JPH0217557B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム抗生物質に関する。更に
特定すれば、本発明はペニシリンスルホキシ化物
をイソシアネートと反応させて対応する２−カル
バモイロキシメチルペナム、又は３−カルバモイ
ロキシセフアムを製造することに関する。なお、
場合によつては対応する３−メチルセフエムをも
生ずる。さらに本明細書には前記化合物からの３
−メチルセフエムの製法も図示されている。他の
一面では、本発明は上の生成物を開裂して６位
（ペナム）又は７位セフアム及び／又はセフアム
に遊離のアミノ基を有する対応する化合物を製造
すること及びこれらの後者の化合物の遊離のアミ
ノ基をアシル化して尚別の６−アシル−２−カル
バモイロキシメチルペナム類、７−アシル−３−
カルバモイロキシメチルセフアム類及び７−アシ
ル−３−メチルセフエム類を製造することと関連
性を有している。 これらの反応は、次の一般的反応図式を参照す
ることによつて更によく描写することができる。 上の一般式反応図式において R¹は水素でありそして R²は【式】（R^aはNO₂であ る）、C₆H₅OCH₂CO−、【式】CO−（R^bは ＨまたはNH₂である）、【式】（R^b はＨまたはNH₂である）、
【式】（Alkは低級アルキル である）および【式】（R^c はハロゲン、またはアルキルであり；ｍは０，１
または２である）からなる群からえらばれたアシ
ル基であり； R³は水素であり；COOR⁴は保護カルボキシル
基又はカルボキシル基の誘導体であり； −COOR⁷はカルボキシル、保護カルボキシル
基又はカルボキシル基の誘導体であり； R⁶は水素、アセチルまたはクロロアセチルで
ある。R⁵はアセチルまたはクロロアセチルであ
り、ｎは１である。 【式】はペニシリン及びセフアロスポリン技 術において既知の常用のアシル基である。 本発明は特に上記式（）および（）の化合
物ならび該化合物を上記式（）の化合物と式
（）のイソシアネートとの反応によつて製造す
る方法にある。 カルボキシ基に対する保護基は、カルボキシ基
を保護するのに使用されるような常用の保護基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、三級ブチル、ブチル、ベンジル、ジフエニル
メチル、トリフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、
アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、
ｐ−クロロベンゾイルメチル、ｐ−メタンスルホ
ニルベンゾイルメチル、フタリミドメチル、トリ
クロロエチル、１，１−ジメチル−２−プロピニ
ル、アセトキシメチル、プロピオニロキシメチ
ル、ヒバロイロキシメチル、１，１−ジメチルプ
ロピル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３
−メチル−３−ブテニル、サクシミノメチル、１
−シクロプロピルエチル、３，５−ジ（三級）ブ
チル−４−ヒドロキシベンジル、メチルスルフエ
ニルメチル、フエニルスルフエニルメチル、メチ
ルチオメチル、フエニルチオメチル、ジメチルア
ミノメチル、２−メトクスキノリン−１−オキシ
ド、２−メチルピリジン−１−オキシド、クロロ
オキザリル又はジ（ｐ−メトキシフエニル）メチ
ルエステルのようなエステル基、ジメチルジクロ
ロシランのようなシリル化合物から誘導されるシ
リルエステル基（これらは米国特許3944545中、
日本特許出願第7332号／1971−第7073号／1971と
して公開中及びオランダ特許出願−第7105259号
として公開中に報告されている）、並びに三塩化
ホウ素、（C₂H₅）AlCl、（CH₃O）₂PCl等のような
化合物から誘導されるカルボキシ基の金属又は非
金属誘導体（これらは英国特許1409415中開示さ
れている）のいずれであつてもよい。前出、
“Protective Groups in Organic Chemistry”第
５章中記載されているもののような他の既知の常
用のカルボキシ保護基は、適当であると認識され
るべきである。 上の化合物において、−COOR⁴は保護された
カルボキシル基又はカルボキシル基の誘導体と定
義されている。適当なカルボキシル保護基は当該
技術において周知であり、アシル側鎖に対するカ
ルボキシル置換分を保護するために上に列記され
たものを包含する。R⁴は又、カルボキシル置換
分を保護するために上述されたような金属又は非
金属誘導体であつてよい。基−COOR⁴は好適に
は次のものである。 (1) エステル：前記のようなシリルエステル、ア
ルキル又はアルケニル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、三級ブ
チル、シクロヘキシ、シクロヘプチル、ビニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル又は３−
ブテニル）エステル、アリール（例えば、フエ
ニル、キシリル、トリル又はナフチル）エステ
ル、アールアルキル（例えば、ベンジル又はジ
フエニルメチル）エステル、或いはメトキシメ
チルエステル、エトキシメチルエステル、メチ
ルチオメチルエステル、ジメチルアミノエチル
エステル、ジエチルアミノエチルエステル、フ
エノキシメチルエステル、フエニルチオメチル
エステル、メチルスルフエニルメチルエステ
ル、フエニルスルフエニルメチルエステル、ベ
ンゾイルメチルエステル又はトルオイルメチル
エステルのような、アルキル基の炭素原子のう
ち１個が窒素、硫黄又は酸素原子で置換されて
いるエステル、或いは１個以上の適当な置換分
（例えば、ハロゲン、アルコキシ、アルカンス
ルホニル又はフエニルアゾ）を含有するエステ
ル、例えば、クロロメチルエステル、ブロモメ
チルエステル、トリクロロエチルエステル、シ
アノメチルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４，５−トリクロロフエニルエステ
ル、２，４，６−トリクロロフエニルエステ
ル、ペンタクロロフエニルエステル、ｐ−メチ
ルスルホニルフエニルエステル、４−フエニル
アゾフエニルエステル、２，４−ジニトロフエ
ニルエステル、ｐ−クロロベンジルエステル、
ｏ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキシベ
ンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジルエステ
ル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メチルエス
テル、ペンタクロロベンジルエステル、トリク
ロロベンジルエステル、３，５−ジ（三級）ブ
チル−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｐ−
ニトロフエニルチオメチルエステル、ｐ−ニト
ロベンゾイルメチルエステル又はｐ−クロロベ
ンゾイルメチルエステル、或いはチオアルコー
ル、置換チオアルコール、Ｎ−ヒドロキシサク
シニミド、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、テトラ
ヒドロフラン、１−シクロプロピルエタノー
ル、１−フエニル−３−メチル−５−ピラゾロ
ン、３−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロキシ
メチルピリジン−１−オキシド、１−ヒドロキ
シ−２（1H）−ピリジン、ジメチルヒドロキシ
アミン、ジエチルヒドロキシアミン、グリコー
ルアミド、８−ヒドロキシキノリン、２−ヒド
ロキシメチルキノリン−１−オキシド、メトキ
シアセチレン、エトキシアセチレン、三級ブチ
ルエチニルジメチルアミン、三級ブチルエチニ
ルジエチルアミン、エチルエチニルジエチルア
ミン又は２−エチル−５−（３−スルホフエニ
ル）イソキサゾリウム水酸化物内部塩から誘導
されるエステル；或いは (2) 酸アミド：Ｎ−アルキル酸アミド（例えば、
Ｎ−メチル酸アミド又はＮ−エチル酸アミド）、
Ｎ，Ｎ−ジアルキル酸アミド（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル酸アミ
ド又はＮ−メチル−Ｎ−エチル酸アミド）、或
いはイミダゾール、ベンゾトリアゾール、４−
置換イミダゾール又は保護トリアゾールとの酸
アミド。 前出、“Protective Groups in Organic
Chemistry”第５章中記載されているもののよう
な他の既知の常用のカルボキシ保護基は、適当で
あると認められるべきである。 ペニシリンスルホキシ化物（）のイソシアネ
ート（）との反応は、ジオキサン、トルエン、
キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、メチ
ルイソブチルケトン、１，２−ジクロロエタン、
メチルクロロホルム等のような不活性有機溶媒中
で実施される。所望の場合には、この反応は溶媒
として過剰のイソシアネート中で実施してよい。
ジオキサンが好適な溶媒である。 この反応は広い温度範囲、例えば約200゜まで、
好適には約70゜〜約140゜そして最も好適には約90゜
〜約115゜に亘つて実施することができる。適当に
選択された溶媒の還流温度において反応を実施す
ることが最も都合がよい。 反応時間は決定的ではなく、特定の反応剤、反
応温度等によつて、１時間から24時間まで、或い
はそれ以上変つてよい。一般に、本発明者らは、
約１〜約10時間、そして典型的には約３〜約７時
間反応を実施することを好適とする。 ペニシリンスルホキシ化物（）は、少なくと
も１当量のイソシアネート（）そして好適には
それより過剰と反応させる。約５当量まで、或い
はそれ以上のイソシアネートを利用してよいが、
比較的大量を用いることにより利点は得られな
い。イソシアネートは、遊離の水が存在すれば取
り除くことによつて無水の反応媒質を維持するこ
とに役立つ。本発明者らは、約２〜４当量のイソ
