JPH0219837B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は上昇した眼圧の低下に有用な新規の２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンに関す
るものである。さらに詳細には構造式： （式中ＲおよびＸは以下に定義される通りであ
る。） を有する化合物並びにその医薬的におよび眼科的
に使用し得る塩に関するものである。本発明はま
た特に緑内障として知られる疾患におけるように
病理的損害によつて随伴される場合の上昇した眼
圧治療に活性成分として本発明の新規な化合物を
使用する全身系および眼科の用途のための医薬組
成物に関するものである。 緑内障は正常な機能に対してあまりに高すぎる
上昇した眼圧に関連した眼障害であり、視力機能
の不可逆的の喪失を起すことがある。治療されな
い場合には緑内障は結局失明してしまう。眼高血
圧症、即ち視神経頭損害のない、または固有の緑
内障性の視野欠損のない上昇した眼圧症状は現在
多くの眼科医には緑内障の初期に示すと考えられ
ている。 緑内障を治療するためにこれまで用いられた多
くの薬剤は全く満足できないことがわかつた。実
際に、ピロカルピンおよびフイソスチグミンが導
入されて以来緑内障の治療にはほとんど進歩がな
かつた。しかしごく最近になつて多くのβ−アド
レナリン遮断剤が眼圧低下に有効であることに臨
床医が注目してきた。これらの薬剤の多くは眼圧
低下に有効であるが、一方ではまた他の特性例え
ば膜安定作用を有し、慢性眼病用途のために使用
することができない。β−アドレナリン遮断剤の
１つである（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３
−〔（４−モルフオリン−１，２，５−チアジアゾ
ル−３−イル）オキシ〕−２−プロパノールが眼
圧を低下し、ピロカルピンで考えられる多くの望
ましくない副作用がなくさらに例えば局所麻酔特
性がない、活性の長期持続性を有するおよび最小
限度の耐容量を示すといつた多くのβ−アドレナ
リン遮断剤以上に利点を有することを見出した。 ピロカルピン、フイソスチグミンおよび上記で
述べたβ−遮断剤は眼圧を低下するが、これらの
薬剤はどれも炭酸脱水酵素を阻害して炭酸脱水酵
素経路でなされる眼房水の生成への寄与を妨げる
ことによつてその作用を現わすのではない。 炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は炭酸脱水
酵素を阻害することによつてこの流入経路を遮断
または妨害する。現在かかる炭酸脱水酵素阻害剤
は経口、静脈内または他の全身性の経路によつて
眼圧を治療するために用いられるが、一方ではそ
れによつて全身の至る所で炭酸脱水酵素を阻害す
るという別個の欠点を有する。基礎的な酵素系の
全体の破壊は眼圧が驚くほど上昇した急性の発病
の間または他の薬剤が有効でない場合にのみ許さ
れる。目標とする眼の組織にだけ炭酸脱水酵素阻
害剤を指示することが望ましいにもかかわらず、
局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は臨床用途に
有効ではない。 しかしながら局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害
剤はヨーロツパ特許出願第0070239号および同第
0079269号および米国特許出願出願番号第364953
号に報告されている。明細書中に報告されている
化合物は、５（および６）−ヒドロキシ−２−ベン
ゾチアゾールスルホンアミドおよびそのアシルエ
ステルである。 有効なそして使用し得る局所薬剤であるために
は、眼科用炭酸脱水酵素阻害剤は目の中の作用部
位に到達するように眼組織に浸透させなければな
らないばかりでなく、長期間の投与に対して影響
するのであろう刺激、アレルギー反応などの副作
用を持たないことが必要である。 本発明の新規な化合物は構造式： を有する化合物又はその眼科的に又は医薬的に使
用し得る塩を有する。 〔式中、Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシであ
り、 （） Ｘが水素である場合、Ｒは (1) Ａ−、Ｈ−Ｚ−もしくはＡ−Ｚ− （式中、Ａは Ｈ−R¹−、

【式】又は であり、Ｚは ａ −Ｏ−、 ｅ −Ｏ−R²−、 （式中Ｘは０−２である。） ｈ −Ｏ−R²−Ｏ−、 又は でありR¹は１又はそれ以上のハロ又はヒド
ロキシで置換されていてもよい直鎖の、又は
分枝鎖をもつC_1-9アルキレン又はC_2-6アルケ
ニレンであり、R²はヒドロキシで置換され
ていてもよいC_1-3アルキレンであり、R³及
びR⁴は各々独立して水素、ヒドロキシ、
C_1-5アルキル又はフエニルC_1-3アルキルであ
る。尚、上記ａ）−ｊ）式の右端が式(1)のベ
ンゼン環に結合する。）；又は (2) オキソ及び／又はC_1-5アルキルで置換され
ていてもよいオキサゾリジルメチルオキシ、
グリシジルオキシ、モルフオリニルメチル、
ベンジルオキシエチル、C_1-5アルキルで置換
されていてもよいオキソラニル及びトリフル
オロメチルで置換されていてもよいイミダゾ
リルの中から選ばれる基であり； （） Ｘがハロである場合、Ｒは水素、モルフ
オリノ又はヒドロキシであり； （） Ｘがヒドロキシである場合、Ｒは （式中M⁺はナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、テトラ（C_1-4アルキル）アンモニウ
ム、ピリジウム、イミダゾリウム、プラリドキ
シム及びチアミンから選択された眼科的に許容
し得るカチオンである。）であり； (2)

