JPH02188597A - 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 - Google Patents
新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法Info
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- JPH02188597A JPH02188597A JP1004701A JP470189A JPH02188597A JP H02188597 A JPH02188597 A JP H02188597A JP 1004701 A JP1004701 A JP 1004701A JP 470189 A JP470189 A JP 470189A JP H02188597 A JPH02188597 A JP H02188597A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新しい抗かび性抗ウィルス性抗生物質Ｎ−ア
セチルベナノマイシンＢ （Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｂｅｎａｎｏｍｉｃｉｎ Ｂ）なら
びにその製造法に関する。
セチルベナノマイシンＢ （Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｂｅｎａｎｏｍｉｃｉｎ Ｂ）なら
びにその製造法に関する。
（従来の技術）
本発明による抗かび性抗ウィルス性抗生物質Ｎ−アセチ
ルベナノマイシンＢと構造上の特徴が類似する化合物と
しては、本発明者らが先に新規化合物として取得したベ
ナノマイシンＡおよびＢ（本出願人らの出願に係る特願
昭６２−２７７．６９２号）とデキシロシルベナノマイ
シンＢ（本出願人らの出願に係る特願昭６２−３２７１
６３号）があり、またＫＳ−６１９−１（Ｍａｔｓｕｄ
ａら：ｒＪ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」４０．１１０
４−１１１４（Ｉ９８７） ）、Ｇ−２ＮおよびＧ−２
Ａ（Ｇａｒｂｅｒら： ｒＣａｎａｄａ、 Ｊ。
ルベナノマイシンＢと構造上の特徴が類似する化合物と
しては、本発明者らが先に新規化合物として取得したベ
ナノマイシンＡおよびＢ（本出願人らの出願に係る特願
昭６２−２７７．６９２号）とデキシロシルベナノマイ
シンＢ（本出願人らの出願に係る特願昭６２−３２７１
６３号）があり、またＫＳ−６１９−１（Ｍａｔｓｕｄ
ａら：ｒＪ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」４０．１１０
４−１１１４（Ｉ９８７） ）、Ｇ−２ＮおよびＧ−２
Ａ（Ｇａｒｂｅｒら： ｒＣａｎａｄａ、 Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｊ ６２．２８１８−２８２１Ｊ（Ｉ９８４
））およびプラジマイシンＡ（Ｏｋｉら： ｒＪ、 Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＪ ４１．１７０１−１７０４（
Ｉ９８８））などが知られている。
））およびプラジマイシンＡ（Ｏｋｉら： ｒＪ、 Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＪ ４１．１７０１−１７０４（
Ｉ９８８））などが知られている。
（発明が解決しようとする課題）
従来、微生物が生産する多くの抗生物質が知られている
が、毒性が低く、優れた効果を示す抗かび抗生物質は少
く、かびに起因する各種感染症の治療において、新しい
抗かび抗生物質の出現が常に要望されている。さらに、
ヒト後天性免疫不全症候群ウィルス（以下ＨＩＶと略す
）の感染によるヒト後天性免疫不全症候群（以下エイズ
と略す）に対する治療薬も未だ満足するものがなく、現
在毒性が低くＨＩＶ不活性化活性の強い新しい薬剤を提
供することが要望されている。
が、毒性が低く、優れた効果を示す抗かび抗生物質は少
く、かびに起因する各種感染症の治療において、新しい
抗かび抗生物質の出現が常に要望されている。さらに、
ヒト後天性免疫不全症候群ウィルス（以下ＨＩＶと略す
）の感染によるヒト後天性免疫不全症候群（以下エイズ
と略す）に対する治療薬も未だ満足するものがなく、現
在毒性が低くＨＩＶ不活性化活性の強い新しい薬剤を提
供することが要望されている。
本発明者らは、先に、抗かび活性ならびにＨＩＶ不活性
化活性を有する抗生物質ベナノマイシンＡおよびＢ、な
らびに放線菌ＭＨ１９３−１６Ｆ４株（微工研条寄第２
０５１号）の培養によるベナノマイシンＡおよびＢの製
造及びその医薬的用途について発明した（特願昭６２−
