JPH02188568A - 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物 - Google Patents
抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物Info
- Publication number
- JPH02188568A JPH02188568A JP1301811A JP30181189A JPH02188568A JP H02188568 A JPH02188568 A JP H02188568A JP 1301811 A JP1301811 A JP 1301811A JP 30181189 A JP30181189 A JP 30181189A JP H02188568 A JPH02188568 A JP H02188568A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- tables
- formulas
- compound represented
- chemical formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なジアリール化合物、これらの化合物の製
造方法、これらの化合物を含有する組成物およびこれら
の化合物を医療、特にアテローム性動脈硬化症の予防ま
たは処置において使用することに関する。
造方法、これらの化合物を含有する組成物およびこれら
の化合物を医療、特にアテローム性動脈硬化症の予防ま
たは処置において使用することに関する。
動脈壁における細胞内コレステロールエステル代謝はア
シル補酵素：コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ＡＣＡＴ） 、コレステリルエステルヒドラーゼ（Ｃ
ＥＨ）、酸コレステロールヒドラーゼおよびコレステロ
ルエステルーゼを包含する種々の酵素によってあやつら
れる。これらの中で、ＡＣＡＴおよびコレステリルエス
テルヒドラーゼは動脈壁におけるコレステロールエステ
ルの安定状態濃度を制御するものと見做される：ＣＥＨ
エステル ＡＣＡＴはまた、（ａ）リンパ中に現われるコレステロ
ールの９０％より多くがエステル化されており、（ｂ）
実質的なＡＣＡＴ活性が数種の動物種の腸粘膜細胞中に
見い出されており、（ｃ）最大腸内ＡＣＡＴ活性の部位
がコレステロール吸収の大部分が生じる空腸であり、（
ｄ）空腸のＡＣＡＴ活性が食餌中のコレステロールの増
加と−致し、そして（ｅ）ＡＣＴＡ活性が実験的アテロ
ーム性動脈硬化症を有する動物およびアテローム性動脈
硬化性の人間の組織および細胞培養物で有意に増大され
る、ことによって、コレステロールの胃腸管吸収でキイ
の役割を演じることができる。
シル補酵素：コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ＡＣＡＴ） 、コレステリルエステルヒドラーゼ（Ｃ
ＥＨ）、酸コレステロールヒドラーゼおよびコレステロ
ルエステルーゼを包含する種々の酵素によってあやつら
れる。これらの中で、ＡＣＡＴおよびコレステリルエス
テルヒドラーゼは動脈壁におけるコレステロールエステ
ルの安定状態濃度を制御するものと見做される：ＣＥＨ
エステル ＡＣＡＴはまた、（ａ）リンパ中に現われるコレステロ
ールの９０％より多くがエステル化されており、（ｂ）
実質的なＡＣＡＴ活性が数種の動物種の腸粘膜細胞中に
見い出されており、（ｃ）最大腸内ＡＣＡＴ活性の部位
がコレステロール吸収の大部分が生じる空腸であり、（
ｄ）空腸のＡＣＡＴ活性が食餌中のコレステロールの増
加と−致し、そして（ｅ）ＡＣＴＡ活性が実験的アテロ
ーム性動脈硬化症を有する動物およびアテローム性動脈
硬化性の人間の組織および細胞培養物で有意に増大され
る、ことによって、コレステロールの胃腸管吸収でキイ
の役割を演じることができる。
本発明者はここに、ＡＣＡＴ阻害活性を示し、血中脂肪
低下剤（ｈｙｐｏｌｌｐｉｄａｅｍｌｃｓ ）として、
およびまた、動脈壁のコレステロールおよびコレステロ
ールエステルの安定状態、濃度を減少させ、それにより
アテローム性動脈硬化症病巣の拡大を軽減するのに、特
に有用である、新規な一群のジアリール化合物を見い出
した。
低下剤（ｈｙｐｏｌｌｐｉｄａｅｍｌｃｓ ）として、
およびまた、動脈壁のコレステロールおよびコレステロ
ールエステルの安定状態、濃度を減少させ、それにより
アテローム性動脈硬化症病巣の拡大を軽減するのに、特
に有用である、新規な一群のジアリール化合物を見い出
した。
従って、本発明により、下記の式（１）で示される化合
物およびその塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘
導体が提供される： ［式中、ｍは０または１であり、 Ｗは水素、Ｃの直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル
基、あるいはＣの直鎖状、２〜１Ｂ 分枝鎖状または環状のアルケニルまたはアルキニル基で
あり、あるいはＷはＰｈ（ＣＨ２）。−であり、Ｐｈは
フェニルであり、そしてｎは０〜２の整数であり、この
フェニル基は置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、Ｃアルコ１〜４ キシおよびＣアルキル（このアルキル基中１〜４ の水素原子の１個または２個以上はハロゲンにより置換
されていてもよい）から独立して選ばれる１個または２
個以上の原子または基を有することができ、あるいはＷ
はＲ’ ＮＨＣＯ−（式中、Ｒは水素またはＣアルキル
基である）まｌ〜Ｂ たはＲＣ０ＮＨ−（式中、Ｒ２は水素またはＣアルキル
基である）であり、 １〜Ｂ ＸＧ；ｉ−（ＣＨ２） ｐＮＨＣＯＮＨ（式中、ｐは０
〜２の整数である） 、−ＮＨＣＯＮＨ９Ｈ２、−ＣＯ
ＮＨ，−ＮＨＣＯ９Ｈ２、−ＮＨＣＯＯ１■ −Ｃ８ＮＨ，−ＮＨＣＳＮＨ，−ＮＨＣＣ： ＮＨ）Ｎ
Ｈ，−ＮＨＣＣ： ＮＣＮ）ＮＨ，−ＮＨＣ（：ＣＨＣ
Ｎ）ＮＨ，−ＮＨＣ（：ＣＨＮＯ２）望Ｈ１または−Ｃ
Ｈ（Ａ）ＣＯＮＨ（式中、Ａはハロゲ■ ンである）であり、 Ｙは−（ＣＨ２） 、−（式中、ｑは１〜３の整数であ
る）または−ＣＨ−ＣＨ−（Ｅまたは２）であり、 ＺはＣアルキル基であり、そして １〜Ｂ 環へは置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
ＣアルコキシおよびＣアル ｌ〜４ １〜４ キル（このアルキル基中の水素原子の１個または２個以
上はハロゲンにより置換されていてもよい）から独立し
て選ばれる、１個または２個以上の原子あるいは基を有
することができる、 ただし、式（１）で示される化合物はＮ−＋２−［（４
−メチルフェニル）メチル］フェニル）アセトアミドま
たはα−（ｐ−トリル）−０−クレゾールカルバニレー
トではな、い］。
物およびその塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘
導体が提供される： ［式中、ｍは０または１であり、 Ｗは水素、Ｃの直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル
基、あるいはＣの直鎖状、２〜１Ｂ 分枝鎖状または環状のアルケニルまたはアルキニル基で
あり、あるいはＷはＰｈ（ＣＨ２）。−であり、Ｐｈは
フェニルであり、そしてｎは０〜２の整数であり、この
フェニル基は置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、Ｃアルコ１〜４ キシおよびＣアルキル（このアルキル基中１〜４ の水素原子の１個または２個以上はハロゲンにより置換
されていてもよい）から独立して選ばれる１個または２
個以上の原子または基を有することができ、あるいはＷ
はＲ’ ＮＨＣＯ−（式中、Ｒは水素またはＣアルキル
基である）まｌ〜Ｂ たはＲＣ０ＮＨ−（式中、Ｒ２は水素またはＣアルキル
基である）であり、 １〜Ｂ ＸＧ；ｉ−（ＣＨ２） ｐＮＨＣＯＮＨ（式中、ｐは０
〜２の整数である） 、−ＮＨＣＯＮＨ９Ｈ２、−ＣＯ
ＮＨ，−ＮＨＣＯ９Ｈ２、−ＮＨＣＯＯ１■ −Ｃ８ＮＨ，−ＮＨＣＳＮＨ，−ＮＨＣＣ： ＮＨ）Ｎ
Ｈ，−ＮＨＣＣ： ＮＣＮ）ＮＨ，−ＮＨＣ（：ＣＨＣ
Ｎ）ＮＨ，−ＮＨＣ（：ＣＨＮＯ２）望Ｈ１または−Ｃ
Ｈ（Ａ）ＣＯＮＨ（式中、Ａはハロゲ■ ンである）であり、 Ｙは−（ＣＨ２） 、−（式中、ｑは１〜３の整数であ
る）または−ＣＨ−ＣＨ−（Ｅまたは２）であり、 ＺはＣアルキル基であり、そして １〜Ｂ 環へは置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
ＣアルコキシおよびＣアル ｌ〜４ １〜４ キル（このアルキル基中の水素原子の１個または２個以
上はハロゲンにより置換されていてもよい）から独立し
て選ばれる、１個または２個以上の原子あるいは基を有
することができる、 ただし、式（１）で示される化合物はＮ−＋２−［（４
−メチルフェニル）メチル］フェニル）アセトアミドま
たはα−（ｐ−トリル）−０−クレゾールカルバニレー
トではな、い］。
本明細書で使用されている「環状基」の用語はその基中
の環状部分が直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基の末端に、あるいはその鎖に沿
って位置している基、たとえば−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１
□）ＣＨ３を包含する。
の環状部分が直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基の末端に、あるいはその鎖に沿
って位置している基、たとえば−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１
□）ＣＨ３を包含する。
ただし書きに挙げられている化合物は下記のとおりにそ
れ自体すでに知られているが、当該化合物を治療に使用
できることは、これらの引用刊行物に教示あるいは示唆
されていない： Ｎ−１２−［（４−メチルフェニル） Ｃｈｅｍ、Ｂ
ｅｒ、１０５゜メチル］フェニル）アセト １８３４
頁（１９７２年）アミド ａ −（ｐ−）リル）−ｏ−フレジー Ｃｈｅ＋ｇ、
Ｂｅｒ、 ９６゜ルカルバニレート ７６
５頁（１９６３年）医薬として使用するのに適する、式
（Ｉ）で示される化合物の塩は生理学的に許容される塩
である。しかしながら、生理学的に許容されない塩はま
た、本発明の化合物ならびにそれらの生理学的に許容さ
れる塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体の製
造における中間体として使用するために、本発明の範囲
内にある。
れ自体すでに知られているが、当該化合物を治療に使用
できることは、これらの引用刊行物に教示あるいは示唆
されていない： Ｎ−１２−［（４−メチルフェニル） Ｃｈｅｍ、Ｂ
ｅｒ、１０５゜メチル］フェニル）アセト １８３４
頁（１９７２年）アミド ａ −（ｐ−）リル）−ｏ−フレジー Ｃｈｅ＋ｇ、
Ｂｅｒ、 ９６゜ルカルバニレート ７６
５頁（１９６３年）医薬として使用するのに適する、式
（Ｉ）で示される化合物の塩は生理学的に許容される塩
である。しかしながら、生理学的に許容されない塩はま
た、本発明の化合物ならびにそれらの生理学的に許容さ
れる塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体の製
造における中間体として使用するために、本発明の範囲
内にある。
本明細書で使用されている「生理学的に官能性の誘導５
体」の用語は、インビボで式（１）で示される化合物に
変換される化合物あるいはその生理学的に許容される塩
または溶媒和物である。
体」の用語は、インビボで式（１）で示される化合物に
変換される化合物あるいはその生理学的に許容される塩
または溶媒和物である。
特に良好なＡＣＡＴ阻害性を有する式（Ｉ）で示される
、好ましい化合物はその分子中に存在する。
、好ましい化合物はその分子中に存在する。
Ｗが水素、Ｃの直鎖状アルキル、シクロ７〜１１
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたは１．１−ジメチ
ルプロブ−２−イニルであるか、あるいはＷがフェニル
またはベンジルであるか、あるいはＷがｎ Ｃ４Ｈｔ
ａ Ｎ ＨＣＯ−またはｎ Ｃｓ ＨＩＣＯＮ Ｈ−
であり、Ｘが−（ＣＨ２）、ＮＨＣＯ甲Ｈ（式中、ｐは
０〜２の整数である） 、−ＮＨＣＯＮＨ９Ｈ２、Ｃ０
ＮＨ，−ＮＨＣＯ９Ｈ２、−ＮＨＣＯｏ。
ルプロブ−２−イニルであるか、あるいはＷがフェニル
またはベンジルであるか、あるいはＷがｎ Ｃ４Ｈｔ
ａ Ｎ ＨＣＯ−またはｎ Ｃｓ ＨＩＣＯＮ Ｈ−
であり、Ｘが−（ＣＨ２）、ＮＨＣＯ甲Ｈ（式中、ｐは
０〜２の整数である） 、−ＮＨＣＯＮＨ９Ｈ２、Ｃ０
ＮＨ，−ＮＨＣＯ９Ｈ２、−ＮＨＣＯｏ。
−Ｃ３ＮＨ，−ＮＨＣ（： ＮＣＮ）ＮＨ，または−Ｃ
Ｈ（Ｂｒ）ＣＯＮＨであり、 Ｚが水素（ｍが０である）、あるいはｍが１である場合
に、Ｚがｐ−イソブチルまたはｐ−ネオペンチルであり
、そして 環Ａが非置換であるか、あるいは置換基として２個のフ
