JPH0217157A - 中枢神経系障害治療用アジピン酸化合物 - Google Patents

中枢神経系障害治療用アジピン酸化合物

Info

Publication number
JPH0217157A
JPH0217157A JP1118863A JP11886389A JPH0217157A JP H0217157 A JPH0217157 A JP H0217157A JP 1118863 A JP1118863 A JP 1118863A JP 11886389 A JP11886389 A JP 11886389A JP H0217157 A JPH0217157 A JP H0217157A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylene
amino
adipate
alkyl
adipic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1118863A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexis A Cordi
アレクシス　エイ．コーディ
Thomas H Lanthorn
トーマス　エッチ．ランソーン
Maura Marinozzi
マウラ　マリノッジ
Joseph B Monahan
ジョセフ　ビー．モナハン
Benedetto Natalini
ベネデット　ナタリン
Roberto Pellicciari
ロベルト　ペリシアリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of JPH0217157A publication Critical patent/JPH0217157A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ンアジピン酸化合物 ＣＮＳ障害、例えば認識力障害、てんかん、うつ病、パ
ーキンソン病、アルツハイマー病、神経変性疾患、ある
いは神経毒傷害を治療するための化合物、組成物および
方法を記載する。関心を集めている化合物は式■： 〔式中、Ｒ１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
アルアルキル、アリールオキシアルキル、にヒドリド、
アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキ
ルから独立して選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹの各
々にヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アミン
およびＯＲ’ ルキシ、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキル
から独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ１か
らＲ７のいずれにおいても、置換しつる位置をもつもの
はヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シア
ノ、アルコキン、アルキルチオ、スルフィニル、スルホ
ニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ア
ミン、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルお
よびアミノカルボニルから選ばれる１個１メーヒの置換
基で置換されることがある〕により定義される２−アミ
ノ−４，５−メチレンアジピン酸化合物および誘導体あ
るいはその製薬上容認しうる塩である。
０れら化合物のうち２Ｒ，４Ｓ，５８異性体および２Ｒ
，４Ｒ，５Ｒ異性体が特によい。
本発明は臨床神経病学の分野にあり、更に桿しく言えば
神経毒傷害、てんかん、記ｔｆｉ障害、および神経変性
疾患を管理するための一群の療法上有用な化合物、組成
物および方法に関する。例えば、これら化合物は劇しい
発作、心拍停止、あるいは周生期的仮死と関連した無酸
素症あるいは虚血の期間後に続（神経毒傷害の治療にと
りわけ有用である。本化合物はまた抗痙彎剤として、ま
た記憶力゛向上のためにも有用である。
従来の技術および解決するための課題 長期にわたる低酸素状態に生き残れる他の組織とは異な
り、脳組織は酸素あるいはエネルギーの欠如に対してと
りわけ敏感である。短時間の低酸素、無酸素あるいは虚
血の間にニューロンに対する永久的損傷が起こりうる。
神経毒傷害は、中枢神経系（ＣＮ８　）に天然に見出さ
れるある種の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ　）によって惹き
起こされる、あるいは促進されることが知られている。
グルタメ−）　（Ｇｌｕ　）は内因性アミノ酸であり、
哺乳動物の脳における早い興奮性伝達物質として特徴づ
けられて来た。グルタメートはまた劇しい発作や心拍停
止を伴なうある種の病理学的状態の下でＣＮＢニューロ
ンを殺すことのできる強力な神経毒としても知られてい
る。エネルギーを消費する輸送系によって脳組織内に正
常なグルタメート濃度が維持されている。低血糖、低酸
素または虚血状態の間に起こる低エネルギー状態の下で
細胞はグルタメートを遊離する。このような低エネルギ
ー状態の下で、細胞はグルタメートを細胞中に取り戻す
ことができない。最初のグルタメート放出が更にグルタ
メートの解放を刺激し、その結果細胞外グルタメートの
蓄積および神経毒傷害の連鎖反応を起こす。
低酸素および虚血に対する中枢ニューロンの感受性を、
シナプス伝達の遮断によフあるいはシナプス後部のグル
メメートレセプターの特異的拮抗によジ軽減しうろこと
が示されている。
［８，Ｍ、　ＲｏｔｈｍａｎおよびＪ、　Ｗ、　０１ｎ
ｅｙ　Ｉ’　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐ
ａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆＨｙｐｏｘｉａ　
−Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｂｒａｉｎ　Ｄａｍａｇｅ。
参照〕。
グルタメートハニューロンの興奮性アミノ酸レセプター
の三つの部位で活性をもつ広スペクトル作動物質として
特徴づけられる。これらのレセプタ一部位はこれらを選
択的に興奮させるアミノ酸にちなんで、即ちカイネート
（ＫＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパーテート（ＮＭＤＡ
あるい扛Ｍ話）およびキスフオレート（ＱＵＩ８　）と
名付けられている。
ニューロンの樹状突起ある論は体幹表面にＥＡＡレセプ
ターをもつニューロンは、これらレセプターがグルタメ
ートにより過度に活性化されると急性毒性促進変性を受
ける。従って、中枢ニューロンのＢＡＡシナプスレセプ
ターにおけるグルタメートの作用を選択的に遮断するか
拮抗する作用物質は、劇しい発作、心拍停止または周生
期の仮死により起こる無酸素、低酸素あるいは虚血と関
連した神経毒傷害を防止することができる。
アミノホスホン酸が神経伝達物質遮断剤として研究され
た［　Ｍ、　Ｎ、　Ｐｅｒｋｉｎｓ等、　Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔ−１２３−３３３（１９８１）　
：および（１９８１）参照〕。
とりわけ、２−アミノ−４−（２−ホスホノメチルフェ
ニル）酪酸および２−（２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルフェニルホスホン酸トいった化合物が、神経伝達
化合物であるし一グルタミン酸およびＬ−アスパラギン
酸の作用を遮断する場合の拮抗物質として評価するため
に合成されたことがあった。
［Ｋ、　Ｍａｔｏｂａ等、　　’　５ｔｒｕｃｔｕｒａ
ｌ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ　Ｂｉｏａｃｔｉｖ
ｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｉｌ、　　５ｙｎｔｈｅｓｅ
ｓ　ｏｆＡｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｆｃ　　Ａｃ１ｄ
ｓ　　　　　　Ｃｈａｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌ
ｌ、。
３２、（１０）３９１８−３９２５（１９８４）］。
情報を処理しそれを記憶に貯えるためＫは脳に対し完全
な海馬構造が必要である。「長期強化作用（ＬＴＰ　）
　Ｊの現象はこの過程が起こる機構かもしれない。ＬＴ
ＰにおけるＮＭＤＡレセプター、興奮性アミノ酸レセプ
ターの亜型、の主要な役割は電気生理学的研究によジし
っかりと確立され友。２−アミノー７−ホスホノへブタ
ン酸（ＡＰＲ）のよりなＮＭＤＡ拮抗物質はＬＴＰの誘
導を抑制するかもしれない。
幾つかのシクロプロぎル置換アミノ酸が天然植物源から
単離されている。例えば、−７ｘ−Ｃ１−（カルボキシ
シクロプロぎル）グリシンおよびトランス−ａ−（カル
ボキシシクロプロぎル）グリシンがそれぞれＡｅｓｃｕ
ｘｕｓとＢｌｉｇｈｉａの種子から得られており、この
シス−異性体はヤエナリの実生の発育の強力な抑制物質
として特徴づけられている［　Ｌ、　Ｆｏｗｄｅｎ等、
　　Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｔ　　８　＋４３
７−４４３（１９６９））。
＊Ｂ昭６１−第１５４，４９９　号明細書＜　１９８６
年２月１７日発行）は食品、農業用薬品または医薬品に
使用するための一連のシクロプロピルグリシン誘導体を
記載している。幾つかの３．４−シクロプロピルグルタ
メート異性体がアフリカンジャイアントスネイルの周期
的に撮動するニューロンに関する電気生理学検定で評価
された［　Ｋ。
Ｙａｍａｎｏ　ｉ等、　Ｔｅｔｒａｈａｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒＳ、　２９゜１１８１−１１８６（１９８８）
）。
ＮＭＤＡレセプター作動物質が記述されている。
例えば、トランス−および７２−３．４−シクロプロぎ
ルグルタメートがグルタメート亜群レセプター結合検定
で、放射能標識したＬ−グルタメート、カイネートおよ
びＡＭＰＡの置換に対して評価され、シス−異性体がＬ
−グルタメートと類似の変化を生ずる作動物質であるこ
とが見出された７３−７４（９月、１９８７））。
ＣＮＳ障害、例えば認識力障害、てんかん、うつ病、パ
ーキンノン病、アルツハイマー病、神ａ変性疾患あるい
は神経毒傷害によって苦しめられているあるいはこれら
障害を蒙りゃすい哺乳動物は、式Ｉ： 〔式中、Ｒ１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、
アルアルキル、アリールオキシアルキル、リド、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、およびアルアルキルか
ら独立して選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹの各々は
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノおよび
Ｒ’ｃｏｃａｏ−（式中、Ｒ’およびＲ７の各々扛ヒド
リド、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアル
アルキルから独立して選ばれる）から独立して選ばれ、
基Ｒ１からＲ７のいずれにおいても、置換しうる位置’
に有ｆるものはヒドロキシ、ハロ、アルキル、ノ１０ア
ルキル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルフィ
ニル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニル
アルキル、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ
カルボニルおよびアミノカルボニルから選ばれる１個以
上の置換基で置換されることがある〕Ｋより定義される
一層の２−アミノ−４，５−メチレンアジピン酸化合物
および誘導体から選ばれる化合物、あるいはその製薬上
容認しうる塩の療法上有効な量を前記哺乳動物に投与す
ることにより治療できる。
式■に包含される特に適当な一層の化合物は、Ｒ１がヒ
ドリド、アルキル、アルアルキル、Ｒ”Ｃ−８ｇ およびＲ５の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキ
ル、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれる
）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アル
コキシ、アルキルチオ、アミはヒドリド、アルキル、シ
クロアルキル、アリールおよびアルアルキルから独立し
て選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ１からＲ７のい
ずれにおいても、１個以上の置換しうる位置をもつもの
は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シア
ノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルフィニル、スルホ
ニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ア
ミン、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルお
よびアミノカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で
置換されることがある化合物あるいは製薬上容認しうる
その塩からなる。
式Ｉに包含される一層好ましい１群の化合物は、Ｒ１が
ヒドリド、アルキル、アルアルキル、Ｒ２Ｏ−およびＲ
５の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリ
ールおよびアルアルキルから独立して選ばれる〕から選
ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコキ７、
アミノおよびＲ’ＣＯＣＨＯ−（式中、Ｒ６およびＲ７
の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルおよびアルアルキルから独立して選ばれる）から独立
して選ばれ、基Ｒ１からＲ７のいずれにおいても、核基
のアリール部分に１個以上の置換しうる位置をもつもの
はハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキルおよび
アルコキシから選ばれる１個以上の置換基で置換される
ことがある化合物あるいはその製薬上容認しうる塩から
なる。
式■に包含される更に好ましい１群の化合物は、Ｒ１が
ヒドリド、直鎖アルキル、アルアルキル、Ｒ３Ｒ４およ