シアネート、そして最も好適には約３当量のイソ
シアネートを当量のペニシリンスルホキシ化物当
りに使用することを好適とする。 ペニシリンスルホキシ化物（）とイソシアネ
ート（）との反応を塩基の不存在下に実施する
場合には、生成物は、少量のセフエム（）と共
に、主としてペナム（）とセフアム（）との
混合物である。この正成物中のペナムとセフアム
との比は、異なつたイソシアネートの使用によつ
て変えることができる。かくして、例えば、ペニ
シリンスルホキシ化物のｐ−ニトロベンジルエ
ステルをジオキサン中シリコンテトライソシアネ
ートと反応させる時には、生成物は通常95〜98％
のペナムと根跡のセフアムとからなる。然し、ペ
ニシリンスルホキシ化物のｐ−ニトロベンジル
エステルのジオキサン中トリクロロアセチルイソ
シアネートとの反応によつて、典型的には30〜35
％のペナム、60〜65％のセフアム及び約５％のセ
フアムである生成物が得られる。この生成物混合
物は、クロマトグラフイー（例えば、シリカゲル
上）により容易にその成分に分離することができ
る。 ペナム（）及び（又は）セフアム（）は、
上の一般反応図式中示されるように、塩基と処理
することによつてセフエム（）に変換される。
別法として、セフエム（）が所望の生成物であ
る場合には、塩基の存在下にペニシリンスルホキ
シ化物（）をイソシアネート（）と反応させ
て直接セフエム（）を得ることができる。この
ようにしてセフエムを直接製造する時、本発明者
らは、反応混合物にブロマイドイオン源も添加す
る場合にセフエムの最高の収量が得られることを
見出した。 塩基で処理することによつてペナム（）及び
（又は）セフアム（）をセフエム（）に変換
する時、任意の有機又は無機の塩基を使用するこ
とができる。この反応は、有機溶媒中その中に可
溶性である塩基を使用することによつてか又は塩
基が水溶性である場合には２相水性−有機溶媒系
を使用することによつて実施することができる。 ペナム及び（又は）セフエムの塩基処理に対し
て２相系を利用する時には、通常の水溶性塩基、
例えばNaOH、KOH、K₂CO₃、NaCO₃、
NaHCO₃、KHCO₃、アルカリ性燐酸緩衝液等の
いずれも利用することができる。塩基処理を有機
溶媒中で実施する時、通常の有機可溶性塩基、例
えばトリエチルアミン、ピリジン、キノリン、イ
ソキノリン、ルチジン、テトラメチルグアニジン
等のような三級アミンのいずれも使用することが
できる。本発明者らは、K₂CO₃のような若干の
塩基は、一般に有機溶媒中不溶性であると考えら
れているが、このような系中利用するためにジオ
キサンのようなある種の有機溶媒中十分な溶解度
を有していることを見出した。 かくして、ペナム（）及び（又は）セフアム
（）（単離生成物としてか又は粗反応混合物とし
て）は、その溶液をアルカリ性PHに調節しそして
それをアルカリ性PHに約15分〜24時間（温度、塩
基、特定の反応剤及び溶媒系により定まる）保つ
ことによつて対応するセフエム（）に変換する
ことができる。温度は決定的ではない。本発明者
らは、０〜40゜が好都合な範囲でありそして０〜
25゜が好適であることを見出している。それより
高い温度を使用してよいが普通所望の生成物の収
量を低下させ、一方それより低い温度は過度に長
い反応時間を要する。 ペナム及び（又は）セフアムをセフエムに変換
するのに利用される塩基は、単に触媒であるの
で、化学量論量を添加する必要はない。本発明者
らは、約５〜約150モルパーセントの塩基を利用
しそして約20〜約50モルパーセントを使用するこ
とを好適とする。それより多い量を利用してよい
が普通収量を増大させない。約５モルパーセント
より少ない塩基の使用は、不当に反応時間及び
（又は）生成物の収量を増大させる。塩基の最も
適当な量は、処理される特定のペナム及び（又
は）セフアム、並びに特定の溶媒系による。 上に示したように、本発明者らは、塩基の存在
下にペニシリンスルホキシ化物をイソシアネート
と「一工程」で反応させて直接セフエムを得る
際、反応混合物にブロマイドイオン源を添加する
ことによつて普通セフエムの収量が有意に増大す
ることを見出した。適当なブロマイドイオン源は
当該技術熟練者に明らかであり、臭化アセチル、
臭化プロピオニル、臭化ベンゾイル、臭化水素酸
ピリジン、トリメチルブロモシラン、臭化チオニ
ル、三臭化ホウ素、四臭化珪素、三臭化アルミニ
ウム、四臭化スズ等を包含する。セフエムの最上
の収量を与えるブロマイドの量は、特定のペニシ
リンスルホキシ化物、イソシアネート、利用され
る塩基及び溶媒による。本発明者らは、約５〜約
50モルパーセントのブロマイドが適当であり、一
方約10〜約30モルパーセントが通常好適であるこ
とを見出した。 ペニシリンスルホキシ化物をイソシアネートと
反応させて所望のペナム（）、セフアム（）、
又はセフエム（）を得て後、後者の生成物は尚
保護カルボキシル基を有している。即ちR⁷は初
めR⁴と同一である。保護基を除去して遊離カル
ボキシル基を含有する対応する化合物（即ちR⁷
が水素である）を得ることが通常望まれる。カル
ボキシル保護基の除去は、常用の処理、例えばｐ
−ニトロベンジル保護基の場合には接触水素添加
によつて達成される。これは、例えば、チヤーコ
ール、硫酸バリウム又はアルミナのような担体上
パラジウム又はロジウムのような触媒の存在下に
水素を使用することによつて行なわれる。保護基
の除去の別法は、ベンゼン中トロフロロ酢酸、ギ
酸又は臭化亜鉛のようなルイス酸との反応（ルイ
ス酸との反応は、アニゾールのような求核試薬の
添加により容易にすることができる）、或いは亜
鉛／酢酸又は亜鉛／ギ酸のような薬剤を用いる還
元、或いは求核性酸素又は硫黄を含有するもの、
例えばアルコール、メルカプタン又は水のような
求核試薬との反応を含む。 ペナム（）、セフアム（）及びセフエム
（）の側鎖は、所望の場合には、開裂させて遊
離の６−アミノ化合物（ペナム）又は７−アミノ
化合物（セフアム及びセフエム）を得ることがで
きる。開裂は、酸素を用いるか化学的加水分解か
又は加水素分解によつて行なうことができる。側
鎖が開裂されるべき場合には、このような開裂は
好適にはカルボキシル保護基の除去の前に実施さ
れる。側鎖の化学的加水分解においては、ペナ
ム、セフアム又はセフエムは、最初酸結合剤の存
在下に五塩化燐、オキシ塩化燐、ホスゲン、塩化
チオニル、塩化オキザリル又は塩化ｐ−トルエン
スルホニル（そして好適には五塩化燐又はオキシ
塩化燐）のようなハロゲン化剤との反応によりイ
ミノハロゲン化物に変換される。この反応は、ジ
エチルエーテル、ニトロメタン又はハロゲン化炭
化水素のような不活性有機溶媒中実施される（塩
化メチレン及びクロロホルムが好適な溶媒であ
る）。過剰のハロゲン化剤（ペナム、セフアム又
はセフエムモル当り約1.5〜５モルまで）を使用
することそしてハロゲン化剤モル当り約1.5〜約
５モルの酸結合剤を使用することが好適である。
適当な酸結合剤は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、ルチジ
ン、ピコリン等のような三級アミンである。この
反応は、ペナムに対して約−60゜〜−10゜そしてセ
フアム及びセフエムに対して約−60゜〜約＋10゜の
温度において実施することができる。本発明者ら
は、約−30゜〜約−40゜において反応を実施するこ
とを好適とする。 上の工程において製造されたイミノハロゲン化
物は、次に酸結合剤の存在下に一級又は二級アル
コールと反応させることによつてイミノエーテル
に変換される（このことは、イミノハロゲン化物
を単離することなくこの工程を実施することによ
つて通常最も簡単に実施さる）。適当なアルコー
ルは、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール及びイソブタノー
ルのようなアルカノール類；ベンジルアルコール
及び２−フエニルエタノールのようなアールアル
カール類；シクロヘキサノールのようなシクロア
ルカノール類；並びにエチレングリコール及び
１，６−ヘキサンジオールのようなアルカンジオ
ール類を包含する。好適なアルコールはメタノー
ルである。この反応は、イミノハロゲン化物の生
成の際と同じ温度範囲で実施してよく、そして好
適には約−30゜〜約−40゜において実施される。 次にイミノエーテルを加水分解して遊離アミノ
化合物を得る。このことは、約−５〜約＋10゜の
温度にイミノエーテルの溶液を急冷することによ
つて最も簡単に行なわれる。 上述したような、アシル側鎖の化学的開裂は、
R⁶の特定の種類、利用される特定のハロゲン化
剤、反応が実施される温度、特定の処理温度等に
より、ペナム及びセフアム上置換分R⁶の若干又
は全部をも除去する。かくして、フエノキシアセ
トアミド側鎖及びトリクロロアセチルであるR⁶
を有するペナムの場合には、PCl₅媒介開裂、次
いでメタノール中重炭酸塩を用いる処理により両
基が除去される。このような場合（２個のアシル
基が除去される）には上に示したハロゲン化剤及
びアルコールの量の約２倍を利用するべきであ
る。側鎖の開裂の間にR⁶基があまり又は全く除
去されないような場合には、ハロゲン化剤及びア
ルコールの量は上記の範囲であるべきである。
R⁶が水素である化合物又はに対しては、遊
離カルバモイル基が破壊されるので、PCl₅側鎖
開裂を利用することできないことが当該技術熟練
者により認められる。この側鎖は、特定のハロゲ
ン化剤及び特定のR⁶置換分を利用することによ
つてペナム又はセフアムの置換分R⁶（ただしR⁶は
水素以外である）を除去することなしに除去する
ことができる。同様に、適当なR⁶置換分及び除
去方法を利用することによつて側鎖を除去するこ
となしにペナム又はセフアムのR⁶置換分を除去
することができる。例えば、R⁶がクロロアセチ
ルである場合には、側鎖を除去することなしに、
チオ尿素を用いてそれを除去することができる。
トリクロロアセチル基は、メタノール中重炭酸ナ
トリウムの使用によつて除去することができる。 ペナム（）又はセフアム（）中６−又は７
−アシル側鎖の開裂は、側鎖が加水素分解技術に
より容易に除去される時（例えばｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル）このような技術によつて達