【式】であり； (3) C_1-5アルコキシであり；又は (4) ヒドロキシである。） 本発明の好適な実施態様では、Ｘは水素であ
り、ＲはHO−、

【式】

【式】またはR³R⁴N−であり、特に式 中R¹はC_1-18アルキレンであり、C_1-4アルキレン
である。また置換基Ｒはベンゾ〔ｂ〕チオフエン
の５−または６−位に、特に６−位にあることが
好ましい。 本発明の好適な化合物は、 ５（または６）−ヒドロキシ−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）アセテート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）２，２−ジメチルプロピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル２−メチルプロピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−メトキシカルボニルプロピオネー
トである。 本発明の代表的な炭酸脱水酵素阻害剤には、 ５（または６）−ヒドロキシ−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）ベンゾエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）プロピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）ブチレート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）２，２−ジメチルプロピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）オクタノエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニルドデカノエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボ
キシレート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−クロロ−２，２−ジメチルプロピ
オネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
４−メチルベンゾエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）４−クロロベンゾエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）４−メトキシベンゾエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル２−（４−クロロフエニル）アセテート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−（４−エチルフエニル）プロピオ
ネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロ
ピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル４−アミノブチレートHCl、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）アクリレート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）クロトネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）プロピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−フエニル−２−プロペノエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）シクロペンタンアセテート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）フエニルアセテート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）シクロヘキサンカルボキシレート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）アセテート ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−カルボキシプロピオネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−カルボキシプロピオネート、ナト
リウム塩、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル２−エトキシカルボニルアセテート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）アセトアセテート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）３−アミノカルボニルプロピオネー
ト、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボ
キシレート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）ニコチノエート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）１−メチル−４−イミダゾリルアセテ
ート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）２−メトキシブチレート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）２−メトキシスクシネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）フエニル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）エチル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チエニル）プロピル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）１，１−ジメチルエチル カル
ボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）ｎ−ヘプチル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）ウンデカニル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４，４−ジメチルシクロヘキシ
ル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル２−クロロ−１，１−ジメチルエ
チル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４−メチルフエニル カルボネ
ート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４−クロロフエニル カルボネ
ート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４−メチルフエニルカルボネー
ト、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４−クロロフエニルカルボネー
ト、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４−メトキシフエニルカルボネ
ート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）４−クロロベンジルカボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）２−（４−エチルフエニル）エチ
ル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）２−メチルプロピル カルボネ
ート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）アリル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）２−プロピニル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）３−フエニル−２−プロペニル
カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）シクロペンチルメチルカルボネ
ート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）ベンジル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）シクロヘキシル カルボネート、 ５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）メチル カルボネート、 ５（または６）−アミノ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−エチルアミノ−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ジエチルアミノ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−〔（１−メチルエチル）アミノ〕
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−プロピ
ル）アミノ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン、 ５（または６）−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）
アミノ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン、 ５（または６）−シクロヘキシルアミノ−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−シクロペンチルメチルアミノ−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ピバロイルアミノ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン、 ５（または６）−ピバロイルオキシカルボニルア
ミノ−２−スルハモイル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−アセチルアミノ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ブチリルアミノ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ベンゾイルアミノ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−〔（４−メチルベンゾイル）アミ
ノ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−〔（４−フルオロベンゾイル）ア
ミノ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−（４−メトキシベンゾイル）ア
ミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−ニコチノイルアミノ−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−チエニルカルボニルアミノ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−アラニルアミノ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ）
アミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−（１−モルフオリノ）−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−６