びＲ６の各々はヒドリド、アルキル、アリールおよびア
ルアルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、Ｘおよ
びＹの各々はヒドロキシＲ６およびＲ？の各々はヒドリ
ド、アルキル、およびアルアルキルから独立して選ばれ
る）から独立して選ばれ、基Ｒ１からＨ？のいずれにお
いても該基のアリール部分に１個以上の置換しうる位置
をもつものは、１個以上のハロまたはヒドロキシル基で
置換されることがある化合物あるいはその製薬上容認し
うる塩からなる。
非常に好ましい１群の化合物は式Ｉ〔式中、Ｒ１はヒド
リド、直鎖アルキル、アルアルキル、Ｒ３ｐ、４および
Ｒ５の各々はヒドリド、アルキル、アリールおよびアル
アルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、Ｘおよび
Ｙの各々はヒドロキシＲ６およびＲ７の各々はヒドリド
、アルキル、およびアルアルキルから独立して選ばれる
）から独立して選ばれ、基Ｒ１からＲ７のいずれにおい
ても、該基のアリール部分に１個以上の置換しうる位置
をもつものは１個以上のハロまた探ヒドロキシル基で置
換されることがある〕に包含される化合物のうち、２Ｒ
，４Ｓ，５８異性体および２Ｒ１４Ｒ，５Ｒ異性体ある
いはその製薬上容認しうる塩からなる。
更にもう−りの極めて好ましい化合物群は式Ｉ（式中、
Ｒ２Ｒ４およびＲ５の各々はアルキル、アリールおよび
アルアルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、Ｘお
よびＹの各々はヒドロキシル、アルコキシ、アミノおよ
び ド、アルキルおよびアルアルキルから独立して選ばれる
）から独立して選ばれ、基ＢｌからＢフのいずれにおい
ても、該基のアリール部分に１個以上の置換しうる位置
をもつものは１個以上のハロまたはヒドロキシル基で置
換されることがある〕に包含される化合物のうち２Ｒ，
４Ｓ、５Ｓ異性体および２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ異性体あるい
はそのｙ３．肩上容認しうる塩からなる。
式Ｉに包含される化合物のうち最も好ましい一層はＨｌ
がヒドリドで、ＸおよびＹの各々がヒドロキシルである
化合物からなる。
式■に包含される最も好ましい特定の化合物の例な、２
Ｒ，４Ｓ，５８−２−アミノ−４，５−メチレンアジピ
ン酸および２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メ
チレンアジピン酸である。
「ヒドリド」という用語は一つの水素原子（Ｆ（）を指
し、そしてこの水素原子は、例えば炭素原子に付（こと
もできるし、あるい扛酸累原子に付いてヒドロキシル基
を形成することもできる。「アルキル」という用語に単
独で使われるか、あるいハ「ハロアルキル」、「アルア
ルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の用
語の中に含めて使われるが、これらの場合の用語「アル
キル」は、特に断らない限り１から約１０炭素原子を有
する直鎖基または分枝基を包含する。荷に適当なアルキ
ル基は１からＦＪ５炭素原子を有する「低級アルキル」
基である。「シクロアルキル」という用語は、６から１
０炭素原子を有する基、例えば７クロプロピル、シクロ
ブチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルを包含す
る。「ハロアルキル」という用語に、炭素原子のいずれ
か１つまた扛それμ上が、なるべ（はブロモ、クロロお
よびフルオロから選ばれる１個以上のハロ基で置換され
ている基を包含する。「ハロアルキル」という用語によ
り特定的に包含されるものとしてモノハロアルキル、ジ
ハロアルキルおよびポリハロアルキル基がある。例えば
、モノハロアルキル基に、この基の中にブロモ、クロロ
、まタハフルオロ原子のいずれかを有することができる
。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は２個以上
の同種のハロ基で置換されることもあれば、異なるハロ
基の組み合わせをとることもある。ジハロアルキル基の
例に、ジブロモメチル、ジクロロメチル、およびブロモ
クロロメチルである。ポリハロアルキルの例はトリフル
オロメチル、２，２゜２−トリフルオロエチル、ペルフ
ルオロエチルおよび２．２．３．３−テトラフルオロプ
ロぎル基である。「アルコキシ」という用語は、１から
約１０炭素原子を含むアルキル部分をもった直鎖または
分枝鎖のオキシ含有基、例えばメトキシ、エトキシ、イ
ングロボキシおよびブトキシを包含する。「アルキルチ
オ」という用語は、１から約１０炭素原子の直鎖または
分校アルキル基が２価の硫黄原子に付い友基、例えばメ
チルチオ基を包含する。「アリール」という用語は芳香
族基、例工ばフェニル、ナフチルおよびビフェニルを包
含する。「アルアルキル」という用語はアリール置換ア
ルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチルおよび
ジフェニルエチルを包含する。
「ベンジル」および「フェニルメチル」トいつ用語は互
換性がある。「アリールオキシ」および「アリールチオ
」という用語は、それぞれアリール基が酸素または硫黄
原子をもちこれら原子を経て該基が核に付（基を指す。
「スルフィニル」および「スルホニル」という用語は、
これを単独で使用しようが他の用語とつなげて用いよう
が、それぞれ２価の基〉Ｓｏ　　および　〉ＳＯ□　を
指す。用語「アシル」は単独で用いようが、あるいはア
シルオキシのように一語の中に含めて用いようが、有機
酸からヒドロキシルを除いた残基により得られる基を指
し、このような残基の例はアセチルおよびベンゾイルで
ある。
本発明に係る２−アミノ−４，５−メチレンアジぎン酸
および誘導体のこの群の中には酸付加塩および塩基付加
塩を含めて、式■の化合物の製薬上容認しうる塩がおる
。「製薬上容認しうる塩」という用語は遊離酸または遊
離塩基の付加塩をつくる九めにまたアルカリ金属塩をつ
（るために普通使用される塩類を包含する。塩が製薬上
容認しつる限り塩の性質に特に制限はない。式■の化合
物の適当な製薬上容認しうる酸付加塩は無機酸またな有
機酸からつくることができる。このような無機酸の例は
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸お
よびリン酸である。適当な有機酸は有機酸の脂肪族、シ
クロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン
酸およびスルホン酸鮮から°選ぶことができ、その例は
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フマル醸、
ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸
、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル
酸、フェニル酢酸、マンテル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏ
ｎｉｃ　）　（バモン酸（ｐａｍｏｉｃ　）　）　％　
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキク
エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メジ／ｌ／　
（ｍｅｓｙｌ　）　ａＬ　’／クロヘキシルアミノスル
ホン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ　）
酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ムチン酸、および
ガラクツロン酸である。式Ｉの化合物の適当な製薬上容
認しうる塩基付加塩にはアルミニウム、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜
鉛からつ（られる金属塩あるいはＮ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン、クロロブロカイン、コリン、ジェタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）およびプロカインからつ（られる有機
塩が含まれる。これら塩はすべて、常套手段、例えば式
Ｉの化合物と適当な酸またμ塩基と反応させることによ
ジ、相当する式Ｉの化合物からつ（られる。
一形成■の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有し、従
って光学異性体の形で、また七のラセミ混合物あるいは
非ラセミ混合物の形で存在しうる。
光学異性体は通常の方法に従って、例えば光学活性な酸
または塩基で処理してジアステレオ異性体の塩を形成さ
せることによりラセミ混合物を分割することＫよって得
ることができる。適白な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒
石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およ
びショウノウスルホン酸である。前記分割は、ジアステ
レオ異性体混合″ｉｌｌ！Ｉを結晶化により分離し、続
いてこれら塩から光学活性塩基を遊離させることにより
行なわれる。光学異性体の分離のための他の方法は億像
体の分離を最大限に行なうように゛辱適に選ばれたキラ
ルなりロマトグラフイーカラムを用いるものである。更
に他の利用できる方法をよ、式■の化合９１を活性化形
の光学的に純粋な陵とあるいは光学的に純粋なイソシア
ネートと反応させることによる、共有結合のジアステレ
オ異性体分子の合成である。この合成されたジアステレ
オ異性体は常套手段、例えばクロマトグラフィー　蒸留
、結晶化または昇華によって分離でき、次に加水分解し
て鏡像体として純粋な化合物に導（ことができる。
同様にして式■の光学活性化合物は光学活性原料を利用
することにより得ることができる。これら異性体に遊離
酸、遊離塩基、エステルあるいは＋１のいずれの形をと
ることもできる。
式Ｉの化合物の異性体を記述するために本明細書中で用
いている命名法を下記の例により説明する： ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
ピン酸 あるいは４８．５Ｒ−トランス−Ｄ−２−アミノ−４，
５−メチレンアジぎン酸 あるいは４Ｓ、５Ｒ−）ランス−Ｄ−４，５−シクロプ
ロピル−α−アミノアジピン酸。
式■の化合物の異性体の混合物を示す略称方式を次の例
により説明する。トランス−Ｄ−２−アミノ−４，５−
メチレンアジぎン酸は４Ｓ、５Ｒおよび４Ｒ，５８−異
性体の混合物を指し、シスーＤ−２−アミノー４．５−
メチレンアジぎン酸は４８．５８および４Ｒ，５Ｒ異位
体の混合物を表わす。
式Ｉの化合物の例に次のものがある： ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５８−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸： ２ＴＩ、４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−
アジピン酸； ２８．４８．５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸； ２Ｓ、４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸； ２８．４８．５８−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジぎン酸； ２３．４Ｒ，５８−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジぎン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｆｌ、５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−
アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチシンーア
ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５３−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジぎン酸ジエチルエステル； ２８．４８．５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸ジエチルエステル； ２８．４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンーア
シピン酸ジエチルエステル； ２８．４Ｓ、５８−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸ジエチルエステル； ２８．４Ｒ，５８−２−アミノ−４，５−メチレンーア
シピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｂ　、５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−
アジピン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５３−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジぎン２−１−メチル−６−ニチルエステル： ２Ｒ，４Ｒ，５８−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジぎン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２３．４Ｓ、５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジぎン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２８．４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２８．４８．５３−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２８１４Ｒ，５８−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
ジピン酸−１−メチル−６−ニチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−７セチルアミノー４゜５−メチ
レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５８−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５８−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジぎン酸； ２８．４８．５Ｒ−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸； ２８．４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸； ２８．４８．５８−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸： ２Ｓ、４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸； ２Ｒ１４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４゜５−メチ
レン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ
−２−アセチルアミノ−４゜５−メチレン−アジピン酸
ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５３−２−アセチルア
ミノ−４゜５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル
；２Ｒ，４Ｒ，５８−２−７セチルアミノー４゜５−メ
チレン−アジピン酸ジエチルエステル；２８．４Ｓ，５
Ｒ−２−アセチルアミノ−４゜５−メチレン−アジピン
酸ジエチルエステル；２８．４Ｒ，５Ｒ−２−アセチル
アミノ−４゜５−メチレン−アジぎン酸ジエチルエステ
ル；２８．４８．５８−２−アセチルアミノ−４゜５−
メチレン−アジぎン酸ジエチルエステル；２Ｂ　、４Ｒ
，５８−２−アセチルアミノ−４゜５−メチレン−アジ
ぎン崎ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジ
ぎン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５８−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２’Ｒ，４Ｒ，５８−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル
； ２Ｓ、４Ｓ１５Ｒ−２−ペンジルオキシカルボニルアミ
ノル４．５−メチレンーアジピン酸ジエ、チルエステル
； ２８．４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキ７カルボニルアミ
ノー４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２８．４８．５８−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２８．４Ｒ，５Ｂ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ、５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジぎン酸−１−メチル−６−
ニチルエステル； ２’Ｒ１４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４，５−メチレン−アジぎン酸−１−メチル−６
−ニチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５８−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジぎン酸−１−メチル−６−
ニチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５８−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
ニチルエステル； ２８．４８．５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
ニチルエステル； ２８．４Ｒ，５’Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４，５−メチレン−アジぎン酸−１−メチル−６
−ニチルエステル； ２８．４８．５３−２−ベンジルオキ７カルボニルアミ
ノー４．５−メチレン−アジピン酸−１−ノナルー６−
エチルエステル：オヨヒ２８．４Ｒ，５８−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
ン酸−１−メｆルー６−ニチルエステル。
一般的合成手顔 ム 式Ｉの化合物の合成の記述中、ＺおよびｚｌはＣＯｘオ
ヨぴＣＯＹ　（式中、ＲＩ　　Ｘ　オ！　ヒＹ　Ｏ各々
は式１に対して前述した通シである）ｔ−独立して表わ
す。またＺおよびＺｌはカルボン酸またはその誘導体の
一つ、例えばシアン、ヒドロキシメチル、アルデヒド、
オルトエステル、アミジン、イミデート、オキサゾリン
基に容易に変換しうる前駆体、あるいはそれらの保護形
１例えはアセタールまたはチオアセクール（環式あるい
は非環式〕、テトラヒドロピラニルエーテル、ペンシル
エーテル、ジフェニルメチルエーテルあるいはトリチル
エーテル全定義するように独立的に他の基も表わしうる
。このようにして、化合物■′は式ｌの化合物の前駆物
質であってよく、これらは加水分解または酸化工程によ
ジカルボン酸または誘導体に転換できるものである。
式Ｉの化合物をつくる第一の方法においては、金属触媒
、例えば銅、パラジウム、ロジウムの有機または無機塩
の存在下、あるいは触媒欠如下でジアゾメタンと不飽和
アミノアジペート誘導体と全反応させることによ勺ピラ
ゾリン誘導体全つくる。このものは加熱によるか、また
はＵＶか可視光線照射によるか、または８１闘ｏｎｓ　
−８ｍ１ｔｈ反応として知られる条件下で亜鉛末および
ヨウ素の存在下ショートメタンによシンクログロバンに
任意に変換される。前記Ｓｉｍｍｏｎｓ　−Ｓｍ１ｔｈ
反応は亜鉛−ヨウ素の組合わせの代りにＣｏｒｅｙ試薬
として知られるヨウ化トリメチルスルホニウムあるいは
ジエチル亜鉛を使用することにより修正できる。反応は
室温から用いた溶媒の還流温度までの温度で、未希釈状
態で、あるいは溶媒、例えばエーテル（環式または非環
式〕、アルカン、７クロアルカン、ハロデノアルカン、
ｆｔ換または非置換芳香族化合物の存在下で行なうこと
ができる。
式１の化合物をつくる第三の方法では、ビニルまたはア
リルグリシン誘導体を置換ジアゾアルカンと反応させる
。この反応はなるべく未希釈状態で、あるいは非反応性
溶媒、例えばベンゼンまたはジクロロメタン中その溶媒
のあるいは反応混合物の還流温度で、金属触媒、例えば
銅、パラジウム、ロジウム、あるいはルテニウムの有機
または無機塩の存在下に行なうのがよい。
式１の化合物を製造する第二の方法においては、シクロ
グロビルアルデヒドｆ　８ｔｒｅｃｋｅｒ反応によりア
ミンニトリルに変換するが、この反応はなるべく水の中
で、あるいはグロトン化溶媒、例えば低級アルコール中
室己で行なうのがよい。もし溶解性の問題に出会うなら
、反応を超音波源からの照射全同時に行ないながらアル
ミナ存在下にアセトニトリル中で進めることができる。
Ｌ且 Ｉ′ 式Ｉの化合物をつくる第四の方法においては、アリル系
誘導体圧（式中、Ｌは良い脱離基、例えば塩化物、臭化
物、ヨウ化物、トシレート、メシレートあるいはアセテ
ート、あるいはその前駆体全表わす）の前記条件で置換
ジアゾアルカンと反応させてシクログロビル誘導体８１
に：得る。このものは保護グリシン陰イオン、例えばア
セトアミドマロネート陰イオン、エチルベンジリデンア
ミノアセテート陰イオン、あるいはエチルジフェニルメ
チレンアミノアセテート陰イオンによシ脱離基金置換す
ることによｌ’に変換できる。反応はなるべくは陰イオ
ンを発生させることのできる塩基（有機または無機）存
在下アルコールのようなグロトン性溶媒中で行なうのが
よいが、別法としてこの反応は非プロトン性溶媒中で固
体塩基存在下、あるいは強無機塩基、例えばＮａＯＨの
水溶液の存在下、ただし相間移動触媒の影響下で行なう
こともできる。反応温度は、陰イオンを別の容器で調設
する場合ＫＦｉ、低温（−７８°（：）Ｋ保つのがよい
が、相間移動条件では、反応性を高めるために反応温度
を上昇させることができる。
下記の例１〜６は式Ｉの化合物の製造法についての詳細
な記述である。これら詳細な製造法は、本発明の一部全
構成する前記の一般合成手順の範囲内にあシ、かつ後者
を例示するのに役立つ。これら例１〜６は例示の目的で
のみ示したのであって本発明の範囲全制限しようとする
ものではない。
すべての部数は特に断らない限り重量部である。
例　　１ シン（２） クロロイ酸ベンジル（１，５、ｌｉ’、　９．０ミリモ
ル）を水（２０１Ｊ）中Ｌ−アリルグリ’／７（１，０
ｇ、８．６８ミリモルノおよび炭酸水素ナトリウム（１
，８ｇ）の懸濁液に、０℃で激しくかきまぜながら１５
分で滴加した。得られた混合物全室温で６時間かきまぜ
た。次に得られた混合物をエーテル（２Ｘ１０ｊｌｌＪ
）で洗浄し、６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルＣ４Ｘ２
０１Ｌｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒全蒸発させ純粋な２全得た。ｙｍａｘ　（ＣＨＣＬｓ
）　３４４０　（ＯＨ）、　１７２０　ＣＭ−”　（Ｃ
Ｏ）ｔＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．５７　（２Ｈ
，ｍ、　６−ＣＨ２）ｐ　４−４７（ＩＨ，ｍ、　２−
ＣＨ）ｙ　５−１２　（４Ｈ，ｍ、−ＣＨ２Ｐｈおよび
５−ＣＨｚ）ｙ　５．６７　（２Ｈ，ｍ、　４−ＣＨお
よび−ＮＨ）；　７．３３（ＳＨ，Ｓ、芳香族〕。
Ｄｉａｚａｌｄ　（４，３ｊｐ　）から調製したジアゾ
メタンのエーテル溶液（４０ｊｌｌｊｌｔ、０°Ｇでか
きまぜたエーテル（２０紅）中２　（１，９＆、７．９
ミリモル）の溶液に５分で滴加した。反応混合物全室温
で１５分間かきまぜ、次に窒素気流を用いて過剰のジア
ゾメタンを除き、溶媒全真空で蒸発させた。
残留物（１，９５，９）　ｋヘキサン−酢酸エチル（８
５：１５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
かけ３會得た。ｙｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　１７２０ｃ
ｍ−１（ＣＯ）；１Ｈ−ＮｋＡＲ（ＣＤＣｌ２）δ２−
５２　（２Ｈ，ｍ、　３−ＣＨ２）ｔ３．６７　（３Ｈ
，ｓ、　−ＣＯ２Ｍｅ）；　４．４３　（ＩＨ，ｍ、　
２−ＣＨ）；５．１０　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２Ｐｈお
よび５−ＣＨ２）ｓ　５−６５　（２Ｈ１ｍ、４−ＣＨ
および−ＮＨ）ｓ　７−３０　（５Ｈ，Ｓ、芳香族）。
無水ジクロロメタン（１５０ＩＬｔ）中ジアゾ酢酸エチ
ル（２，１２、！ｉ’　、　１８．６ミリモル〕の溶液
を、アルビン雰囲気中室温でかきまぜながら、無水ジク
ロロメタン（５ＯＮ）中３　（１，６，９、６，４ミリ
モル）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０，２７５
，９、０，６２ミ’ｊモル〕の溶液に１２時間で滴加し
た。溶媒蒸発後、残留物（２，０ｇ）　を中圧クロマト
グラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０
）で溶離して出発原料全回収した。同溶媒で溶離後シス
エステル４を含む混合物を得た。
ｙｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　１７１０ｃＴＲ−１（Ｃｏ
）；異性体混合物ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＣＩＭ３）δ０．８
０−１．９５　（４Ｈ，ｂｒ　ｍ、シクログロビル）　
ｐ　１．２２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）。
−ＣＯｚＣＨ２ＣＨ：ｓ）ｓ　２．０３　（２Ｈ，ｍ、
　３−ＣＨ２）；３−７３　（３１Ｈ。
ｓ、　−００２Ｍすｐ　４−１０　（２Ｈｅ　Ｑｒ　Ｊ
−７Ｈｚ、　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）＠４．４３　（１
Ｈ−ｍ、２−ＣＨ）ｐ　５−１０　（２Ｈ１ｓ、−ＣＨ
２Ｐｂ）ｐ５−４７　（ＩＨｌｍ、−ＮＨ）ｐ　７−３
０　（５Ｈ１ｓ、芳香族〕。同溶媒で更に溶離した後に
トランス異性体５を含む混合物を得た。ｙｍａｘ　（Ｃ
ＨＣＬｓ）　１７１０　ａｎ−１（ＣＯ）；異性体混合
物ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．４８−１．５３　
（４Ｈ。
ｂｒ、　ｍ、シクログロビル）　；　１．２３　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）：　
　４．４ｓ　（ＩＨｌｍ、２−ＣＨ）ｐ　　５−１０（
２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２Ｐｈ）；　　５．７３　（ＩＨ，
ｍ、　　−ＮＨ，）；　７．３０（５Ｈ，ｓ、芳香族）
。
例　　２ ン酸（６） ６Ｎ塩酸（６０ＩＬｔ）中４　（０，６００Ｎ　、　１
．７８ミリモル）の懸濁液全６時間還流した。冷却後、
反応混合物をクロロホルム（２Ｘ１０Ｊｉｊ）で洗浄し
、真空で蒸発させた。このようにして得た粗製反応生成
物を水（１０ＩＬｔ）に溶かし、１０チ水駿化アンモニ
ウムで一一７に中和した。生じた溶液會イオン交換樹脂
のカラム（Ｉ　Ｘ　７０ｃ！ＩＬ、　Ｄｏｗｅｘ１００
〜２００メツシュｒ　Ａｃ０−形）に通した。
水で次に０．６Ｎ酢酸で溶離し、６を得た。融点２８９
−２９０°Ｃ；異性体混合物”Ｈ−ＮＭＲ（δ２０）δ
０．７３−２．１０　（６Ｈ，ｂｒ、　ｍ、　３−ＣＨ
２およびシクログロピルン；　３．６８　（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ−６Ｈｚ、　２−ＣＨ）；　１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２
０／ＤＣ２）δ１４．９および１４．７　（ｃ、）；　
１８．２および１７．８　（Ｃ５）；　１９．５および
１９．５　（Ｃ４）；　３２．７および５２．５　（Ｃ
３）；　５２．７および５２．７　（Ｃ２）；　１７１
．２および１７１．２　（Ｃ１）；　１７７．９および
１７７−９　（Ｃ６ｂ；〔α〕Ｄ２０→１６（Ｃ−０，
７６５，Ｈ２Ｏ）、実測値：　Ｃ，４Ｓ，５０；Ｈｅ　
６−３８；Ｎ、　８−０５−　Ｃ７Ｈ１ｌＮＯ４に対す
る計算値二０、　４８．５５；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、
　　８．０９％〕。
例　　６ ６Ｎ塩酸（５０紅〕中５（１，１００ｇ、３．２７ミ’
）モルノの懸濁液上６時間還流した。冷却後反応混合物
上クロロホルム（２Ｘ１５＋＋ｔ）で洗浄し、真空で蒸
発させた。このようにして得た粗製反応生成物を水に溶
解した（　Ｉ　Ｘ　７０ｃ１ｒＬ＋　Ｄｃｗｅｘ　ｉＱ
Ｑ〜２００メツシュ、　ＡｃＯ″″形）。水で次に０．
３　Ｎ酢酸で溶離し、７を得た。
融点２２２−２２５℃；異性体混合物ＩＨ−ＮＭＲ（δ
２０）δ０．６７−２−００　（６Ｈ，ｂｒ、　ｍ、　
３−ＣＨ２およびシクログロビル）　ｐ　３−７０　（