ッ素原子を２，４−または３，５−位置に有する、 相当する化合物およびその生理学的に許容される塩、溶
媒和物および生理学的に官能性の誘導体を包含する。
Ｈ（Ｂｒ）ＣＯＮＨであり、 Ｚが水素（ｍが０である）、あるいはｍが１である場合
に、Ｚがｐ−イソブチルまたはｐ−ネオペンチルであり
、そして 環Ａが非置換であるか、あるいは置換基として２個のフ
ッ素原子を２，４−または３，５−位置に有する、 相当する化合物およびその生理学的に許容される塩、溶
媒和物および生理学的に官能性の誘導体を包含する。
特に望ましいＡＣＡＴ阻害性を示す、特に好ましい化合
物は、その分子中に存在する、Ｗがｎ−ヘプチルであり
、 Ｘが−ＮＨＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯ９Ｈ２または−ＮＨＣ
ＯＯであり、 Ｙが−（ＣＨ２）２−であり、 ｍが１であり、そしてＺがｐ−イソブチルまたはｎ−ネ
オペンチルであり、そして 原人が置換基として２個のフッ素原子を２，４−位置に
有する、 相当する化合物およびその生理学的に許容される塩、溶
媒和物および生理学的に官能性の誘導体を包含する。
物は、その分子中に存在する、Ｗがｎ−ヘプチルであり
、 Ｘが−ＮＨＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯ９Ｈ２または−ＮＨＣ
ＯＯであり、 Ｙが−（ＣＨ２）２−であり、 ｍが１であり、そしてＺがｐ−イソブチルまたはｎ−ネ
オペンチルであり、そして 原人が置換基として２個のフッ素原子を２，４−位置に
有する、 相当する化合物およびその生理学的に許容される塩、溶
媒和物および生理学的に官能性の誘導体を包含する。
式（１）で示される最も好ましい化合物はＮ−ヘプチル
−Ｎ’ −（２，４−ジフルオロ−６−（２−［４−（
２，２−ジメチルプロピル）フェニル］エチル）フェニ
ル）尿素およびその生理学的に許容される塩、溶媒和物
および生理学的に官能性の誘導体である。
−Ｎ’ −（２，４−ジフルオロ−６−（２−［４−（
２，２−ジメチルプロピル）フェニル］エチル）フェニ
ル）尿素およびその生理学的に許容される塩、溶媒和物
および生理学的に官能性の誘導体である。
本発明のさらに他の態様に従い、
（ａ）治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合
物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および生
理学的に官能性の誘導体；（ｂ）式（Ｉ）で示される化
合物および（または）その医薬的に許容される塩、溶媒
和物または生理学的に官能性の誘導体の一種および少な
くとも１種の調剤用担体または賦形剤を含有する医薬組
成物； （ｃ）ＡＣＡｒ阻害剤が指示される臨床症状の予防また
は処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化
合物あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物また
は生理学的に官能性の誘導体の使用； （ｄ）式（１）で示される化合物あるいはその医薬的に
許容される塩、溶媒和物または生理学的に官能性の誘導
体の治療有効量を、ＡＣＡＴ阻害剤が指示される、人間
などの哺乳動物に投与することよりなる、このような哺
乳動物の臨床症状を予防または処置する方法；および （ｅ）式（１）で示される化合物（その塩、溶媒和物ま
たは生理学的に官能性の誘導体を包含する）の製造方法
： が提供される。
物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および生
理学的に官能性の誘導体；（ｂ）式（Ｉ）で示される化
合物および（または）その医薬的に許容される塩、溶媒
和物または生理学的に官能性の誘導体の一種および少な
くとも１種の調剤用担体または賦形剤を含有する医薬組
成物； （ｃ）ＡＣＡｒ阻害剤が指示される臨床症状の予防また
は処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化
合物あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物また
は生理学的に官能性の誘導体の使用； （ｄ）式（１）で示される化合物あるいはその医薬的に
許容される塩、溶媒和物または生理学的に官能性の誘導
体の治療有効量を、ＡＣＡＴ阻害剤が指示される、人間
などの哺乳動物に投与することよりなる、このような哺
乳動物の臨床症状を予防または処置する方法；および （ｅ）式（１）で示される化合物（その塩、溶媒和物ま
たは生理学的に官能性の誘導体を包含する）の製造方法
： が提供される。
上記態様（ａ）、 （ｃ）および（ｄ）に関して、式
（ｒ）で示される化合物のＡＣＡＴ活性を阻害する能力
は、これらの化合物を血中脂肪低下剤として有用にし、
かつまた、動脈壁のコレステロールおよびコレステロー
ルエステルの安定状態濃度を減少させ、それにより、ア
テローム性動脈硬化病巣の拡大を軽減し、アテローム性
動脈硬化症の予防または処置にこれらの化合物を適用で
きるようにする。
（ｒ）で示される化合物のＡＣＡＴ活性を阻害する能力
は、これらの化合物を血中脂肪低下剤として有用にし、
かつまた、動脈壁のコレステロールおよびコレステロー
ルエステルの安定状態濃度を減少させ、それにより、ア
テローム性動脈硬化病巣の拡大を軽減し、アテローム性
動脈硬化症の予防または処置にこれらの化合物を適用で
きるようにする。
以下の記載において、［式（１）で示される化合物」は
それらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体
を包含する、上記定義のとおりの式（１）で示される化
合物を表わすものとする。
それらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体
を包含する、上記定義のとおりの式（１）で示される化
合物を表わすものとする。
所望の生物学的効果をうるために必要な、式（１）で示
される化合物の量は勿論、多くの因子、たとえば、選ば
れる特定の化合物、意図する用途、投与形式、および受
容者の臨床症状に依存する。
される化合物の量は勿論、多くの因子、たとえば、選ば
れる特定の化合物、意図する用途、投与形式、および受
容者の臨床症状に依存する。
一般に、−目薬用量は１ ｎｇ〜１００ ｍｇ／日／体
重ｋｇ、代表的には、５０ ｎｇ〜５０ ｍｇ１日／体
重ｋｇ。
重ｋｇ、代表的には、５０ ｎｇ〜５０ ｍｇ１日／体
重ｋｇ。
たとえば５００口ｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるも
のと予想される。静脈内投与量は、たとえば１０ｎｇ〜
ｌｔｓｇ／ｋｇの範囲にあることができ、これは好まし
くは、０．１ｎｇ〜５０ｇ／ｋｇ／分の注入により投与
することができる。この目的に適する注入液は、たとえ
ば０．０１ｎｇ〜１００ｇ／ｍｌ、代表的には、Ｏ，ｌ
ｎｇ 〜１００ｇ／ｍｌを含有する。投薬単位体は、た
とえば活性化合物１１００ｎ〜１００ｍｇを含有するこ
とができ、たとえば注射用アンプルは１１００ｎ〜１■
を含有することができ、そして錠剤またはカプセルなど
の経口投与単位組成物は、たとえば０．００１〜５０ｍ
ｇ、代表的には０．０２〜２０ｍｇを含有する。生理学
的に許容される塩の場合に、上記の重量は塩から遊離さ
れたジアリールイオンの重量を表わす。
のと予想される。静脈内投与量は、たとえば１０ｎｇ〜
ｌｔｓｇ／ｋｇの範囲にあることができ、これは好まし
くは、０．１ｎｇ〜５０ｇ／ｋｇ／分の注入により投与
することができる。この目的に適する注入液は、たとえ
ば０．０１ｎｇ〜１００ｇ／ｍｌ、代表的には、Ｏ，ｌ
ｎｇ 〜１００ｇ／ｍｌを含有する。投薬単位体は、た
とえば活性化合物１１００ｎ〜１００ｍｇを含有するこ
とができ、たとえば注射用アンプルは１１００ｎ〜１■
を含有することができ、そして錠剤またはカプセルなど
の経口投与単位組成物は、たとえば０．００１〜５０ｍ
ｇ、代表的には０．０２〜２０ｍｇを含有する。生理学
的に許容される塩の場合に、上記の重量は塩から遊離さ
れたジアリールイオンの重量を表わす。
前記にあげた症状の予防または処置に使用する場合に、
式（Ｉ）で示される化合物は化合物それ自体だけで使用
することができるが、好ましくは、許容される担体とと
もに、医薬組成物として使用する。担体は組成物中の他
の成分と適合性であり、かつまたその受容者に対して有
害でないという観点から許容されうるちのでなければな
らないことは勿論のことである。担体は固体または液体
、あるいはその両方であることができ、好ましくは、化
合物とともに、単位投与量組成物、たとえば活性化合物
０．０５〜９５重量％を含有することができる錠剤を形
成することができる。別種の医薬的に活性な物質もまた
、本発明の組成物中に存在させることができる。式（１
）で示される化合物の１種または２種以上を本発明の組
成物に配合することができ、組成物は基本的に、諸成分
を混合することよりなる、周知の調剤技法のいずれによ
っても調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は化合物それ自体だけで使用
することができるが、好ましくは、許容される担体とと
もに、医薬組成物として使用する。担体は組成物中の他
の成分と適合性であり、かつまたその受容者に対して有
害でないという観点から許容されうるちのでなければな
らないことは勿論のことである。担体は固体または液体
、あるいはその両方であることができ、好ましくは、化
合物とともに、単位投与量組成物、たとえば活性化合物
０．０５〜９５重量％を含有することができる錠剤を形
成することができる。別種の医薬的に活性な物質もまた
、本発明の組成物中に存在させることができる。式（１
）で示される化合物の１種または２種以上を本発明の組
成物に配合することができ、組成物は基本的に、諸成分
を混合することよりなる、周知の調剤技法のいずれによ
っても調製することができる。
組成物は経口、直腸、局所、口腔内（たとえば、舌下）
および非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内または静
脈内）投与に適するものを包含するが、いずれか与えら
れた場合における最も適当な投与経路は、処置しようと
する症状の種類および重篤度、ならびに使用する特定の
式（１）で示される化合物またはその生理学的に許容さ
れる塩の種類に依存する。
および非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内または静
脈内）投与に適するものを包含するが、いずれか与えら
れた場合における最も適当な投与経路は、処置しようと
する症状の種類および重篤度、ならびに使用する特定の
式（１）で示される化合物またはその生理学的に許容さ
れる塩の種類に依存する。
経口投与に適する組成物はカプセル、カシェ剤、トロー
チ剤または錠剤のような分割単位体として提供すること
ができ、これらはそれぞれ、予め定められた量の式（１
）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩
を含有する。経口投与に適する組成物はまた、粉末また
は顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸
濁液として、あるいは水中油型または油中水型のエマル
シヨンとして提供することができる。これらの組成物は
活性成分および担体（これは１種または２種以上の補助
成分を含有することができる）と−緒に合せる工程を包
含する適当な調剤技法のいずれによっても調製すること
ができる。一般に、これらの組成物は活性化合物を液状
のまたは微細な固形の担体あるいはその両方と均一にか
つまた均密に混合し、次いで必要に応じて、生成物を成
形することにより調製する。たとえば、錠剤は化合物を
、必要に応じて、１種または２種以上の補助成分ととも
に、圧縮または成型することによって調製することがで
きる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形態
の化合物を、場合により、結合剤、滑剤、不活性稀釈剤
および（または）界面活性剤／分散剤と混合して、適当
な機械中で圧縮することによって調製することができる
。成型錠剤は不活性液状稀釈剤で湿らせた、粉末状化合
物を、適当な機械で成型することによって調製すること
ができる。
チ剤または錠剤のような分割単位体として提供すること
ができ、これらはそれぞれ、予め定められた量の式（１
）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩
を含有する。経口投与に適する組成物はまた、粉末また
は顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸
濁液として、あるいは水中油型または油中水型のエマル
シヨンとして提供することができる。これらの組成物は
活性成分および担体（これは１種または２種以上の補助
成分を含有することができる）と−緒に合せる工程を包
含する適当な調剤技法のいずれによっても調製すること
ができる。一般に、これらの組成物は活性化合物を液状
のまたは微細な固形の担体あるいはその両方と均一にか