（または５）−酢酸、 ２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−６
（または５）−プロピオン酸、 ５（または６）−（２−ヒドロキシエチル）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（２，３−ジヒドロキシプロポ
キシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−（ジオキソリン−２−オン−４
−イルメトキシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン、 ５（または６）−（５−オキサゾリニルメトキシ）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（１−メチルイミダゾル−４−
イルオキシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン、 ５（または６）−フルフリル−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（２−モルフオリニルエチル）−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−モルフオリニルメチル−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ヒドロキシメチル−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（アセチルオキシメチル−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（２−アセチルオキシエチル）−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ベンゾイル−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−プロピオニル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ブチリル−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（２，２−ジメチルプロピオニ
ル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−オクタノイル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ドデカノイル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４，４−ジメチルシクロヘキ
サンカルボニル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン、 ５（または６）−（３−クロロ−２，２−ジメチ
ルプロピオニル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン、 ５（または６）−（２−メチルベンゾイル）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４−クロロベンゾイル）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４−メトキシベンゾイル）−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４−クロロフエニルアセチル）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−〔３−（４−エチルフエニル）プ
ロピオニル）〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン、 ５（または６）−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピオニル）−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４−アミノブチリル）−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（アクリロイル）−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（クロトニル）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−プロピオリル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（３−フエニル−２−プロペノ
イル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ５（または６）−シクロペンタンアセチル−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−フエニルアセチル−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−シクロヘキサンカルボニル−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−アセチル−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（３−カルボキシプロピオニル）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−エトキシカルボニルアセチル−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−アセトアセチル−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（３−アミノカルボニルプロピ
オニル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン、 ５（または６）−（Ｎ−アセチルピペリジン−４
−カルボニル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン、 ５（または６）−（４−イミダゾリル）−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−ピラジニル−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４−イミダゾリルカルボニル）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（４−イミダゾリルスルニニル）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（または６）−（トリフルオロメチルスルホニ
ル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５−〔Ｎ−（tertブトキシカルボニル）グリシル
オキシ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン、m.p.168〜170℃（分解）、 ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.127〜128℃、 ５−（グリシルオキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン ヒドロクロリド、m.p.223
〜233℃、 ５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、
m.p.259〜261℃、 ５−（Ｌ−プロリルオキシ）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン ヒドロクロリド、m.
p.229〜231℃、 ５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.204.5〜
205.5℃、 ５−（２−メトキシエトキシ）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.153〜154℃、 ５−〔２−（イソプロポキシ）エトキシメチル〕
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、
m.p.65〜69℃、 ５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.208〜209
℃、 ６−（１−トリフエニルメチルイミダゾール−
４−イル）メトキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン、m.p.238〜239℃、 ６−（１−イミダゾール−４−イル）−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ヒドロクロリ
ド、m.p.221〜223℃ を包含する。 新規化合物であり本発明の他の新規化合物の多
くに対する重要な中間体である６−メトキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンは、還流
温度で適当な不活性溶媒、好ましくはアセトン中
でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを
少なくとも１モル当量のｍ−メトキシベンゼンチ
オールと塩基の存在下で反応させることによつて
得られる。反応が実質的に完了した後、得られた
１−〔（２，２−ジエトキシ）エチルチオ〕−３−
メトキシベンゼンを集め、適当に抽出し、洗浄し
て乾燥する。次に乾燥した生成物を反応が実質的
に完了するまで還流温度でクロロホルムのような
不活性溶媒中の少なくとも１モル当量の触媒三フ
ツ化ホウ素エテレートに徐々に添加する。好適に
は反応は窒素のような不活性雰囲気下で行なわれ
る。６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンと４−
メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンの混合物が約
10：１比で溶媒の蒸発時に得られる。混合物を低
下した温度、好適には−10℃以下、最適には−70
℃でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中少
なくとも１モル当量のｎ−ブチルリチウムで処理
する。次に二酸化イオウガスを反応混合物が−10
℃の温度を超えないような速度で溶液に通過させ
る。反応が完了した後、溶媒を除去し、生成物を
低下温度、一般的には０℃またはそれ以下で少な
くとも１モル当量のＮ−クロロスクシンイミドと
反応させる。生成した４−および６−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホニルクロリド
混合物を濃アンモニア水で処理する。次に生成し
た４−および６−メトキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエンの混合物を集め、分別結晶
によつて異性体を分離する。さらに各々を水性塩
基から酸処理で再沈殿させおよび／または適当な
溶媒から再結晶させることによつて精製する。 Ｒがヒドロキシである化合物を製造するための
新規な方法はほぼ融解点から約200℃まで、好ま
しくは約180〜190℃の温度で約１〜４時間、好ま
しくは約２時間メトキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンを少なくとも１当モル量のピ
リジンヒドロクロリドで反応が完了するまで処理
することを包含している。 Ｒが

【式】である化合物を製造する新 規な方法は次の反応機構によつて表わされる。 式中R⁰はＨ−R¹

【式】又は

【式】で あり、X¹はクロロ、ブロモ、ヨード、

【式】

【式】 または

【式】である。より容易 に利用し得る反応物の過剰量を使用するのがよい
けれども一般には当モル量のヒドロキシ−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび

【式】が使用される。 反応はアシル化剤がハロゲン化アシルの時は少
なくとも１モル当量のハロゲン化水素受容体また
はアシル化剤が酸無水物の時はカルボン酸受容体
を有するアセトン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベ
ンゼンなどのような適当な不活性溶媒中で行なわ
れる。トリエチルアミン、ピリジンなどがこの目
的のために用いられる。 反応は触媒の存在下または不在下で０℃から使
用される溶媒の沸点までの温度でしかし好適には
約15〜50℃の温度で行なうことができる。 触媒が使用される場合、４−ジメチルアミノピ
リジンまたは４−ピロリジノプリジンのような４
−ジアルキルアミノピリジンが好ましい。 本発明のＲが

【式】である化合物は 化合物 を適当なハロホーメート、特に式：

【式】を有するクロロホーメートまた は式：

【式】を有するビスカーボネ ートと反応させることによつて最適に製造され
る。 反応は少なくとも１当モル量のハロゲン化水素
受容体を含むジメチルホルムアミド、ピリジン、
アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランまた
はベンゼンなどのような適当な溶媒中で行なわれ
る。トリエチルアミン、ピリジンなどのような塩
基をこの目的のために使用することができる。 反応は触媒の存在下または不在下で０℃から使
用される溶媒の沸点までの温度で、好適には15〜
50℃の温度で行なうことができる。 触媒が使用される場合、トリエチルアミンまた
は４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリ
ジノピリジンのような４−ジアルキルアミノピリ
ジンが好ましい。 ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンのエーテルを製造するための本発明の新
規な方法では、ヒドロキシ化合物を約０〜35℃、
通常ほぼ室温で約10〜30時間アルカリ金属アルコ
キシド、好ましくはナトリウムメトキシドのよう
な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスフオラミドのような適当な溶媒中式
R⁰−X²（式中X²は塩化物、臭化物またはヨウ化
物のようなハロゲン化物またはメシレート、トシ
レートまたはベンゼンスルホネートのような他の
適当な残基（leaving group）である）を有する
“アルキル化”剤で処理する。 エーテルの他の合成法ではスルホンアミド基を
Ｎ，Ｎ−ジ置換フオルムアミジンとして保護しこ
れは所望のエーテルの生成後除去される。ホルム
アミジン誘導体は具体的には約−10〜＋35℃、好
ましくは室温で約0.5〜３時間アセトニトリルの
ような不活性有機溶媒中ヒドロキシ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの懸濁液にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添
加することによつて製造される。 次にエーテルはジメチルスルホキシドのような
溶媒中、好ましくはカリウムカーボネートなど、
ピリジンなどまたは塩基性イオン交換樹脂のよう
な酸受容体の存在下ヒドロキシ化合物を“アルキ
ル化”剤、R⁰−X²で処理することによつて容易
に製造される。反応は約25〜100℃、好ましくは
約60℃で約10〜36時間、好ましくは約18時間行な
われる。 次に約20〜60℃、好ましくは約40℃で約0.5〜
３時間、好ましくは約１時間化合物を2N水酸化
ナトリウムのような希アルカリで処理することに
よつて保護基がスルホンアミドから除去される。
また約100℃、２〜５時間6NHClを所望の脱保護
を行なうために使用することができる。 置換基のない本発明の新規な化合物、即ちＲ＝
ＨおよびＲがR¹であり、R¹がアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル
シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニ
ルであるようなかなり安定な置換基を有するも
の、ＲがR⁰−Ｏ−であるもの（R⁰は上記で述べ
た通りである）、ＲがR³R⁴−Ｎ−であるもの（R³
およびR⁴は水素ではない）は通例完全な
（intact）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン部分のスルホ
ンアミド基の生成によつて製造される。これは６
−メトキシ−２−スルハモイルベンズ〔ｂ〕チオ
フエンの製造について前に記載された操作によつ
て達成される。 本発明のＯ−硫酸塩は高温温度（約50゜から沸
点まで）で約18〜48時間ピリジン中でヒドロキシ
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンとサ
ルフアミン酸と反応させてアンモニウム塩を生成
し、次に所望ならば式MOHの水酸化物で滴定す
ることによつて他の塩を製造することによつて製
造される。 同様に本発明のＯ−リン酸塩はピリジンまたは
類似の塩基性溶媒中約−５〜＋５℃で0.25〜1.0