ＩＨ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　２−ＣＨ）；１３Ｃ−ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０／ＤＣＬ）δ１３．４および１３−４　（”
７Ｌ１６．５および１７−０　（Ｃｓ）；　１７−８お
よび１７．６（Ｃ４）；（Ｃａ）：　Ｃα１Ｄ２０＝＋
２０　（ｃ＝０．２＋　Ｈ２Ｏ）−（実測値：Ｃ９４Ｓ
，５７；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、　８．１１　、　Ｃ７
Ｈ工１ＮＯ４に対する計算値：　ｃ、　４８．５５；　
Ｈ，６−４０；　Ｎ、　８．０９チ）。
例　　４ シン（９） クロロキ酸ベンジル（１，５，９，９，０４１７モル）
會、０°Ｃで激しくかきまぜながら、水（２０ＩＬｔ）
中Ｄ−アリルグリシン（１，ＯＪ９，８．６８ミリモル
〕および炭酸水素す）　ＩＪウム（１，８、ｌｉ’　）
の懸濁液に１５分で滴加した。得られた混合物全室温で
７時間かきまぜた。次に反応混合物をエーテル（２×’
ｌ０Ｒｔ）で洗浄し、６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エテル
（４ｘ２０ａｕ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発させて純粋な９を得た。
ｙｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　３４４０　（ＯＨ，）、　
１７２０　ｃＩＬ−１（ＣＯ）：’Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃ
’ｚ３．）δ２−５７　（２Ｈ１ｍ−６−ＣＨｚ）ｐ　
４−４７（ｌＨ，ｍ、　２−ＣＨ）ｙ　５．１２　（４
Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２Ｐｈおよび５−ＣＨ）；５−６７　
（２Ｈ，ｍ、　４−ＣＨおよび−ＮＨ）Ｐ　７−３３（
５Ｈ＋　ｓｒ芳香族〕。
Ｄｉａｚａｌｄ　（４，８、！ｉ’　）から調製したジ
アゾメタンのエーテル溶液（４５１１１７，）？、０℃
でかきまぜながらエーテル（２０Ｊ！ｔ）中９　（２，
１、！ｉ’　、　８．７７ミリモル〕の溶液に５分で滴
加した。反応混合物を室温で１５分間かきまぜ、次に窒
素気流音用いて過剰のジアゾメタン全除去し、溶媒を真
空で蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）
で溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィーによ
シ１０″４ｃ得た。
ｙｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　１７２０　ａｎ−’　（Ｃ
ｏ）：　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２−５２　（２
Ｈ，ｍ、　３−ＣＨ２）；　６−６７　（３Ｈ，ｓ、　
−ＣＯ２Ｍｅ）；４−４３　（ＩＨ２ｍ、　２−ａＨ）
；５．１０　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２Ｐｈおよび５−Ｃ
Ｈ２）；　５．６３　（２Ｈ，ｍ、　４−ＣＨおよび−
ＮＨ）；７−３０　（５Ｈ，ｓ、芳香族〕。
１−メチル−６−エチルエステル（１１と１２）無水ジ
クロロメタン（１００紅プ中ゾアゾ酢酸エチル（１，４
、＠、　　１２＝２８ミリモル〕の溶液を、無水ジクロ
ロメタン（６０紅）中１０（１，０，！ｉ’。
３．９　ミ！Ｊモル〕および酢酸ロジウム（Ｉｆ）二量
体（０，１８０，！ｉ＋、０．６８ミリモル〕の溶液に
、アルゴン雰囲気中室温でかきまぜながら１０時間で滴
加した。溶媒蒸発後、残留物（１，８！Ｉ）を中圧クロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（８０
：２ｉで溶離し出発原料を回収した。
同溶媒で溶離後シスーエステル１１奮含む混合物奮得た
。ｙｍａｘ　（ｃＨｃｔ３）　１７２０ｍ−１（Ｃｏ）
；異性体混合物ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＣＤｔ３）δ０．７５
−１．９３　（４Ｈ，ｂｒ、　ｍ。
シクログロビ”　）　：　１．２２　（３Ｈ＋　ｔｏ　
Ｊ＝７．　Ｈｚ。
−ＣＯ２ＣＨ２”Ｈ３）ｐ　２−０４　（２Ｈ，ｍ、　
３−ｃＨ，）、　３−７３　（３）１゜８、−ＣＯ２Ｍ
ｅ）；４−１０　（２Ｈ＋　Ｑ＋　Ｊ””７＋　Ｈｚ＋
　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、’４．４５　（ＩＨ，ｍ、
　２−ＣＨ）；　５．１１　（２Ｈ，Ｂ、　−ＣＨ２Ｐ
ｈ）；５．５２　（ＩＨ，ｍ、　−ＮＨ）、　７．３３
　（５Ｈ，ｓ、芳香族）。更に同溶媒で溶離後、トラン
ス異性体１２を含む混合物を得た。
ｙｍａｘ　（ＣＨＣｔｓ）　１７２０　ｃｍ″″１（Ｃ
Ｏ）；異性体混合物ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．
６０−１−６５　（４Ｈ，ｂｒ、　ｍ、シクログロビル
）　ｐ　１−２４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，Ｈｚ。
−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）；　　１−７７　　（２Ｈ，ｍ
、３−ＣＨ２）；　３−７６　　（３Ｈ１Ｂｅ−Ｃ（）
２Ｍｅ）、４−１２　（２Ｈ＋　　ｑ＋　　Ｊ＝７＋　
　Ｈｚ。
−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）ｐ　　４−５０　（ＩＨ２ｍ、
２−ＣＨ）ｐ　　５−１２　（２Ｈ１ｓ＝　　−ＣＨ２
Ｐｈ）ｙ　　５−７５　（１Ｈ，ｍ、−ＮＨ）、７．３
４　（５Ｈ，ｓ。
芳香族〕。
例　　５ ６Ｎ塩１１１５１１）中１１　（０，２７０、ｆ　、　
０．８０ミリモル）の懸濁液を６時間還流した。冷却後
、反応混合物をクロロホルム（２ｘ５ｕ、）で洗浄−真
空で蒸発させた。このようにして得た粗製反応生成物を
水（１０ＪＬ６）に溶かし、１０ｃｓ水酸化アンモニウ
ムで−−７に中和した。得られた溶液をイオン交換樹脂
のカラム（Ｉ　Ｘ　７−　Ｏｃｍ　、　Ｄｏｗｅｘ１０
０〜２００メツシュ、　Ａｃ０−形〕に通した。
水で次に０．６Ｎ酢酸で溶離し１３′ｌｃ得た。融点１
８９−１９０°Ｃ；異性体混合物”Ｈ−ＮＭＲ（δ２０
）６０．６０−２−４０　（６Ｈ，ｂｒ、　ｍ、　３−
ＣＨ２およびシクログロビル）　；　３−７４　（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ−６＋　）（ｚ、　２−ＣＨ）”。
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０／ＤＣｔ）δ１５．０および１
５．０（Ｃ７）；１７．８および１８−２　（Ｃ５）；
　１９−５および１９−５　（Ｃ４Ｌ３２．４および５
２−６　（Ｃ３）；　５２．６および５２．６（Ｃ２）
；１７１．３および１７１．３　（Ｃ１）；　１７７．
９および１７７．９（Ｃ６）；〔α）δ２０−１６　（
Ｃ−０，９３７，）（２ｏ）、　（実測値：Ｃ，４Ｓ，
５２；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、　８．０８　、　Ｃ７Ｈ
２２ＮＯに対する計算値：　ｃ、　４８．５５；　Ｈ，
６，４０；　Ｎ、　８．０９チ）。
例　　６ １００〜２００メツシユ、　Ａｃ０−形〕に通し九。
永久に０．６Ｎ酢酸で溶離し１４を得た。融点２２５−
２２７℃；異性体混合物ＩＨ−ＮＭＲ（δ２０）６０．
６０−２−２０　Ｃ６Ｈ−ｂｒ、　ｍ、３−ＣＨ２およ
びシクログロビル〕；３−８０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６
．　Ｈｚ、　２−ＣＨ）；　１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０／
ＤＣ１）δ１６．４および１３．４　（Ｃ））；　１６
．５および１７．０（Ｃ５）；　１７．６および１７．
８　（Ｃ４）；　２７．７および２７．４（Ｃｓ）ｓ　
５２−７および５２．９　（Ｃ２ン；　１７１．２およ
び１７１−２　（Ｃ１）；　１７６．５および１７６．
５（Ｃ６）；〔α１Ｄ２０゜−２２（Ｃ−０，８２３，
Ｈ２Ｏ）−（実測値：　Ｃ，４Ｓ，５５；　Ｈ。
６．４５；　Ｎ、　８．１２　、　Ｃ７Ｈ□２ＮＯ４に
対する計算値：Ｃ９４Ｓ，５５；　Ｈ，６，４０；　Ｎ
、　８．０９チ）。
６Ｎ塩酸（２０紅〕中１２（０，４００＆、　１．１９
ミリモル）の懸濁液を６時間還流した。冷却後、反応混
合物をクロロホルム（２Ｘ１０１７）で洗浄し、真空で
蒸発させた。このようにして得た粗製反応生成物を水（
２０１１１）に溶かし、１０チ水酸化アンモニウムで一
一７に中和した。生じた溶液會イオン交換樹脂のカラム
（２Ｘ７０α＋　Ｄｏｗｅｃ生物学的評価 この検定の目的は、三つのグルタミン酸しセグターの亜
型（ＮＭＤＡ　、　ＱＵＩＳ　、カイネート）に対する
式Ｉの化合物の結合親和力全測定することにある。これ
ら亜型レセプターの一つと相互作用する化合物は、内因
性リガンドの効果をまねるか拮抗するので、このため記
憶増進効果をもつか、あるいは神経保護および（または
〕抗てんかん効果を有することが期待される。この手順
は次のように行なう： シナグス原形質膜（ＳＰＭ　）　ｋ前に記述されたよう
にして調製した（　Ｍｏｎａｈａｎ、　Ｊ、Ｂ、および
Ｍｉｃｈｅｌ。
Ｊ、、　’　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　
Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ　ａｎ　Ｎ−ｍ
ｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ　Ｌ−（”Ｈ）ｇｌｕｔａｍａｔｅ　Ｒｅｃｏｇｎｉ
ｔｉｏｎ　５ｉｔｅ　ｉｎ　８ｙｎａｐｔｉｃＰｌａｓ
ｍａ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　’　、　Ｊ、　ＮｅｕｒＯ
Ｃｋｌｅｍ−＋　４８　＋１６９９−１７０８（，１９
８７））。ＳＰＭはシヨ糖０．３２　Ｍ、　ＥＤＴＡ　
Ｏ，５ｍＭ　、　ＭｇＳＯ４１ｍＭ　、　トリｘ／　ｓ
ｏ、　５　ｍＭ　、　Ｐ）４７．４の中に１０〜１５１
９／１２の濃度で液体窒素下に貯蔵した。細胞下のフラ
クションの本質と純度は電子顕微鏡とマーカー酵素の両
方によって確認した。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙの方
法の変法を用いて測定した［　０ｈｎｉｓｈｉ＋Ｓ、Ｔ
、およびＢａｒｒｓ　Ｊ、に、＊　’　Ａ　Ｓｉｍｐｌ
ｉｆｉｅｄ　Ｍｅｔｈｏｄｏｆ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉ
ｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎｇ　Ｕｓｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｂｉｕ
ｒｅｔａｎｄ　Ｐｈｅｎｏｌ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　’　
＊　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　８６Ｊ１９３−
１９７（１９７８））。
ＳＰＭを全く同様に［３Ｈ）　ＡＭＰＡ　（ＱＵＩＳ　
）、〔３Ｈ〕カイネートおよびＮＭＤＡ　％異的Ｌ　−
１：”Ｈ〕グルクメート結合検定のために処理した。Ｓ
ＰＭを室昌で融解し、５０ｎＬＭトリス／酢酸塩、ｐ）
（７，４で２０倍に希釈し、３７°Ｃで６０分間インキ
ュペーションム１００．０００９で１５分間遠心した。
これら希釈、インキュベーション、および遠心を計６回
繰り返した。レセグター亜群の結合検定のだめの基本十
ａは同様であった。この一般法は、放射性リガンド（１
２，５ｎＭ（７）Ｌ　−［３Ｈ）グルタメート、［］、
５ｎＭの〔３Ｈ〕カイネートあるいは１［］　ａｎＭの
〔３Ｈ″）　ＡＭ’Ａ）を適当な濃度の試験化合物に加
え、水冷ＢＰＭ　（０，２〜０．４５＋１１１９．ｌの
添加ＶＣより検定を開始するものでおる。結合検定は体
積全体を１．０紅に調節して１．５紅の遠心管の中で実
施した。試験化合物を５　Ｑ　ｍＭのトリス／酢酸塩、
ｐＨ７，４中に溶解して添加し、０〜４°Ｃでインキュ
ベーションを行なった。ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡの結合
検定に対するインキュベーション時間は１０分とし、カ
イネートの結合検定に対しては６０分間とした。ＡＭＰ
Ａ結合検定はＩ　ＱＱｍＭのＫＳＣＮを含有した。イン
キュベーションを停止させるため、試料をＢｅｃｋｍａ
ｎ　Ｍｉｃｒｏ−ｆｕｇｅ　１２で１２，０００　ｇ、
４°Ｃで１５分間遠心した。上置全吸引し、ベレット化
された膜をＢｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄｙ−Ｐｒｏｔｅｉ
ｎシンナレーション反応混液に溶かし、試料をＢｅｃｋ
ｍａｎ　Ｌ８５８００　ｈるいＦｉ３８０１１体シンナ
レーションカウンターで、消滅および効率計数のために
自動補正を用いて計数した。非特異的結合は、過剰のし
一グルタメート（（１，１ｍＭ　）、カイネート（０，
０１ｍＭ）、またａ　ＮＭＤＡ　（０，５ｍＭ　）のい
ずれかの存在下での張角結合として定義され、典型的に
はＮＭＤＡ結合検定において全結合の１５〜２５％、Ａ
ＭＰＡ結合検定においては１９〜２７チ、カイネート結
合検定においては２０〜３０チであった。ＳＰＭに対す
る放射性リガンド結合を８ｃａｔｃｈａｒｄおよびＨｌ
ＬＬの変換を用い、また化合物のに１値（ｔＯｇｉｔ　
−ｔｏｇ変換を用いて決定）を使用して分析した。計算
および回帰分析は以前に記述されたロータス１，２゜６
に対して開発されたテングレート’を用いて行なった（
　Ｆｕｌｌａｎ、　Ｌ、Ｍ、　’　Ａｕｔｏｍａｔｅｄ
　ＲａｄｉｏｌｉｇａｎｄＲｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｗｉｔｈ　Ｔｅｍｐｌａｔ
ｅｓｆｏｒ　Ｌｏｔｕｓ　”　＊　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　
Ａｐｐ’１ｎ−Ｂｉｏｓｃｉ、＋　３１３１　（１９８
７）〕。結合の結果を本発明に係る化合物例に対して表
Ｉに示す。
表ル セグター結合データ トランス−Ｌ−２−アミノ−４，５−メ２．５　３７．
０　＞３００ チレンアジビン酸 シスーＬ−２−アミノー４，５−メチ レンアゾピン酸 シスー〇−２−アミンー４，５−メチ レンアジピン酸 トランス−Ｄ−２−アミノ−４，５− メチレンアジピン酸 １４．２　２３．０　＞３００ １．９　１３．０　＞３００ ２．２　２５．０　＞３００ この検定の目的は、式１の神経保護化合物の存在下およ
び欠如下で、幾つかの興奮性毒素（ＮＭＤＡ。