成することができる。 ペナム（）、セフアム（）又はセフエム
（）から側鎖を開裂して式，又はの遊離
アミノ化合物を得て後、後者の化合物を異なつた
側鎖で再アシル化して式，又はXIの化合物を
得ることができる。略述すると、式，又は
の化合物を式 の酸又は該酸のアシル化誘導体と反応させる（式
中【式】はペニシリン又はセフアロスポリン 技術において既知の常用のアシル基である）。こ
のような常用のアシル基は、R²について上に例
示されたものを包含するが、それらに限定されな
い。 式，又はの化合物のアシル化において
は、式の化合物をそれ自身使用することがで
き、この場合には酵素又は縮合剤を使用すること
が好適である。適当な縮合剤は塩化Ｎ，Ｎ−ジメ
チルクロロホルミミニウム、Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール又はＮ，N′−カルボニルジト
リアゾール、カルボジイミド試薬〔特にＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド又はＮ−シ
クロヘキシル−N′−（２−モルホリノエチル）カ
ルボジイミド〕、アルキニルアミン試薬、イソキ
サゾリウム塩試薬、ケテンイミン試薬、ヘキサク
ロロシクロトリホスフアトリアジン又はヘキサブ
ロモシクロトリホスフアトリアジン、アジ化ジフ
エニルホスホリル（DPPA）、ジエチルホスホリ
ルシアナイド（DEPC）、ジフエニルホスフアイ
ト又はＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）を包含す
る。 上の方法中カルボン酸を使用する別法とし
て、酸の反応性アシル化誘導体即ち一級アミ
ンに対するアシル化剤としてこの酸の官能均等物
を用いてもよい。このカルボン酸の反応性アシル
化誘導体は、酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物又
は酸臭化物）、酸無水物、混合無水物を含む（例
えば無水アルキロキシギ酸）、酸アジ化物、活性
エステル（例えばｐ−ニトロフエニル）及び活性
チオエステルを包含する。この酸の他の反応性誘
導体は対応するアゾール化物、即ちアミド窒素が
少なくとも２個の窒素原子を有する凝芳香族五員
環、即ちイミダゾール、ピラゾール、トリアゾー
ル類、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール
及びそれらの誘導体の一員である酸のアミドであ
る。アゾール化物の一般的製法は、例えば、米国
特許3910900に記載されている。 上に遊離酸を式，又はの化合物とカツプ
ルさせるために酵素を使用することを挙げた。こ
のような方法の範囲に種々の微生物により提供さ
れる酵素、例えばJ.Am.Chem.Soc.94（11）、4035
〜437（1972）、J.Antibiotics（Japan）24(5)、321
〜323（1971）及び米国特許3682777に記載されて
いるもの共にその酸のエステル、例えばメチルエ
ステルの使用を包含する。 このアシル化法は、水法又は非水性であること
ができる反応不活性溶媒系中実施される。適当な
反応不活性溶媒は、例えば、水、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、メチルイソブチルケトン及び上記の有機溶媒
の水との混合物を包含する。溶媒の選択、即ち特
に水性溶媒を使用するか非水性溶媒を使用するか
は、用いられる特定の出発物質による。かくし
て、例えば、式，又はの出発物質が、３−
又は４−カルボキシル部分をヒドロキシル系溶媒
によつて開裂されるエステル、例えばシリル又は
スタニルエステルで保護する形態で使用される場
合には、非プロトン系有機溶媒を用いるのが最も
好適である。式，又はの出発化合物がその
塩の形態で使用される時には、水又は水性有機溶
媒系を用いるのが好適である。使用される特定の
試薬に対して最も有利な溶媒系は、ルーチンの実
態によつて決定することができる。 アシル化反応の持続と温度とは決定的ではな
い。１時間未満から１日以上までの範囲の反応時
間に対して約−30゜〜約＋50゜の範囲の温度が普通
使用される。反応剤の初めの接触は0゜付近で実施
されて副生物の生じるのを低下させるが、数分間
の混合の後に反応が完了するまで反応混合物を室
温まで昇温させることが望ましいことが多い。 本発明の化合物−XIはいずれも、カルボキシ
保護基R⁷の除去の後、所望の場合には、医薬と
して使用可能な塩又はピパロイロキシメチル、ア
セトキシメチル、フタリジル、５−インダニル又
はメトキシメチルエステルのような生理的に加水
分解可能なエステルに変換することができる。 化合物について構造式中波線によつて示され
ているように、６位の置換分はいずれかの立体化
学的配置を持つことができる。即ち、アミノ部分
が正常β配置を有しそしてR³が正常の配置を有
してよく、或いはそれらは逆であつてよい。出発
化合物の６位における配置が何であつても、ペ
ナム、セフアム又はセフエム生成物において同じ
配置が保たれる。 然し、ペナムの２位又はセフアムの３位の
配置は、出発化合物のスルホキシ化物部分の配
置によつて決まる。かくして、次の式に示される
ように、Ｓスルホキシ化物（ａ）は主としてＲ
ペナム（ａ）又はＳセフアム（ａ）を生じ、
一方Ｒスルホキシ化物（ｂ）は主としてＳペナ
ム（ｂ）又はＲセフエム（ｂ）を生じ、これ
は容易に離脱してセフエムとなる。 出発ペニシリンスルホキシ化物上特定の置換基
によつて、別の配置を有する生成物の少〜中量も
生じることがある。 式のペニシリンスルホキシ化物の式のイソ
シアネートとの式のペナム及び（又は）夫々式
及びの環拡大セフアム及びセフエムを生じる
反応は、全く前例がない。文献は、スルホキシ化
物がアシルシアネートのような活性化シアネート
と反応してスルフイルイミンを生じることを示
す。文献は又、アシルイソシアネートのような活
性化イソシアネートがアミドと反応してアシル尿
素及びアミジンが得られることを示す（例えば、
Ｈ・ウルリヒ、Chemical Reviews65、369
（1965）参照）。従つて、ペニシリンスルホキシ化
物は、特に高温において、ここに記載したものの
ような活性化イソシアネートと反応するとこのよ
うな目的としない生成物を生じることが予期され
る。驚くべきことに、本発明者らは、上の式の
アシルイソシアネートその他の活性化イソシアネ
ートがペニシリンスルホキシ化物（カルボキシル
基は保護されている）と反応して新しい式の２
−カルバモイロキシメチルペナム及び式の３−
カルバモイロキシセフアム、並びに対応する式
の３−メチル−Δ³−セフエムが得られることを
見出した。 本発明の環拡大の面については、式のイソシ
アネートの使用は現在知られている環拡大法に比
していくつかの利点を与える。例えば １ 式のイソシアネートは、環拡大反応を通し
て無水の状況を保ち、かくして接触環拡大法に
おいておこり得る水誘起分解反応を避ける。 ２ 式のイソシアネートを利用する環拡大は接
触環拡大法より早い。 ３ 式のイソシアネートは、若干の他の方法中
使用されるトリメチルシリル化合物より活性水
素化合物を取除く際２倍有効である。 ４ アセチルイソシアネート、メタンスルホニル
イソシアネート、スルホニルジイソシアネー
ト、カルボニルジイソシアネート及び亜燐酸ト
リイソシアネートのようなイソシアネート類
は、反応副生物として、夫々アセトアミド＋
CO₂、メタンスルホンアミド＋CO₂、スルホン
アミド＋CO₂、尿素＋CO₂、及び亜燐酸アミド
＋CO₂を生じる。これらは、ビストリメチルシ
リル尿素を利用する方法からの副生物、即ち尿
素＋ヘキサメチルジシロキサンより取扱い及び
処分が容易である。更に、このような中性アミ
ド副生物はラクタム環と反応しない。 ５ 式のイソシアネートの多くは、他の環拡大
法中利用されるビストリメチルシリル尿素その
他のトリメチルシリル尿素より実質的に安価で
ある。 ６ 式のイソシアネートの多くは室温において
液体である。実際のプラントの観点から、液体
は固体より処方及び取扱いが容易、一般に安全
かつコストが低い。他の環拡大法中利用される
シリル化合物の大部分は固体である。 ７ 実際の観点から、式のイソシアネートは、
異なつた技術によつてそれらの副生物が所望の
生成物から容易に分離されるように選択するこ
とができる。例えば、アシルイソシアネートは
副生物として水溶性のアミドを生じる。一方、
シリコンテトライソシアネートは、副生物とし
てシリカを生じ、これは有機溶媒にも水性溶媒
にも完全に不溶性である。 本方法中使用するための出発化合物は、既知で
あるか（多くのものは市販されている）又は容易
に入手し得る材料から既知の操作によつて製造す
ることができる。式のペニシリンスルホキシ化
物の多くは既知である；他のものは、当該技術熟
熟練者に周知の標準技術により、例えばメタ過ヨ
ード酸ナトリウム、酢酸中過酸化水素、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、水性ピリジン中二塩化ヨードベン
ゼン、オゾン、或いは水性臭素の使用により対応
するペニシリンから製造することができる。ペニ
シリンそのものは又既知であるか又は当該技術中
既知の標準操作により６−アミノペニシラン酸を
適当な側鎖の酸でアシル化することによつて製造
することができる。 式のイソシアネートも又既知であるか又は入
手し得る出発物質から既知の技術によつて容易に
製造される。かくして、アセチルイソシアネート
及び類似のイソシアネートはBerichte36、3213
（1903）中記載されている操作により製造するこ
とができる；クロロアセチルイソシアネートの製
造はJ.Org.Chem.27、3742（1962）中記載されて
いる；シリコンテトライソシアネートの製造は
Inorganic Synthesis８、27（1966）中記載されて
いる。；スルホニルジイソシアネートの製造は西
独特許940351及び1150093に記載されている；又
メチルスルホニルイソシアネートの製造はJ.Org.