２７７．６９２号および特願昭６３−２０６３４６号）
。本発明の原料となるベナノマイシンＢの構にアセチル
化することにより、ベナノマイシンＢに比べて低毒性の
Ｎ−アセチルベナノマイシンＢが得られることを発見し
た。しかも、Ｎ−アセチルベナノマイシンＢは抗かび活
性及び抗ウィルス活性を有すること及び上記の公知の物
質とは理化学的および生物学的性質が異なり、明確に区
別されることを確認して本発明を完成した。
化活性を有する抗生物質ベナノマイシンＡおよびＢ、な
らびに放線菌ＭＨ１９３−１６Ｆ４株（微工研条寄第２
０５１号）の培養によるベナノマイシンＡおよびＢの製
造及びその医薬的用途について発明した（特願昭６２−
２７７．６９２号および特願昭６３−２０６３４６号）
。本発明の原料となるベナノマイシンＢの構にアセチル
化することにより、ベナノマイシンＢに比べて低毒性の
Ｎ−アセチルベナノマイシンＢが得られることを発見し
た。しかも、Ｎ−アセチルベナノマイシンＢは抗かび活
性及び抗ウィルス活性を有すること及び上記の公知の物
質とは理化学的および生物学的性質が異なり、明確に区
別されることを確認して本発明を完成した。
９Ｈ・
即ち１本発明の目的は、低毒性で新規の抗かび性抗ウィ
ルス性抗生物貿Ｎ−アセチルベナノマイシンＢ、ならび
にその製造法を提供することにある。
ルス性抗生物貿Ｎ−アセチルベナノマイシンＢ、ならび
にその製造法を提供することにある。
（課題を解決するための手段）
第１の本発明の要旨とするところは、前記の式（Ｉ）で
表わされぬ新規な抗かび性抗ウィルス性抗生物質Ｎ−ア
セチルベナノマイシンＢまたはその塩、またはエステル
である。
表わされぬ新規な抗かび性抗ウィルス性抗生物質Ｎ−ア
セチルベナノマイシンＢまたはその塩、またはエステル
である。
本発明のＮ−アセチルベナノマイシンＢは下記の特性を
有する。
有する。
１、Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの理化学的性状
（Ｉ）色および形状：赤褐色粉末
（２）元素分析：０４１１１４４Ｎ２０工、・２Ｈ，０
として計算値Ｃ５４，４２％、Ｈ５，３５％、 Ｎ ３
．１０％実測値Ｃ５４，０５％、 ８５．４３％、Ｎ
２．８６％（３）マススペクトル（ＳＩＭＳ）： ｒａ
／ｚ ８６８（Ｍ”）（４）融点：）２００℃ （５）紫外部および可視部吸収スペクトルλｗａｘ□（
Ｅｉξ） ［ＭｅＯ）１１： ２０５（５６４）、 ２２９（５１
７）。
として計算値Ｃ５４，４２％、Ｈ５，３５％、 Ｎ ３
．１０％実測値Ｃ５４，０５％、 ８５．４３％、Ｎ
２．８６％（３）マススペクトル（ＳＩＭＳ）： ｒａ
／ｚ ８６８（Ｍ”）（４）融点：）２００℃ （５）紫外部および可視部吸収スペクトルλｗａｘ□（
Ｅｉξ） ［ＭｅＯ）１１： ２０５（５６４）、 ２２９（５１
７）。
２７０（ｓｈ、 ３３０）、 ２９０（４０３）、
３００（ｓｈ、 ３５５）。
３００（ｓｈ、 ３５５）。
４００（ｓｈ、１００）、４６８（Ｉ５６）［０，１Ｎ
ＨＣＱ−ＭｅＯＨ］： ２０８（４８８）、 ２３３
（５２８）。
ＨＣＱ−ＭｅＯＨ］： ２０８（４８８）、 ２３３
（５２８）。
２７０（ｓｈ、 ３２５）、 ２９４（４４６）、
４００（ｓｈ、 １１５）。
４００（ｓｈ、 １１５）。
［０，ＩＮ ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ］： ２１５（Ｌ２
３３）、２４８（５４０）。
３３）、２４８（５４０）。
３１９（２４５）、４９６（２２７）
（６）赤外部吸収スペクトル
（ＫＢｒ ｃ＋ｍ−’）： ３３６０．２９７０．２９
１０．１７２０゜１６２０、１６００．１５４０．１４
９０．１４４０．１３７０゜１３３０、１２９０．１２
５０．１２３０．１２０５．１１６０゜１０７０、１０
４０．１０００．９７０．８７０．８３０．１１１００
゜（７） ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ、、 ４０℃）δ（ｐｐｍ）： ０．９８
（３Ｈ，ｄ）、 １．３５（３８，ｄ）。
１０．１７２０゜１６２０、１６００．１５４０．１４
９０．１４４０．１３７０゜１３３０、１２９０．１２
５０．１２３０．１２０５．１１６０゜１０７０、１０
４０．１０００．９７０．８７０．８３０．１１１００
゜（７） ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ、、 ４０℃）δ（ｐｐｍ）： ０．９８
（３Ｈ，ｄ）、 １．３５（３８，ｄ）。
１．９２（３８，ｓ）、 ２．３３（３Ｂ、 ｓ）。
３．０６（ＩＢ、 ｄｄ）、 ３．０８（ｉｌｌ、 ｄ
ｄ）。
ｄ）。
３．１５（ＩＨ，ｄｄ）、 ３．２９（ＩＨ，ｄｄｄ）
。
。
３．７０（ＩＨ，ｄｄ）、 ３．７１（ＩＨ，ｂｒ ｑ
）。
