JPH02180823A - 医薬 - Google Patents

医薬

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JPH02180823A
JPH02180823A JP1226378A JP22637889A JPH02180823A JP H02180823 A JPH02180823 A JP H02180823A JP 1226378 A JP1226378 A JP 1226378A JP 22637889 A JP22637889 A JP 22637889A JP H02180823 A JPH02180823 A JP H02180823A
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JP
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alkyl
group
therapeutic agent
hydrogen atom
compound
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JP1226378A
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Ian H Coates
イアン、ハロルド、コーツ
Alexander W Oxford
アレクサンダー、ウィリアム、オックスフォード
Peter C North
ピーター、チャールズ、ノース
Michael B Tyers
マイクル、ブライアン、タイアース
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Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘテロ環化合物群の他の医学的用途及びそれ
らを含有した医薬組成物に関する。特に本発明は、乱用
薬物又は物質に耽溺した、その耽溺から回復している又
はそれに耽溺しがちな患者の治療に際するあるラクタム
誘導体の用途に関する。
５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤である
化合物は、例えば公開欧州特許出願第２７２０５２号、
第２７８１６１号及び第２７９１１４号明細書並びに西
独特許公開第３７４０３５２号明細書において乱用薬物
及び物質依存症の治療用として以前記載されていた。
本発明は、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮
抗剤である下記−放伐（Ｔ）で定義される特定の化合物
群のこの面についての用途に関する： ＾ｌ 上記式中、ｌｌ１１は下記式のイミダゾリル基を表す：
Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−６７−ｅ ルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアル−ｌＯ キル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、フ３−フ ェニル、フェニルＣｌ−３アルキル、フェニルメトキシ
メチル、フェノキシエチル、フェノキシメチル、−Ｃｏ
　　Ｒ５−ＣＯＲ５ −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−Ｓ　Ｏ、Ｒ５から選択され
る基を表す（Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていて
もよく、各々水素原子”！−６アルキルもしくはＣ３−
７シクロアルキル話、又は）、−二ルもしくはフェニル
Ｃｌ−４アルキル基を表し、その場合にフェニル基は場
合により１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されて
いるが、但しＲ５はＲ１が基−ＣＯＲ５又は−８ＯＲ５
を表す場合には水素原子を表さない）； Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される基の１つは水素原子又は
Ｃアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６フルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基で
あって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なってい
てもよく、水素原子又はＣｔ−ｅアルキル基を表す；及
び ｎは２又は３を表す。
一般式（１）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成
される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和
物がある。
一般式（１）で定義される化合物は、本出願の優先口に
おいて未公開である公開欧州特許出願第３０６３２３号
の主題である。
式（１）の化合物は、−次求心性神経の末端に位置する
タイプの“ニューロン性”　５−ＨＴレセプターにおけ
る５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の有効かつ
選択的な拮抗剤である。このタイプのレセプターは、現
、＊５−ＨＴ３レセプターと呼ばれており、中枢神経系
中にも存在する。
５−ＥＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広く存在
しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分、精神
活性、食欲及び記憶のような挙動［１式を変化させるこ
とが知られている。
５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明用の化合物による
５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内界皮
質ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）−
１Ｈ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結合
性を阻害しつるそれらの能力ＣＧ、キルバトリックら、
ネーチャー、１９８７年、第３３０巻、第７４６頁（Ｇ
、Ｋ１１ｐａｔｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｃ
、１９ｇ７，３３０，７４６）で記載された一般的方法
による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−ＨＴ誘導
脱分極を阻害しうるそれらの能力によって証明された。
式（１）の化合物のような５−ＨＴ３レセプターにおけ
る５−ＨＴの拮抗剤である化合物は、不安、精神分裂症
のような精神障害又は悪心及び１１μ吐のあるヒト又は
動物の治療に際して有用である。
本化合物は、胃内容停滞；消化不良、消化性潰瘍、逆流
性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生じるような胃腸
機能不全症状；片頭痛；及び痛みの治療に際しても有用
である。
我々は、式（１）の化合物並びにそれらの生理学上許容
される塩及び溶媒和物が乱用薬物又は物質に耽溺した、
その耽溺から回復している又はそれに耽溺しがちな患者
の治療に際して用いられることをここに発見した。
アヘン剤（例えば、モルヒネ）、コカインもしくはベン
ゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム、タロルジアゼボ
キシド又はロラゼバム）のようなある薬物類又はアルコ
ールもしくはニコチン（例えば、喫煙）のような乱用物
質の患者への繰返し投与の結果、薬物又は物質の身体的
及び／又は精神的依存症に至ることがある。乱用薬物又
は物質が依存患者で使用されない場合には、患者は攻撃
的挙動、激昂及び乱用薬物又は物質への強い渇望のよう
なある症状を呈する１０これらの症状は、禁断症状とし
て一括的に記載してもよい。
式（１）の化合物の投与で、この禁断症状を予防、軽減
又は後退させることができる。したがって、本化合物は
乱用薬物又は物質の耽溺に起因する禁断症状の予防又は
軽減のために有用である。
しかも、式（１）の化合物は乱用薬物又は物質への依存
症を抑制する。したがって、本化合物は乱用薬物又は物
質への耽溺後にその薬物又は物質に対する渇望を軽減す
るためにも有用であり、かつ乱用薬物又は物質への耽溺
からの綬解時におけるｍＦ！を療法にも用いることがで
きる。本化合物は、乱用薬物又は物質に依存しがちな患
者の予防治療のためにも用いられる。
乱用薬物又は物質の耽溺に起因する禁断症状の治療及び
乱用薬物又は物質依存症の抑制に関する式（Ｉ）の化合
物の有効性は、例えばラット社会的相互作用試験、ラッ
トにおける明／暗探査試験、マーモセット挙動試験及び
ラットにおけるドリンコメーターアルコール消費試験を
用いて動物で証明される。
したがって、本発明は乱用薬物もしくは物質の耽溺に起
因する禁断症状の軽減もしくは予防及び／又は乱用薬物
もしくは物質依存症の抑１ｉ１Ｊのための治療方法を提
供し、その方法ではヒト又は動物に式（Ｉ）の化合物又
はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量
を投与する。ヒトの治療が特に重要である。
一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（１）の化合物
のすべての幾何異性体の使用が、本発明に包含される。
本発明で用いられる式（１）の化合物の具体的な群は、
Ｒ１が水素原子又はＣアルキル、−Ｇ Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７
シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アル
キル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキルから
選択される基を表す場合である（ｎ及び１ｍは式（Ｉ）
の場合と同義である）。
本発明で用いられる式（１）の化合物の好ましい群は、
Ｒ１が水素原子又、はＣアルキル、■−４ Ｃａ−４ｙ　ル’ｒ−ル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ５−
ｃ　’／クロアルキル、Ｃ３−（ｉシクロアルキルメチ
ル、フェニルＣｌ−２アルキル、フェニルメトキシメチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジＣ１−３アルキルカルボキサミドもしく
はＣｌ−３アルキルスルホニル基を表し、Ｒ−″が水素
原子を表し、Ｒ３及びＲ４が各々水素原子又はＣ１−３
アルキル基を表す場合である。
本発明で用いられる式（１）の化合物の特に好ましい群
は、Ｒ１がメチル、［１−プロピル、プロブ−２−イニ
ル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ベンジル
又はＮ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド基を表し、Ｒ及び
Ｒ３が各々水素原子を表し、Ｒ４がメチル基を表す場合
である。
上記の好ましい及び特に好ましい化合物群の中で特に重
要な化合物群は、ｎが２を表す場合である。
本発明で用いられる好ましい化合物は：■２，３，４．
５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−２〜　〔
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕　−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドール−１−オ
ン； ０５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）インドール−
１−オン； ０２．３，４．５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルツー５−プロ
ピルーＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン； ■５−　（シクロペンチルメチル）−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ
）インドール−１−オン：＠３．４．　５．　６−テト
ラヒドロ−６〕メチル−２〜　〔（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチル〕アゼピノ（４，３−
ｂ）インドール−１（２Ｈ）−オン； Ｃ２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