Ｑｕｉｓ　、　ＫＡ　）により起こる細胞死の程度を測
定することＶＣする。この検定において、化合物による
細胞死からの保護は、この化合物で処置された呻乳動物
で発揮される筈の神経保護効果の指標である。この検定
は典拠（０１ｎｅｙ、　Ｊ’、Ｗ、、　Ｐｒ１ｃｅ、　
Ｍ、Ｔ、。
Ｆｕｌｌｅｒ、　Ｔ、Ａ、、　　Ｌａｂｒｕｙｅｒｅ、
　ｔｙ、ｌ　Ｓａｍｓｏｎ、　Ｌ、ＩＣａｒｐｅｎｔｅ
ｒ、　Ｍ、＋　Ｍａｈａｎ、　Ｋ、、　’　Ｔｈｅ　Ａ
ｎｔｉ−Ｅｘｃｉｔｏ−ｔｏｘｉｃ　　Ｅｆｆｅｃｔｓ
　　ｏｆ　　Ｃｅｒｔａｉｎ　　Ａｎｅｓｔｈｅｔ１ｃ
ｓ＋Ａｎａ１ｇｅｓｉｃｓ　ａｎｄ　５ｅｄａｔｉｖｅ
−Ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ　”（１９８６９〕に記述された
手順を適合させた。
以前に記述された方法（Ｒｅ１ｆ−Ｌｅｈｒｅｒ＋　Ｌ
ｚＢｅｒｇｅｎｔｈａｌ、　Ｊ、およびＨａｎｎｌｌｌ
ｅｎ＋　Ｌｌ”ＢｆｆｅＣｌＢｏｆ　Ｍｏｎｏｓｏｄｉ
ｕｍ　Ｇｌｕｔａｍａｔｓ　ｏｎ　Ｃｈｉｃｋ　Ｅｍｂ
ｒｙ。
Ｒｅｔｉｎａ　ｉｎ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　’　１１ｎＶｅ
Ｂｔ、Ｏｐｈｔｈａ１ｍｏ１□１４．１１４−１２４．
（１９７５）］と同様の方法を用いて、１５日令ひなの
胚を断頭し、その眼を取シ出し、角膜を切除し、水晶体
、硝子体および虹彩を除いた後四分の一区に切った。次
に網膜の四分の一区を色素上皮からおだやかに分離し、
試験化合物、興奮性アミノ酸作動物質あるいは潜在的拮
抗体あるいはその両方を種々な濃度で添加した標準緩衝
塩溶液（ＢＳＳ　）中６７℃で３０分間インキュベーシ
ョンした。文献記載のように［０１ｎｅｙ＋　Ｊ、Ｗ−
Ｉ　Ｐｒ１ｃｅ、　Ｍ−Ｔ−ｒ　Ｓａｍｓｏｎ、　Ｌ−
およびＬａ、ｂｒｕｙｅｒｅ、　Ｊ、、　”　Ｔｈｅ　
Ｒｏ’ｌｅ　ｏｆ　５ｐｅｃｉｆｉｃＩｏｎｓ　ｉｎ　
Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　Ｎｅｕｒｏｔｏｚｉｃｉｔｙ　’
　、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。
Ｌｅｔｔ、　６５　、６５−７１　、　（１９８６）　
；　Ｐｒ１ｃｅ。
Ｍ、Ｔ、、　０１ｎｅｙ＋　＋ｙ、ｗ、＃　Ｓａｍｓｏ
ｎ＋　Ｌ、およびＬａｂｒｕｙｅｒｅ。
Ｊ、、　”　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｉｎｆｌｕｘ　Ａｃｃｏ
ｍｐａｎｉｅｓ　Ｂｕｔ　ＤｏｅｓＮｏｔ　　Ｃａｕｓ
ｅ　　Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　　Ｎ
ｅｕｒｏｎａｌＮｅｃｒｏｓｉｓ　　’　　、Ｂｒａｉ
ｎ　　Ｒｅｓ＋　Ｂｕｌｌｊ　１　４　　＊　　３　６
　９−３７６、（１９８５）］　、このＢＳＢ　ｉｊ　
Ｎａ”　１４Ｑ鮨、Ｋ”　５．０　ｍＭ　、Ｃａ”　０
．５　ｍＭ　、Ｍｇ”　４．５　ｍＭ。
Ｃ１−１５０ｍＭおよび重炭酸塩／リン酸塩緩衝剤（ｕ
（７，３）を含有した。６０分間のインキュベーション
後、網膜の四分の一区を、グルタルアルデヒド１．５チ
およびバラホルムアルデヒド１チを含むリン酸塩緩衝溶
液中に浸すことにより固定し、１％四酸化オスミウム中
で更に固定し、アラルダイト中に埋め込み、光学顕微鏡
または電子顕微鏡いずれかに合わせて切断した（　０１
ｎｅｙ、　ｔｒ、ｗ、。
’　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｒｅｔｉｎ
ａ’ｌ　Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　１ｎＮｅｏｎａｔ
ａｌ　Ｍｉｃｅ、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃ
ｏｐｙ　ｏｆ　ｔｈｅ’　　Ｋｙｎｕｒｅｎａｔｅ　　
Ｐｒｏｔｅｃｔｓ　Ａｇａｉｎｓｔ　Ｅｘｃｉｔｏｔｏ
ｘｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｎｅｕｒｏｎａｌ　　Ｎｅｏ
ｒｏｓｉｓ　　Ｉｎ　　Ｃｈｉｃｋ　　Ｒｅｔｉｎａ　
　’において、１５日令のひなの胚の網膜を１ｍＭの（
）ｔｕを含有するＥＳＳ中で３０分インキュベーション
した場合に、Ｇｔｕの皮下投与後未熟マウス網膜で記述
された損傷と似た完全に発達した病変を生じた。他の興
奮性毒素作動物質も６０分以内に急性の病変を起こすこ
とが分かった。各薬剤は、その興奮作用および毒性の効
力と比例する濃度で有効である（例えば、カイネート〉
キスカレート〉Ｎ−メチル−Ｄ−アスバーテート＞　Ｇ
ｔｕ　−Ａｓｐ）。
細胞変性の様相は各場合とも神経節細胞、内部網状層お
よび内部核層に限定されたが、これら領域内で、ある種
の作動物質は異なった変性の様相を誘発した。この差は
ＮＭＤＡとＫＡとの間で最も顕著であシ、これらを本発
明者等は興奮毒性による変性の特色ある様相を誘発する
始原型細胞と見做す。
この研究のために使用した作動物質はＮＭＤＡと臥であ
り、また多数の潜在的拮抗物質をＮＭＤＡあるいは臥神
経毒性を抑制するこれらの能力について種々な濃度で試
験した。用いたＮＭＤＡおよび臥の濃度は、それぞれ２
００および２５μＭであシ、試行実験で完全に発達した
網膜病変を終始一貫して得るために必要な最低濃度であ
ることが判明した濃度である。完全な保護のための閾値
以下の濃度で各効果的拮抗物質に対し部分的遮断が観察
されたが、薬剤を拮抗物質効力について比較するために
用いる基準は、前記濃度で調べたどの標品においても（
ｎ　＞　６　）　ＮＭＤＡ　（２０Ｄ　７４Ｍ　）ある
いはＫＡ　（２５μＭ　）が毒性作用を及ばずことを完
全に抑制するために必要な濃度である。各実験に対する
内部対照は、作動物質単独（ＮＭＤＡ　２００紅Ｍある
いはＫＡ　２５紅Ｍ）とインキュベーションした少なく
とも６個の標品からなる。典型的な毒性反応はすべての
対照で存在せｔ２はならず、また遮断効果として評価す
るためにはすべての実験試料に欠如していなければなら
なかった。結果を表ｆｆＫ示す。
表　　Ｈ 対ＮＭＤＡ 対語対ＱＡ μＭ μＭ μＭ トランス−Ｌ−２−アミ　〉５００ ノー４．５−メチレン アジピン酸 ＞ｓｏｏ　　＞５００ シスーＬ−２−アミノ−〉５００ ４．５−メチレンアジ ビ／散 ＞５００　　＞５００ アジピン酸 ５０（０％）＊ ＊保護チ ［３Ｈ］　ＴＣＰ調整検定 ［３Ｈ″ＪＴＣＰ　（１−［１−（２−チエニル）シク
ロヘキシルコピペリジン）結合に及ぼす効果を、以前に
記述されたよＩ）ＶＣシて（Ｊ、Ｂ、　Ｍｏｎａｈａｎ
およびＪ、　Ｍｉｃｈｅｌ；　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ、＋　４８　＋　１６９９−１７０８．（１９８７）
）調製したラットの脳シナゲス膜（ＳＰＭ　）で測定し
た。これらを結合検定に使用する前に、凍結８ＰＭを融
解し、０．０４チ（Ｖ／Ｖ）のＴｒｉｔｏｎ　Ｘ　−１
００ｋ含む５０　ｍＭ　）リス／酢酸塩、ｐｉ（７，４
で２０倍に希釈し、３７℃で５０分インキュベーション
し、９５，０　［）　ＯＸｓｐｇで１５分遠心した。　
’ｒｒｉｔＯｎｘ−１００で処理されたＳＰＭをｓ　ｍ
Ｍ　トリス／　ＨＣＬ　、　ｐ）１７．４で洗浄し、計
６回遠心した。本発明に係る化合物を、５ｍＭトリス／
　ＨＣ１緩衝液（ｐＨ７，４）　０．５ａｔｊの全体槓
中ＳＰＭ　（０，２〜０．４　ｌｌｌ９タンパク質）お
よび２ｍＭ　Ｃ３Ｈ）　ＴＣＰと共に２５°Ｃで６０分
間インキュベーションした。試料を、０．０５％　（ｖ
／ｖ　）のポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維
フィルター（５ｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈｕｅｌ
ｌす３２）ｆｔ通してａ１過し、２紅の氷冷５騙トリス
／　ＨＣｔ緩衝液で洗浄し、次Ｋ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｌ
８５８００液体シンチレーションカウンターで、消滅お
よび効率計数のための自動補正、を用いて計数した。拮
抗物質性は、試験化合物が１紅ＭＬ−グルメメートの存
在下で（３Ｈ″）　ＴＣＰ結合を抑制する能力と定義し
、−万作動物質性は基準の（３Ｈ）　ＴＣＰ結合、゛あ
るいは１０紅ＭＤ−ＡＰ７（特異的ＶＣ競合すルＮ）Ｊ
ＤＡ拮抗物質〕存在下での結合いずれかの刺激によシ示
される。
非特異的結合Ｆｉ６０μＭフェンサイクリジン存在下の
残留結合と定義した。
表１はこの検定におけるシスーＤ−２−アミノー４，５
−メチレン−アジピン酸に対する結果を示している。Ｌ
−グルタミン酸の存在下で、化合物は特異的に結合した
〔３Ｈ〕ＴＣＰのｉｔを減少させることによシ、拮抗物
質効果を示す。Ｄ　−ＡＰＲ存在下で、本発明化合物は
先ず結合した［”Ｈ）　ＴＣＰの量を増加させることに
よシ作動物質効果を示す。
しかし、この化合物によυ誘発された［：３Ｈ〕ＴＣＰ
結合の最大の刺激は、完全な作動物質グルタメートに対
して示されたものより実質的に少なかった。
この極の挙ｗＪＶｉ不完全作動物質の特徴であって、こ
れは純粋な作動物質分子に関連した神経毒性の可能性全
もつことなく記憶障害の治療に役立ちうる。
表　　１ シスーＤ−２−アｉノー４，５−メチレンアジピン酸結
合Ｌ　タ（３Ｈ：ＩＴＣＰ　（ＤＰＭ）１Ｄｏ　　　　
　　　　　　　　１２２６５　　　　　　　１１４５３
−群の医薬品組成物も本発明に包含される。本組成物は
１種以上の式Ｉの化合物を、１種以上の製薬上容認しう
る無毒性担体および（または〕希釈剤および（または）
補助剤（本明細豊中ではこれらを集合的に「担体」物質
と呼ぶ）ならひに、必要に応じ他の活性成分と共に含有
する。本発明化合物Ｆｉ適当な経路のいずれかで投与で
きるが、なるべくはこのような経路に適合した医薬品組
成物の形で、意図する治療に有効な用量で投与するのが
よい。医学的症状の進行を防止あるいは停止するために
要求される本発明化合物の治療上有効な菫は当業者によ
り容易に確かめられる。例えは、これら化合物および組
成物は静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内るるいは局所的に
投与できる。
経口投与に対しては、医薬品組成物は、例えば錠剤、カ
プセル、懸濁系あるいは液体の形をとりうる。医薬品組
成物は、なるべく特定量の活性成分を含む投薬単位の形
でつくるのがよい。このような投与単位の例は錠剤ある
いはカプセルである。
これらは約１から２５０〜、なるべくは約２５から１５
０■の童の活性成分を含むのが有利である。
哺乳動物に対して適した１日用菫は患者の症状および他
の因子によシ広く変化しうる。しかし、体重１ｋｌ？当
り約０．１から３０００■、特に体１１〜当シ約１から
１００■の用量が適当である。
活性成分はまた、例えば適当な担体として食塩水、ブド
ウ糖または水を使用する組成物として注射により投与す
ることもできる。適当な１日用量は、治療する病気によ
り１日当りの注射量約肌１から１００■／　ｋｇ体重で
あり、これを何回かに分けて投与する。特に適当な１日
用量は体重１にｇ当り約１から３０ｍｑであろう。予防
的療法に指示された化合物は、一般に体重１キログラム
当り約０．１〜から約１００〜７日の範囲内の１日用量
で投与するのがよい。−層好ましい投与量は体重１キロ
グラム当９約１〜から約１００ダの範囲にあるであろう
。最も好ましい投薬量は、体重１キログラム当シ約１か
ら約５０■７日の範囲内にある。
適量を１日に少量ずつ多数回に分けて投与できる。
これら少用蓋を単位剤形として投与してもよい。
典型的には単位剤形１個当夛活性化合物約１■から約１
００■を含みうる。−層好ましい投薬量は、単位剤形当
り活性化合物約２９から約５０■を含むであろう。単位
用童画り活性化合物を約３■から約２５〜含む列形が最
も適当である。
本発明に係る化合物および（または）組成物を用いて症
状を治療するための薬用量規制は、種々な因子、例えば
患者の型、年令、体重、性別および医学的状態、病気の
軽重、投与経路、および用いた特定の化合物に従って選
ばれるので広く変化しうる。
治療の目的のために本発明化合物を、指示された投与経
路に合う１種以上の補助剤と組み合わせるのが普通であ
る。経口投与する場合には、化合物を乳糖、ショ糖、デ
ングン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロー
スアルキルエステル、メルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫
酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラ
ビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、および（または）ポリビニルアルコールと混合し、
次に投与に便利なように打錠するかカプセル化すること
ができる。このようなカプセルあるいは錠剤は徐放性製
剤を包含しうる。このような製剤は活性化合物をヒドロ
キシプロビルメチルセルロース中に分散させて提供され
る。非経口投与用の製剤は水性あるいは非水性の等張無
菌注射溶液あるいは懸濁液の形をとりうる。これら溶液
および懸濁液は、経口投与用製剤に使用するために前述
した１種以上の担体あるいは希釈剤全含有する無菌粉末
あるいは顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、エタノール、と
うもろこし油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルア
ルコール、塩化ナトリウム、および（ｔたは）各株緩衝
剤に溶解させる。他の補助剤および投与方式は製薬分野
で十分ＶＣ広く知られている。
本発明を特定の具体的に関して記述して来た力ζこれら
具体例の詳細を制限とみなすべきでない。
本発明の主旨と範囲から離れることなく各種の同等物、
変化および修正が可能であるが、このような同等な具体
例は本発明の一部であると理解される。

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、アルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチ
    オアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、
    表等があります▼から選ばれ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
    およびＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、シクロアル
    キル、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれ
    、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アミノおよび▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中、Ｒ＾６とＲ＾７の各々はヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキルから
    独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１から
    Ｒ＾７のいずれにおいても、置換しうる位置を有するも
    のは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、
    シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルフイニル、ス
    ルホニル、スルフイニルアルキル、スルホニルアルキル
    、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
    ルおよびアミノカルボニルから選ばれる１個以上の置換
    基で置換されることがある〕を有する化合物、あるいは
    その製薬上容認しうる塩。
  2. （２）Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、アルアルキル、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
    ▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の各々
    はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリールおよ
    びアルアルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、Ｘ
    とＹの各々はヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ
    、アミノおよび▲数式、化学式、表等があります▼（式
    中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各各は、ヒドリド、アルキル
    、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキルから独
    立して選ばれる）から独立して選ばれ、１個以上の置換
    しうる位置をもつＲ＾１からＲ＾７基はヒドロキシル、
    ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、
    アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、スルフイニ
    ルアルキル、スルホニルアルキル、アミノ、アシル、ア
    シルオキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカル
    ボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されること
    がある、特許請求の範囲第１項記載の化合物、あるいは
    その製薬上容認しうる塩。
  3. （３）Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、アルアルキル、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
    ▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はヒド
    リド、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびア
    ルアルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、Ｘおよ
    びＹの各各はヒドロキシル、アルコキシ、アミノおよび
    ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）
    から独立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれにお
    いても、該基のアリール部分に１個以上の置換しうる位
    置を有するものは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒ
    ドロキシルおよびアルコキシから選ばれる１個以上の置
    換基で置換されることがある、特許請求の範囲第２項記
    載の化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
  4. （４）Ｒ＾１はヒドリド、直鎖アルキル、アルアルキル
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はヒドリド、アル
    キル、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれ
    る）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、ア
    ルコキシ、アミノおよび▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリド、ア
    ルキル、およびアルアルキルから独立して選ばれる）か
    ら独立して選ばれ、Ｒ＾１からＲ＾７基のいずれにおい
    ても、該基のアリール部分に１個以上の置換しうる位置
    をもつものは、１個以上のハロまたはヒドロキシル基で
    置換されることがある、特許請求の範囲第３項記載の化
    合物、あるいはその製薬上容認しうる塩。
  5. （５）２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ異性体および２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ
    異性体から選ばれる特許請求の範囲第４項記載の化合物
    において、Ｒ＾１はヒドリド、直鎖アルキル、アルアル
    キル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等が
    あります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾
    ５の各々はヒドリド、アルキル、アリールおよびアルア
    ルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹ
    の各々はヒドロキシル、アルコキシ、アミノおよび▲数
    式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およびＲ
    ＾７はヒドリド、アルキルおよびアルアルキルから独立
    して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾
    ７のいずれにおいても、該基のアリール部分に１個以上
    の置換しうる位置をもつものは、１個以上のハロまたは
    ヒドロキシル基で置換されることがある上記化合物、あ
    るいはその製薬上容認しうる塩。
  6. （６）２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ異性体および２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ
    異性体から選ばれる特許請求の範囲第５項記載の化合物
    において、Ｒ＾１はヒドリド、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ
    ＾５はアルキル、アリールおよびアルアルキルから独立
    して選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロ
    キシル、アルコキシ、アミノおよび▲数式、化学式、表
    等があります▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒ
    ドリド、アルキル、およびアルアルキルから独立して選
    ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のい
    ずれにおいても、該基のアリール部分に１個以上の置換
    しうる位置をもつものは、１個以上のハロまたはヒドロ
    キシル基で置換されることがある上記化合物、あるいは
    その製薬上容認しうる塩。
  7. （７）Ｒ＾１はヒドリドでありそしてＸおよびＹの各各
    はヒドロキシルである、特許請求の範囲第６項記載の化
    合物。
  8. （８）下記化合物； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ
    −２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸
    ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルア
    ミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル
    ；２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メ
    チレン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｓ，５
    Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン
    酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチル
    アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステ
    ル；２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−
    メチレン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｒ，
    ５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
    ン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジ
    ルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
    ン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｂ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル；および ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第７項記載の
    化合物。
  9. （９） ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸および ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第８項
    記載の化合物。
  10. （１０） ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸および ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第８項
    記載の化合物。
  11. （１１）治療上有効な量の活性化合物および製薬上容認
    しうる担体あるいは希釈剤からなる医薬品組成物におい
    て、前記活性化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、アルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチ
    オアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、
    表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）
    から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコ
    キシ、アルキルチオ、アミノおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６とＲ
    ＾７の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ア
    リールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）から
    独立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれにおいて
    も、置換しうる位置を有するものは、ヒドロキシル、ハ
    ロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ア
    ルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、スルフィニル
    アルキル、スルホニルアルキル、アミノ、アシル、アシ
    ルオキシ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニ
    ルから選ばれる１個以上の置換基で置換されることがあ
    る〕を有する１群の化合物あるいはその製薬上容認しう
    る塩から選ばれる上記組成物。
  12. （１２）活性化合物におけるＲ＾１はヒドリド、アルキ
    ル、アルアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化
    学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４およびＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、シクロア
    ルキル、アリールおよびアルアルキルから独立して選ば
    れる）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、
    アルコキシ、アルキルチオ、アミノおよび▲数式、化学
    式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各
    々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリールお
    よびアルアルキルから独立して選ばれる）から独立して
    選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれにおいても、置換
    しうる１個以上の位置をもつものは、ヒドロキシル、ハ
    ロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ア
    ルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、スルフイニル