）。
３．７４（ＩＨ，ｄｄ）、 ３．８１（ＩＨ，ｂｒ）。
３−９５（３）１− ｓＬ ４−２１（ＩＬ ｂｒ ｄ
ｄＬ４．４２（ｔＨ，ｄ）、 ４．４３（Ｉ）１．
ｄｑ）。
ｄＬ４．４２（ｔＨ，ｄ）、 ４．４３（Ｉ）１．
ｄｑ）。
４．５６（ＩＨ，ｂｒ ｄ）、 ４．６１（Ｉ）１．
ｂｒ ｄ）。
ｂｒ ｄ）。
４．６４（ＩＨ，ｂｒ ｄ）、 ６．９１（ＬＨ，ｄ
）。
）。
７．２４（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ７．２８（ＩＨ，ｄ）
。
。
７．６１（ＩＨ，ｂｒ ｄ）、 ８．０７（ＬＨ，ｓＬ
８．４５（ＬＨ，ｄ）、 １２．８０（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）。
８．４５（ＬＨ，ｄ）、 １２．８０（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）。
１３．８２（ＩＨ，ｂｒ）
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（Ｉ００ＭＨｚ。
℃）
δ（ｐｐｍ）： １８７．５ ｇ、 １８４．９
Ｓ。
Ｓ。
１６９．９ ｓ、１６６．９ ｇ、１６６．０１６４．
７ ｓ、１５６．８ Ｓ、１５１．１１３７．９ ｓ、
１３７．３ ｓ、 １３４．３１２７．５ ｓ、
１２５．６ ｓ、 １１８．８１１５．５ ｓ、
１１３．７ ｓ、１１０．０１０６．９ ｄ、 １０
４．９ ｄ、 １０４．７８０．２ ｄ、 ７５．
８ ｄ、 ７３．３ ｄ。
７ ｓ、１５６．８ Ｓ、１５１．１１３７．９ ｓ、
１３７．３ ｓ、 １３４．３１２７．５ ｓ、
１２５．６ ｓ、 １１８．８１１５．５ ｓ、
１１３．７ ｓ、１１０．０１０６．９ ｄ、 １０
４．９ ｄ、 １０４．７８０．２ ｄ、 ７５．
８ ｄ、 ７３．３ ｄ。
７０．５ ｄ、 ６９．９ ｄ、 ６９．３ ｄ。
５６．４ ｑ、 ５２．Ｏｄ、 ４７．６ ｄ。
１９．１ ｑ、 ＋６．９ ｑ、 １６．４ ｑ１
７３．９ ｓ。
７３．９ ｓ。
Ｓ？
ｓ、１４７．８ ｓ。
ｓ、１３１．３ ｓ。
ｄ、１１５．５ ｄ。
ｓ、１０７．６ ｄ。
ｄ、８１．８ ｄ。
７１．７ ｄ。
６５．４ ｔ。
２２．５ （Ｉ゜
ＤＭＳＯ−ｄ、。
（９）溶解性：クロロホルム、酢酸エチル、アセトンに
僅かに溶け、アルカリ水、メタノール、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミドに溶ける。
僅かに溶け、アルカリ水、メタノール、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミドに溶ける。
（Ｉ０）塩基性、酸性、中性の区別二弱酸性物質２、
Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの抗かび活性本発明に
よるＮ−アセチルベナノマイシンＢの各種かびに対する
最小発育阻止濃度を第１表に示した。
Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの抗かび活性本発明に
よるＮ−アセチルベナノマイシンＢの各種かびに対する
最小発育阻止濃度を第１表に示した。
３、 Ｎ−アセチルベナノマイシンＢのＨＩＶ不活性化
活性試験法＝２４穴トレーにヒトのＴ細胞の一種である
ＭＴ−４細胞の約５万個／ｍΩを入れ、さらにＮ−アセ
チルベナノマイシンＢの一定量を含む溶液１００μＱを
加え、３７℃で５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスフ卵器中にて２
時間ＭＴ−４細胞を培養シタ後、ＨＩ Ｖ （７）１０
” 〜ｔｏ’感染単位を加え、４日間培養した。培養液
の一部を試料として取り、スライドグラスに塗抹し、ア
セトン固定をした後、蛍光抗体法にて培養液中に。
活性試験法＝２４穴トレーにヒトのＴ細胞の一種である
ＭＴ−４細胞の約５万個／ｍΩを入れ、さらにＮ−アセ
チルベナノマイシンＢの一定量を含む溶液１００μＱを
加え、３７℃で５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスフ卵器中にて２
時間ＭＴ−４細胞を培養シタ後、ＨＩ Ｖ （７）１０
” 〜ｔｏ’感染単位を加え、４日間培養した。培養液
の一部を試料として取り、スライドグラスに塗抹し、ア
セトン固定をした後、蛍光抗体法にて培養液中に。
ＨＩＶウィルス抗原が発現するか否かをみた。なお、蛍
光抗体法の一次抗体にはエイズ患者の血清を用い、また
二次抗体にはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩ
ＴＣ）をラベルした抗ヒ１〜ＩｇＧを用いた。
光抗体法の一次抗体にはエイズ患者の血清を用い、また