つまた均密に混合し、次いで必要に応じて、生成物を成
形することにより調製する。たとえば、錠剤は化合物を
、必要に応じて、１種または２種以上の補助成分ととも
に、圧縮または成型することによって調製することがで
きる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形態
の化合物を、場合により、結合剤、滑剤、不活性稀釈剤
および（または）界面活性剤／分散剤と混合して、適当
な機械中で圧縮することによって調製することができる
。成型錠剤は不活性液状稀釈剤で湿らせた、粉末状化合
物を、適当な機械で成型することによって調製すること
ができる。
口腔内（舌下）投与に適する組成物はフレーバーを有す
る基材、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガ
カントゴム中に式（１）で示される化合物あるいはその
生理学的に許容される塩を含有するドロップ剤およびゼ
ラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴ
ムのような不活性基材中に化合物を含有するトローチ剤
を包含する。
る基材、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガ
カントゴム中に式（１）で示される化合物あるいはその
生理学的に許容される塩を含有するドロップ剤およびゼ
ラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴ
ムのような不活性基材中に化合物を含有するトローチ剤
を包含する。
非経口投与に適する本発明の組成物は、好ましくは意図
する受容者の血液と等張である、式（Ｉ）で示される化
合物またはその生理学的に許容される塩の殺菌した水性
製剤を好ましいものとして包含する。これらの製剤は好
ましくは、静脈内に投与するが、皮下、筋肉内または皮
内注射によって投与を行なうこともできる。このような
製剤は好ましくは、化合物を水と混合し、生成する溶液
を無菌で血液と等張にすることによって調製することが
できる。本発明による注射用組成物は一般に、活性化合
物０．１〜５％（重量／重量）を含有する。
する受容者の血液と等張である、式（Ｉ）で示される化
合物またはその生理学的に許容される塩の殺菌した水性
製剤を好ましいものとして包含する。これらの製剤は好
ましくは、静脈内に投与するが、皮下、筋肉内または皮
内注射によって投与を行なうこともできる。このような
製剤は好ましくは、化合物を水と混合し、生成する溶液
を無菌で血液と等張にすることによって調製することが
できる。本発明による注射用組成物は一般に、活性化合
物０．１〜５％（重量／重量）を含有する。
直腸投与に適する組成物は好ましくは、単位投与量の生
薬として提供される。これらは、式（１）で示される化
合物またはその生理学的に許容される塩を１種または２
種以上の慣用の固形担体、たとえばカカオ脂と混合し、
次いで生成する混合物を成形することによって調製する
ことができる。
薬として提供される。これらは、式（１）で示される化
合物またはその生理学的に許容される塩を１種または２
種以上の慣用の固形担体、たとえばカカオ脂と混合し、
次いで生成する混合物を成形することによって調製する
ことができる。
皮膚に対する局所施用に適する組成物は好ましくは、軟
膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー
、エアゾルまたは油のような形態を有する。使用するこ
とができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレン
グリコール、アルコール類およびその１種または２種以
上の配合物を包含する。活性化合物は一般に、組成物の
０．１〜１５％（重量／重量）、たとえば０．５〜２％
の濃度で存在させる。
膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー
、エアゾルまたは油のような形態を有する。使用するこ
とができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレン
グリコール、アルコール類およびその１種または２種以
上の配合物を包含する。活性化合物は一般に、組成物の
０．１〜１５％（重量／重量）、たとえば０．５〜２％
の濃度で存在させる。
式（１）で示される化合物は、いずれか慣用の方法で、
たとえば下記に記載の方法により、製造することができ
る。本発明のこの態様に従い、式（Ｉ）で示される化合
物は、式（ＩＩ）ｗ−ｐ （■） （式中、Ｗは前記定義のとおりであり、モしてＰは下記
に定義するとおりである） で示される化合物を式（ＩＩＩ） ［式中、ｍ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、そ
して環Ａは前記定義のとおりに置換されていてもよく、
そしてＱは化合物（ＩＩ）中に存在するＭＰ、たとえば
イソシアナトと反応することができる親核性基、たとえ
ばアミノまたはヒドロキシであるか、あるいは別様に、
化合物（■）中に存在する基Ｐは化合物（Ｉ［［）中に
存在する基Ｑまたとえば−ＣＨ２Ｃ０２Ｈと反応するこ
とができる親核性基、たとえばアミノである］ で示される化合物と反応させ、式（１）で示される化合
物を生成させる、ことによって製造することができる。
たとえば下記に記載の方法により、製造することができ
る。本発明のこの態様に従い、式（Ｉ）で示される化合
物は、式（ＩＩ）ｗ−ｐ （■） （式中、Ｗは前記定義のとおりであり、モしてＰは下記
に定義するとおりである） で示される化合物を式（ＩＩＩ） ［式中、ｍ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、そ
して環Ａは前記定義のとおりに置換されていてもよく、
そしてＱは化合物（ＩＩ）中に存在するＭＰ、たとえば
イソシアナトと反応することができる親核性基、たとえ
ばアミノまたはヒドロキシであるか、あるいは別様に、
化合物（■）中に存在する基Ｐは化合物（Ｉ［［）中に
存在する基Ｑまたとえば−ＣＨ２Ｃ０２Ｈと反応するこ
とができる親核性基、たとえばアミノである］ で示される化合物と反応させ、式（１）で示される化合
物を生成させる、ことによって製造することができる。
この反応は代表的には、ＴＨＦのような非極性溶媒中で
、適当な塩基、たとえばＤＭＡＰの存在の下に行なう。
、適当な塩基、たとえばＤＭＡＰの存在の下に行なう。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）（式中、
ｍＳＹおよびＺは前記定義のとおりであり、そして原人
は前記定義のとおりに置換されていてもよく、モしてＲ
は化合物（ＩＩＩ）中のＩＱに変換できる基である） で示される化合物を、ＲのＱへの変換を行なうのに適当
な１種または２種以上の反応剤と、このような変換を行
なうための条件の下に反応させることによって、たとえ
ばニトロ基を接触水素添加によりアミノ基に変換するこ
とによって、製造することができる。
ｍＳＹおよびＺは前記定義のとおりであり、そして原人
は前記定義のとおりに置換されていてもよく、モしてＲ
は化合物（ＩＩＩ）中のＩＱに変換できる基である） で示される化合物を、ＲのＱへの変換を行なうのに適当
な１種または２種以上の反応剤と、このような変換を行
なうための条件の下に反応させることによって、たとえ
ばニトロ基を接触水素添加によりアミノ基に変換するこ
とによって、製造することができる。
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）（Ｖ）
（式中、ｍ、ｑ、ＲおよびＺは前記定義のとおりであり
、そして環Ａは前記定義のとおりに置換されてい、でも
よい）で示される化合物のカルボニル基を、たとえば三
フッ化酢酸の存在の下に、トリエチルシランを使用し、
選択的に還元することによって製造することができる。
、そして環Ａは前記定義のとおりに置換されてい、でも
よい）で示される化合物のカルボニル基を、たとえば三
フッ化酢酸の存在の下に、トリエチルシランを使用し、
選択的に還元することによって製造することができる。
式（Ｖ）で示される化合物は、式（Ｖｌ）（式中、Ｒお
よびＱは前記定義のとおりであり、そして環Ａは前記定
義のとおりに置換されていてもよい） で示される化合物を、たとえばＰｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔｓアシル化条件を使用し、式（■） （式中、ｍおよびＺは前記定義のとおりである）で示さ
れる化合物と反応させることによって製造することがで
きる。
よびＱは前記定義のとおりであり、そして環Ａは前記定
義のとおりに置換されていてもよい） で示される化合物を、たとえばＰｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔｓアシル化条件を使用し、式（■） （式中、ｍおよびＺは前記定義のとおりである）で示さ
れる化合物と反応させることによって製造することがで
きる。
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（■）（式中、ｑは
前記定義のとおりであり、そして環Ａは前記定義のとお
りに置換されていてもよ（りで示される化合物を、化合
物（Ｖｌ）の〇−位置に存在する基Ｒを置換するに適当
な１種または２種以上の反応剤とこの置換に適する条件
の下に反応させることによって、たとえば、Ｒがニトロ
である場合には、濃ＨＳｏ ／濃ＨＮＯ３を低温で使
用する選択的ニトロ化によって、製造することができる
。
前記定義のとおりであり、そして環Ａは前記定義のとお
りに置換されていてもよ（りで示される化合物を、化合
物（Ｖｌ）の〇−位置に存在する基Ｒを置換するに適当
な１種または２種以上の反応剤とこの置換に適する条件
の下に反応させることによって、たとえば、Ｒがニトロ
である場合には、濃ＨＳｏ ／濃ＨＮＯ３を低温で使
用する選択的ニトロ化によって、製造することができる
。
式（ｎ）および式（■）で示される化合物は市販されて
いるか、あるいは当業者に周知の方法または化学文献か
ら容易に見い出される方法により製造することができる
。
いるか、あるいは当業者に周知の方法または化学文献か
ら容易に見い出される方法により製造することができる
。
式（１）で示される化合物の相当する塩への、任意の変
換は、相当する酸または塩基との反応により行なうこと
ができる。エステルのような生理学的に官能性の誘導体
への任意の変換は、当業者に周知の方法により、あるい
は化学文献から容易に見い出される方法により、行なう
ことができる。
換は、相当する酸または塩基との反応により行なうこと
ができる。エステルのような生理学的に官能性の誘導体
への任意の変換は、当業者に周知の方法により、あるい
は化学文献から容易に見い出される方法により、行なう
ことができる。
本発明をさらに充分に理解するために、次側を例示の目
的で示す。
的で示す。
例Ｉ
Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −（２，４−ジフルオロ−６−（
２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）醇 濃Ｈ２Ｓｏ４ （１５０ｍｌ）中の３．５−ジフルオロ
フェニル酢酸（２０ｇ 、 Ｐｌｕｏｒｏ ｃｈｅｗ製
）の溶液を一１５℃で撹拌し、次いで濃ＨＮＯ３（７５
ｍｌ）を、−５〜−１０℃の温度で１時間にわたり滴下
して加える。混合物は一１０℃でさらに１／２時間撹拌
し、次いで氷水（１，ＯＮ）中に注ぎ入れる。生成混合
物をエーテルで３回抽出し、集めた抽出液を水で２回、
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸
発させ、固形物を得る。この生成物は結晶化させ、次い
でエーテル／ヘキサン（１：４容量／容ｆ；１）から再
結晶させ、所望の生成物２０゜８ｇを得る。
２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）醇 濃Ｈ２Ｓｏ４ （１５０ｍｌ）中の３．５−ジフルオロ
フェニル酢酸（２０ｇ 、 Ｐｌｕｏｒｏ ｃｈｅｗ製
）の溶液を一１５℃で撹拌し、次いで濃ＨＮＯ３（７５
ｍｌ）を、−５〜−１０℃の温度で１時間にわたり滴下
して加える。混合物は一１０℃でさらに１／２時間撹拌
し、次いで氷水（１，ＯＮ）中に注ぎ入れる。生成混合
物をエーテルで３回抽出し、集めた抽出液を水で２回、
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸
発させ、固形物を得る。この生成物は結晶化させ、次い
でエーテル／ヘキサン（１：４容量／容ｆ；１）から再
結晶させ、所望の生成物２０゜８ｇを得る。
元素分析：
計算値： Ｃ４４，２４、Ｈ２，３０、Ｎ６．４５実測
値：Ｃ４４，１８；Ｈ２，３８，Ｎ６．２４２００ＭＩ
（ｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。
値：Ｃ４４，１８；Ｈ２，３８，Ｎ６．２４２００ＭＩ
（ｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。
（ｂ） ２．４−ジフルオロ−６−［４−（２，２−ジ