時間ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンをオキシ塩化リン、アルキルジクロロ
ホスフエートまたはジアルキルクロロホスフエー
トで処理することによつて製造される。 実施例 １ ６−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：１−〔（２，２−ジエトキシ）エチルチ
オ〕−３−メトキシベンゼンの製造 室温でブロモアセタルデヒドジエチルアセター
ル（16.5ml、0.11モル）をアセトン（150ml）中
ｍ−メトキシベンゼンチオール（15.0ml、0.12モ
ル）とK₂CO₃（16.6ｇ、0.12モル）の混合液に滴
加した。反応混合液を16時間撹拌し、次に過し
た。固体をアセトンで洗浄し、合わせた液と洗
浄液を真空内で濃縮した。残渣をH₂Oで希釈し、
Et₂Oで抽出した。Et₂O抽出液を0.5MKOH、
H₂Oおよび食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、
過し、真空内で濃縮して、１−〔（２，２−ジエ
トキシ）エチルチオ〕−３−メトキシベンゼン
27.4ｇを暗黄色油として得た。 ¹H NMR、δ：（CDCl₃）：1.18（6H、ｔ、−
OCH₂CＨ ₃）：3.13（2H、ｄ、−SCＨ−）；3.43−
3.73（4H、ｍ、−OCＨ ₂CH₃）；3.77（3H、Ｓ、−
OCH₃）；4.67（1H、ｔ、−SCH₂CＨ−）；6.60−
7.27（4H、ｍ、芳香族）。 段階Ｂ：６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
製造 CH₂Cl₂（100ml）中１−〔（２，２−ジエトキシ）
エチルチオ〕−３−メトキシベンゼン（13.0ｇ、
0.051モル）の溶液を窒素雰囲気下室温でCH₂Cl₂
（1000ml）中BF₃・Et₂O（6.7ml、0.054モル）の溶
液に滴加した。反応混合液を0.5時間撹拌し、
NaHCO₃水溶液で処理し、両方の相が透明にな
るまで撹拌した。CH₂Cl₂層を分離し、水層を
CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機抽出液を
Na₂SO₄で乾燥、過、真空内濃縮して６−およ
び４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンの約10：
１混合液8.68ｇを暗褐色油として得た。減圧蒸留
（0.3mmHgでbp＝65〜７℃）で精製して淡黄色油
5.58ｇを得た。主な異性体：¹HNMR、δ：
（CDCl₃）：3.85（3H、Ｓ、−OCH₃）：6.98（1H、
dd、Ｊ＝4.5、H₅）；7.23（2H、ｓ、H₂、H₃）；
7.35（1H、ｄ、Ｊ＝1.5、H₇）；7.68（1H、ｄ、Ｊ
＝4.5、H₄）。 段階Ｃ：６−メトキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 乾燥THF40ml中６−および４−メトキシベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン（6.04ｇ、37ミリモル）の混
合液を−20℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
1.64M溶液27ml、44ミリモル）で処理した。−20
℃１時間撹拌後、SOガスを−10℃に反応の内部
温度を維持するような速度で溶液の表面を通過さ
せた。温度が低下し、反応混合液が赤色から黄色
懸濁液に変化した時反応が完了したとみなした。
溶媒を真空又で蒸発させ、残渣をNaHCO₃飽和
溶液75mlに溶解した。０℃に冷却した後、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド（6.5ｇ、48ミリモル）を４
回に分けて５分間にわたつて添加した。固体の沈
殿を過によつて集めた。水性液を酢酸エチル
で抽出し、有機相を食塩水で洗浄して乾燥した。
溶媒を蒸発させて油を生成した。油と最初の固体
沈殿を少容量のアセトンに混合し、アセトン100
ml中NH₄OH25ml溶液に添加した。30分後、溶媒
を蒸発させ、残渣を100ml1NKOHとエーテル
（100ml）に分配した。エーテル層を1NKOH（２
×50ml）で再抽出した。合わせた塩基性抽出液を
濃HClで中和した。沈殿を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶
媒を蒸発させて黄褐色固体m.p.155〜160℃8.11ｇ
を得た。これをジクロロエタンで再結晶して純粋
な６−メトキシ異性体m.p.166〜167℃を得た。¹H
−NMRδ（DMSO−d₆）：7.85（1H、dd、Ｊ＝９）、
7.77（1H、Ｓ）、7.72（2H、幅広いＳ）、7.60（1H、
dd、Ｊ＝２）、7.05（1H、dd、Ｊ＝９および２）、
4.81（3H、ｓ）。 分析C₉H₉NO₃S₂に対する計算値： Ｃ、44.43；Ｈ、3.73；Ｎ、5.76 測定値：Ｃ、44.61；Ｈ、3.75；Ｎ、5.82 再結晶で母液を濃縮して、大部分が４−メトキ