二次抗体にはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩ
ＴＣ）をラベルした抗ヒ１〜ＩｇＧを用いた。
なお、ＭＴ−４細胞に対する細胞毒性の測定は上記のＨ
ＩＶ不活性化試験法と同じ要領で行われ、但しウィルス
を加えずに行った。試験結果を第２表に示す。
ＩＶ不活性化試験法と同じ要領で行われ、但しウィルス
を加えずに行った。試験結果を第２表に示す。
第２表
４． Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの急性毒性Ｎ−
アセチルベナノマイシンＢのマウス（Ｉ群３匹）の静脈
内投与による急性毒性試験で、 ３００ｍｇ／ｋｇの投
与量で死亡例はなかった。なお、ベナノマイシンＢは１
００ｍｇ／ｋｇの投与量では死亡例がなかった。
アセチルベナノマイシンＢのマウス（Ｉ群３匹）の静脈
内投与による急性毒性試験で、 ３００ｍｇ／ｋｇの投
与量で死亡例はなかった。なお、ベナノマイシンＢは１
００ｍｇ／ｋｇの投与量では死亡例がなかった。
第２の本発明の要旨とするところは、抗生物質ベナノマ
イシンＢを化学的に変換することにより抗かび性抗ウィ
ルス性抗生物質Ｎ−アセチルベナノマイシンＢを生成す
る該抗生物質Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの製造法に
ある。
イシンＢを化学的に変換することにより抗かび性抗ウィ
ルス性抗生物質Ｎ−アセチルベナノマイシンＢを生成す
る該抗生物質Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの製造法に
ある。
ここで「化学的に変換する」とは、ベナノマイシンＢを
酢酸またはそれらの反応誘導体でアシル化、特にアセチ
ル化することを包含する。原料のベナノマイシンＢの製
造法は本出願人の出願に係る特願昭６２−２７７．６９
２号明細書に記載されるが、その製造例は後記の参考例
１〜３に示す。
酢酸またはそれらの反応誘導体でアシル化、特にアセチ
ル化することを包含する。原料のベナノマイシンＢの製
造法は本出願人の出願に係る特願昭６２−２７７．６９
２号明細書に記載されるが、その製造例は後記の参考例
１〜３に示す。
ベナノマイシンＢの４′−アミノ基のアシル化反応は、
ジシクロへキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法、
酸塩化物法、アジド法、活性エステル法などあらゆる既
知のアミド合成法により行うことができるが、好ましく
はメタノールなどの低級アルコールまたは水、またはそ
れらの混合溶媒体で無水酢酸と反応させて実施できる。
ジシクロへキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法、
酸塩化物法、アジド法、活性エステル法などあらゆる既
知のアミド合成法により行うことができるが、好ましく
はメタノールなどの低級アルコールまたは水、またはそ
れらの混合溶媒体で無水酢酸と反応させて実施できる。
このベナノマイシンＢのアシル化反応生成物は、必要な
らば通常用いられているダイヤイオンＨＰＩＯ１ＨＰ２
０（三菱化成製）、アンバーライトＸＡＤ−１，ＸＡＤ
−２（米国、ローム・アンド・ハース製）などの巨大網
状樹脂やセファデックスＬＨ−２０（スウェーデン国、
ファルマシア製）などの分子篩を使用するカラムクロマ
トグラフィーによって容易に精製することができる。
らば通常用いられているダイヤイオンＨＰＩＯ１ＨＰ２
０（三菱化成製）、アンバーライトＸＡＤ−１，ＸＡＤ
−２（米国、ローム・アンド・ハース製）などの巨大網
状樹脂やセファデックスＬＨ−２０（スウェーデン国、
ファルマシア製）などの分子篩を使用するカラムクロマ
トグラフィーによって容易に精製することができる。
このようにして反応液中に生成したＮ−アセチルベナノ
マイシンＢは遊離の形、すなわちＮ−７セチルベナノマ
イシンＢそれ自体として分離することができる。また、
Ｎ−アセチルベナノマイシンＢを含有する溶液またはそ
の濃縮液を塩基、すなわち例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属化合物、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属化合物。
マイシンＢは遊離の形、すなわちＮ−７セチルベナノマ
イシンＢそれ自体として分離することができる。また、
Ｎ−アセチルベナノマイシンＢを含有する溶液またはそ
の濃縮液を塩基、すなわち例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属化合物、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属化合物。