Chem.39、1597（1974）に記載されている。多く
のスルホニルイソシアネートの一般製造操作は、
Chemical Reviews65、369（1965）及びその中に
挙げられている引用中示されている。 本発明により提供される式及びのペナム、
式及びのセフアム、並びに式及びXIのセフ
エムは（カルボキシル保護基を除去して遊離の酸
を得て後）、種々のグラム陽性及びグラム陰性菌
に対して活性であり、従つて、動物（人を含む）
においてこのような菌によつておこされる疾病の
処置に有用な抗菌剤である。 夫々、式、及びの化合物の側鎖開裂によ
つて得られる遊離アミノ化合物式，及び
は、一般に化合物〜又は〜XIより低い抗菌
活性を有する。それらは時に治療的に利用するこ
とができるが、それらの一次的有用性は、遊離ア
ミノ基の再アシル化による式〜XIの化合物の製
造の際の中間体としてである。 本発明により提供される抗菌性化合物は、他の
ペニシリン類及びセフアロスポリン類と同様に、
単独でか又は常用の医療組成物中活成分として使
用することができる。それらは経口、非経口又は
坐薬により投与することができる。経口投与のた
めには組成物は錠剤、カプセル、粉剤、顆粒、
剤、溶液又は懸濁液の形態であつてよい。それら
は投薬形態に適当な常用の賦形剤、例えば結合
剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、甘
味剤、付香剤等を含有してよい。坐剤は常用の坐
薬基剤を含有する。非経口投与のためには、無菌
溶液又は懸濁液、或いは投与の前に無菌の媒質で
再生することを意図した無菌粉末のような流体単
位投薬量形態を利用することができる。防腐剤、
緩衝剤、懸濁剤等のような常用の助剤を非経口用
組成物中に包含させてよい。 組成物は重量で0.1％〜99％の本発明の抗菌性
化合物を含有することができる。組成物が単位投
薬量形態である時には、各単位は約100〜750mgの
活性成分を含有する。それらは分割用量で、例え
ば１日３〜４回約15〜約250mg／Kg／日の量が投
与される。 本発明によつて提供されるペナム（及び）、
セフアム（及び）及びセフエム（及びXI）
は、それらの側鎖中不斉炭素原子を潜在的に有す
ることが当該技術熟練者により認められる。本発
明は、すべての可能性のあるエピマー、並びにそ
れらの混合物を包含することが特に意図されてい
る。 本発明の化合物のうちいくつかの最小阻止濃度
（MIC）を多数の菌に対して決定し、結果を表
に示す。表中置換分“Ｒ”及び“Ｘ”は次の骨
核構造上示した置換分をいう。 本発明は特定の実施例により例示されるが、そ
れらによつて限定はされない。 【表】 【表】 【表】 実施例 １ Ａ （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎアセチル）カ
ルバモイロキシメチル−２−メチル−６−フエ
ノキシアセトアミドペナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル （1S，3S，5R，6R）２，２−ジメチル−６−
フエノキシアセトアミドペナム−３−カルボン酸
１−オキシドｐ−ニトロベンジルエステル
（25.18ｇ、50.0ミリモル）、アセチルイソシアネ
ート（8.50ml、9.53ｇ、112ミリモル）、並びにジ
オキサン（250ml）の溶液を窒素気流中５時間還
流し、冷却し、真空濃縮して黄色泡体を得た。こ
の泡体を塩化メチレン：アセトン；９：１；Ｖ：
Ｖによりシリカゲル（1.7Kg）上クロマトグラフ
処理して４種の生成物；３−メチル−Δ³−セフ
エム；出発スルホキシ化物、標題のペナム、並び
にセフアム（溶離の順）を得た。ペナム画分を濃
縮して40.2％の収量で無色の泡体を得た。一部分
を再クロマトグラフイーして分析用試料を得た：
mp83〜85゜；nmr100MHz（CDCl₃）ppm8.40（１，
ｓ，【式】）、8.20（２，ｄ，Ｊ＝8.5、1/2 芳香族ABpNB）、7.56（３，ｄ，Ｊ＝8.5m上、1/
２AB、pNB及びC₅−ＮＨ）、7.5（２，ｍ）及び6.9
（３，ｍ，Ｏ−Ph−H′s）、5.7（２，m′s，C₅−
C₆H′s）、5.32（２，br ｓ，pNBメチレン）、4.88
（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.56（２，ｓ，
【式】）、4.26及び4.06（２，d′s，Ｊ＝11.5、 C₂−CH₂OのAB）、1.22（３，ｓ，【式】）、 並びに1.47（３，ｓ，C₂−CH₃）；nmr¹³C4カルボ
ニル約170ppm、カルバメートカルボニルC157.0、
C₂67.4において一重項、一方C₂−ＣH₂Oは72.3に
おいてｔ、又C₂−CH₃は21.7においてｑ。 分析 C₂₅H₂₅N₄O₁₀Sとして 計算値：Ｃ，53.23；Ｈ，4.47；Ｎ，9.55 実験値：Ｃ，53.21；Ｈ，4.49；Ｎ，9.39 Ｂ （3S，4R，5R，6R）３−（Ｎ−アセチル）
カルバモイロキシ−３−メチル−７−フエノキ
シアセトアミドセフアム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル 上の工程Ａからの最終クロマトグラフのバンド
を真空濃縮して12.4％の収量で標題のセフアムを
得た（3.66ｇ）：nmr（CDCl₃）100MHz、ppm9.89
（１，ｓ，【式】）、8.23（２，ｄ，Ｊ＝8.2 Hz、1/2pNB AB）、7.56（２，ｄ，Ｊ＝8.2、1/2
pNB AB）、7.24（２，ｍ）及び6.9（３，ｍ，Ｏ−
Ph−H′s）、5.55（1.dd，Ｊ＝9.5、4.0、C₇−Ｈ）、
5.32（３，brs，ｍ上、pNB−ＣＨ ₂及びC₆−Ｈ）、
4.94（１，ｓ，C₄−Ｈ）、4.52（２，ｓ，
【式】）、3.56及び3.34（２，2d′s、Ｊ＝ 15.5、C₂−H₂AB）、2.27（３，ｓ，
【式】）、及び1.60（３，ｓ，C₄−ＣＨ ₃）；¹³ C4カルボニル約170ppmカルバメートカルボニ
ルC157.0、Ｃ ₂（ｔ，29.5）、Ｃ ₃（ｓ，74.3）、C₄−
ＣH₃（ｑ，21.7）。 実施例 ２ （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−２−メチル−６−フエ
ノキシアセトアミドペナム−３−カルボン酸 酢酸エチル（40ml）及び水性0.5％重炭酸ナト
リウム中10％パラジウム炭（400mg）の懸濁液を
予水素添加し、（2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−ア
セチル）カルバモイロキシメチル−２−メチル−
６−フエノキシアセトアミドペナム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（400mg 0.68
ミリモル）を入れた。全体を50Psiの水素圧にお
いて30分間振とうし、ポリツシユ過した。水性
液を酢酸エチル（20ml）で洗浄し、H₂O（20ml）
の逆抽出液と合し、酢酸エチル（25ml）で重層
し、35％硫酸でPH2.9に調節した。層を分離し、
濃厚な有機相を水（20ml）洗浄し、逆抽出液
（EtOAc，20ml）と合し、乾燥し（4Aふるい）、
ポリツシユ過し、真空濃縮して87％の収量で無
色の泡体（270mg）を得た：nmr100MHz（CDCl₃
−D₂O）ppm7.32（２，ｍ，ｍ−フエニルH′s）、
6.96（３，ｍ，ｏ，ｐ−フエニルH′s）、5.59（２，
br ｓ、滋気当量C₅，C₅−Hs）、4.79（１，ｓ，C₃
−Ｈ）、4.59（HOD及び【式】）、4.08（ｍ， C₂−ＣＨ ₂OのAB）、2.25（３，ｓ，【式】）、 並びに1.58（３，ｓ，C₃−Me）少量の酢酸エチル
不純物共。 実施例 ３ （2R，3S，5R，6R）ｐ−ニトロベンジル２−
（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイロキシメチ
ル−２−メチル−６−（２−フエノキシアセト
アミド）ペナム−３−カルボキシレート ジオキサン（50ml）中（1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−フエノキシアセトアミド
ペナム−３−カルボン酸１−オキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステル（5.01ｇ、10.0ミリモル）とク
ロロアセチルイソシアネート（5.0ｇ、40ミリモ
ル）との溶液を窒素気流中４時間還流加熱した。
この溶液を真空濃縮し、塩化メチレン：アセトン
（９：１、υ／υ）によりシリカゲル（75ｇ）を
通して過により粗分離した。液を濃縮し、同
じ溶媒によりシリカゲル（140ｇ）上クロマトグ
ラフ処理した。３種の生成物のバンド（セフエ
ム、ペナム、並びにセフアム）の第２のものを真
空濃縮して粗生成物（0.53ｇ）を得、その一部分
（0.23ｇ）を熱メタノール（５ml、ダーコ）から
結晶化させて無色の固体として標題の化合物を得
た（0.11ｇ）：nmr（CDCl₃，100MHz）ppm8.46
（br ｓ，１，【式】）、8.21（ｄ，２，Ｊ ＝13.2Hz、1/2芳香族AB ｐ−NO₂ベンジル）、
7.4（重複m′s，５、1/2AB，アシルNH、並びに
オルトフエノキシ）、6.95（m′s，３，ｍ，ｐ−フ
エノキシル）、5.7（重複m′s，２，C₅，C₆−H′s）、
5.30（ｓ，２，ベンジル−CH₂）、4.81（ｓ，１，
C₃−Ｈ）、4.54（ｓ，２，フエノキシアセチル
CH₂）；4.25（重複m′s，４，ClCH₂及びC₂−
CH₂O）、並びに1.45（ｓ，３，CH₃）；¹³Cnmr ４
カルボニル約170ppm及びカルートカルボニル
157.2ppm。 実施例 ４ Ａ （2R，3S，5R，6R）２−カルバモイロキシ
メチル−２−メチル−６−（２−エトキシナフ
トイルアミド）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル トリクロロアセチルイソシアネート（4.2ml、
6.6ｇ、35ミリモル）、（1S，3S，5R，6R）２，
２−ジメチル−６−（２−エトキシナフトイルア
ミド）ペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ
−ニトロベンジルエステル（7.35ｇ、12.5メリモ
ル）、並びにジオキサン（65ml）の溶液を窒素気
流中3.5時間還流し、真空濃縮して油を得た。こ
の油をメタノール（125ml）に取り、この溶液を
５％重炭酸ナトリウムでPH7.4に調節し、この混
合物３％H₂SO₄により２時間PH7.4〜7.5に保つ
た。沈殿を過により取出し、メタノール（20
ml）洗浄し、液を塩化メチレン（250ml）と水
（80ml）との間に分布させた。有機層を水（75ml）
で洗浄し、逆抽出液（CHCl₂，75ml）と合し、乾
燥（4Aふるい）し、ポリツシユ過し、真空濃