２−ＣＣ５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルツー１ｔ−オキソー５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）
インドール−５−カルボキサミド； ［Ｆ］２，３，４．５−テトラヒドロ−２−（（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−
（２−プロピニル）−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕イン
ドール−１−オン； 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。
本発明で用いられる特に好ましい化合物は２゜３．４．
５−テトラヒドロ−５−メチル−２〔（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリド
［４，３−ｂ］インドール−１−オン並びにその生理学
上許容される塩及び溶媒和物である。この化合物の好ま
しい塩は塩酸塩及びマレイン酸塩であるが、その中では
塩酸塩が特に好ましい。
他の一面において、本発明は乱用薬物もしくは物質の耽
溺に起因するが断症状の軽減もしくは予防及び／又は乱
用薬物もしくは物質依存症の抑制のためにヒト又は動物
医学、特にヒト医学で用いられる式（１）の化合物又は
その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、
水和物）の有効量を含んだ医薬組成物を提供する。
他のもう一面において、本発明は乱用薬物もしくは物質
の耽溺に起因する禁断症状の軽減もしくは予防及び／又
は乱用薬物もしくは物質依存症の抑制用の医薬の製造の
ための式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容される塩
もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明で用いられる医薬組成物は、１以上の生理学上許
容される担体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される
。
式（１）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩
及び溶媒和物は、経口、経口腔、非経口、経直腸もしく
は経皮投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のい
ずれかを介する）による投与に適した形で処方される。
経口投与が特に重要である。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデタンプン、ポリビニルピロリドン又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例
えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カ
ルシウム）：滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデン
プン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤
剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上
許容される賦形剤と共に慣用的手段により製造される、
例えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤
は、当業界で周知の方法によリコーティングしてもよい
。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしくは
懸濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に水
もしくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品とし
て供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（
例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は
水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラ
ビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、
油性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）；
及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容さ
れる添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製剤
は、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を
含有していてもよい。
経口投与用製剤は、活性化合物を制御的に放出しうるよ
うに適切に処方することもできる。
経口膣投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。
式（１）の化合物は、注射、例えばポーラス注射又は持
続的注入による非経口投与用に処方することができる。
注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質
水のような適切なビＩヒクルで調製される粉末形であっ
てもよい。
式（１）の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリ
ド類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性
浣腸剤のような経直腸組成物としても処方される。
前記処方剤に加えて、デボ（ｄｅｐｏｔ）製剤も本組成
物のもう１つの特に有用なタイプである。このような長
時間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下、経皮又は
筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。例えば、式
（Ｉ）の化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物
質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又