メチルプロピル）ベンゾイルメチル］−にトロベンゼン ネオペンチルベンゼン（４０ｍｌ 、Ｆ Ｉ ｕｋａ製
）中の工程（ａ）からの生成物（１０ｇ）の懸濁液を室
温で撹拌し、次いでオキザリルクロライド（８，８ｇ）
を５分間にわたり滴下して加え、次いでＤＭＦ （５〜
１０滴）を加える。混合物は室温で一夜にわたり撹拌し
、次いで減圧の下で蒸発させ、得られたオレンジ／黄色
の溶液にＡＩ！ Ｃｆｌ ａ （７，４ｇ）を１５分
間にわたり少しづつ加える。生成する混合物は室温で１
／２時間、次いで６０℃で４時間、撹拌し、次いで氷／
′ａＨＣｆｌ （３００ｇ１５０ｍｌ）中に注ぎ入れ
る。生成する溶液を酢酸エチルで３回抽出し、集めた抽
出液を２Ｎ ＨＣｌ２で、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で
２回、２Ｎ ＨＣｊｌで、次いで水で２回、洗浄し、
ＭｇＳＯ４／木炭上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発
させ、得られた褐色の油状物をシリカカラムに通し、エ
ーテル／ヘキサン（３ニア容量／容量）を使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィ処理する。溶出液は減圧の下に
蒸発させ、残留物はエーテル／ヘキサン（１：３容量／
容量）から結晶化させ、所望の生成物６．３ｇを得る。
メチルプロピル）ベンゾイルメチル］−にトロベンゼン ネオペンチルベンゼン（４０ｍｌ 、Ｆ Ｉ ｕｋａ製
）中の工程（ａ）からの生成物（１０ｇ）の懸濁液を室
温で撹拌し、次いでオキザリルクロライド（８，８ｇ）
を５分間にわたり滴下して加え、次いでＤＭＦ （５〜
１０滴）を加える。混合物は室温で一夜にわたり撹拌し
、次いで減圧の下で蒸発させ、得られたオレンジ／黄色
の溶液にＡＩ！ Ｃｆｌ ａ （７，４ｇ）を１５分
間にわたり少しづつ加える。生成する混合物は室温で１
／２時間、次いで６０℃で４時間、撹拌し、次いで氷／
′ａＨＣｆｌ （３００ｇ１５０ｍｌ）中に注ぎ入れ
る。生成する溶液を酢酸エチルで３回抽出し、集めた抽
出液を２Ｎ ＨＣｌ２で、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で
２回、２Ｎ ＨＣｊｌで、次いで水で２回、洗浄し、
ＭｇＳＯ４／木炭上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発
させ、得られた褐色の油状物をシリカカラムに通し、エ
ーテル／ヘキサン（３ニア容量／容量）を使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィ処理する。溶出液は減圧の下に
蒸発させ、残留物はエーテル／ヘキサン（１：３容量／
容量）から結晶化させ、所望の生成物６．３ｇを得る。
元素分析：
計算値：Ｃ６５，７２；Ｈ５，５４；Ｎ３．９９実’／
１Ｐｊ値：Ｃ６５，７１；Ｈ５，４８；Ｈ４，０３２０
０ＭＩＩｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。
１Ｐｊ値：Ｃ６５，７１；Ｈ５，４８；Ｈ４，０３２０
０ＭＩＩｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。
（ｃ）２．４−ジフルオロ−６−＋２− ［４−（２゜
２−ジメチルプロピル）フェニル］エチル）−１−二ト
ロベンゼン 三フッ化酢酸（１６ｍｌ）中の工程（ｂ）からの生成物
（１１，１ｇ）の溶液を室温で撹拌し、次いでトリエチ
ルシラン（１２，５ｍ１）を加える。
２−ジメチルプロピル）フェニル］エチル）−１−二ト
ロベンゼン 三フッ化酢酸（１６ｍｌ）中の工程（ｂ）からの生成物
（１１，１ｇ）の溶液を室温で撹拌し、次いでトリエチ
ルシラン（１２，５ｍ１）を加える。
混合物は室温で一夜にわたり、次いで５０℃で３時間、
撹拌し、この間に、トリエチルシラン（各３ｍ１）を１
．５時間後と２．５時間後とに、さらに加え、次いで水
（２５０ｍｌ）中に注ぎ入れる。
撹拌し、この間に、トリエチルシラン（各３ｍ１）を１
．５時間後と２．５時間後とに、さらに加え、次いで水
（２５０ｍｌ）中に注ぎ入れる。
生成する混合物をエーテルで２回、抽出し、集めた抽出
液は水で２回、洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次い
で減圧の下に蒸発させ、得られた油状物はシリカカラム
に通し、エーテル／ヘキサン（１：４容！／容量）を使
用してフラッシュクロマトグラフィ処理する。溶出液は
減圧の下に蒸発させ、所望の生成物１１．０．を得る。
液は水で２回、洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次い
で減圧の下に蒸発させ、得られた油状物はシリカカラム
に通し、エーテル／ヘキサン（１：４容！／容量）を使
用してフラッシュクロマトグラフィ処理する。溶出液は
減圧の下に蒸発させ、所望の生成物１１．０．を得る。
元素分析：
計算値： Ｃ６８，４７、Ｈ６，３１、Ｈ４，２０実測
値：Ｃ６Ｂ、７５．Ｈ６，７５；Ｈ４，２４２００ＭＩ
Ｉｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致シタ。
値：Ｃ６Ｂ、７５．Ｈ６，７５；Ｈ４，２４２００ＭＩ
Ｉｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致シタ。
（ｄ）２．４−ジフルオロ−６−（２−［４−（２゜２
−ジメチルプロピル）フェニル］エチル）アニリン エタノール（１５０ｍｌ）中の工程（ｃ）からの生成物
の撹拌した溶液に、窒素雰囲気の下で、１０％Ｐｄ／Ｃ
（６００１Ｉ１ｇ）を加え、混合物を室温で、１気圧Ｈ
２の圧力の下に３．５時間水素添加する（２３００ｍｌ
の吸収）。混合物は濾過し、残留物はエタノールで洗浄
し、濾液は減圧の下に蒸発させ、得られた油状物を放置
して結晶化させ、所望の生成物８．０ｇを得る。
−ジメチルプロピル）フェニル］エチル）アニリン エタノール（１５０ｍｌ）中の工程（ｃ）からの生成物
の撹拌した溶液に、窒素雰囲気の下で、１０％Ｐｄ／Ｃ
（６００１Ｉ１ｇ）を加え、混合物を室温で、１気圧Ｈ
２の圧力の下に３．５時間水素添加する（２３００ｍｌ
の吸収）。混合物は濾過し、残留物はエタノールで洗浄
し、濾液は減圧の下に蒸発させ、得られた油状物を放置
して結晶化させ、所望の生成物８．０ｇを得る。
元素分析：
計算値：Ｃ７５，２５；Ｈ７，５９，Ｈ４，６２実ｉ’
ｌｌ１Ｉ値：Ｃ７５，６１、Ｈ８，０１、Ｈ４，６２２
００Ｍｔｌｚ ’ＨＮＭＲは推定構造ト一致シタ。
ｌｌ１Ｉ値：Ｃ７５，６１、Ｈ８，０１、Ｈ４，６２２
００Ｍｔｌｚ ’ＨＮＭＲは推定構造ト一致シタ。
（ｅ） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −（２，４−ジフルオロ
−６−＋２− ［４−（２，２−ジメチルプロピル）フ
ェニル］エチル）フェニル）尿素ＴＨＦ （５０ｍｌ）
中の工程（ｄ）からの生成物（４，５ｇ）の溶液を室温
で撹拌し、次いでヘプチルイソシアナート３６モル％の
ベンゼン含有５．５ｇ、これはＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ 。
−６−＋２− ［４−（２，２−ジメチルプロピル）フ
ェニル］エチル）フェニル）尿素ＴＨＦ （５０ｍｌ）
中の工程（ｄ）からの生成物（４，５ｇ）の溶液を室温
で撹拌し、次いでヘプチルイソシアナート３６モル％の
ベンゼン含有５．５ｇ、これはＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ 。
Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ ３巻、８４６頁に記載の方法
により製造される）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンＣ７５０ｍｇ＞を加える。混合物は室温で約６０時
間撹拌し、次いで減圧の下に蒸発させ、得られた油状物
を、シリカカラムにエーテル／ヘキサン（２：１容量／
容量）を使用して通し、フラッシュクロマトグラフィ処
理する。溶出液は減圧の下に蒸発させ、残留物はへキサ
ンから結晶化させ、次いでメタノールとすりまぜ、生成
物４．５ｇを得る。この生成物を、シリカカラムにエー
テル／ヘキサン（２：１容］／容量）を使用して通し、
フラッシュクロマトグラフィ処理し、次いでジオキサン
から凍結乾燥させ、所望の生成物５．３ｇを得る、融点
１０５〜１０７℃。
により製造される）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンＣ７５０ｍｇ＞を加える。混合物は室温で約６０時
間撹拌し、次いで減圧の下に蒸発させ、得られた油状物
を、シリカカラムにエーテル／ヘキサン（２：１容量／
容量）を使用して通し、フラッシュクロマトグラフィ処
理する。溶出液は減圧の下に蒸発させ、残留物はへキサ
ンから結晶化させ、次いでメタノールとすりまぜ、生成
物４．５ｇを得る。この生成物を、シリカカラムにエー
テル／ヘキサン（２：１容］／容量）を使用して通し、
フラッシュクロマトグラフィ処理し、次いでジオキサン
から凍結乾燥させ、所望の生成物５．３ｇを得る、融点
１０５〜１０７℃。
元素分析：
計算値：Ｃ７２，９７；Ｈ８，５６；Ｈ６，３ｉ実Δき
１値：Ｃ７２，１６，Ｈ８，４５；Ｈ６，１７２００Ｍ
Ｊ（ｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。
１値：Ｃ７２，１６，Ｈ８，４５；Ｈ６，１７２００Ｍ
Ｊ（ｚ ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。
合成例２〜３０
合成例１の方法と同様の方法で、下記の式（１）で示さ
れる化合物を製造した。
れる化合物を製造した。
２） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −＋２− ［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］フェニル１尿素、融点＝
１０５℃〜１０７℃； ３） Ｎ−［２−（２−［４−（２，２−ジメチルプ
ロピル）フェニル］エチル）フェニル］−Ｎ′−へブチ
ル尿素、無色泡状物； ４） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −１２−（３−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピル］フェニル）尿素、融点＝
７９〜８２℃； ５） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’−２−（４−イソブチルフ
ェニルメチル）フェニル尿素、融点：１０７〜１０９℃
； ６） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’−［２−（４−イソブチル
フェニルビニル）フェニル］尿素、融点＝８６℃（軟化
点ニア８℃）； ７） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル）
エチル］フェニル１−Ｎ−ペンチル尿素、融点＝１０５
〜１０６℃； ８） Ｎ−デシル−Ｎ’ −（２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］フェニル）尿素、融点：１０
５〜１０７℃□； ９） Ｎ−シクロヘキサンメチル−Ｎ’ −［２−［
２−（４−イソブチルフェニル）エチル］フェニル）尿
素、融点＝１３７〜１３９℃；１０） Ｎ−１２−［
２−（４−イソブチルフェニル）エチル］フェニル）−
２−ブロモデカンアミド、融点：９６〜９７℃； １１） Ｎ−（２−［２−（４−インブチルフェニル
）エチル］フェニル）ノナンチオアミド、融点＝３４〜
３６℃： １２） Ｎ−ヘプチル−２−［２−（４−イソブチル
フェニル）エチル］フェニルアセトアミド、融点：５０
〜５２℃； １３） Ｎ−２−［２−（４−イソブチルフェニル）
エチル］フェニルオキシカルボニルへブチルアミン、融
点：５５〜５７℃； １４） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −（２−［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］−４，６−ジフルオロフ
ェニル）尿素、融点：１００〜１０２℃；１５）Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎ’ −（２−［２−（４−イソブチル
フェニル）エチル］フェニル）尿素、融点：１４３〜１
４５℃； １Ｂ） Ｎ−＋２− ［２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル］フェニル）−Ｎ′−ノニル尿素、融点：１
０４〜１０７℃； １７） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル
）エチル］フェニル）−Ｎ’ −ウンデシル尿素、融点