縮した。 濃縮液をCHCl₂：アセトン、９：１、υ／υに
よりシリカゲル（500ｇ）上クロマトグラフ処理
して３種の主生成物を得た；Δ³セフエム、標題
のペナム、並びにセフアム（下記参照）。中間画
分を濃縮して微淡黄色の泡体（1.49ｇ）19.6％を
得た： nmr100MHz（CDCl₃）ppm8.41（２，ｄ，Ｊ＝
９Hz、1/2芳香族ABpNB）、8.0〜7.1（９、芳香族
＋NH）、6.08（１，dd，Ｊ＝4.2、９，C₆−Ｈ）、
5.74（１，ｄ，Ｊ＝4.2、C₅−Ｈ）、5.36及び5.21
（２，ds，Ｊ＝13、ABpNBメチレン）、4.73（１，
ｓ，C₃−Ｈ）、4.60（２，br ｓ，NH₂，4.21（ｑ，
Ｊ＝７）、4.12（ｄ，Ｊ＝11.5、全３、OCH₂CH₃
及びC₂−CHHO−）、共、3.84（１，ｄ，Ｊ＝
11.5、C₂−CHHO）、並びに1.40（ｔ，Ｊ＝７）
1.38（ｓ、全６、CH₂CH₃及びC₂−CH₃）共。 Ｂ （3S，4R，5R，6R）−３−カルバモイロキ
シ−３−メチル−７−（２−エトキシナフトイ
ルアミド）セフアム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル 上の工程Ａの最後の主生成物画分を真空濃縮し
て淡黄色泡体（2.6％、0.20ｇ）として標題の生
成物を得た：nmrCDCl₃80MHzppm8.5〜6.9（７，
m′s、芳香族及びC₇−NH）、5.96（１，dd，Ｊ＝
9.3，4.5Hz、C₇−Ｈ）、5.44（１，ｄ，Ｊ＝4.5、C₆
−Ｈ）、4.21（２，ｓ，pNBCH₂）、4.87（１，ｓ，
C₄−Ｈ）、4.71（２，br ｓ，−NH₂）、4.24（２，
ｑ，Ｊ＝7.0、CH₂−CH₃）、3.54（１，br ｓ，Ｊ
＝14.6、1/2C₂AB）、3.28（１，ｄ，Ｊ＝14.6、1/2
C₂AB）、並びに1.48（ｓ，C₃−CH₂）1.44（ｔ，Ｊ
＝7.0、全６）共。 実施例 ５ （2R，3S，5R，6R）２−カルバモイロキシメ
チル−２−メチル−６−（２−エトキシナフト
イルアミド）ペナム−３−カルボン酸 酢酸エチル（25ml）及び水性重炭酸カリウム
（0.4％、20ml）中10％パラジウム炭の予水素添加
した懸濁液に標題の化合物のｐ−ニトロベンジル
エステル（610mg、1.0ミリモル）を添加した。全
体を50psiの水素圧において60分間振とうし、遠
沈した。有機相及び固体を0.2％KHCO₃（２×20
ml）で抽出し、水相を合して塩化メチレン（20
ml）で洗浄した。水相を新しいCH₂Cl₂（25ml）と
撹拌しながら35％硫酸でPHを2.0に調節し、相を
分離した。濃厚な有機相をPH２の緩衝液で洗浄
し、逆抽出液（CH₂Cl₂，25ml）と合し、乾燥
（4Aふるい）し、ポリツシユ過し、真空濃縮し
て緑色味の泡体（170mg）36％を得た：nmr100M
Hz（CDCl₃）ppm8.1〜7.1（８，3m′s芳香族＋C₆−
ＮＨ、7.9付近交換可能）、5.98（１，dd，Ｊ＝４，
8.5Hz，C₆−Ｈ）、5.75（１，ｄ，Ｊ＝４、C₅−
Ｈ）、5.54（２，br ｓ、交換可能、ＮＨ ₂）、4.62
（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.23（ｑ，Ｊ＝７）及び4.19
（ｄ，Ｊ＝115、３全、OCＨ ₂CH₃及び1/2ＣＨHO
AB）、3.86（１，ｄ，Ｊ＝11.5、1/2CHＨＯ）、並
びに1.57（ｓ）1.44（ｔ，Ｊ＝７、全６、C₂−CH₃
及びCH₂−ＣＨ ₃）共。 実施例 ６ （2R，3S，5R，6R）２−カルバモイロキシメ
チル−２−メチル−６−（２−フエノキシアセ
トアミド）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル ジオキサン（75ml）中（1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−フエノキシアセトアミド
ペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニト
ロベンジルエステル（7.52ｇ，15.0ミリモル）及
びトリクロロアセチルイソシアネート（5.0ml、
7.9ｇ、42ミリモル）の溶液を窒素気流中3.5時間
還流し、真空濃縮した。濃縮液をメタノール
（100ml）と共に撹拌し、この溶液を黒色タールか
ら傾しやし、メタノール（２×10ml）で洗つた。
溶液を水（５ml）希釈し、５％重炭酸ナトリウム
でPH7.4に調節し、３％H₂SO₄でPH7.4〜7.5に2.5
時間保つた。この混合物を塩化メチレン（100ml）
と水（50ml）との間に分配し、CH₂Cl₂逆抽出液
（50ml）と合し、乾燥（4A分子ふるい）し、ポリ
ツシユ過し、CH₂Cl₂（２×20ml）で洗浄し、真
空濃縮して淡褐色の油を得た。 この油を塩化メチレン：アセトン（９：１；
υ：υ）によりシリカゲル上（500ｇ）クロマト
グラフ処理して、２種の主ゾーンの第二のものと
して、標題の生成物を得、真空濃縮して淡黄色の
泡体（2.01ｇ）25％を得た；nmr及びtlcにより第
二のクロマトグラフイー及び濃縮して製造した無
色の泡体と同一：mp76゜d：nmr（CDCl₃）100MHz
ppm8.22（２，ｄ，Ｊ＝９Hz、1/2芳香族AB
pNB）、7.52重複6.8〜7.7（８，ｄ，Ｊ＝９、1/2
pNB，m′s共フエノキシH′s，NH）、5.75（dd，
Ｊ＝４、9C₆−Ｈ）5.63共（ｄ，Ｊ＝４，全２、
C₅−Ｈ）、5.37及び5.22（２，2d′s Ｊ＝13.5、AB
pNBメチレン）、4.73（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.55
（２，ｓ，【式】）、4.16及び4.00（２， 2ds Ｊ＝11.5、AB C₂−ＣＨ ₂−Ｏ）、並びに1.41
（３，sC₂−ＣＨ ₃）。 分析 C₂₄H₂₄N₄O₉Sとして 計算値：Ｃ，52.93；Ｈ，4.44；Ｎ，10.29
；Ｓ，5.89 実験値 Ｃ，52.82；Ｈ，4.51；Ｎ，10.11
；Ｓ，5.78 実施例 ７ （2R，3S，5R，6R）２−カルバモイロキシメ
チル−２−メチル−６−フエノキシアセトアミ
ドペナム−３−カルボン酸 酢酸エチル（50ml）及び0.48％水性重炭酸カリ
ウム（35ml）中10％パラジウム炭（0.55ｇ）の予
水素添加した懸濁液に標題の化合物のｐ−ニトロ
ベンジルエステル（1.09ｇ、2.0ミリモル）を添
加した。全体を50psiの水素圧において1.4時間振
とうし、過し、0.4％重炭酸塩（２×３ml）及
び水（５ml）で洗浄した。層を分離し、水相を
CHCl₃（20ml）で洗浄し、H₂O逆抽出液（10ml）
と合し、CH₂Cl₂（25ml）と共に撹拌し、その間35
％硫酸でPHを2.0に調節した。有機相を分離し、
PH２緩衝液（10ml）で洗浄し、4Aふるい上乾燥
し、ポリツシユ過し、真空濃縮して29％の収量
で無色の泡体（0.25ｇ）を得た；nmr100MHz
（CDCl₃−D₂O）ppm7.3（２，ｍ、メタ−H′s）、
7.0（３，ｍ，ｏ，ｐ−H′s）、5.7（２，m′s，C₅，
C₆−H′s）、4.74（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.59（２，ｓ，
【式】）、4.19及び4.04（1ea，ABq，Ｊ＝ 11.5、C₂−ＣＨ ₂O）、1.58（３，ｓ，C₂−ＣＨ ₃）。 実施例 ８ （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−２−メチル−６−〔３
−（２，６−ジクロロフエニル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−イルアミド〕ペナム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ジオキサン（50ml）中（1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−〔３−（２，６−ジクロロ
フエニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イ
ルアミノ〕ペナム−３−カルボン酸−１−オキシ
ドドｐ−ニトロベンジルエステル（6.21ｇ、10.0
ミリモル）のアセチルイソシアネート（2.3ml、
30ミリモル）との懸濁液を窒素気流中６時間還流
下に撹拌した。得られた透明溶液を真空濃縮して
淡橙色の泡体を得た。塩化メチレン：アセトン；
９：１；υ：υによりシリカゲル（500ｇ）上こ
の泡体をクロマトグラフイーにかけて３種の主画
分、Δ³セフエム、標題のペナム、並びにセフア
ム類縁体を得た。濃縮により44％の収量（3.12
ｇ）で灰白色の泡体としてペナムが得られた；
mp85゜d；nmr（CDCl₃）100MHzppm8.23（ｄ，Ｊ
＝8.5Hz）重複8.17（ｓ、３全、1/2芳香族AB
pNB及び【式】）、7.53（ｄ，Ｊ＝8.5）
重 複7.48（ｓ、５全1/2pNB AB及び他の芳香族）、
6.22（１，ｄ，Ｊ＝9.5、C₆−ＮＨ）、5.79（１，dd，
Ｊ＝４、9.5、C₆−Ｈ）、5.58（１，ｄ，Ｊ＝４、
C₅−Ｈ）、5.39及び5.21（２，2d′s，Ｊ＝13、AB
pNBメチレン、4.72（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.14（１，
ｄ，Ｊ＝11、C₂−ＣＨHO）、3.62（１，ｄ，Ｊ＝
11、C₂−CHＨＯ）、2.81（３，ｓ，isox−CH₃）、
2.31（３，ｓ，【式】）、並びに1.39（３，ｓ， C₂−CH₃）。 分析 C₂₉H₂₅N₅O₁₀SCl₂として 計算値：Ｃ，49.30；Ｈ，3.57；Ｓ，4.54
；Cl，10.04 実験値：Ｃ，49.31；Ｈ，3.83；Ｓ，4.30
；Cl，10.17 実施例 ９ （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−２−メチル−６−フエ
ニルアセトアミドペナム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル ジオキサン（50ml）中（1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−フエニルアセトアミドペ
ナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステル（4.85ｇ、10.0ミリモル）とア
セチルイソシアネート（2.3ml、30ミリモル）と
の溶液を窒素気流中７時間還流した。淡橙色の溶
液を真空濃縮して泡体を得、これを塩化メチレ
ン：アセトン；９：１、υ：υによりシリカゲル
（500ｇ）上クロマトグラフ処理した。２種の主バ
ンドが溶離された；第一のものはΔ³3−メチルセ