シ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンで
ある第二生成物の結晶を生成した。この物質を二
番目の再結晶をして純粋な化合物m.p.180〜182℃
を得た。 ¹H−NMRδ：（DMSO−d₆）：7.83（1H、幅広
いｓ）、7.80（1H、Ｓ）、7.60（1H、ｄ）、7.44（1H、
ｔ）、6.95（1H、ｄ）、3.92（3H、Ｓ）。 分析C₉H₉NO₃S₂に対する計算値： Ｃ、44.43、Ｈ、3.73；Ｎ、5.76 測定値：Ｃ、44.31；Ｈ、3.62；Ｎ、5.73 段階Ｃにおける異性体の分離および３，４−メ
チレンジオキシベンゼンチオールで出発すること
を除いては実施例１、段階Ａ，ＢおよびＣに記載
した操作を実質的に使用して順次 １−〔（２，２−ジエトキシ）エチルチオ〕−３，
４−メチレンジオキシベンゼン、５，６−メチレ
ンジオキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび ５，６−メチレンジオキシ−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン を製造する。 段階Ｄ：６−ヒドロキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−メトキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン3.6ｇおよびピリジンヒドロクロリド
37ｇの混合物を180〜19℃で２時間加熱した。冷
却後、固体を水200mlに溶解した。生成物を酢酸
エチル（３×75ml）で抽出して分離した。有機抽
出液を希HClおよび食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色固体3.2ｇを生
成した。固体をアセトン200mlに溶解し、脱色炭
素1.3ｇで処理した。溶液を過し、溶媒を蒸発
させて黄色固体2.8ｇを生成した。固体を最小容
量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで粉砕した。
白色固体m.p.211〜214℃重量1.70ｇを得た。¹H−
NMRδ（DMSO−d₆）：10.02（1H、幅広いＳ）
7.81（1H、ｄ、Ｊ＝９）、7.75（1H、Ｓ）、7.71
（2H、Ｓ）、7.33（1H、ｄ、Ｊ＝２）；6.96（1H、
dd、Ｊ＝９および２）。 さらに水またはニトロメタンで再結晶して純度
99.9％以上の物質を生成した、m.p.215〜216℃。 分析：C₈H₇NO₃S₂に対する計算値： Ｃ、41.91；Ｈ、3.08；Ｎ、6.11 測定値：Ｃ、41.87；Ｈ、2.91；Ｎ、6.17 ４−メトキシ異性体の脱メチル化は同一条件下
で生じた。水で１回の再結晶をさせて黄褐色の針
状結晶m.p.212〜213を得た。 ¹H−NARδ（アセトンd₆）：9.3（1H、幅広い
Ｓ）、7.96（1H、Ｓ）、7.4（2H、ｍ）、6.9（2H、幅
広いＳおよび1H、dd）。 分析：C₈H₇NO₃S₂に対する計算値： Ｃ、41.91；Ｈ、3.08；Ｎ、6.11 測定値：Ｃ、41.84；Ｈ、2.94；Ｎ、6.21 段階Ａで使用したｍ−メトキシベンゼンチオー
ルをほぼ等モル量の ａ ２，４−ジメトキシベンゼンチオール、 ｂ ２，５−ジメトキシベンゼンチオール、 ｃ ３，４−ジメトキシベンゼンチオール、 ｄ ３−メチル−４−メトキシベンゼンチオール
および ｅ ３−メトキシ−４−メチルベンゼンチオール
に置き換えた以外は実施例１段階Ａ、Ｂ、Ｃお
よびＤに記載された操作を実質的に使用して、 段階Ｂで： ａ ５，７−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ｂ ４，７−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン、 ｃ ５，６−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン
および４，５−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン、 ｄ ５−メトキシ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンおよび ｅ ５−メチル−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン 段階Ｃで ａ ５，７−ジメトキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン、 ｂ ４，７−ジメトキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン、 ｃ ５，６−ジメトキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンおよび ４，５−ジメトキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン ｄ ５−メトキシ−６−メチル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび ｅ ５−メチル−６−メトキシ−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン および段階Ｄで ａ ５，７−ジヒドロキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ｂ ４，７−ジヒドロキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ｃ ５，６−ジヒドロキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび ４，５−ジヒドロキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ｄ ５−ヒドロキシ−６−メチル−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび ｅ ６−ヒドロキシ−５−メチル−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン が製造される。 実施例 ２ ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
２，２−ジメチルプロピオネート THF4ml中６−ヒドロキシ−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（125mg、0.54ミリモル）
の溶液にEt3N0.16mlおよびピバル酸無水物（1.18
ミリモル）0.24mlを添加した。反応混合液を室温
で18時間撹拌した。混合液をNaHCO₃溶液に注
入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩
水で洗浄して乾燥（Na₂SO₄）した。木炭で処理
し、過した後、ヘキサンですり砕くことによつ
て生成物を白色結晶、m.p.165〜167℃として得
た。収量は58mgであつた。 ¹H−NMR、δ（CDCl₃）：7.92（1H、ｄ、Ｊ＝
９）；7.91（1H、Ｓ）；7.58（1H、ｄ、Ｊ＝１）；
7.2（1H、dd、Ｊ＝９および２）；1.37（9H、Ｓ）。 分析C₁₃H₁₅NO₄S₂に対する計算値： Ｃ、49.82；Ｈ、4.82；Ｎ、4.47 測定値：Ｃ、49.63；Ｈ、4.86；Ｎ、4.52 実施例 ３ ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
２−メチルプロピオネート 乾燥アセトン20ml中６−ヒドロキシ−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン2.00ｇの撹拌溶
液にEt₃N（9.3ミリモル）1.3mlを、次に塩化イソ
ブチリル（8.8ミリモル）0.96mlを0゜で撹拌しなが
ら滴加した。20分後懸濁液をEtOACとNaHCO₃
溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）した。溶媒を蒸発させて白色固体2.77
ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して白
色結晶m.p.164〜165℃1.32ｇを得た。¹H−NMR、
δ（DMSO）：8.05（1H、ｄ、Ｊ＝９）；7.93（1H、
Ｓ）；7.87（3H、ｍ）；7.25（1H、dd、Ｊ＝９およ
び２）；3.84（1H、ｍ）；1.23（6H、ｄ、Ｊ＝７）。 分析C₁₂H₁₃NO₄S₂に対する計算値： Ｃ、48.15；Ｈ、4.30；Ｎ、4.68 測定値：Ｃ、47.99；Ｈ、4.33；Ｎ、4.79 実施例 ４ ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
アセテート −5゜でアセトン（45ml）中６−ヒドロキシ−２
−ベンゾチオフエンスルホンアミド（2.5ｇ、
0.0109モル）の溶液をトリエチルアミン（1.2133
ｇ、0.01199モル）で処理した。次にアセトン
（５ml）中塩化アセチル（0.9413ｇ、0.01199モ
ル）の溶液を−５℃で15分間滴加した。15分後、
反応混合物を過して沈殿したトリエチルアミン
ヒドロクロリドを除去した。液を真空内で蒸発
させてわずかに灰色がかつた白色固体を得た。こ
の固体を酢酸エチルに溶解し、少量の水および塩
化ナトリウム飽和液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。真空内で溶媒を除去してわずかに灰色
がかつた固体を得た。収量は2.98ｇ、m.p.120〜
133℃であつた。１，２−ジクロロエタンで再結
晶して標記化合物を白色プリズムとして得た、
m.p.150〜151℃。 分析：C₁₀H₉NO₄S₂に対する計算値： Ｃ、44.27；Ｈ、3.34；Ｎ、5.16 測定値：Ｃ、44.00；Ｈ、3.48；Ｎ、5.19 ここで使用した酸クロリド出発物質を表の実
質的に等価モル量の酸クロリドに置き換えた以外
は上記実施例２−４で記載した操作を使用して、
表にも記載されるアシルオキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンが次の反応機構に従
つて製造される。 表