：９８〜１００℃； １ｇ） Ｎ−ベンジル−Ｎ’ （２−［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］フェニル）尿素、融点：
１５３〜１５４℃； １９） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル
）エチル］フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素、融点：１
６１〜１６３℃； ２０） ２− ［２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル］フェニル尿素、融点：１７１〜１７２℃；２１）
Ｎ−（（Ｎ−１−ブチルカルバモイル）メチル］
−Ｎ’ −（２−［２−（４−ネオペンチルフェニル）
エチル−４，６−ジフルオロ］フェニル）尿素、融点：
１６０〜１６１℃； ２２） Ｎ−［（Ｎ−１−ブチルカルバモイル）メチ
ル］ −Ｎ’ −１２−［２−（４−ネオペンチルフェ
ニル）エチル］フェニル）尿素、融点：１４６〜１４７
℃； ２３） Ｎ−（２−ブチルアミドエチル）−Ｎ′（２
−［２−（４−ネオペンチルフェニル）エチル−４，６
−ジフルオロ］フェニル）尿素、融点なしく６１！結乾
燥物） ２４） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル
）エチル］ベンジル）−Ｎ′−ヘキシル尿素、融点：９
５℃； ２５） Ｎ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−フェ
ニルエチル）フェニル］−Ｎ′−へブチル尿素、融点：
１１１〜１１３℃； ２Ｂ）２−シアノ−１−ヘプチル−３−（２−Ｃ２−（
４−イソブチルフェニル）エチル］フェニル）グアニジ
ン、融点：８２〜８４℃；２７） （２，４−ジフ
ルオロ−６−［４−（２゜２−ジメチルプロピル）ベン
ジルコフェニル）−Ｎ−ヘプチルカルバメート、融点＝
５８〜５９℃：２８） （２，４−ジフルオロ−６
−（［２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニ
ル］−１−エチル）フ゛エニル）−Ｎ−へブチルカルバ
メート、融点：５５〜５６℃； ２９） Ｎ−（２−エチル−（２’ −ｐ−ネオペン
チルフェニル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−
ブロモデカンアミド、融点ニア６〜７８℃；および ３Ｇ） Ｎ−（１，１−ジメチルプロブ−２−イニル
） −Ｎ’ −（２，４−ジフルオロ−６−（２−［４
−（２，２−ジメチルプロピル）フェニルエチル）フェ
ニル）尿素、融点：１４５〜１４８℃。
イソブチルフェニル）エチル］フェニル１尿素、融点＝
１０５℃〜１０７℃； ３） Ｎ−［２−（２−［４−（２，２−ジメチルプ
ロピル）フェニル］エチル）フェニル］−Ｎ′−へブチ
ル尿素、無色泡状物； ４） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −１２−（３−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピル］フェニル）尿素、融点＝
７９〜８２℃； ５） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’−２−（４−イソブチルフ
ェニルメチル）フェニル尿素、融点：１０７〜１０９℃
； ６） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’−［２−（４−イソブチル
フェニルビニル）フェニル］尿素、融点＝８６℃（軟化
点ニア８℃）； ７） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル）
エチル］フェニル１−Ｎ−ペンチル尿素、融点＝１０５
〜１０６℃； ８） Ｎ−デシル−Ｎ’ −（２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］フェニル）尿素、融点：１０
５〜１０７℃□； ９） Ｎ−シクロヘキサンメチル−Ｎ’ −［２−［
２−（４−イソブチルフェニル）エチル］フェニル）尿
素、融点＝１３７〜１３９℃；１０） Ｎ−１２−［
２−（４−イソブチルフェニル）エチル］フェニル）−
２−ブロモデカンアミド、融点：９６〜９７℃； １１） Ｎ−（２−［２−（４−インブチルフェニル
）エチル］フェニル）ノナンチオアミド、融点＝３４〜
３６℃： １２） Ｎ−ヘプチル−２−［２−（４−イソブチル
フェニル）エチル］フェニルアセトアミド、融点：５０
〜５２℃； １３） Ｎ−２−［２−（４−イソブチルフェニル）
エチル］フェニルオキシカルボニルへブチルアミン、融
点：５５〜５７℃； １４） Ｎ−ヘプチル−Ｎ’ −（２−［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］−４，６−ジフルオロフ
ェニル）尿素、融点：１００〜１０２℃；１５）Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎ’ −（２−［２−（４−イソブチル
フェニル）エチル］フェニル）尿素、融点：１４３〜１
４５℃； １Ｂ） Ｎ−＋２− ［２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル］フェニル）−Ｎ′−ノニル尿素、融点：１
０４〜１０７℃； １７） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル
）エチル］フェニル）−Ｎ’ −ウンデシル尿素、融点
：９８〜１００℃； １ｇ） Ｎ−ベンジル−Ｎ’ （２−［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］フェニル）尿素、融点：
１５３〜１５４℃； １９） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル
）エチル］フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素、融点：１
６１〜１６３℃； ２０） ２− ［２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル］フェニル尿素、融点：１７１〜１７２℃；２１）
Ｎ−（（Ｎ−１−ブチルカルバモイル）メチル］
−Ｎ’ −（２−［２−（４−ネオペンチルフェニル）
エチル−４，６−ジフルオロ］フェニル）尿素、融点：
１６０〜１６１℃； ２２） Ｎ−［（Ｎ−１−ブチルカルバモイル）メチ
ル］ −Ｎ’ −１２−［２−（４−ネオペンチルフェ
ニル）エチル］フェニル）尿素、融点：１４６〜１４７
℃； ２３） Ｎ−（２−ブチルアミドエチル）−Ｎ′（２
−［２−（４−ネオペンチルフェニル）エチル−４，６
−ジフルオロ］フェニル）尿素、融点なしく６１！結乾
燥物） ２４） Ｎ−（２−［２−（４−イソブチルフェニル
）エチル］ベンジル）−Ｎ′−ヘキシル尿素、融点：９
５℃； ２５） Ｎ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−フェ
ニルエチル）フェニル］−Ｎ′−へブチル尿素、融点：
１１１〜１１３℃； ２Ｂ）２−シアノ−１−ヘプチル−３−（２−Ｃ２−（
４−イソブチルフェニル）エチル］フェニル）グアニジ
ン、融点：８２〜８４℃；２７） （２，４−ジフ
ルオロ−６−［４−（２゜２−ジメチルプロピル）ベン
ジルコフェニル）−Ｎ−ヘプチルカルバメート、融点＝
５８〜５９℃：２８） （２，４−ジフルオロ−６
−（［２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニ
ル］−１−エチル）フ゛エニル）−Ｎ−へブチルカルバ
メート、融点：５５〜５６℃； ２９） Ｎ−（２−エチル−（２’ −ｐ−ネオペン
チルフェニル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−
ブロモデカンアミド、融点ニア６〜７８℃；および ３Ｇ） Ｎ−（１，１−ジメチルプロブ−２−イニル
） −Ｎ’ −（２，４−ジフルオロ−６−（２−［４
−（２，２−ジメチルプロピル）フェニルエチル）フェ
ニル）尿素、融点：１４５〜１４８℃。
例２〜３０の化合物のＮＭＲＳ ＩＲおよび元素分析の
結果はいずれも、推定構造と一致した。
結果はいずれも、推定構造と一致した。
医薬組成物例
次側において、「活性成分」は前記定義のとおりの式（
Ｉ）で示される化合物のいずれかであり、好まし７くは
合成例１〜３０の化合物のうちの１種、最も好ましくは
合成例１の化合物である。
Ｉ）で示される化合物のいずれかであり、好まし７くは
合成例１〜３０の化合物のうちの１種、最も好ましくは
合成例１の化合物である。
（＋） 錠剤組成物
下記の組成物Ａ、 ＢおよびＣは、成分（ａ）〜（ｃ
）、（ａ）〜（ｄ）および（ａ）〜（ｃ）をポビドンの
溶液でそれぞれ湿式顆粒形成し、次いでステアリン酸マ
グネシウムを添加し、次いで圧縮することによって調製
することができる。
）、（ａ）〜（ｄ）および（ａ）〜（ｃ）をポビドンの
溶液でそれぞれ湿式顆粒形成し、次いでステアリン酸マ
グネシウムを添加し、次いで圧縮することによって調製
することができる。
組成物Ａ
（ａ）活性成分
（ｂ）乳糖、Ｂ、 Ｐ。
（ｃ）ナトリウムデンプン
グリコレート
（ｄ）ポビドン Ｂ、Ｐ。
ｆｆ１ｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム ５３組成物Ｂ
ｔａｇ／錠剤 １１２７錠剤
（ａ）活性成分 ２５０ ２５０
（ｂ）乳糖 １５０ １５０（ｅ）アビセ
ル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨＩＯＩ ８０ ２８
（ｄ）ナトリウムデンプン グリコレート ２０１２（ｅ）ポビドン
Ｂ、 Ｐ、 １５ ９（「）ス
テアリン酸マグネシウム ５３組成物Ｃ ｏ＋ｇ／錠剤 （ａ）活性成分 １００（ｂ）
乳 糖 ２００（ｅ）デ
ンプン ５０（ｄ）ポビドン
５（ｅ）ステアリン酸マグネシ
ウム ４下記の組成物りおよびＥは混合した成分
の直接圧縮により製造することができる。組成物Ｅに使
用されている乳糖は直接圧縮タイプのものである。
（ｂ）乳糖 １５０ １５０（ｅ）アビセ
ル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨＩＯＩ ８０ ２８
（ｄ）ナトリウムデンプン グリコレート ２０１２（ｅ）ポビドン
Ｂ、 Ｐ、 １５ ９（「）ス
テアリン酸マグネシウム ５３組成物Ｃ ｏ＋ｇ／錠剤 （ａ）活性成分 １００（ｂ）
乳 糖 ２００（ｅ）デ
ンプン ５０（ｄ）ポビドン
５（ｅ）ステアリン酸マグネシ
ウム ４下記の組成物りおよびＥは混合した成分
の直接圧縮により製造することができる。組成物Ｅに使
用されている乳糖は直接圧縮タイプのものである。
組成物Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分 ２５０ステアリン
酸マグネシウム ４前ゲル化デンプン Ｎ
Ｆ １５ １４８組成物Ｅ 活性成分 ステアリン酸マグネシウム 乳 糖 アビセル 組成物Ｆ（制御放出性組成物） （ａ）活性成分 （ｂ） ヒドロキシプロピルメチル ａ＋ｇ／錠剤 セルロース １１２（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ Ｋ４Ｍ Ｐｒｅａ＋Ｉｕｉ）（ｃ）乳糖 Ｂ、
Ｐ、 ５：（（ｄ）ポビドン
Ｂ、 Ｐ、 ２８（ｅ）ステアリン
酸マグネシウム ７この組成物は成分（ａ）〜
（ｃ）をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、次いでステ
アリン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮することによ
って製造することができる。
酸マグネシウム ４前ゲル化デンプン Ｎ
Ｆ １５ １４８組成物Ｅ 活性成分 ステアリン酸マグネシウム 乳 糖 アビセル 組成物Ｆ（制御放出性組成物） （ａ）活性成分 （ｂ） ヒドロキシプロピルメチル ａ＋ｇ／錠剤 セルロース １１２（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ Ｋ４Ｍ Ｐｒｅａ＋Ｉｕｉ）（ｃ）乳糖 Ｂ、
Ｐ、 ５：（（ｄ）ポビドン
Ｂ、 Ｐ、 ２８（ｅ）ステアリン
酸マグネシウム ７この組成物は成分（ａ）〜
（ｃ）をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、次いでステ
アリン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮することによ
って製造することができる。
０１）カプセル組成物
組成物Ａ
カプセル剤は上記組成物りの成分を混合し、生成する混
合物を二部式の硬質ゼラチンカプセルに充填することに
よって製造することができる。組成物Ｂ（下記）は同様
の方法で製造することができる。
合物を二部式の硬質ゼラチンカプセルに充填することに
よって製造することができる。組成物Ｂ（下記）は同様
の方法で製造することができる。
組成物Ｂ
１ｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０（ｂ）乳
糖 Ｂ、 Ｐ。
糖 Ｂ、 Ｐ。
（ｅ）ナトリウムデンプン
グリコレート
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム
組成物Ｃ
＋＋ｇ／カプセル
＜ａ）活性成分 ２５０（ｂ）マ
クロゲル（Ｍａｃｒｏｇｅｌ）４０００ Ｂ、 Ｐ
、 ３５０このカプセル剤はマクロゲ
ル４０００Ｂ、Ｐ。
クロゲル（Ｍａｃｒｏｇｅｌ）４０００ Ｂ、 Ｐ
、 ３５０このカプセル剤はマクロゲ
ル４０００Ｂ、Ｐ。
を溶融し、この溶融物中に活性成分を分散し、次いで二
部式硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造
することができる。
部式硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造
することができる。
組成物Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分
レシチン
アラキス油
このカプセル剤は活性成分をレシチンとアラキス油中に
分散し、この分散物を軟質の弾性ゼラチンカプセル中に
充填することによって製造することができる。
分散し、この分散物を軟質の弾性ゼラチンカプセル中に
充填することによって製造することができる。
組成物Ｅ（制御放出性カプセル）
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分 ２５０（ｂ）
微結晶セルロース １２５（ｃ）乳糖 Ｂ
、 Ｐ、 １２５（ｄ）エチルセ
ルロース １３この制御放出性カプセル
組成物は（ａ）〜（ｃ）の混合成分を、押出し機を使用
し押出し、次いで押出し物を球形にし、次いで乾燥させ
ることにより製造することができる。乾燥したペレット
を制御放出膜として、エチルセルロース（ｄ）で被覆し
、二部式硬質ゼラチンカプセルに充填する。
微結晶セルロース １２５（ｃ）乳糖 Ｂ
、 Ｐ、 １２５（ｄ）エチルセ
ルロース １３この制御放出性カプセル
組成物は（ａ）〜（ｃ）の混合成分を、押出し機を使用
し押出し、次いで押出し物を球形にし、次いで乾燥させ
ることにより製造することができる。乾燥したペレット
を制御放出膜として、エチルセルロース（ｄ）で被覆し
、二部式硬質ゼラチンカプセルに充填する。
（Ｉｉｉ）脈注射用組成物
活性成分 ０．２００゜無菌の
発熱物質を含有してい 全量をｌｏｍｌないリン酸
塩緩衝液（ｐＨ９，０） にする量活性成分を３５
〜４０℃でリン酸塩緩衝液のうちの大部分中に溶解し、
次いで殺菌用微孔フィルターに通して無菌の１０ｍ１ガ
ラスバイアル（タイプ１）中に濾過し、バイアルを無菌
の、桧でシールし、次いでオーバーシールする。
発熱物質を含有してい 全量をｌｏｍｌないリン酸
塩緩衝液（ｐＨ９，０） にする量活性成分を３５
〜４０℃でリン酸塩緩衝液のうちの大部分中に溶解し、
次いで殺菌用微孔フィルターに通して無菌の１０ｍ１ガ
ラスバイアル（タイプ１）中に濾過し、バイアルを無菌
の、桧でシールし、次いでオーバーシールする。
（ｉｖ） 筋肉内注射用組成物
活性成分 ０．２０ｇベンジ
ルアルコール Ｑ、１０ｇグリコフロー
ル（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ） ７５ １．４５ｇ注射
用水 全量を３．００ｍ１にする適量活性成
分をグリコフロール中に溶解する。ベンジルアルコール
を次いで加え、溶解し、次いで水を加えて３ｍｌにする
。混合物を次いで殺菌微孔フィルターに通して濾過し、
無菌３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）にシールする。
ルアルコール Ｑ、１０ｇグリコフロー
ル（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ） ７５ １．４５ｇ注射
用水 全量を３．００ｍ１にする適量活性成
分をグリコフロール中に溶解する。ベンジルアルコール
を次いで加え、溶解し、次いで水を加えて３ｍｌにする
。混合物を次いで殺菌微孔フィルターに通して濾過し、
無菌３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）にシールする。
（Ｖ） シロップ組成物
活性成分 ０．２５００゜ソル
ビトール溶液 １．５０００ｇグリセロ
ール １．００００ｇナトリウムベン
ゾエート ０．００５０ｇフレーバー
０．０１２５ｍ１精製水 全量
を５．０ｍｌにする適量ナトリウムベンゾエートを精製
水の一部分に溶解し、次いでソルビトール溶液を加える
。活性成分を加え、溶解する。生成する溶液をグリセロ
ールと混合し、次いで精製水により必要量にする。
ビトール溶液 １．５０００ｇグリセロ
ール １．００００ｇナトリウムベン
ゾエート ０．００５０ｇフレーバー
０．０１２５ｍ１精製水 全量
を５．０ｍｌにする適量ナトリウムベンゾエートを精製
水の一部分に溶解し、次いでソルビトール溶液を加える
。活性成分を加え、溶解する。生成する溶液をグリセロ
ールと混合し、次いで精製水により必要量にする。
（ｖｌ） 生薬組成物
−ｇ／生薬
活性成分（６３，ｃｚｍ ） ＊２５０硬質脂肪、Ｂ、
Ｐ、 １７７０（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
１１１５−Ｄｙｎａｓ＋１ｔＮｏｂｅｌ製） ＊活性成分は、その粒子の少なくとも９０％が６３μ層
径またはそれ以下である粉末として使用する。
Ｐ、 １７７０（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
１１１５−Ｄｙｎａｓ＋１ｔＮｏｂｅｌ製） ＊活性成分は、その粒子の少なくとも９０％が６３μ層
径またはそれ以下である粉末として使用する。
Ｗｌｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の１１５をスチーム−ジャ
ケット付きパンにおいて最高４５℃で溶融する。活性成
分は２００μ讃の篩に通して篩分けし、カッティングヘ
ッドを備えた８１１ｖｅｒｓｏｎを使用し、混合しなが
ら溶融した基剤中に加え、なめらかな分散物を得る。混
合物は４５℃に維持し、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ
１５を懸濁物に加え、撹拌して、均質な混合物の生成を
確実にする。懸濁液の全体を２５０μＩのステンレス鋼
製の篩に通し、次いで連続撹拌しながら、４０℃まで冷
却させる。３８〜４０℃の温度で、混合物を２．０２ｇ
づつ、適当なプラスチック型中に充填し、生薬は室温ま
で冷却させる。
ケット付きパンにおいて最高４５℃で溶融する。活性成
分は２００μ讃の篩に通して篩分けし、カッティングヘ
ッドを備えた８１１ｖｅｒｓｏｎを使用し、混合しなが
ら溶融した基剤中に加え、なめらかな分散物を得る。混
合物は４５℃に維持し、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ
１５を懸濁物に加え、撹拌して、均質な混合物の生成を
確実にする。懸濁液の全体を２５０μＩのステンレス鋼
製の篩に通し、次いで連続撹拌しながら、４０℃まで冷
却させる。３８〜４０℃の温度で、混合物を２．０２ｇ
づつ、適当なプラスチック型中に充填し、生薬は室温ま
で冷却させる。
（ｖｉｉ）ベツサリイ組成物
ｍｇ／ペツサリイ
活性成分（６３μ０１ ） ２５０無
水デキストロース ３８０ジヤガイモデ
ンプン ３６３ステアリン酸マグネシウム
７上記成分を直接に混合し、生成する混合
物を圧縮することにより、ベツサリイを製造する。
水デキストロース ３８０ジヤガイモデ
ンプン ３６３ステアリン酸マグネシウム
７上記成分を直接に混合し、生成する混合
物を圧縮することにより、ベツサリイを製造する。
生物学的検定
Ａ ＣＡ ’ｒおよび被験化合物の存在におけるコレス
テロールのインビトロエステル化を、基質として［１４
Ｃ］オレオイルＣｏＡを使用して放射能測定法により検
定した。
テロールのインビトロエステル化を、基質として［１４
Ｃ］オレオイルＣｏＡを使用して放射能測定法により検
定した。
［１４Ｃ］オレオイルＣｏＡ＋コレステロール−［１４
Ｃ］オレオイルコレステロール＋ＣｏＡＳＨ酵素はイン
ビボで細胞表面結合されている。従って、ミクロソーム
タンパク質をＡＣＡＴおよびコレステロールの供給源と
して使用する。本発明の化合物は人間胎児４０７腸上皮
細胞ラインに由来する酵素に対して試験した。
Ｃ］オレオイルコレステロール＋ＣｏＡＳＨ酵素はイン
ビボで細胞表面結合されている。従って、ミクロソーム
タンパク質をＡＣＡＴおよびコレステロールの供給源と
して使用する。本発明の化合物は人間胎児４０７腸上皮
細胞ラインに由来する酵素に対して試験した。
［”ＣｌオレオイルＣｏＡを種々の濃度の被験化合物の
存在の下に、３７℃、ｐｌ！７． ０において、ミクロ
ソームタンパク質とともにインキュベートした。４分後
に、［’Ｃ］Ｃｌ物の損失を補償するために、既知量の
［３Ｈ］オレオイルコレステロールを含有する、水冷し
たクロロホルム／メタ、ノールの添加により、反応を止
めた。生成する、下方の相（これは反応からの脂質物質
を含有する）を乾燥させ、ラベルされていないオレオイ
ルコレステロール（ＴＬＣマーカー）を含有するヘキサ
ン中に再溶解し、次いで定量ＴＬｃ板（シリカゲル）上
で評価する。オレオイルコレステロールのスポットが現
われ（ヨー素蒸気）、これをＴＬＣ板から取り出し、そ
の放射能をシンチレーションカウンターで測定した。
存在の下に、３７℃、ｐｌ！７． ０において、ミクロ
ソームタンパク質とともにインキュベートした。４分後
に、［’Ｃ］Ｃｌ物の損失を補償するために、既知量の
［３Ｈ］オレオイルコレステロールを含有する、水冷し
たクロロホルム／メタ、ノールの添加により、反応を止
めた。生成する、下方の相（これは反応からの脂質物質
を含有する）を乾燥させ、ラベルされていないオレオイ
ルコレステロール（ＴＬＣマーカー）を含有するヘキサ
ン中に再溶解し、次いで定量ＴＬｃ板（シリカゲル）上
で評価する。オレオイルコレステロールのスポットが現
われ（ヨー素蒸気）、これをＴＬＣ板から取り出し、そ
の放射能をシンチレーションカウンターで測定した。
ＡＣＡＴ阻害活性対濃度のグラフを各被験化合物毎に作
成し、相当するＩＣ５ｏを決定した。合成例１〜３０の
化合物はいずれも、ＡＣＡＴを有意に阻害することが見
い出された。たとえば、合成例１の化合物は０．０２２
μ阿のＡＣＡＴ阻害■Ｃ５ｏを有した。
成し、相当するＩＣ５ｏを決定した。合成例１〜３０の
化合物はいずれも、ＡＣＡＴを有意に阻害することが見
い出された。たとえば、合成例１の化合物は０．０２２
μ阿のＡＣＡＴ阻害■Ｃ５ｏを有した。
毒性
合成例１の化合物の細胞毒性を、単離したラットの肝細
胞の代謝反応性に対するその作用の検定によって、イン
ビトロで評価した。糖新生に対する作用は１００μＭま
で濃度で見い出されなかった。ＡＴＰレベルの１５％減
少が１００μＨの濃度で９０分後に見られた。
胞の代謝反応性に対するその作用の検定によって、イン
ビトロで評価した。糖新生に対する作用は１００μＭま
で濃度で見い出されなかった。ＡＴＰレベルの１５％減
少が１００μＨの濃度で９０分後に見られた。
Claims (15)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｍは０または１であり、 Ｗは水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿６の直鎖状、分枝鎖状また
は環状のアルキル基、あるいはＣ＿２＿〜＿１＿６の直
鎖状、分枝鎖状または環状のアルケニル基またはアルキ
ニル基であり、あるいはＷはＰｈ（ＣＨ＿２）であり、
Ｐｈはフェニルであり、そしてｎは０〜２の整数であり
、このフェニル基は置換基として、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびＣ＿１＿
〜＿４アルキル（このアルキル基中に存在する水素原子
の１個または２個以上はハロゲンにより置き換えられて
いてもよい）から独立して選ばれる、１個または２個以
上の原子あるいは基を有することができ、あるいはＷは Ｒ＾１ＮＨＣＯ−であり、Ｒ＾１は水素であるか、また
はＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり、あるいはＷはＲ＾
２ＣＯＮＨ−であり、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿
６アルキル基であり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｐは ０〜２の整数である）、▲数式、化学式、表等がありま
す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、−ＮＨＣ（：ＮＨ） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、−ＮＨＣ（： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ａは
ハロゲ ンである）であり、 Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｑ（式中、ｑは１〜３の整数であ
る）、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−（ＥまたはＺ）であり、 ＺはＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり、この基は極性基
から独立して選ばれる１個または２個以上により置換さ
れていてもよく、そして 環Ａは置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびＣ＿１＿〜＿４アルキ
ル（このアルキル基中に存在する１個または２個以上の
水素原子はハロゲンにより置換されていてもよい）から
独立して選ばれる、１個または２個以上の原子または基
を有していてもよい、ただし、式（ I ）で示される化
合物はＮ−｛２−［（４−メチルフェニル）メチル］フ
ェニル｝アセトアミドまたはα−（ｐ−トリル）−ｏ−
クレゾールカルバニレートではない］ で示される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学
的に官能性の誘導体。 - （２）式 I において、 Ｗが水素、Ｃ＿７＿〜＿１＿１直鎖状アルキル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたは１，１−ジメチ
ルプロプ−２−イニルであり、あるいはＷがフェニルま
たはベンジルであり、あるいはＷがｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｎ
ＨＣＯ−または ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７ＣＯＮＨ−であり、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｐは ０〜２の整数である）、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｚが水素（ｍは０である）であるか、あるいはｍが１で
ある場合に、Ｚがｐ−イソブチルまたはｐ−ネオペンチ
ルであり、そして 環Ａが非置換であるか、あるいは２、４位置または３、
５位置に置換基として、２個のフッ素原子を有する、 相当する化合物およびその生理学的に許容される塩、溶
媒和物および生理学的に官能性の誘導体である、請求項
１に記載の化合物。 - （３）式 I において、 Ｗがｎ−ヘプチルであり、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｙが−（ＣＨ＿２）＿２−であり、 ｍが１であり、そして Ｚがｐ−イソブチルまたはｐ−ネオペンチルであり、 そして 環Ａが２，４−位置に置換基として２個のフッ素原子を
有する、 相当する化合物、およびその生理学的に許容される塩、
溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体である、請求
項２に記載の化合物。 - （４）Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−（２，４−ジフルオロ−６
−｛２−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル
］エチル｝フェニル尿素あるいはその生理学的に許容さ
れる塩、溶媒和物または生理学的に官能性の誘導体であ
る、請求項３に記載の化合物。 - （５）請求項１に記載の式（ I ）で示される化合物、
あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または
生理学的に官能性の誘導体と医薬として許容される担体
または賦形剤と場合により、１種または２種以上の別の
薬理学的活性剤とを含有する医薬組成物。 - （６）式（ I ）で示される化合物が請求項２に記載の
化合物であるか、あるいはその生理学的に許容される塩
、溶媒和物または生理学的に官能性の誘導体である、請
求項５に記載の組成物。 - （７）式（ I ）で示される化合物が請求項３に記載の
化合物であるか、あるいはその生理学的に許容される塩
、溶媒和物または生理学的に官能性の誘導体である、請
求項５に記載の組成物。 - （８）式（ I ）で示される化合物がＮ−ヘプチル−Ｎ
′−（２，４−ジフルオロ−６−｛２−［４−（２，２
−ジメチルプロピル）フェニル］エチル｝フェニル尿素
あるいはその生理学的に許容される塩、溶媒和物または
生理学的に官能性の誘導体である、請求項４に記載の組
成物。 - （９）錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項５〜
８のいづれか一項に記載の組成物。 - （１０）請求項１に記載の式（ I ）で示される化合物
の製造方法であって、式II Ｗ−Ｐ（II） （式中、Ｗは請求項１に定義されているとおりである） で示される化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｍ、ＹおよびＺは請求項１に定義のとおりであ
り、そして環Ａは請求項１に定義のとおりに置換されて
いてもよく、式（II）で示される化合物中に存在するＰ
または式（III）で示される化合物中に存在するＱはそ
れぞれ、式（III）で示される化合物中に存在するＱと
、または式（II）で示される化合物中に存在するＰと反
応することができる親核性基である］ で示される化合物と反応させ、請求項１に定義のとおり
の架橋Ｘを有する式（ I ）で示される化合物を生成さ
せ、所望により、このようにして生成された式（ I ）
で示される化合物を相当する塩、溶媒和物または生理学
的に官能性の誘導体に変換する、ことを包含する製造方
法。 - （１１）治療に使用するための、請求項１〜４のいずれ
か一項に記載の式（ I ）で示される化合物、あるいは
その生理学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的
に官能性の誘導体。 - （１２）ＡＣＡＴ阻害剤が指示される臨床症状の予防ま
たは処置に使用するための、請求項１〜４のいずれか一
項に記載の式（ I ）で示される化合物、あるいはその
生理学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に官
能性の誘導体。 - （１３）アテローム性動脈硬化症の予防または処置に使
用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
（ I ）で示される化合物、あるいはその生理学的に許
容される塩、溶媒和物または生理学的に官能性の誘導体
。 - （１４）ＡＣＡＴ阻害剤が指示される臨床症状の予防ま
たは処置用の医薬の製造における、請求項１〜４のいず
れか一項に記載の式（ I ）で示される化合物、あるい
はその生理学的に許容される塩、溶媒和物または生理学
的に官能性の誘導体の使用。 - （１５）アテローム性動脈硬化症の予防または処置用の
医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記
載の式（ I ）で示される化合物あるいはその生理学的
に許容される塩、溶媒和物または生理学的に官能性の誘
導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8827152.3 | 1988-11-21 | ||
| GB888827152A GB8827152D0 (en) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02188568A true JPH02188568A (ja) | 1990-07-24 |
Family
ID=10647180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1301811A Pending JPH02188568A (ja) | 1988-11-21 | 1989-11-20 | 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0370740B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02188568A (ja) |
| KR (1) | KR900007790A (ja) |
| AT (2) | ATE78812T1 (ja) |
| AU (1) | AU638950B2 (ja) |
| CA (1) | CA2003395A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ277693B6 (ja) |
| DD (1) | DD289263A5 (ja) |
| DE (2) | DE68902301T2 (ja) |
| DK (1) | DK581889A (ja) |
| ES (2) | ES2062610T3 (ja) |
| FI (1) | FI895520A7 (ja) |
| GB (1) | GB8827152D0 (ja) |
| GR (1) | GR3006091T3 (ja) |
| HU (1) | HU205342B (ja) |
| IE (2) | IE940341L (ja) |
| IL (1) | IL92358A (ja) |
| LT (1) | LTIP418A (ja) |
| MX (1) | MX9203417A (ja) |
| MY (1) | MY106247A (ja) |
| NO (1) | NO172233C (ja) |
| NZ (1) | NZ231448A (ja) |
| PL (1) | PL162010B1 (ja) |
| PT (2) | PT92354A (ja) |
| RU (1) | RU2036901C1 (ja) |
| TW (1) | TW213445B (ja) |
| ZA (1) | ZA898842B (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ229828A (en) * | 1988-08-09 | 1992-03-26 | Squibb & Sons Inc | Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| GB9020841D0 (en) * | 1990-09-25 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| GB9027023D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| IL100915A (en) * | 1991-02-19 | 1996-03-31 | Erba Carlo Spa | Disubstituted ureas and thioureas their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5310748A (en) * | 1992-05-11 | 1994-05-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| CA2123728A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
| JP3894949B2 (ja) * | 1993-06-30 | 2007-03-22 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 |
| NZ264063A (en) * | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
| US5576335A (en) * | 1994-02-01 | 1996-11-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors |
| US5491152A (en) * | 1994-03-23 | 1996-02-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis |
| KR970706242A (ko) * | 1994-10-04 | 1997-11-03 | 후지야마 아키라 | 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors) |
| EP0742208A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-13 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Ureido-benzamide derivatives |
| US5866609A (en) * | 1996-08-09 | 1999-02-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same |