フエム（28％、1.29ｇ）であり、第二のものは灰
白色泡体として45％の収量で得られた標題の化合
物であつた：mp83〜85゜；nmr100MHz（CDCl₃）
ppm8.24（２，ｄ，Ｊ＝９Hz、1/2芳香族AB
pNB）、7.61（２，ｄ，Ｊ＝９、1/2NB AB）、
7.28（５，ｓ、フエニル）、5.54（２，m′s、C₆−C₅
−Ｈ／ｓ）、5.40（２，brs，pNBメチレン）、4.91
（１，ｓ、C₃−Ｈ）、4.27（１，ｄ，Ｊ＝12、1/2C₂
−CHHO AB）、3.12（２，ｓ，【式】）、 2.12（３，ｓ、アセチル）、並びに141（３，ｓ、C₂
−CH₃）。 分析 C₂₅H₂₆N₄O₉Sとして 計算値：Ｃ，54.73；Ｈ，4.59；Ｎ，9.82 実験値：Ｃ，54.53；Ｈ，4.79；Ｎ，9.82 実施例 10 （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−２−メチル−６−（５
−メチル−３−フエニル−４−イソキサゾリ
ル）アミドペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル ジオキサン（50ml）中アセチルイソシアネート
（2.3ml、30ミリモル）で還流下（1S，3S，5R，
6R）２，２−ジメチル−３−（５−メチル−３−
フエニル−４−イソキサゾリル）アミドペナム−
３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロベンジ
ルエステル（5.53ｇ、10.0ミリモル）の懸濁液を
６時間処理した。未反応のエステル（1.26ｇ、
2.3ミリモル）を過により除去し、過を真空
濃縮して暗黄色の泡体を得、これを塩化メチレ
ン：アセトン（９：１；υ：υ）によりシリカゲ
ル（500ｇ）上クロマトグラフ処理した。生成物
の画分を真空濃縮して20.5％の収量で無色の泡体
（1.02ｇ）を得た；nmr100MHz（CDCl₃）
ppm9.20（２，ｄ，Ｊ＝8.5Hz、1/2pNB AB）、
8.84（１，brs，【式】）、8.50 8.46共（７， m′s，1/2pNB及びフエニルH′s）、8.23（１，brd，
Ｊ＝９、C₆−ＮＨ）、5.76（1.dd，Ｊ＝４、９、C₆
−Ｈ）、5.51（１，ｄ，Ｊ＝４、C₅−Ｈ）、5.26及
び5.19（２，ABq，Ｊ＝13、pNB−ＣＨ ₂）、4.64
（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.03（１，ｄ，Ｊ＝11.5、1/2
AB C₂−ＣＨ ²−ｏ）、3.53（１，ｄ，Ｊ＝11.5、
１／２AB C₂−Ｈ ₂0）、2.76（３，ｓ，オキサゾリル
−Me）、2.27（３，ｓ，【式】）及び133（３， ｓ、C₂−ＣＨ ₃）。 実施例 11 Ａ （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）
カルバモイロキシメチル−２−メチル−６−
（２−エトキシナフトイルアミド）ペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル アセチルイソシアネート（2.3ml、30ミリモ
ル）、（1S，3S，5R，6R）２，２−ジメチル−６
−（２−エトキシナフトイルアミド）ペナム−３
−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロベンジル
エステル（5.66ｇ、10.0ミリモル）及びジオキサ
ン（50ml）の混合物を６時間還流し、真空濃縮し
た。濃縮液を塩化メチレン：アセトン、９：１、
ｖ：ｖによりシリカゲル（500ｇ）上クロマトグ
ラフ処理した。４種の主画分が得られた：△³3−
メチルセフアム、出発スルホキシ化物、標題のペ
ナム、並びにセフアム類縁体（溶離の順）。「ペナ
ム」画分を真空濃縮して23％の収量で淡黄色の泡
体（1.47ｇ）を得た：mp100゜d；nmr（CDCl₃）
100MHzppm8.29（２，ｄ，Ｊ＝９Hz、1/2芳香族
AB pNB）、80〜7.1（10，m′s、芳香族＋NH′s）、
6.09（１，dd，Ｊ＝９、４、C₆−Ｈ）、5.77（１，
ｄ，Ｊ＝４、C₅−Ｈ）、5.37及び5.23（２，2d′s，
Ｊ＝13Hz、AB pNBメチレン）、4.73（１，ｓ，
C₃−Ｈ）、4.32（ｑ，Ｊ＝７）4.29上（ｄ，Ｊ＝
11、３全ＣＨ ₂CH₃及び1/2C₂−CHＨＯ）、391
（１，Ｊ＝11、C₂−CHＨＯ）、2.14（３，ｓ，
【式】）、並びに1.42（６，ｓ ｔ共、Ｊ＝ ７、C₂−CH₃及びCH₂CＨ ₃）。 分析 C₃₁H₃₀N₄O₁₀Sとして 計算値： Ｃ，57.21；Ｈ，4.65；Ｎ，8.61 ；Ｓ，4.93 実験値 Ｃ，57.12；Ｈ，4.72；Ｎ，8.30
；Ｓ，4.87 Ｂ （3S，4R，5R，6R）−３−（Ｎ−アセチル）
カルバモイロキシ−３−メチル−７−（２−エ
トキシナフトイルアミド）セフアム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 上の工程Ａの最終生成物画分は淡黄色泡体とし
て4.1％（0.27ｇ）の収量で標題の化合物を生じ
た；nmr（CDCl₃）100MHzppm8.3〜7.1（11，m′s
芳香族及び【式】）、6.90（１，brd，Ｊ＝8.5 HzC₇−ＮＨ）、6.14（１，dd，Ｊ＝4.5，8.5、C₇−
Ｈ）、5.35（２，ｓ，pNB ＣＨ ₂）、5.16（１，ｄ，
Ｊ＝4.5、C₆−Ｈ）、4.26（２，ｑ，Ｊ＝７、OCＨ
₂CH₃）、3.60（１，brd，Ｊ＝18、1/2AB C₂−
CH₂）、3.22（１，ｄ，Ｊ＝18、1/2AB）、2.18
（３，ｓ，【式】）、並びに1.58（br，ｓ）1.49 共（ｔ，Ｊ＝７、全６ブロトン、C₃−CH₃及び
CH₂CＨ ₃）。 実施例 12 （2R，3S，5R，6R）２−カルバモイロキシメ
チル−２−メチル−６−〔３−（２，６−ジクロ
ロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾリ
ル〕アミドペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル ジオキサン（50ml）中（1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−〔３−（２，６−ジクロロ
フエニル）−５−メチル−４−イソキサゾリル〕
アミドペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ
−ニトロベンジルエステル（6.21ｇ、10.0ミリモ
ル）とトリクロロアセチルイソシアネート（3.3
ml、32ミリモル）の混合物を窒素気流中3.5時間
還流した。淡黄色の溶液を冷却し、濃縮して油を
得、これをメタノール（100ml）と共に撹拌した。
メタノール溶液を傾しやし、少量の残留油から、
メタノール（２×10ml）洗浄し、５％重炭酸ナト
リウムでPH7.4に調節した。３％硫酸で２時間PH
7.4〜7.5に保ち、反応物を塩化メチレン（200ml）
及び水（100ml）中急冷した。濃厚な有機層を水
（100ml）で洗浄し、逆抽出液（CH₂Cl₂、50ml）
と合し、乾燥（4Aふるい）し、ポリツシユ過
し、真空濃縮して黄色の油を得た。 塩化メチレン：アセトン（９：１、ｖ：ｖ）に
よりシリカゲル（500ｇ）上この油をクロマトグ
ラフ処理して４個のゾーンを得た。空容量の後、
25mlの画分を集めた；△³3−メチルセフエムを含
有する管６〜16、少量の出発スルホキシ化物を含
有する管10〜18、標題の化合物管20〜44、並びに
対応するセフアム管46〜74。ペナム画分の管21〜
40を合し、真空濃縮して透明淡クリーム色の泡体
を得た；29.8％の収量（1.97ｇ）；nmr100MHz
（CDCl₃）ppm8.13（２，ｄ，Ｊ＝8.5Hz，1/2芳香
族AB pNB）、7.53（ｄ，Ｊ＝8.5）7.47共（せま
いｍ、全５、1/2芳香族AB及びジクロロフエニ
ルH′s）、6.37（１，ｄ，J9.2、C₆−NH）、5.80（1.
dd，Ｊ＝4.0，9.2、C₆−Ｈ）、5.55（1.d.J＝4.0、C₅
−Ｈ）、5.37及び5.20（２，ds，Ｊ＝12.8、pNBメ
チレンAB）、5.0（２，brs，NH₂）、4.68（１，ｓ，
C₃−Ｈ）、4.10（１，ｄ，Ｊ＝11.5、1/2AB C₂−
ＣＨ ₂O）、3.56（１，ｄ，Ｊ＝11.5、1/2AB C₂−
ＣＨ ₂）、2.81（３，ｓ，イソキサゾリルCH₃）、
1.37（３，ｓ、C₂−CH₃）。 実施例 13 （2R，3S，5R，6R）６−（４−ニトロベンジ
ロキシカルボニル）アミノ−２−カルバモイロ
キシメチル−２−メチルペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1S，3S，5R，6R）６−（４−ニトロベンジ
ロキシカルボニル）アミノ−２，２−ジメチルペ
ナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステル（8.19ｇ、15.0ミリモル）、ト
リクロロアセチルイソシアネート（5.0ml、7.9
ｇ、42ミリモル）及びジオキサン（75ml）の混合
物を窒素気流中3.5時間還流し、真空濃縮して淡
褐色の油を得た。この油を温メタノール（150ml）
と0.5時間撹拌し、溶液を少量の褐色残留物から
傾しやした。このメタノール溶液を５％重炭酸ナ
トリウムでPH7.4に調節し、2.0時間の撹拌期間３
％硫酸でPH7.4〜7.5に保つた。次にこの混合物を
塩化メチレン（250ml）と水（100ml）との間に分
配した。有機層を水（100ml）で洗浄し、CH₂Cl₂
逆抽出液（100ml）と合し、乾燥（4A分子ふる
い）し、ポリツシユ過し、真空濃縮して淡褐色
の油を得た。 この油を塩化メチレン：アセトン（９：1v：
ｖ）によりシリカゲル（500ｇ）上クロマトグラ
フ処理して３種の主バンドを得た；（溶離の順）
△³−３−メチルセフエム、標題のペナム及び対
応するセフアム。ペナム画分を真空濃縮して19.7
％の全収量で淡黄色の泡体（1.74ｇ）を得た；
nmr100MHz（CDCl₃）8.23（ｄ，Ｊ＝9.5Hz）8.18
共（ｄ，Ｊ＝8.5、全４、1/2(2)芳香族AB′s）、
7.55（ｄ，Ｊ＝9.5）及び7.50（ｄ，Ｊ＝8.5、全４、
他1/2(2)芳香族AB′s）、6.36（１，ｄ，Ｊ＝9.5、C₆
−NH）、5.63（１，ｄ，Ｊ＝４、C₅−Ｈ）、5.48
（−１，dd，Ｊ＝４、9.5、C₆−Ｈ）、5.31（ｍ）及
び5.24（ｓ，〜４，pNBメチレン）、5.10（〜２，
brs，NH₂）、4.73（１，ｓ，C₃−Ｈ）、4.25（１，
ｄ，Ｊ＝12、1/2C₂メチレンAB）、3.94（１，ｄ，
Ｊ＝12、他1/2C₂CＨ ₂O AB）、並びに1.44（３，
ｓ，CH₃）。一部分のエーテル−塩化メチレンか