アンモニウム塩等のような無機塩基、エタノールアミン
、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機
塩基により、精製の各工程の操作中に処理した場合、Ｎ
−アセチルベナノマイシンＢは、対応するその塩類の形
に変化し分離される。
、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機
塩基により、精製の各工程の操作中に処理した場合、Ｎ
−アセチルベナノマイシンＢは、対応するその塩類の形
に変化し分離される。
また別にこのようにして製造されたＮ−アセチルベナノ
マイシンＢの塩類は、常法により遊離の形、Ｎ−アセチ
ルベナノマイシンＢそれ自体に変化させることができる
。さらに遊離の形で得られたＮ−アセチルベナノマイシ
ンＢを前記の塩基により常法で対応するその塩類に変化
させてもよい。
マイシンＢの塩類は、常法により遊離の形、Ｎ−アセチ
ルベナノマイシンＢそれ自体に変化させることができる
。さらに遊離の形で得られたＮ−アセチルベナノマイシ
ンＢを前記の塩基により常法で対応するその塩類に変化
させてもよい。
従ってＮ−アセチルベナノマイシンＢと同様に前記のよ
うなその塩類も、この発明の範囲内に包含されるものと
する。また、Ｎ−アセチルベナノマイシンＢは、これを
アルコール類例えばメタノール、エタノールの如き低級
アルカノールと反応させると、そのカルボキシ基におけ
る対応のエステルを生成する。
うなその塩類も、この発明の範囲内に包含されるものと
する。また、Ｎ−アセチルベナノマイシンＢは、これを
アルコール類例えばメタノール、エタノールの如き低級
アルカノールと反応させると、そのカルボキシ基におけ
る対応のエステルを生成する。
以下に本発明の参考例および実施例を示すが、Ｎ−アセ
チルベナノマイシンＢの性状が本発明によって明らかに
されたので、それらの性状にもとずきＮ−アセチルベナ
ノマイシンＢの製造法を種々考案することができる。従
って本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例
の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされたＮ−
アセチルベナノマイシンＢの性状にもとすいて公知の手
段を施してＮ−７セチルベナノマイシンＢを生成、抽出
、精製する方法をすべて包括する。
チルベナノマイシンＢの性状が本発明によって明らかに
されたので、それらの性状にもとずきＮ−アセチルベナ
ノマイシンＢの製造法を種々考案することができる。従
って本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例
の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされたＮ−
アセチルベナノマイシンＢの性状にもとすいて公知の手
段を施してＮ−７セチルベナノマイシンＢを生成、抽出
、精製する方法をすべて包括する。
見笠粁よ
寒天斜面培地に培養した放線菌Ｍｌ １９３−１６Ｆ４
株（微工研菌寄第９５２９号よりブダペスト条約の規定
で移行された微工研条寄第２０５１号）をスターチ１．
０％、大豆粉３．０％を含む液体培地（５００ｍＱ容坂
ロフラスコ中８０ｍｆ１．殺菌前Ｐ）Ｉ ７．０）に接
種し、２８℃で３日間振盪培養（Ｉ３５ｒｐｍ） シて
第１種培養を得た。この種培養の各：３＋＋ｕを上記と
同様の培地に接種し、同様の条件で３日間振盪培養して
第２種培養を得た。この種培養２意を、１２０℃で１５
分間殺菌した上記組成の培地５０ｆｌを含む１００Ｑ容
培養槽に接種し、２８℃で２日間、通気量５０Ｑ／分、
２００ｒＰＩ１１で通気攪拌培養して第３種培養を得た
。予め１２５℃で３０分間殺菌したグリセリン２．０％
、ニスサンミート１．５％、に、ＩＩＰｏ、 ０．０
０２５％、ＫＨ，ＰＯ４０，１１２５％、 Ｃｏ（、Ｑ
、・６）１，００．０００５％、ＫＭ ７２０．０３％
、アデカノール０．０１％からなる３００ ｍの生産培
地を含む５７０Ｑ容培養槽に前記第３種培養ｉｌｌを接
種し、２８℃で７日間、培養初期２４時間の通気量１５
０ Ｑ ／分、２４時間以降３００ｕ／分、３００ｒｐ
ｍで通気攪拌培養した。
株（微工研菌寄第９５２９号よりブダペスト条約の規定
で移行された微工研条寄第２０５１号）をスターチ１．
０％、大豆粉３．０％を含む液体培地（５００ｍＱ容坂
ロフラスコ中８０ｍｆ１．殺菌前Ｐ）Ｉ ７．０）に接
種し、２８℃で３日間振盪培養（Ｉ３５ｒｐｍ） シて
第１種培養を得た。この種培養の各：３＋＋ｕを上記と
同様の培地に接種し、同様の条件で３日間振盪培養して
第２種培養を得た。この種培養２意を、１２０℃で１５
分間殺菌した上記組成の培地５０ｆｌを含む１００Ｑ容
培養槽に接種し、２８℃で２日間、通気量５０Ｑ／分、
２００ｒＰＩ１１で通気攪拌培養して第３種培養を得た
。予め１２５℃で３０分間殺菌したグリセリン２．０％
、ニスサンミート１．５％、に、ＩＩＰｏ、 ０．０
０２５％、ＫＨ，ＰＯ４０，１１２５％、 Ｃｏ（、Ｑ
、・６）１，００．０００５％、ＫＭ ７２０．０３％
、アデカノール０．０１％からなる３００ ｍの生産培
地を含む５７０Ｑ容培養槽に前記第３種培養ｉｌｌを接
種し、２８℃で７日間、培養初期２４時間の通気量１５
０ Ｑ ／分、２４時間以降３００ｕ／分、３００ｒｐ
ｍで通気攪拌培養した。
培養終了後、濾過助剤として珪藻土を加えて濾過し、濾
液２５０ Ｑ （ｐ＋＋ ６．０）を得た。
液２５０ Ｑ （ｐ＋＋ ６．０）を得た。
見ム桝主
参考例１で得られた培養濾液２５０ＱをダイヤイオンＨ
Ｐ−，２０のＩｌｌに吸着させ、水１００Ｑおよび５０
％メタノール４５ｆｌで洗浄後、活性物質を７０％メタ
ノール４５Ｑ、ついでメタノール９０Ｑで溶出して第１
分画（５３Ｑ ）、第２分画（３８Ω）および第３分区
（２７Ｑ）を得た。活性物質を含む第１分画を減圧上濃
縮して３Ｑとし、稀塩酸を用いてｐＨを３．５に調整す
ると、赤色沈澱が得られる。この沈澱を濾取し、減圧上
乾燥すると、主としてベナノマイシンＡを含む褐色粗粉
末１５２ｇが得られた。この粗粉末１５０ｇをジメチル
ホルムアミド６００＋ａＱに溶解し、デシケータ中で室
＠３日間水蒸気を飽和させると、結晶性沈澱が析出した
。この沈澱を濾取し、減圧上乾燥するとベナノマイシン
Ａジメチルホルムアミド・ツルベート２９ｇが得られた
。第２分画も第１分画も同様に処理し、ベナノマイシン
Ａジメチルホルムアミド・ツルベート１４ｇを得た。
Ｐ−，２０のＩｌｌに吸着させ、水１００Ｑおよび５０
％メタノール４５ｆｌで洗浄後、活性物質を７０％メタ
ノール４５Ｑ、ついでメタノール９０Ｑで溶出して第１
分画（５３Ｑ ）、第２分画（３８Ω）および第３分区
（２７Ｑ）を得た。活性物質を含む第１分画を減圧上濃
縮して３Ｑとし、稀塩酸を用いてｐＨを３．５に調整す
ると、赤色沈澱が得られる。この沈澱を濾取し、減圧上
乾燥すると、主としてベナノマイシンＡを含む褐色粗粉
末１５２ｇが得られた。この粗粉末１５０ｇをジメチル
ホルムアミド６００＋ａＱに溶解し、デシケータ中で室
＠３日間水蒸気を飽和させると、結晶性沈澱が析出した
。この沈澱を濾取し、減圧上乾燥するとベナノマイシン
Ａジメチルホルムアミド・ツルベート２９ｇが得られた
。第２分画も第１分画も同様に処理し、ベナノマイシン
Ａジメチルホルムアミド・ツルベート１４ｇを得た。
第１分画より得られたベナノマイシンＡジメチルホルム
アミド・ツルベート１ｇをジメチルスルホキシド（５ｍ
１２）に溶解し、メタノール３００ｍ１２中に攪拌上滴
下して、さらに１０分間攪拌すると、赤褐色沈澱が析出
した。この沈澱を濾取し、減圧上乾燥して純粋なベナノ
マイシンＡの赤褐色粉末９３５ｍｇを得た。
アミド・ツルベート１ｇをジメチルスルホキシド（５ｍ
１２）に溶解し、メタノール３００ｍ１２中に攪拌上滴
下して、さらに１０分間攪拌すると、赤褐色沈澱が析出
した。この沈澱を濾取し、減圧上乾燥して純粋なベナノ
マイシンＡの赤褐色粉末９３５ｍｇを得た。
見１鮭主
参考例２で得られた第３分画を減圧上濃縮して１．５Ω
とし、稀塩酸を用いてＰＨを３．５に調整すると、赤色
沈澱が得られた。この沈澱を濾取し、減圧上乾燥すると
ベナノマイシンＢを含む褐色粗粉末９９ｇが得られた。
とし、稀塩酸を用いてＰＨを３．５に調整すると、赤色
沈澱が得られた。この沈澱を濾取し、減圧上乾燥すると
ベナノマイシンＢを含む褐色粗粉末９９ｇが得られた。
この粗粉末１ｇをジメチルホルムアミド１０ｍＱに加温
（４０℃）溶解し、ジメチルホルムアミドで充填したＬ
Ｈ−２０のＩＱのカラムにかけ、ジメチルホルムアミド
で展開した。活性物質を含む分画Ｎα６４−７２（Ｉ分
画６ ｍＭ）を集め、減圧上濃縮乾固すると、ベナノマ
イシンＢジメチルホルムアミド・ツルベートを含む褐色
粗粉末６５７Ｂが得られた。この粗粉末３００ｍｇをメ
タノールｌｏＯ＋＋＋Ｉ２に溶解し、ＩＮ塩酸１ｍｆｌ
を加えた後、減圧上濃縮乾固した。得られた褐色粗粉末
をジメチルスルホキシド３ｍＱに溶解し、攪拌下クロロ
ホルム２００＋ｓＱ中に滴下し、さらに２０分間攪拌す
ると赤褐色沈澱が析出した。この沈澱を濾取し、減圧上
乾燥して赤褐色粉末として純粋なベナノマイシンＢの塩
酸塩２５８ｍｇを得た。
（４０℃）溶解し、ジメチルホルムアミドで充填したＬ
Ｈ−２０のＩＱのカラムにかけ、ジメチルホルムアミド
で展開した。活性物質を含む分画Ｎα６４−７２（Ｉ分
画６ ｍＭ）を集め、減圧上濃縮乾固すると、ベナノマ
イシンＢジメチルホルムアミド・ツルベートを含む褐色
粗粉末６５７Ｂが得られた。この粗粉末３００ｍｇをメ
タノールｌｏＯ＋＋＋Ｉ２に溶解し、ＩＮ塩酸１ｍｆｌ
を加えた後、減圧上濃縮乾固した。得られた褐色粗粉末
をジメチルスルホキシド３ｍＱに溶解し、攪拌下クロロ
ホルム２００＋ｓＱ中に滴下し、さらに２０分間攪拌す
ると赤褐色沈澱が析出した。この沈澱を濾取し、減圧上
乾燥して赤褐色粉末として純粋なベナノマイシンＢの塩
酸塩２５８ｍｇを得た。
失胤鮭よ
ベナノマイシンＢ塩酸塩（Ｉ２５＋ｎｇ）を１０ｍＱの
０．１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、これに無水酢
酸（０，１ｍ１２）を加えて室温で２０分間攪拌した。
０．１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、これに無水酢
酸（０，１ｍ１２）を加えて室温で２０分間攪拌した。
その後、反応液を１Ｍ塩酸でｐｌ＋ ４．０に調整し、
ダイヤイオンＨＰ−２０のカラム（２０ｍ１２）に充填
した。水洗後８０％アセトン水で展開し、溶出した赤色
分画を濃縮乾固した。得られた残渣をセファデックスＬ
ｌ＋−２０のカラムに充填し、メタノールで展開した。
ダイヤイオンＨＰ−２０のカラム（２０ｍ１２）に充填
した。水洗後８０％アセトン水で展開し、溶出した赤色
分画を濃縮乾固した。得られた残渣をセファデックスＬ
ｌ＋−２０のカラムに充填し、メタノールで展開した。
ＴＬＣ上で単一の赤色分画を濃縮乾固すると、融点２
００℃以上の赤褐色粉末としてＮ−アセチルベナノマイ
シンＢ （Ｉ１８ｍｇ）が得られた。
００℃以上の赤褐色粉末としてＮ−アセチルベナノマイ
シンＢ （Ｉ１８ｍｇ）が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる抗かび性抗ウィルス性抗生物質Ｎ−アセチ
ルベナノマイシンＢ、およびその塩またはエステル。 ２、抗生物質ベナノマイシンＢを化学的に変換すること
により、抗かび性抗ウィルス性抗生物質Ｎ−アセチルベ
ナノマイシンＢを生成することを特徴とする抗かび性抗
ウィルス性抗生物質Ｎ−アセチルベナノマイシンＢの製
造法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1004701A JP2643404B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
| US07/459,352 US5093323A (en) | 1989-01-13 | 1989-12-29 | Antibiotic n-acetylbenanomicin b, and the production and uses thereof |
| AU47607/90A AU626622B2 (en) | 1989-01-13 | 1990-01-02 | New antibiotic n-acetylbenanomicin b, and the production and uses thereof |
| CA002007145A CA2007145C (en) | 1989-01-13 | 1990-01-04 | Antibiotic n-acetylbenanomicin b, and the production and uses thereof |
| EP90100210A EP0378126B1 (en) | 1989-01-13 | 1990-01-05 | New antibiotic N-acetyl-benanomicin B, and the production and uses thereof |
| ES90100210T ES2062106T3 (es) | 1989-01-13 | 1990-01-05 | Produccion de un nuevo antibiotico, n-acetil-benanomicina b, y usos del mismo. |
| AT90100210T ATE97909T1 (de) | 1989-01-13 | 1990-01-05 | Antibiotikum n-acetylbenanomicin b, dessen herstellung und verwendung. |
| ZA90101A ZA90101B (en) | 1989-01-13 | 1990-01-05 | New antibiotic n-acetylbenanomicin b,and the production and uses thereof |
| DE90100210T DE69004808T2 (de) | 1989-01-13 | 1990-01-05 | Antibiotikum N-Acetylbenanomicin B, dessen Herstellung und Verwendung. |
| AR90315928A AR247215A1 (es) | 1989-01-13 | 1990-01-11 | Un procedimiento para producir un antibiotico antifungico y antiviral, n-acetilbenanomicina b. |
| MX1908690A MX19086A (es) | 1989-01-13 | 1990-01-11 | Nueva n-acetilbenanomicina b, y la produccion y usos de la misma |
| KR1019900000290A KR0142867B1 (ko) | 1989-01-13 | 1990-01-11 | 새로운 항생물질 n-아세틸베나노마이신 b 및 그 제조방법과 이의 용도 |
| FI900205A FI94533C (fi) | 1989-01-13 | 1990-01-12 | Menetelmä uuden antibiootin N-asetyylibenanomisiini B:n valmistamiseksi |
| DK009990A DK170028B1 (da) | 1989-01-13 | 1990-01-12 | N-Acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, antifungale og antivirale præparater med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1004701A JP2643404B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02188597A true JPH02188597A (ja) | 1990-07-24 |
| JP2643404B2 JP2643404B2 (ja) | 1997-08-20 |
Family
ID=11591187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1004701A Expired - Lifetime JP2643404B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| KR (1) | KR0142867B1 (ja) |
| AR (1) | AR247215A1 (ja) |
| AT (1) | ATE97909T1 (ja) |
| AU (1) | AU626622B2 (ja) |
| CA (1) | CA2007145C (ja) |
| DE (1) | DE69004808T2 (ja) |
| DK (1) | DK170028B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5227370A (en) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| US7253794B2 (en) * | 1995-01-31 | 2007-08-07 | Acacia Patent Acquisition Corporation | Display apparatus and method |
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|---|---|---|---|---|
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| US4960755A (en) * | 1988-07-19 | 1990-10-02 | Bristol-Myers Company | BU-3608 derivatives |
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| JP2643404B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1997-08-20 | 財団法人微生物化学研究会 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
| FI92207C (fi) * | 1989-11-14 | 1994-10-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi |
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-
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