はイオン交換樹脂と共に、あるいは例えば難溶性塩のよ
うな難溶性誘導体として処方される。
ヒト（体重約７０）ｃｇ）に投与する場合に本発明で用
いられる式（１）の化合物について提案される用量は、
遊離塩基重量として表した場合に、活性成分０．００１
〜１００＋ｎｇ、例えば０．０１〜５０ｍｇ／単位用量
である。単位用量光たりの好ましい活性成分用量は、０
．００１〜１０ＩＩｇである。
単位用量は例えば１日に１〜４回投与される。用量は投
与経路に依存する。患者の年齢及び体重並びに治療すべ
き症状の程度に応じて投与量にルーチン的修正を加える
ことが必要なことは明らかであろう。
一般式（１）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、公開欧州特許出願第３０６３２３号
明細書で記載された方法により製造される。
下記例では、式（１）に含まれる２、　３．４゜５−テ
トラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリド（４
，３−ｂ）インドール−１−オン及びその塩酸塩の製法
について示している。
温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は
シリカ上で実施された。有機抽出液は、指摘箇所におい
て硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥された。
例１ 乾燥ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中２．３，４゜５−
テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ
）インドール−１−オン（４００ｍｇ）の懸濁液を水素
化ナトリウム（６０％油中分散物；１００ｍｇ）で処理
し、混合物を窒素下６０°で６時間攪拌した。４−　（
クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール（４７４ｍｇ）を加え、反応
混合物を窒素下６０１で一夜攪拌した。次いで２Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、混合物を６時
間加熱還流した。冷却後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチル（２
Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾保有機抽出液をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆ　ＣＣ”）用シ
リカ上で濃縮し、ＦＣＣによりジクロロメタン：エタノ
ール：０．８８アンモニア（１５０：８：１）で溶離さ
せて精製し、固体物として標題化合物（３５２ｍｇ）を
得た；ＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール：０．８８
アンモニア１００　：　８　：　１）Ｒｆｏ、２８’１
１　ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、　）：δ２．２（３１１
，ｓ）、３．０４（２ｔｌ、ｔ）。
３．６２（２Ｈ，ｔ）、Ｂ、ア２（３Ｈ，ｓ）、４．５
３（２１１，ｓ）、７．１−７．２８（２Ｂ、　ｍ）　
、　７．４３　（ＩＨ，ｓ）　、　７．４７−７．５５
　（ＬＨ，ｄｄ）　、　７．９４−８．０３（ｌ１１．
ｄｄ）。
例２ ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２〔
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕−ＩＨ−ピリド［：４．３−ｂ）イン２、　３．４．
　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピ
リド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１，ＯＯｇ
）をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸（１，０
０ｍ１）を加えた。混合物を４０°に加温し、活性炭（
０，２５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を５分間攪拌か
つ加温し、しかるｌ後濾過した。濾液を真空下で約２０
ｍ１まで蒸発させ、２０″に冷却させた。エーテル（４
０ｍｌ）を攪拌下で５分間かけて加え、混合物を４″で
一夜貯蔵した。得られた沈澱物を濾取し、エーテル（２
Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空下室基で２時間しかる後７
０″で７時間乾燥し、標題化合物（０，９５ｇ）を得た
；　ｍ　１３２８ｇ−２９１” 分析実測値：　Ｃ０１，４：Ｈ５，１＋　、　Ｎ　１（
ｉ、７：Ｃ１１０，７Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４０−ＨＣｌとし
ての計算値：Ｃ（ｉｌ、７；Ｈ５，８；　Ｎ　ＩＧ、９
；Ｃ１１０，７９６下記例は、活性成分として２．　３
．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−Ｉ
Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（化合
物Ａ）をその遊離塩基又は塩酸塩（塩酸塩１．１２４ｇ
が遊離塩基１ｇに相当する）の形で含有した本発明で用
いられる医薬処方剤について説明している。化合物Ａの
他の生理学上許容される塩及び／又は溶媒和物、並びに
式（１）の他の化合物及びそれらの生理学上許容される
塩及び／又は溶媒和物も同様の方法で処方可能である。
経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。
錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。−１１１錠剤は糖衣化しても
よい。
直接圧縮 ０錠剤　　　　　　　　　　　　　ａｇ／錠剤遊離塩基
の化合物Ａ　　　　　　　　　０．５０リン酸水素カル
シウムＢＰ’　　　　　　８７．２５クロスカルメロー
スナトリウムＮＦ　　　ＩＪ（１ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　　０．４５圧縮重量　　　　　　　　