らの再結晶により少量の無色針晶状を得た：
mp80〜81゜。 分析 C₂₄H₂₃N₅O₁₁Sとして 計算値Ｃ，48.89；Ｈ，3.93；Ｎ，11.88 実験値 Ｃ，48.82；Ｈ，3.97；Ｎ，11.86 実施例 14 （2R，3S，5R，6R）６−アミノ−２−カルバ
モイロキシメチル−２−メチルペナム−３−カ
ルボン酸 酢酸エチル（25ml）及び水性重炭酸カリウム
（0.4％、22.5ml、0.10ｇ無機物）を50psiの水素圧
において15分間予水素添加した。この懸濁液に窒
素気流中（2R，3S，5R，6R）６−（４−ニトロ
ベンジロキシカルボニル）アミノ−２−カルバモ
イロキシメチル−２−メチルペナム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（0.54ｇ、0.9
ミリモル）を入れ、全を50psiの水素圧において
1.2時間振とうした。この混合物（PH5.0）を遠沈
し、水相を塩化メチレン（２×15ml）で洗浄し、
水逆抽出液（10ml）と合し、濃縮して約２ml容と
した。濃厚水相を重水（４ml）で希釈し、ドライ
アイス上凍結し、凍結乾燥して淡黄色固体（0.25
ｇ；理論＝0.25ｇ＋無機物0.10ｇ）を66％の生成
物収量で得た；nmr100MHz（D₂O）ppm4.63
（１，ｄ，Ｊ＝4.0Hz、C₆−Ｈ）、4.46（１，ｓ，C₃
−Ｈ）、HODF C₅−Ｈ、4.18（１，ｄ，Ｊ＝11.5、
1/2AB C₂−CHHO）、4.01（１，ｄ，Ｊ＝11.5、
C₂−CHＨＯ）、並びに1.53（３，ｓ，C₂−CH₃）。 実施例 15 （3S，4R，6R，7R）７−（４−ニトロベンジ
ロキシカルボニル）アミノ−３−カルバモイロ
キシ−３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル 例13のクロマトグラフ分離において、1.1％
（0.10ｇ）の収量で最終画分として標題の化合物
を溶離した。この生成物は、九より大きい実験に
おいて製造した分析用試料とnmr及びtlcが等し
かつた：mp79〜80゜；nmr100MHz（CDCl₃）
ppm8.23（ｄ，Ｊ＝9.0Hz）8.17共（ｄ，Ｊ＝8.5、
全４、1/2芳香族AB′s ｐ−NO₂ベンジル）、7.55
（ｄ，Ｊ＝8.5）7.50共（ｄ，Ｊ＝9.0、全４、1/2
芳香族AB′s）、6.47（１，ｄ，Ｊ＝9.5、C₇−Ｎ
Ｈ）、5.31（ｓ）及び5.22（ｓ）5.5〜5.2上（ms、全
８、ベンジルCH₂′s C₆−Ｈ上、C₇−Ｈ及び
NH₂）、4.89（１，ｓ、C₄−Ｈ）、3.54（１，brd，
Ｊ＝14.5、1/2AB C₂ ＮＨ）、3.29（１，ｄ，Ｊ＝
145、C₂NＨ）、並びに153（３，ｓ，C₃−CH₃）。 分析 C₂₄H₂₃N₅O₁₁S・1/2H₂Oとして 計算値Ｃ，48.15；Ｈ，4.04；Ｎ，11.70
；Ｓ，5.36 実験値 Ｃ，48.24；Ｈ，3.96；Ｎ，11.68
；Ｓ，5.20 参考例 Ａ （6R，7R）３−メチル−７−フエノキシアセ
トアミドセフ−３−エム４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル ジオキサン（50ml）中（1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−フエノキシアセトアミド
ペナム−３−カルボン酸−１−オキシドフエニル
メチルエステル−水物（5.51ｇ、10.0ミリモル）
の溶液をリンデ4A分子ふるい（２ｇ）上16時間
撹拌し、過し、ジオキサン（２×15ml）洗浄し
た。乾燥溶液にｐ−トルエンスルホニルイソシア
ネート（4.3ｇ、22ミリモル）を添加し、混合物
を窒素気流中７時間加熱還流し、次に真空濃縮し
て淡橙色の油を得た。残留物を塩化メチレン（50
ml）と水−氷との間に分配し、50％NaOHの滴
加を使用してPHを8.4に調節し、CH₂Cl₂（20ml）
及びPH10の燐酸緩衝液（20ml）で逆洗浄した。有
機抽出液を合して乾燥ふるい）し、ポリツシユ
過し、真空濃縮して淡黄色の泡体を得た。この泡
体を沸騰イソプロパノール（75ml）に取り、冷却
後ガラス状固体（6.23ｇ）を得た。この固体の主
要部分（5.95ｇ）をCH₂Cl₂：アセトン、９：１、
ｖ：ｖ（120ml）によりシリカゲル（25ｇ）を通し
て過し、液を真空濃縮して淡黄色固体（4.02
ｇ、78％を得た。一部分（2.72ｇを）イソプロパ
ノール（40ml）から結晶化させて灰白色の微結晶
を得、これを集め、0゜のイソプロパノール（25
ml）で洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（1.93
ｇ、71％回収、55％全）を得た。NMRは82％の
純度を示し、不純物はｐ−トルエンスルホンアミ
ド及びイソプロパノールであつた。 参考例 Ｂ （6R，7R）３−メチル−７−フエノキシアセ
トアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル ジオキサン中（1S，3S，5R，6R）２，２−ジ
メチル−６−フエノキシアセトアミドペナム−３
−カルボン酸−１−オキシドジフエニルメチルエ
ステル−水物の溶液をリンデ4A分子ふるい上乾
燥し、試料（18ml、エステル4.1ミリモル含有）
にピリジン（0.081ml、1.0ミリモル）、臭化アセ
チル（0.073ml、1.0ミリモル）、並びにアセチル
イソシアネート（1.1ml、12ミリモル）を入れた。
この溶液を窒素気流中４時間加熱還流し、真空濃
縮して褐色ガラス状物を得、これを９：１、ｖ／
ｖ塩化メチレン：アセトン（75ml）によりシリカ
ゲル（12ｇ）を通して過して色及び不純物を除
去した。液を真空濃縮して黄色の泡体（1.85
ｇ、88％）を得た。この固体の一部分（1.61ｇ）
を熱イソプロパノール（20ml）から結晶化させて
nmrにより90＋％の純度の黄色固体（1.51ｇ、94
％回収、83％）として標題の化合物を得た。 実施例 16 （2R，3S，5R，6R）６−アミノ−２−カルバ
モイロキシメチル−２−メチルペナム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル −40゜において塩化メチレン（10ml）中（2R，
3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カルバモイ
ロキシメチル−２−メチル−６−フエノキシアセ
トアミドペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（1.17ｇ、2.0ミリモル）の溶液に
ジメチルアニリン（1.03ml、8.0ミリモル）及び
五塩化燐（0.92ｇ、4.4ミリモル）を入れた。こ
の溶液を−35〜−40゜において30分間撹拌し、冷
（〜−35゜）メタノール（4.1ml、100ミリモル）を
滴加した。淡緑色の溶液を−35゜〜40゜で２時間撹
拌し、次に氷−水（10ml）中急冷した。濃アンモ
ニアでPHを1.7に調節し、層を分離した。水相を
CH₂Cl₂（５ml）で洗浄し、水逆抽出液（５ml）と
合し、CH₂Cl₂（10ml）と撹拌し、その間アンモニ
アでPHを6.5に調節した。有機層を取り出し、洗
浄（５ml、H₂O）し、逆抽出液（CH₂Cl₂、10ml）
と合し、乾燥（4Aふるい）し、過し、濃縮し
て４mlとし、ヘプタン（10ml）で希釈した。この
懸濁液を濃縮して８mlとし、液を傾しやした。固
体を同様にしてCH₂Cl₂（４ml）及びヘプタン（10
ml）で処理し、生成物をヘプタンで洗浄し、乾燥
して灰白色固体（0.28ｇ）を得た（34％）；
nmr100MHz CDCl₃−D₂O δ8.24（２，ｄ，Ｊ＝
8.5Hz、1/2pNB AB）、7.56（２，ｄ，Ｊ＝8.5、
pNB AB）、5.68（１，brd，Ｊ＝４、C₅−Ｈ）、
5.32（２，ｓ、ベンジルCH₂）、4.76（１，ｓ，C₃
−Ｈ）、4.55（HOD重複C₆−Ｈ）、4.16及び3.97
（２，ABq，Ｊ＝11.5、C₂−ＣＨ ₂O）、1.43（３，
ｓ，C₃−ＣＨ ₃）、2.36共（3/4，ｓ、不純物Ｎ−
アセチル類縁体の【式】；〜25モル％）。 参考例 Ｃ （6R，7R）３−メチル−７−フエノキシアセ
トアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル （1S，3S，5R，6R）２，２−ジメチル−６−
フエノキシアセアミドペナム−３−カルボン酸−
１−オキシドジフエニルメチルエステル（25.00
ｇ、45.41ミリモル）をよく撹拌しながらふるい
乾燥過酸化物（−）のジオキサン（250ml）に25
℃において溶解した。この溶液に、順に、ピリジ
ン（10.99ml、10.78ｇ、136.22ミリモル）、臭化ア
セチル（0.67ml、1.12ｇ、9.08ミリモル）及びジ
メチルシリルジイソシアネート（16.14ｇ、
113.51ミリモル）を添加し、このスラリを４時間
加熱還流（約100℃）した。次にこのジオキサン
スラリを25℃に冷却し、過し、50℃において真
空濃縮して重質油を得た。この油を塩化メチレン
（400ml）に取り、25℃において15分間撹拌し、
過し、真空濃縮乾固した。残留物を熱１−ブタノ
ール（500ml、約90〜95℃）に溶解し、25℃まで
放冷した。このスラリを16時間０〜５℃に冷却
し、過し、冷ブタノール（０〜５℃、100ml）
で洗浄し、次にスケリソルブＢ（200ml）で洗浄
し、一定重量になるまで炉乾燥（45℃）した。収
量20.2ｇ、86.4％の雪白色結晶化の標題の化合
物。NMRスペクトルは欠点がなく、次のとおり
所望の構造と合致していた： 80MHz H′NMR，δ（CD₂Cl₂）2.08（3H，ｓ，
CH₃）、3.04〜3.62（2H、ｍ，CH₂，J_AB＝18.1Hz）、
4.55（2H，ｓ，CH₂）、4.99〜5.05（1H，ｄ，β−
ラクタムＨ，J_A＝47Hz）、5.74〜5.91（1H，ｍ，β
−ラクタムＨ、Ｊ＝47Hz）、6.75〜7.50（17H，ｍ，
芳香族CH、並びにNH）。 参考例 Ｄ （6R，7R）３−メチル−７−フエノキシアセ
トアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル （1S，3S，5R，6R）２，２−ジメチル−６−
フエノキシアセトアミドペナム−３−カルボン酸
−１−オキシドジフエニルメチルエステル
（55.06ｇ、100.00ミリモル）をふるい乾燥過酸化
物（−）のジオキサン（550ml）によく撹拌しな
が25℃において溶解した。この溶液に、順に、ピ
リジン（24.21ml、23.73ｇ、300.00ミリモル）、臭
化アセチル（1.48ml、2.46ｇ、20.00ミリモル）及
びメチルシリルトリイソシアネート（89％純度、
21.30ml、25，34ｇ、133.33ミリモル）を添加し
た。このスラリを４時間加熱還流（約100℃）し