| SK282727B6 (sk) * | 1997-12-19 | 2002-11-06 | Slovakofarma, A. S. | 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy |
| CN1213022C (zh) * | 1997-12-22 | 2005-08-03 | 拜尔有限公司 | 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶 |
| FR2946346B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-05-20 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946342B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-06-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946345B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-05-20 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
| FR2946340B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-06-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1382526A (en) * | 1972-08-11 | 1975-02-05 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
| US4029786A (en) * | 1972-08-11 | 1977-06-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives for treating depression |
| ZA801680B (en) * | 1979-04-03 | 1981-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
| US4269829A (en) * | 1979-06-18 | 1981-05-26 | Rohm And Haas Company | Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates |
| US4387106A (en) * | 1982-01-26 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas |
| EP0130202A1 (en) * | 1982-12-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Tetracyclic compounds |
| US4603145A (en) * | 1983-05-06 | 1986-07-29 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides |
| US4716175A (en) * | 1987-02-24 | 1987-12-29 | Warner-Lambert Company | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase |
| ATE61574T1 (de) * | 1987-07-02 | 1991-03-15 | Warner Lambert Co | N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase. |
-
1988
- 1988-11-21 GB GB888827152A patent/GB8827152D0/en active Pending
-
1989
- 1989-11-20 ES ES91107475T patent/ES2062610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 DE DE8989312025T patent/DE68902301T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 DD DD89334709A patent/DD289263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 MY MYPI89001613A patent/MY106247A/en unknown
- 1989-11-20 AU AU45363/89A patent/AU638950B2/en not_active Ceased
- 1989-11-20 KR KR1019890016909A patent/KR900007790A/ko not_active Ceased
- 1989-11-20 PL PL89282377A patent/PL162010B1/pl unknown
- 1989-11-20 CZ CS896558A patent/CZ277693B6/cs unknown
- 1989-11-20 IE IE940341A patent/IE940341L/xx unknown
- 1989-11-20 HU HU896019A patent/HU205342B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 RU SU894742525A patent/RU2036901C1/ru active
- 1989-11-20 DE DE68913762T patent/DE68913762T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 IE IE370089A patent/IE65411B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 DK DK581889A patent/DK581889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 JP JP1301811A patent/JPH02188568A/ja active Pending
- 1989-11-20 EP EP89312025A patent/EP0370740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 NO NO894616A patent/NO172233C/no unknown
- 1989-11-20 IL IL9235889A patent/IL92358A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 ZA ZA898842A patent/ZA898842B/xx unknown
- 1989-11-20 ES ES89312025T patent/ES2052028T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 NZ NZ231448A patent/NZ231448A/en unknown
- 1989-11-20 PT PT92354A patent/PT92354A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 FI FI895520A patent/FI895520A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 CA CA002003395A patent/CA2003395A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-20 AT AT89312025T patent/ATE78812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 EP EP91107475A patent/EP0450660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 TW TW078109041A patent/TW213445B/zh active
-
1991
- 1991-05-08 AT AT91107475T patent/ATE102604T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203417A patent/MX9203417A/es unknown
- 1992-10-27 GR GR920402420T patent/GR3006091T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP418A patent/LTIP418A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-21 PT PT101725A patent/PT101725B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02188568A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物 | |
| CA2160128C (en) | Urea and amide derivatives and their use in the control of cell membrane potassium channels | |
| US6037377A (en) | Amidine derivatives, the preparation and use thereof as medicaments with LTB4 antagonistic effect | |
| US6306854B1 (en) | Chemical compounds | |
| JPH06507151A (ja) | 抗アテローム硬化性アリール化合物 | |
| IE49318B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| AU5650299A (en) | Benzene derivatives and medicinal use thereof | |
| JPS63316761A (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物 | |
| JPH026456A (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素 | |
| EP0399422A1 (en) | Benzocycloalkane derivatives and production thereof | |
| US5290814A (en) | Anti-atherosclerotic diaryl compounds | |
| US4243678A (en) | Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses | |
| JPH0193569A (ja) | アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤 | |
| RU2382029C2 (ru) | Новые производные циклогексана | |
| JPH06263735A (ja) | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤 | |
| JP3177245B2 (ja) | オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 | |
| CH646138A5 (fr) | Amino-2-benzoyl-3-phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US5360909A (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| JPH09227495A (ja) | フェノール誘導体及びその製法 | |
| JPH06502415A (ja) | オキシスルホニルカルバメート | |
| GB2024814A (en) | Acyl (bicyclic aryl) - aminoalkanoic acids | |
| JPH02502727A (ja) | アルドースレダクターゼ抑制剤としてのｎ‐アシル‐ｎ‐ナフトイルグリシン | |
| US5462958A (en) | Benzene derivatives and method of treating arteriosclerosis with benzene derivatives | |
| JP3930081B2 (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 |