　　　　　９０．００１直接圧縮丹に適した等級品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメＩロースナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。得られた混合物を５，５１■
平傾斜端パンチ装備のマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）　
Ｆ　３打錠機によって錠剤に圧縮する。
■錠剤　　　　　　　　　　　　　ｏ＋ｇ／錠剤塩酸塩
の化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５０２微結晶セル
ロースＮＦ　　　　　　　　Ｓｌ、２５０ラクトース（
無水物）　Ｎ１３　　　　　１ＬＬ、３０３前ゼラチン
化メイズデンプン１３Ｐ　　　　０．２５０ステアリン
酸マグネシウム［３Ｐ　　　　　Ｏ，Ｇ２５圧縮ｍｍ　
　　　　　　　　　　　　１５０．０１直接圧縮用に適
した等級品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、ラクトース、微結晶
セルロース、前ゼラチン化メイズデンプン及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物を７．０
ｍｍノーマル凹型パンチ装備の適切な打錠機によって錠
剤に圧縮する。
舌下錠　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤塩酸塩の化
合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５８２圧縮用糖ＮＰ
　　　　　　　　　　　　　ｔ１３．９３＋１ステアリ
ン酸マグネシウムＨＰ　　　　　０．５００圧縮重量　
　　　　　　　　　　　　６５．０活性酸分を適切な篩
にかけ、賦形剤と混合し、適切なパンチで圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。
湿式造粒 慣用的錠剤　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤塩酸塩の化
合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５１３２ラクトース
ＢＰ　　　　　　　　　　　　１５２．９３８デンプン
ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　３０．０００前ゼラ
チン化メイズデンプン１３Ｐ　　　　１５．０００ステ
アリン酸マグネシウム１３Ｐ　　　　　　１．５００圧
縮重量　　　　　　　　　　　　　　２００．０活性酸
分をＪｌｉｌａな篩にかけ、ラクトース、デンプン及び
前ゼラチン化メイズデンプンと混合する。
適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する
。次いで顆粒を８Ｉ１１径パンチで錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／ラクトースの比率又は圧
縮ｆｆ１ｍを変えかつ適切なパンチを用いることにより
製造される。
舌下錠　　　　　　　　　　　　劉ｇ／錠剤塩酸塩の化
合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５０２マンニトール
ＢＰ　　　　　　　　　　　５８．４３８ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース５．０００ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　　　１．０００圧縮重量　　　　　
　　　　　　　　６５．０活性酸分を適切な篩にかけ、
マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
と混合する。
適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、適切なパンチで錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／マンニトールの比率又は
圧縮重量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製
造される。
カプセル　　　　　　　　　　ａｇ／カプセル塩酸塩の
化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５８２本デンプン１
５００　　　　　　　　　　　９８．４：ａ８ステアリ
ン酸マグネシウムＵＰ　　　　　１．０００充填ｆｆｉ
量　　　　　　　　　　　　　１００．０＊直接圧縮用
デンプンの形 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を適切
な機械で２号硬ゼラチンカプセル中に充填する。他の用
量品は、充填重量を変えかつ必要であれば適切なカプセ
ルサイズに変えることにより製造される。
シロップ これはスクロース又は無スクロース製品のいずれかであ
る。
Ａ、スクロースシロップ 塩酸塩の化合物Ａ スクロースＢＰ グリセリンＢＰ 緩衝剤） 香味剤） 着色剤） 保存剤） 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　全ｇＬ５．０ｍｌ
活性成分、緩衝剤、香味剤、告色剤及び保存剤を一部の
水に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱して
スクロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つの溶液
を合わせ、所要量に調整し、混合する。シロップを濾過
により清澄化する。
Ｂ、無スクロース　　　　　　　ｍｇ１５ｍｌ川量塩酸
塩用化合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５８２ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＵＳＰ（粘性タイプ４０
００）　　　　　　　　２２．５緩衝剤） 所要量 ｓｇ　／　５　ｍｌ　ＩＩＩ　量 ０．５（ｉ２ ２７５０．０ ５００．０ 香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量着色剤） 保存剤） 甘味剤） 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　全量５．０ｍｌヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散し、冷