    アルキル、スルホニルアルキル、アミノ、アシル、アシ
    ルオキシ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニ
    ルから選ばれる１個以上の置換基で置換されることがあ
    り、あるいは前記活性化合物の製薬上容認しうる塩を含
    有してなる、特許請求の範囲第１１項記載の組成物。
  13. （１３）活性化合物におけるＲ＾１はヒドリド、アルキ
    ル、アルアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化
    学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４およびＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、シクロア
    ルキル、アリールおよびアルアルキルから独立して選ば
    れる）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、
    アルコキシ、アミノおよび▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリド、
    アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキ
    ルから独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾
    １からＲ＾７のいずれにおいても、該基のアリール部分
    に１個以上の置換しうる位置をもつものは、ハロ、アル
    キル、ハロアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシか
    ら選ばれる１個以上の置換基で置換されることがあり）
    あるいは前記活性化合物の製薬上容認しうる塩を含有し
    てなる、特許請求の範囲第１２項記載の組成物。
  14. （１４）活性化合物におけるＲ＾１はヒドリド、直鎖ア
    ルキル、アルアルキル、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式
    、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
    Ｒ＾４およびＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、アリ
    ールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）から選
    ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコキシ、
    アミノおよび▲数式、化学式、表等があります▼（式中
    、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリド、アルキル、お
    よびアルアルキルから独立して選ばれる）から独立して
    選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれにおいても、該基
    のアリール部分に１個以上の置換しうる位置をもつもの
    は、１個以上のハロまたはヒドロキシル基で置換される
    ことがあり、あるいは前記活性化合物の製薬上容認しう
    る塩を含有してなる、特許請求の範囲第１３項記載の組
    成物。
  15. （１５）活性化合物が２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ異性体および２
    Ｒ，４Ｒ，５Ｒ異性体から選ばれる特許請求の範囲第１
    ４項記載の組成物において、前記活性化合物におけるＲ
    ＾１はヒドリド、直鎖アルキル、アルアルキル、▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（
    式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の各々はヒ
    ドリド、アルキル、アリールおよびアルアルキルから独
    立しで選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒド
    ロキシル、アルコキシ、アミノおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７の各々はヒドリド、アルキルおよびアルアルキ
    ルから独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾
    １からＲ＾７のいずれにおいても、該基のアリール部分
    に１個以上の置換しうる位置をもつものは１個以上のハ
    ロ基で置換されることがあり、あるいは前記活性化合物
    の製薬上容認しうる塩を含有してなる上記組成物。
  16. （１６）活性化合物が２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ異性体および２
    Ｒ，４Ｒ，５Ｒ異性体から選ばれる特許請求の範囲第１
    ５項記載の組成物において、前記活性化合物におけるＲ
    ＾１はヒドリド、▲数式、化学式、表等があります▼お
    よび▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２
    、Ｒ＾４およびＲ＾５の各々はアルキル、アリールおよ
    びアルアルキルから独立して選ばれる）から選ばれ、Ｘ
    およびＹの各々はヒドロキシル、アルコキシ、アミノお
    よび ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７の各々はヒドリド、アルキル、およびアルアル
    キルから独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ
    ＾１からＲ＾７のいずれにおいても、該基のアリール部
    分に１個以上の置換しうる位置をもつものは、１個以上
    のハロ基で置換されることがあり、あるいは前記活性化
    合物の製薬上容認しうる塩を含有してなる上記組成物。
  17. （１７）Ｒ＾１はヒドリド、ＸおよびＹの各々はヒドロ
    キシルである活性化合物を含有してなる、特許請求の範
    囲第１６項記載の組成物。
  18. （１８）活性化合物は下記化合物： ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レンアジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ
    −２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸
    ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルア
    ミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル
    ；２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メ
    チレン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｓ，５
    Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン
    酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチル
    アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステ
    ル；２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−
    メチレン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｒ，
    ５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
    ン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジ
    ルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
    ン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル；および ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１７項記載
    の組成物。
  19. （１９）活性化合物は ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸および ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸 からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１８項記載
    の組成物。
  20. （２０）活性化合物は ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸および ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸 からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１８項記載
    の組成物。
  21. （２１）中枢神経系障害、例えば認識力障害、てんかん
    、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経変
    性疾患、あるいは神経毒傷害で悩まされているか、ある
    いはこれら障害を受け易い哺乳動物の処置法において、
    前記哺乳動物に療法上有効な量の式； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、アルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチ
    オアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、
    表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）
    から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコ
    キシ、アルキルチオ、アミノおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）から独
    立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれにおいても
    、置換しうる位置をもつものはヒドロキシル、ハロ、ア
    ルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルキル
    チオ、スルフィニル、スルホニル、スルフイニルアルキ
    ル、スルホニルアルキル、アミノ、アシル、アシルオキ
    シ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから
    選ばれる１個以上の置換基で置換されることがある〕で
    表わされる群から選ばれる化合物あるいはその製薬上容
    認しうる塩を投与することからなる上記方法。
  22. （２２）Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、アルアルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の
    各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリール
    およびアルアルキルから独立して選ばれる）から選ばれ
    、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アミノおよび▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリド、ア
    ルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキル
    から独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１
    からＲ＾７のいずれにおいても、置換しうる１個以上の
    位置をもつものは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハ
    ロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、スル
    フイニル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホ
    ニルアルキル、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコ
    キシカルボニルおよびアミノカルボニルから選ばれる１
    個以上の置換基で置換されることがある化合物あるいは
    その製薬上容認しうる塩を投与することからなる、特許
    請求の範囲第２１項記載の方法。
  23. （２３）化合物におけるＲ＾１はヒドリド、アルキル、
    アルアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式
    、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
    よびＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル、シクロアルキ
    ル、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれる
    ）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アル
    コキシ、アミノおよび▲数式、化学式、表等があります
    ▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリド、アル
    キル、シクロアルキル、アリールおよびアルアルキルか
    ら独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１か
    らＲ＾７のいずれにおいても、該基のアリール部分に１
    個以上の置換しうる位置をもつものは、ハロ、アルキル
    、ハロアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選