た。反応混合物を次に25℃に冷却し、過し、透
明黄色液を50℃において真空濃縮して高粘稠性
油を得た。この油を熱２−イソプロパノール（〜
80℃、3000ml）に溶解し、過し、25℃まで放冷
した。このスラリを２時間０〜５℃に冷却し、
過し、２−プロパノール（０〜５℃、400ml）で
洗浄し、45℃において一定重量になるまで炉乾燥
した。収量：38.6ｇ、75％の白色結晶性の標題の
化合物。80MHz H′NMRスペクトルは欠点がな
く、所望の構造と合致していた。 実施例 17 （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−６−アミノ−２−メチ
ルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 乾燥塩化メチレン（40ml）中（2R，3S，5R，
6R）２−（Ｎ−アセチル）カルバモイロキシメチ
ル−２−メチル−６−フエノキシアセトアミドペ
ナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（4.68ｇ、８ミリモル）の溶液を窒素気流中−
60゜に冷却した。それにジメチルアニリン（4.06
ｇ、33.5ミリモル）及び五塩化燐（3.68ｇ、17.7
ミリモル）を入れ、−64〜−56゜において30分間撹
拌し、その間五塩化燐は溶解した。次に乾燥塩化
メチレン（8.10ml）中乾燥メタノール（8.10ml）
の溶液を−55〜−45゜においてゆつくり添加した。
反応混合物を−60〜−55゜において20分間撹拌し、
次に氷水16ml中に注いだ。濃アンモニアでPHを
1.7に調節し、層を分離した。塩化メチレン層を
PH2.0緩衝液で洗浄し、これを分離し、水層と合
した。塩化メチレン（20ml）を合した水層に添加
し、この混合物を濃アンモニアでPH6.5に調節し
た。相を分離し、水を塩化メチレン20mlで洗浄
し、塩化メチレン層を合して分子ふるい上乾燥し
た。過後、溶液を真空濃縮して約20mlとし次に
ヘプタン400mlに撹拌下に滴加した。沈殿した固
体からヘプタンを傾しやし、新しいヘプタン100
mlで置換えた。懸濁液を十分撹拌し、過し、洗
浄し、風乾し、最後に真空乾燥した。白色無定形
固体として標題の生成物1.66ｇが得られた。その
nmrスペクトルから純度を評価して約90％であ
り、残余は主に非アセチル化物であつた。 実施例 18 （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−６−アミノ−２−メチ
ルペナム−３−カルボン酸 10％パラジウム炭（0.83ｇ）、水洗酢酸エチル
（8.3ml）及び水（4.1ml）の予水素添加した懸濁
液に（2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）
カルバモイロキシメチル−６−アミノ−２−メチ
ルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（0.83ｇ、1.84ミリモル）を添加した。こ
の混合物を50psiの水素圧において80分間振とう
し、ジカライト被覆加工紙を通して過した。水
相を分離し、減圧下濃縮して揮発性溶媒及びガス
を除去し、凍結し、凍結乾燥した。白色無定形固
体として標題の化合物0.38ｇが得られた。その
nmrスペクトルは所望の生成物と合致していた。 実施例 19 （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−６−〔（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−フエニルアセトアミド〕−２−メチル
ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル 塩化メチレン（10ml）中（2R，3S，5R，6R）
２−（Ｎ−アセチル）カルバモイロキシメチル−
６−アミノ−２−メチルペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（0.80ｇ、1.77ミリ
モル）の溶液を2゜に冷却し、ジメチルアニリン
（0.214ｇ、1.77ミリモル）を添加した。この混合
物に撹拌下塩酸塩化（−）−フエニルグリシル
（0.392ｇ、1.83ミリモル）を２回の等量に分けて
添加した。第一の部分を2゜において添加し、反応
混合物を90分間に20゜まで漸次加温した。低温に
おいては反応は始まるように見えなかつた。この
酸塩化物の第二の部分を20゜において添加し、反
応混合物を室温において４−1/2時間撹拌した。
水（10ml）を添加し、充分混合して、PHを1.7に
調節した。層を分離し、水層を塩化メチレンで洗
浄し、塩化メチレン層をPH2.0緩衝液で洗浄した。
水層を合し、10％KOH溶液でPH7.0に調節し、塩
化メチレン（２×10ml）で抽出した。塩化メチレ
ン抽出液を合し、分子ふるい上乾燥し、真空濃縮
して約15mlとした。この溶液をヘプタン300mlに
撹拌下に滴加し、微小な白色無定形固体を得た。
これを過によつて取り出し、乾燥して標題の生
成物0.61ｇを得た。純度は、そのnmrスペクトル
から約60％であると評価された。 実施例 20 （2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）カ
ルバモイロキシメチル−６−〔（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−フエニルアセトアミド〕−２−メチル
ペナム−３−カルボン酸 10％パラジウム炭（0.59ｇ）、水洗酢酸エチル
（6.0ml）及び水（3.0ml）の予水素添加した懸濁
液に（2R，3S，5R，6R）２−（Ｎ−アセチル）
カルバモイロキシメチル−６−〔（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−フエニルアセトアミド〕−２−メチルペ
ナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（0.59ｇ、1.06ミリモル）を添加した。この混
合物を50psiの水素圧において３時間25゜において
振とうし、次にジカライト被覆加工紙を通して
過した。水相を分離し、減圧濃縮して揮発性溶媒
及びガスを除去し、凍結し、凍結乾燥した。無定
形固体として標題の化合物0.30ｇが得られた。純
度は、そのnmrスペクトルから60〜70％であると
評価された。 参考例 Ｅ 種々の条件下及び初期生成物の次の種々の処理
を用いる〔1S，3S，5R，6R）２，２−ジメチ
ル−６−フエノキシアセトアミドペナム−３−
カルボン酸−１−オキシドジフエニルメチルエ
ステルの異なつたイソシアネートとの反応にお
けるペナム、セフアム及びセフエムの百分率 ジオキサン中〔1S，3S，5R，6R）２，２−ジ
メチル−６−フエノキシアセトアミドペナム−３
−カルボン酸−１−オキシドジフエニルメチルエ
ステルの５％溶液を調製した。ペニシリンスルホ
キシ化物5.51ｇ（10ミリモル）を含有する上の溶
液の検体に示したピリジン30ミリモル（300モル
％）（又示されている場合には、ピリジン及び
（又は）臭化アセチル）を入れた。この溶液を窒
素気流中４時間還流し、次に真空濃縮乾固した。
示されている時には、得られた生成物の部分を更
に塩基で処理するか又は塩化メチレン：アセトン
（９：１、ｖ：ｖ）によりシリカゲルを通して
過し、濃縮乾固した。ペナムについて約δ1.2にお
いて、セフアムについて約δ1.5において又△³−
セフエムについて約δ2.11においてnmrメチル基
シグナルの積分によつて残留物をペナム、セフア
ム及び△³−セフエムのおよその百分率について
分析した。 【表】 【表】 参考例 Ｆ 種々のイソシアネート及び触媒として種々の量
のピリジン及び臭化アセチルを使用する〔1S，
3S，5R，6R）２，２−ジメチル−６−フエノ
キシアセトアミドペナム−３−カルボン酸−１
−オキシドジフエニルメチルエステルから
〔6R，7R〕３−メチル−７−フエノキシアセ
トアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルの製造 ジオキサン（500ml）中〔1S，3S，5R，6R）
２，２−ジメチル−６−フエノキシアセトアミド
ペナム−３−カルボン酸−１−オキシドジフエニ
ルメチルエステル55ｇ（100ミリモル）の溶液を
リンデ4Aふるい（50ｇ）上乾燥した。検体（各
25ml；５ミリモル）を取り出し、示したイソシア
ネート15ミリモル及び示したモルパーセントのピ
リジンと臭化アセチルとを入れた。この溶液を窒
素気流中６時間還流し、次に真空濃縮乾固した。
残留物を塩化メチレン：アセトン（９：１、ｖ：
ｖ）によりシリカゲル（10ｇ）を通して過し
た。液を真空濃縮して淡黄色の泡体を得、これ
を標準としての標品〔6R，7R〕３−メチル−７
−フエノキシアセトアミドセフ−３−エム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルに対して液
体クロマトグラフイーにより分析した。下に各反
応に対する％重量収率、％活性及び％活性収率を
列記する。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｑは【式】又は 【式】であり R¹は水素でありそして R²は C₆H₅OCH₂CO−、【式】（R^bはＨま たはNH₂である）、【式】（Alk は低級アルキルである）および
   【式】（R^cはハロゲン、また はアルキルであり；ｍは０、１または２である）
   からなる群からえらばれたアシル基であり； R³は水素であり； −COOR⁷はカルボキシル、保護カルボキシル
   基又はカルボキシル基の誘導体であり； R⁶は水素、アセチルまたはクロロアセチルで
   ある〕の化合物。 ２ 式 〔式中Ｑは【式】又は 【式】であり R¹は水素でありそして R²は C₆H₅OCH₂CO−、【式】（R^bはＨま たはNH₂である）、【式】（Alk は低級アルキルである）および
   【式】（R^cはハロゲン、また はアルキルであり；ｍは０、１または２である）
   からなる群からえらばれたアシル基であり； R₃は水素であり； −COOR⁷はカルボキシル、保護カルボキシル
   基又はカルボキシル基の誘導体であり； R⁶は水素、アセチルまたはクロロアセチルで
   ある〕の化合物の製法であつて、 式 （式中R¹，R²及びR³は上に定義したとおりで
   あり、そして COOR⁴は保護カルボキシル基又はカルボキシ
   ル基の誘導体である） の化合物を、約200゜までの温度において、不活性
   有機溶媒中、少なくとも等モル量の式 R⁵（NCO）_o （R⁵はアセチルまたはクロロアセチルであり、
   ｎは１である）のイソシアネートと反応させるこ
   とを特徴とする方法。