却し、しかる後活性成分及び他の処方成分を含む水溶液
と混合する。得られた溶液を所要量に調整し、混合する
。シロップを濾過により清澄化する。
静脈内投与用注射剤 ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　膳ｇ／ｍｌ遊離塩基の化合物Ａ
　　　　Ｏ，０５０，５塩化ナトリウムＢＰ　　　　　
所要量　　所要量注射用水　　　　　　全ｍ　１．ｏｍ
ｌ　　　１．０ｍｌ■　　　　　　　　　　　　　鳳ｇ
／ｍｌ塩酸塩の化合物Ａ　　　　　Ｏ，０５Ｇ２　　０
．５０２塩化ナトリウムＢＰ　　　　　所要量　　所要
量注射用水ＢＰ　　　　　　全量１．０ｍｌ　　　１．
口ｍ！溶液の張度を調節するために塩化ナトリウムを加
え、活性成分の至適安定なｐＨに調節し及び／又はその
溶解を促進するために酸又はアルカリでｐＨを調整する
。一方、適切な緩衝塩を用いてもよい。
溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒、索又は
他の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。
串刺 ■遊離塩基の化合物Ａ　　　　　　　　０．５＋ａｇ本
ウィテップゾールＨ１５全量１．Ｏｇ■塩酸塩の化合物
Ａ　　　　　　　　　　０．５６２量ｇ本ウィテップゾ
ールＨ１５全量１．Ｏｇ零ウつテ・ツブゾール（ＷＨｅ
ｐｓｏｌ）Ｈ１５はアデブス・ソリダス・Ｐｂ、Ｅｕｒ
（Ａｄｅｐｓ　５ｏｌｌｄｕｓ　Ｐｈ、Ｉシｕｒ）の専
売品である。
活性成分の懸濁液を溶融ライテップゾール中で調製し、
適切な機械で１ｇサイズ坐剤型に充填する。
乱用薬物又は物質の耽溺後における禁断症状の治療及び
乱用薬物又は物質依存症の抑制に関する式（Ｉ）の化合
物の効力は、動物の挙動変化を観察するため、例えば社
会的相互作用試験及びアルコール消費試験のような標準
的薬理試験を用いラットで証明された。
試験化合物：２．　３．４．　５−テトラヒドロ５−メ
チル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インド
ール−１−オン塩酸塩 ラット社会的相互作用試験 操作及び結果 本方法はＳ、Ｅ、ファイル、ジャーナル・オン・ニュー
ロサイエンティフィック・メソッズ。
１９８０年、第２巻、第２１９−２３８頁（Ｓ、Ｅ。
ＰＩｌｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｌ、
　ＭｅＬｈｏｄｓ、Ｌ９８０゜２．２１９−２３８３で
記載された方法に基づいていた。
ラットをジアゼパム（１０ｍｇ／ｋｇ　１．ｐ、、ｂ、
ｄ、）で１４日間にわたり継続的に処置し、しかる後投
与中止した。ジアゼパム処置中止後８及び２４時時間間
、コントロールレベルよりも著しく低い辻公的相互作用
が観察され、禁断応答を示唆した。しかしながら、ジア
ゼパム投与中止直後に試験化合物（１μｇ／ｋｇ　１．
ｐ、、１日１回）投与をうけたラットでは禁断応答が観
察されず、動物は脱抑制された挙動を示し続けた。同様
の結果は、ニコチン、アルコール及びコカインでの継続
的処置から投与中止されたラットの場合に、も試験化合
物で観察された。
結論 試験化合物は、乱用物質での継続的処置の中１１−に起
因する禁断挙動を阻害する。
ラットにおけるアルコール消費試験 初期体ｆｆ１２００ｇの雄性ウィスター（Ｗｌｓｔａｒ
）系ラットを吊り下げステンレス鋼ケージ内で個別的に
飼育した。動物コロニー室を温度（２２−２４℃）及び
湿度（５５％）に制御し、１９００時間目に開始した１
２時間暗−明サすクルドで維持した。ラットを食物、水
及びエタノール溶液に自由に近付けるようにした。
水及びエタノール溶液は、各ラットケージの前に置かれ
た２つの注文設計ドリンコメーターチューブから供給さ
れた。位置の好みにより生じる嬬りを避けるため、チュ
ーブ位置を各エタノール供給に関してランダムに逆転さ
せた。水及びエタノール消費量は、成度すイクル中毎ｒ
１ｍ続的にモニターされた（１９００〜７００時間）。
毎分毎のエタノール及び水容量消費量は、コンピュータ
ー化ドリンコメーターシステムを用いて記録された。
このシステムは軟度チューブの基部に固定された圧力変
換器を有しており、０．１ｍｌ程の低い有意の容量変化
も正確に検出する。
エタノール軟度溶液は、９５％エチルアルコールを蒸留
水で希釈し濃度６％Ｖ／Ｖとすることにより調製された
。毎分毎の容量記録から、下記変数が計算された：全エ
タノール容量、全エタノール優先度、重量調整エタノー
ル容量及びエタノール数取活動の全分数。
アルコール優先ラット（即ち、水よりも６％Ｖ／Ｖエタ
ノールに関して５０％を超える自由選択優先性をもつラ
ット）を７日間にわたり１２時間暗サイクルの１時間に
試験化合物（０，１μｇ／ｋｇ１、ｐ、、１日１回）で
処置した。
結論 コンピューター化ドリンコメーターシステムを用いて、
試験化合物はエタノール優先ラットにおいてエタノール
摂取量及びエタノール数取時間を減少させることが証明
さｈた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、乱用薬物もしくは物質の耽溺に起因する禁断症状の
    軽減もしくは予防及び／又は乱用薬物もしくは物質に対
    する依存症の抑制のための治療剤であって、 下記式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表す：▲
    数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
    表等があります▼ 上記式中、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０ア
    ルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−
    ＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル
    、フェニルＣ＿１＿−＿３アルキル、フェニルメトキシ
    メチル、フェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ
    ＿２Ｒ＾５、−ＣＯＲ＾５、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もし
    くは−ＳＯ＿２Ｒ＾５から選択される基を表す（Ｒ＾５
    及びＲ＾６は同一でも又は異なっていてもよく、各々水