    ばれる１個以上の置換基で置換されることがあり、ある
    いは前記化合物の製薬上容認しうる塩を投与することか
    らなる、特許請求の範囲第２２項記載の方法。
  24. （２４）化合物におけるＲ＾１はヒドリド、直鎖アルキ
    ル、アルアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の各々はヒドリド、アルキル
    、アリールおよびアルアルキルから独立して選ばれる）
    から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシル、アルコ
    キシ、アミノおよび▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリド、アルキ
    ル、およびアルアルキルから独立して選ばれる）から独
    立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれにおいても
    、該基のアリール部分に１個以上の置換しうる位置をも
    つものは、１個以上のハロ基で置換されることがあり、
    あるいは前記活性化合物の製薬上容認しうる塩を投与す
    ることからなる、特許請求の範囲第２３項記載の方法。
  25. （２５）化合物が２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ異性体および２Ｒ，
    ４Ｒ，５Ｒ異性体から選ばれる特許請求の範囲第２４項
    記載の方法において、前記活性化合物におけるＲ＾１は
    ヒドリド、直鎖アルキル、アルアルキル、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の各々はヒドリド
    、アルキル、アリールおよびアルアルキルから独立して
    選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹの各々はヒドロキシ
    ル、アルコキシ、アミノおよび▲数式、化学式、表等が
    あります▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾７の各々はヒドリ
    ド、アルキルおよびアルアルキルから独立して選ばれる
    ）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１からＲ＾７のいずれに
    おいても、該基のアリール部分に１個以上の置換しうる
    位置をもつものは１個以上のハロまたはヒドロキシル基
    で置換されることがあり、あるいは前記活性化合物の製
    薬上容認しうる塩を投与することからなる上記方法。
  26. （２６）化合物が２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ異性体および２Ｒ，
    ４Ｒ，５Ｒ異性体から選ばれる特許請求の範囲第２５項
    記載の方法において、前記化合物におけるＲ＾１はヒド
    リド、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式
    、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾４お
    よびＲ＾５の各々はアルキル、アリールおよびアルアル
    キルから独立して選ばれる）から選ばれ、ＸおよびＹの
    各々はヒドロキシル、アルコキシ、アミノおよび▲数式
    、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾６およびＲ＾
    ７の各々はヒドリド、アルキル、およびアルアルキルか
    ら独立して選ばれる）から独立して選ばれ、基Ｒ＾１か
    らＲ＾７のいずれにおいても、該基のアリール部分に１
    個以上の置換しうる位置をもつものは、１個以上のハロ
    またはヒドロキシル基で置換されることがあり、あるい
    は前記化合物の製薬上容認しうる塩を投与することから
    なる上記方法。
  27. （２７）Ｒ＾１はヒドリドであり、ＸおよびＹの各々は
    ヒドロキシルである、特許請求の範囲第２６項記載の方
    法。
  28. （２８）化合物は、 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、 ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−ア
    ジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチ
    レン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ
    −２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸
    ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルア
    ミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル
    ；２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メ
    チレン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｓ，５
    Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン
    酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチル
    アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステ
    ル；２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−
    メチレン−アジピン酸ジエチルエステル；２Ｓ，４Ｒ，
    ５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
    ン酸ジエチルエステル；２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジ
    ルオキシカルボエルアミノ−４，５−メチレン−アジピ
    ン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボエルアミ
    ノ−４，５−メテレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； ２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル；および ２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
    ノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−
    エチルエステル； からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第２７項記載
    の方法。
  29. （２９）化合物は ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸および ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸 からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第２８項記載
    の方法。
  30. （３０）化合物は ２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸および ２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレンアジ
    ピン酸 からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第２８項記載
    の方法。
  31. （３１）中枢神経系障害は認識力障害である、特許請求
    の範囲第２１項記載の方法。
JP1118863A 1988-05-16 1989-05-15 中枢神経系障害治療用アジピン酸化合物 Pending JPH0217157A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19436188A 1988-05-16 1988-05-16
US194361 1988-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0217157A true JPH0217157A (ja) 1990-01-22

Family

ID=22717287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1118863A Pending JPH0217157A (ja) 1988-05-16 1989-05-15 中枢神経系障害治療用アジピン酸化合物

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0342558B1 (ja)
JP (1) JPH0217157A (ja)
AT (1) ATE101117T1 (ja)
DE (1) DE68912822T2 (ja)
ES (1) ES2061782T3 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751404T2 (de) * 1986-12-17 1995-12-21 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen.
EP0492020A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
CA2264043A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals
DE10048715A1 (de) * 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
EP1365758A2 (en) * 2000-10-30 2003-12-03 Annovis, Inc. Method for modulation, stimulation, and inhibition of glutamate reuptake
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091608A (en) * 1959-01-30 1963-05-28 Geigy Chem Corp Process for the production of derivatives of hypoglycine a

Also Published As

Publication number Publication date
EP0342558A3 (en) 1990-12-27
DE68912822T2 (de) 1994-06-09
ATE101117T1 (de) 1994-02-15
ES2061782T3 (es) 1994-12-16
DE68912822D1 (de) 1994-03-17
EP0342558B1 (en) 1994-02-02
EP0342558A2 (en) 1989-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04243829A (ja) Ｎ−置換アミノアルカンホスフィン酸
JPH0641475B2 (ja) 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬
AU2020358970B2 (en) Chinone-, hydrochinome- and naphthochinone-analogues of vatiquione for treatment of mitochondrial disorder diseases
US20210171552A1 (en) Phosphoantigen prodrug compounds
JP7289305B2 (ja) Ｇｐｒ４０アゴニストとしての３－フェニル－４－ヘキシン酸誘導体
CN1367775A (zh) 用作亲代谢型谷氨酸受体对抗剂的立方烷衍生物及其制备方法
EP0569333B1 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
JPH0217157A (ja) 中枢神経系障害治療用アジピン酸化合物
US5055468A (en) Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents
JP2001501202A (ja) ロイコトリエンｂ４（ｌｔｂ―４）レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アクリルアミド
FR2661909A1 (fr) Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation.
US5177109A (en) 2-amino-4,5-methyleneadipic acid compounds for treatment of CNS disorders
RU2181123C2 (ru) Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного
EP4259148A1 (en) Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
CN115768749A (zh) 二甲基亚磺酰亚胺衍生物
DE69216514T2 (de) N-Substituierte Aminomethandiphosphonsäuren
US4405530A (en) Process for preparing fluorinated amino-nitriles
JP2014139175A (ja) 治療化合物
FI97231B (fi) Menetelmä 4-substituoitujen 2-aminoalk-3-eenihappojen valmistamiseksi
EP0391850B1 (de) Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate
KR20250005230A (ko) 신경염증성 병태를 치료하는 방법
CN103819356A (zh) 一种苦柯胺b的类似物或其药用盐的制备方法及用途
US5247119A (en) Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
WO2022022646A1 (zh) 含硒五元杂芳环化合物
US5192762A (en) Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents