JPH02188599A - ３―ケト―デルタ―４，９―１９―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、３−ケト−Δ４・９−１９−ノルステロイド
から誘導される新規化合物及びそれらよりなる薬剤に関
する。

〔従来の技術〕

特願昭５８−３１９０９号において、本出願人は、次の
一般式（１） 〔ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいチ
エニル基、フリル基、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、ト
リフルオルメチル、アルキル、アルキルオキシ、アルキ
ルチオ（場合によりスルホキシド若しくはスルホンの形
で酸化されていてもよい）、最大６個の炭素原子を有す
るアルケニルオキシ及びフェニルオキシ基よりなる群か
ら選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されていて
もよいフェニル基を表わすか、或いはＲ１は、ナフチル
若しくはフェニル−フェニル基又は最大６個の炭素原子
を有するアルキル若しくはアルケニル基（アルケニル基
は場合により数個の不飽和を有してもよい）を表わし、 Ｒ２は、メチル又はエチル基を表わし、Ｒ５は、水素原
子、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル若しくはアルキニル基、エステル化されていてよい
ヒドロキシル、アセチル若しくはヒドロキシアセチル基
、２〜４個の炭素原子を有し、そしてエステル化若しく
は塩形成されていてもよいカルボキシ−アルキルオキシ
基、又は場合によりエステル化されていてもよいヒドロ
キシ−アルキル基を表わし、 Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、又は最大１２個の
炭素原子を有し、そして場合によりアミノ、アルキルア
ミノ若しくはジアルキルアミノ基、ハロゲン、アルキル
チオ、アルキルオキシ、トリアルキルシリル若しくはシ
アノ基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル又
はアルキニル基を表わし、 Ｒ６は、水素原子又はα若しくはβ位置のメチル基を表
わし、 Ｘは酸素原子、又はｓｙｎ若しくはａｎｔｉ位置にある
ヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子を有する
アルキルオキシイミノ基を表わし、Ａ及びＢは、α−エ
ポキシ官能基又は９位炭素と１０位炭素との間の第二の
結合の存在を表わす〕の化合物並びにＲ４がアミノ官能
基を含む基を表わすときの前記化合物の酸と９塩（ただ
し、Ａ、Ｂ。

Ｒｌｓ　Ｒｔ、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ６及びＸが下記の意味を
有する化合物、即ち、 Ａ及びＢが炭素間に第二の結合を表わし、Ｘが酸素原子
を表わし、 Ｒ６が水素原子を表わし、且つ、 ａ）　　Ｒ，がメチル基を表わし、そしてα）Ｒ１がヒ
ドロキシル基を表わし、 １）Ｒ１がエチル若しくはフェニル基を表わし及びＲ４
が水素原子を表わし、又は １ｉ）Ｒ，がエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル
、アリル、インプロペニル、フェニル、４−フルオルフ
ェニル、２−若しくは３−メトキシフェニル若しくはチ
エニル基を表わし及びＲ４はエチニル基を表わし、又は １ｉｉ）Ｒ，カフ’ロビル、イソプロピル、ビニル、ア
リル、インプロペニル、４−メトキシフェニル若しくは
チエニル基を表わし及びＲ４はメチル基を表わし、 β）　Ｒ３がアセチル基を表わし、 ｉ）Ｒ＋がエチル、ビニル又はフェニルＭを表わし及び
Ｒ４がヒドロキシル基を表わし、又は １ｉ）Ｒ＋がビニル基を表わし及びＲ４がメチル基を表
わし、 ｂ）　　Ｒ，がエチル基を表わし、Ｒ，がビニル基を表
わし、Ｒ１がヒドロキシル基を表わし及びＲ４が水素原
子を表わす 化合物を除く）を記載した。

また、本出願人は、これら化合物の製造法、それらの薬
剤としての使用及びこれら薬剤を含有する製薬組成物も
記載した。

式（Ｉ）の化合物のうちでも、本出願人は上記特許出願
の例２３において、次式 の１７β−ヒドロキシ−１１β−〔４−（メチルチオ）
フェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４
，９−ジエン−３−オンを記載している。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の主題は、前記特許出願の一般式に相当しかつそ
の例２３の化合物に関連しているが、ただしそこには何
ら記載されていない新規な化合物にある。

〔課題を解決するための手段〕

しかして、本発明は、次式（Ｉ　Ａ、）（ここで、置換
基Ｘはヒドロキシル基又はハロゲン原子を表わす） に相当する化合物に関する。

ハロゲン原子は、もちろん、ふっ素、塩素、臭素又はよ
う素を意味するものとする。

式（ＩＡ、）の化合物のうちでも、Ｘがふっ素、塩素又
は臭素原子を表わすもの、特にＸがふっ素原子を表わす
ものが好ましい。

式（Ｉ　ＡＤ）（７）化合物は、特願昭５８−３１９０
９号に記載の方法によって製造することができる。

本発明の化合物の製造例は、後記の実験の部に示す。Ｘ
がよう素原子である式（ｒ　Ａ、）の化合物は、例えば
、アセトンのような溶媒中で例２の化合物によう化ナト
リウムのようなよう化アルカリを反応させることによっ
て製造することができる。

本発明の式（Ｉ　Ａｎ）の化合物塩は、薬理学的観点か
ら特に有益な化合物である。特に、それらは、下記の試
験結果が示すように顕著な抗グルココルチコイド活性を
持っている。。

これらの化合物のホルモン受容器に対する活性の研究に
より黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、アンドロゲ
ン又は抗アンドロゲン活性を証明することができた。

したがって、式（ＩＡＤ）の化合物は、主としてグルコ
コルチコイドの副作用をおさえる薬剤として用いること
ができる。また、それらはグルココルチコイドの分泌過
多に帰因する障害を治療するのに、特に−船釣にいって
老化、具体的には高血圧、アテローム性動脈硬化、骨多
孔症、糖尿病、肥満症の治療に、さらには免疫低下及び
不眠症の治療に用いることができる。

また、抗黄体ホルモン様活性を持つ式（Ｉ　Ａ、）の化
合物は、初期妊娠調節剤として用いることができる。ま
た、これらはホルモン分泌の不規則に対して用いること
ができ、さらには、ホルモンに依存する癌の治療に有益
である。また、式（Ｉ　Ａ、）のある種の化合物は、黄
体ホルモン様活性を表わし、したがって無月経、月経困
難症、黄体不全及び子宮内股症の治療に用いることがで
きる。

さらに、抗アンドロゲン活性を示す式（ＩＡＤ）の化合
物は、前立腺肥大、前立腺癌、男性化、貧血、多毛症、
痙瘉の治療に用いることができる。

しかして、本発明は、式（ＩＡＤ）の製薬許容できる化
合物、即ち有効薬用量で非毒性である化合物よりなる薬
剤・を特徴とする 特に、本発明の主題は、１７α−（３−フルオル−１−
プロピニル）−１７β−ヒドロキシｌｌβ−〔４二（メ
チルチオ）フェニル〕エストラ−４，９−ジエン−３−
オンにある。

有効薬用量は、治療すべき障害及び投与経路によって変
わる。例えば、それは成人の場合に経口投与で１日当り
１０ｘｙ〜１ｇであろう。

上記のような式（ＩＡＤ）の化合物は、これらの少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物の製造に
用いることができる。

式（ＩＡｏ）の化合物は、消化器、非経口又は局所適用
により投与される。

それらは、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例え
ば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合
物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは
通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製
薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物
又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコー
ル、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び保存剤中に配
合することができる。

したがって、本発明は、式（ＩＡＤ）の化合物の少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物を主題と
する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を例示するものである。

鯉ユニ１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−１１β−〔４−（ノー３−オン ４、７９の５α、１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−１−プロピニル〕エストラ−９（１１）−ｘｙ−３
−オン（ＷＯ８７１０５９０８号として公開された国際
出願に記載）、１５（Ｃのテトラヒドロフラン及び４７
０ｘｙの塩化第二銅の混合物であって撹拌しかつ００〜
＋５６Ｃに冷却したものに、０．９Ｍの臭化（４−メチ
ルチオフェニル）マグネシウム溶液を少量づつ添加する
。全体を周囲温度に１時間保ち、次いで冷塩化アンモニ
ウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。減圧下に蒸
発させた後、残留物をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤ニジクロへ牛サンー酢酸エチル（７−３）　、
次いで（１−１））。５．８ｇの生成物を得、これを４
Ｑｃｃのメタノール、１Ｑｃｃの塩化メチレン及び２０
ｃｃの２Ｎ塩酸に溶解する。

周囲温度で１７時間かきまぜ、次いで重炭酸ナトリウム
でアルカリ性となし、塩化メチレンで抽出する。減圧下
で蒸発させた後、残留物（６，７５ｇ）をシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤ニジエチルエーテル−酢酸
エチル（６−４））。この粗生成物（３，４ｙ）をエタ
ノールから再結晶し、２．９３９の所期化合物を得た。

［α］、＝＋１２５（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ２５）　　（
エタノール溶媒和物）。

分　　析：　　Ｃｘ５Ｈ３ｔＯｓＳ 計　　算二　０％　７４．９６　　Ｈ％　７．１９　　
　Ｓ％　７．１４実　　測：　　　　　７４．９　　　
　　　７．２　　　　　　６．９−オン ０．９９の例１の化合物（溶媒は共沸蒸留により除去し
た）を１ｏｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液に６
６０　ｘｙの四臭化炭素を添加する。０℃に冷却した後
、７０７ＪＩｇのトリフェニルホスフィンを添加し、次
いで２５分間かきまぜる。次いで、この混合物をシリカ
でクロマトグラフィーするＣ７１１Ｍ剤ニジクロヘキサ
ン−エーテル（３−７）、次いでエーテルのみ）。８２
０１９の所期化合物を得た。

分　　析：　　Ｃ＊ｓＨｓ＋Ｂｒ０ｔＳ計算＝Ｃ％６５
．７３８％６．１０　Ｂｒ％１５．６２　Ｓ％６．２６
実測＋　　　６５．１　　６．１　　．１５．１　　６
．０−オン 例２におけるようにして得た１、６９の化合物を３２Ｃ
Ｇのアセトニトリルに溶解してなる溶液に１、６９のふ
り化カリウムと１．６　ｇのクラウンエーテル（１８ク
ラウン６）を添加する。この混合物を１時間１５分加熱
還流し、次いで減圧下に蒸発乾固する。残留物を塩化メ
チレンに溶解し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。残留物（１，７９９）をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤ニジクロヘキサン−エーテル（１−１）
）。

１．０５９の所期化合物を得た。

〔α）、＝＋１２９．５°（ｃ＝１％、ＣＨＣ４３）分
　　析：　Ｃｆｆ１ａＨ３１ＦＯ１Ｓ計算二〇％７４．
６３　Ｈ％６．９３　Ｆ％４．２１　Ｓ％７．１１実測
：　　　７４．４　　７．１　　４．１　　６．８−オ
ン 例１で得られた０、９９の化合物より出発し、四臭化炭
素の代りに四塩化炭素を使用して例２におけるように実
施する。０．７７９の所期化合物を得た。

Ｃａ　）ｏ＝　＋　１２２°（Ｃ＝１％、ＣＨＣｆｆｓ
）分　　析：　　ＣｔａＨｓｌＣＱＯ＊Ｓ計算二〇％７
２．００　Ｈ％６．６８　３％６．８６　ＣＱ％７．５
９実　測：　　　７２．０　　７．０　　６，６　　７
．４製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例３の化合物　　　　　　　　　　　　５０ｘｔｉ賦形
剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１錠
１２０ｘ９とするに要する量（賦形剤の詳細：タルク、
でんぷん、ステアリン酸マグネシウム） ホルモン受容器に対する本発明化合物の活性の研容 Ａ、ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器体重約１ｋｇ
の未成熟のウサギに２５μ９のエストラジオールを皮肉
投与する。この処理をして５日後に、動物を殺し、それ
らの子宮を切除し、秤量し、緩衝溶液Ｔ　Ｓ　（Ｔｒｉ
ｓ　　ｌｈＭ、サッカロース０．２５Ｍ、　ＨＣＱ　ｐ
Ｈ７，４）　　（５０峠のＴＳに対して１ｇの組ｍ＞　
中でＰｏｔｔｅｒのテフロン−ガラス製ホモジナイザー
により０℃でホモジナイズする。

次いでホモジネートを０°Ｃで超遠心処理する（１０５
．０ＯＯＧで９０分間）。等量のそのようにして得られ
た上澄液を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化化合物Ｒ（１
７，２１−ジメチル−１９−ツルー４，９−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオン）と共に、増大させた濃度（０
〜２．５００Ｘ　１０−”Ｍ　）のコールドＲか、コー
ルドプロゲステロンか、又はコールド被検化合物の存在
下に所定の時間（１）にわたり０℃でインキュベーショ
ンする。次いで各インキュベート中の結合したトリチウ
ム化Ｒ（Ｂ）の濃度をデキストラン−炭素による吸着技
術により測定する。

Ｂ、ラ　トの胸腺のグルココルチコイド受容器体重１６
０〜２００ｇの雄のラット（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅ
ｙ　　ＥＯＰＳ）を副腎切除する。切除して４〜８日後
に、動物を殺し、それらの胸腺を切除し、緩衝溶液Ｔ　
Ｓ　（Ｔｒｉｓ　　１０１１１Ｍ％サッカロース０．２
５Ｍ、　シｆｔスレイ）−／Ｌ／２１ＲＭ、　ＨＣＱ　
ｐＨ７，４）中でＰｏｔｔｅｒのポリテトラフルオルエ
チレン−ガラス製ホモジナイザーにより０℃でホモジナ
イズする。

（１０ｇＩＱのＴＳに対して１ｇの組織）。次いでホモ
ジネートを０℃で超遠心処理する（１０５．０ＯＯＧで
９０分間）。等量のそのようにして得られた上澄液を一
定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキサメタシンと共に、増
大した濃度（０〜２．５００ＸｌＯ−”Ｍ）　（７）コ
ールドデキサメタシン又はコールド被検化合物の存在下
に所定の時間（１）にわたり０℃でインキュベトする。

各インキュベート中の結合したトリチウム化デキサメタ
シン（Ｂ）の濃度をデキストラン−炭素による吸着技術
によって測定する。

結合の相対的親和性の計算 相対的結合親和性（ＲＡＢ）の計算は全ての受容器に対
して同等である。

下記のようにして二つの曲線、即ち、参照コールドホル
モンの濃度の対数の関数としての結合トに、方程式 の直線を決定する。

化ホルモンのインキュベーションに対する結合トリチウ
ム化ホルモンの百分率でアリ、 １０−９Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）でトリチウム化ホル
モンのインキュベーションに対する結合トリチウム化ホ
ルモンの百分率である。

この直線１　ｓｏと曲線との交点を求めることにより、
受容器に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％ま
で抑止するところのコールド参照ホルモン（Ｃ）（）及
びコールド被検化合物（ＣＸ）の濃度の評価が可能とな
る。

被検化合物の結合の相対的親和性（ＲＡ　Ｂ　）は、次
式 により決定される。

得られた結果は次の通り。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ＿Ａ＿Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ＿Ｄ） （ここで、置換基Ｘはヒドロキシル基又はハロゲン原子
   を表わす） に相当する化合物。 ２）Ｘが塩素、臭素又はふっ素原子を表わす請求項１記
   載の式（ I ＿Ａ＿Ｄ）の化合物。 ３）１７α−（３−フルオル−１−プロピニル）−１７
   β−ヒドロキシ−１１β−〔４−（メチルチオ）フェニ
   ル〕エストラ−４，９−ジエン−３−オン。 ４）請求項１〜３のいずれかに記載の製薬上許容できる
   化合物よりなる薬剤。 ５）請求項４記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分と
   して含有する製薬組成物。