    素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキルもしくはＣ＿３＿−＿
    ７シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ
    ＿１＿−＿４アルキル基を表し、その場合にフェニル基
    は場合により１以上のＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１
    ＿−＿４アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン
    原子で置換されているが、但しＲ＾５はＲ＾１が基−Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＾５又は−ＳＯ＿２Ｒ＾５を表す場合には水素
    原子を表さない）； Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表される基の１つは水素原
    子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
    アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもしく
    はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であって、他の２
    つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素
    原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す；及び ｎは２又は３を表す〕 又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を活性
    成分として含むことを特徴とする治療剤。 ２、式（ I ）の化合物において、Ｒ＾１が水素原子又
    はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿４アルケニル
    、Ｃ＿３＿−＿４アルキニル、Ｃ＿５＿−＿６シクロア
    ルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルメチル、フェニ
    ルＣ＿１＿−＿２アルキル、フェニルメトキシメチル、
    Ｎ，Ｎ−ジＣ＿１＿−＿３アルキルカルボキサミドもし
    くは、Ｃ＿１＿−＿３アルキルスルホニル基を表し、Ｒ
    ＾２が水素原子を表し、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素原
    子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す、請求項１に記
    載の治療剤。 ３、式（ I ）の化合物において、Ｒ＾１カリチル、ｎ
    −プロピル、プロプ−２−イニル、シクロペンチル、シ
    クロペンチルメチル、ベンジル又はＮ，Ｎ−ジメチルカ
    ルボキサミド基を表し、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原
    子を表し、Ｒ＾４がメチル基を表す、請求項１に記載の
    治療剤。 ４、式（ I ）の化合物においてｎが２である、請求項
    １〜３のいずれか一項に記載の治療剤。 ５、式（ I ）の化合物が２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ
    〕インドール−１−オン又はその生理学上許容される塩
    もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。 ６、化合物がその塩酸塩の形で用いられる、請求項５に
    記載の治療剤。 ７、経口投与用又はデポ製剤として適合化された形にお
    ける医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか一項に
    記載の治療剤。 ８、活性成分０．００１〜１００ｍｇ／単位用量を含有
    した単位投薬形である、請求項１〜７のいずれか一項に
    記載の治療剤。 ９、活性成分０．００１〜１０ｍｇ／単位用量を含有し
    た単位投薬形である、請求項１〜７のいずれか一項に記
    載の治療剤。 １０、乱用薬物又は物質がアヘン剤、コカイン、ベンゾ
    ジアゼピン、アルコール又はニコチンである、請求項１
    〜９のいずれか一項に記載の治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276050A (en) * 1989-08-01 1994-01-04 Glaxo Group Limited Medicaments
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9721139D0 (en) 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0279114B2 (en) * 1986-11-21 1995-08-23 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment or prevention of the withdrawal syndrome
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
ES2051753T3 (es) * 1986-12-16 1994-07-01 Robins Co Inc A H N-(1-azabiciclo(2.2.2)octo-3-il) benzamidas y tiobenzamidas ansioliticas.
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
NZ226032A (en) * 1987-09-03 1991-12-23 Glaxo Group Ltd 2-(imidazolylmethyl)-pyrido or-azepino(4,3-b)indole-1(2h)-one derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions

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