【式】 プロピオネート（生成物m.p.154〜157℃） シクロヘキサンカルボキシレート シクロペンタンカルボキシレート オクタノエート ４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレ
ート ３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネート ベンゾエート ニコチネート（生成物m.p.216〜217℃） ４−メチルベンゾエート ４−クロロベンゾエート ４−メトキシベンゾエート ３−フエニルプロピオネート ４−クロロフエニルアセテート ３−（４−エチルフエニル）プロピオネート ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネ
ート ３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピ
オネート アクリレート クロトネート プロピオレート シンナメート ３−メトキシカルボニルプロピオネート（生成
物m.p.133〜135℃） ３−エトキシカルボニルプロピオネート（生成
物m.p.111〜113℃） Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボキシレー
ト（生成物m.p.170.5〜172） メトキシアセテート（生成物m.p.140〜142） スクシネート(1) ２−メトキシ−２−メチルプロピオネート(2) ２−チエニルカルボキシレート (1) アシル化剤はコハク酸無水物である。 (2) アシル化剤は２−メトキシ−２−メチルプロ
ピオニツクＮ，Ｎ−ジフエニルカルバミン酸無
水物である。 実施例 ５ ５−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−メトキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中５−メトキ
シベンゾ〔ｂ〕チオフエン（9.50ｇ、0.058m）の
溶液を窒素下−20℃に冷却し、ヘキサン（40ml、
0.064m）中1.6Mのｎ−ブチルリチウムを−20〜
−15℃に温度を維持しながら20分にわたつて添加
した。−20℃で１時間撹拌した後、温度を−15〜
−５℃に保ち激しく撹拌しながら45分間反応混合
液の表面に二酸化イオウを通過させた。エーテル
（100ml）を添加し、沈殿を集め、真空下周囲温度
で乾燥した。固体を塩化メチレン（105ml）に懸
濁し、混合液を０℃に冷却し、撹拌しながらＮ−
クロロスクシンイミド（18.55ｇ、0.064m）を10
分にわたつて添加した。周囲温度で２時間撹拌し
た後、混合液を過し、固体を塩化メチレンで洗
浄した。合わせた液および洗浄液を減圧下30℃
以下で濃縮した。固体残渣をアセトン（105ml）
に溶解し、溶液を０℃に冷却し、濃縮水酸化アン
モニウム（50ml）を10分間にわたつて添加した。
周囲温度で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。残渣を0.5M水酸化カリウム溶液（370
ml）に溶解し、過して液を6NHClで酸性に
した。生成物を集め、真空下70℃で乾燥して125
〜127℃で融解する物質12.11ｇ（86％）を生成し
た。１，２−ジクロロエタンで再結晶および脱色
炭で処理した後、分析試料は125〜126℃で融解し
た。 分析C₉H₉NO₃S₂に対する計算値： Ｃ、44.43；Ｈ、3.73；Ｎ、5.76 測定値：Ｃ、44.67；Ｈ、3.77；Ｎ、5.97 段階Ｂ：５−ヒドロキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 ピリジン塩酸塩（50ｇ）を190℃に加熱し、そ
の融成物に５−メトキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン（12.78ｇ、0.053m）を添加
した。混合液を190℃で２時間撹拌し、次いで氷
に注入し、酢酸エチル（３×200ml）で抽出した。
合わせた抽出液を3NHClで洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥し、フイルターのパツドおよび木炭で過し
た。液を減圧下で濃縮し、残渣をニトロメタン
で結晶させて、197〜198.5℃で融解する生成物
7.83ｇ（64％）を生成した。ニトロメタンで再結
晶し、脱色炭で処理した後分析試料は192.5〜
193.5℃で融解した。 分析C₈H₇NO₃S₂に対する計算値： Ｃ、41.91；Ｈ、3.08；Ｎ、6.11 測定値：Ｃ、42.08および42.11；Ｈ、3.11および
3.10；Ｎ、6.38および6.12 実施例 ６ ５−アセトキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン アセトン（70ml）中５−ヒドロキシ−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（4.00ｇ、
0.017m）の溶液を−５℃に冷却し、トリエチル
アミン（1.92ｇ、0.019m）を添加し、次に−５〜
−３℃に温度を維持しながらアセトン（10ml）中
塩化アセチル（1.49ｇ、0.019m）の溶液を15分に
わたつて滴加した。−５℃で２1/4時間撹拌した
後、混合液を過し、固体をアセトンで洗浄し
た。合わせた液および洗浄液を減圧下で濃縮
し、残渣を酢酸エチル（7.5ml）に溶解し、水
（２×20ml）で洗浄し、乾燥して減圧下で蒸発さ
せた。残渣を１，２−ジクロロエタンで結晶させ
て129〜132℃で融解する生成物4.01ｇ（87％）を
生成した。１，２−ジクロロエタンで再結晶した
後、分析試料は131.5〜133℃で融解した。 分析C₁₀H₉NO₄S₂に対する計算値： Ｃ、44.27；Ｈ、3.34；Ｎ、5.16 測定値：Ｃ、44.53；Ｈ、3.28；Ｎ、4.99 ここで使用した塩化アセチルを表に記載され
るほぼ等モル量の酸クロリドまたは酸無水物に置
き換える以外は実施例６に記載された操作を実質
的に使用して、表に記載されるアシルオキシ−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンは次の
反応機構に従つて製造される。 表

【式】 ２，２−ジメチルプロピオネート（生成物m.
p.144〜146℃） ３−メトキシカルボニルプロピオネート（生成
物m.p.128〜131℃） ３−エトキシカルボニルプロピオネート プロピオネート シクロヘキサンカルボキシレート シクロペンタンカルボキシレート オクタノエート ４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレ
ート ３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネート ベンゾエート ニコチネート ４−メチルベンゾエート ４−クロロベンゾエート ４−メトキシベンゾエート ３−フエニルプロピオネート ４−クロロフエニルアセテート ３−（４−エチルフエニル）プロピオネート ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネ
ート ３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピ
オネート アクリレート クロトネート プロピオレート シンナメート Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボキシレー
ト メトキシアセテート スクシネート(1) ２−メトキシ−２−メチルプロピオネート(2) ２−チエニルカルボキシレート (1) アシル化剤はコハク酸無水物である。 (2) アシル化剤は２−メトキシ−２−メチルプロ
ピオン酸Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバミン酸無水
物である。 実施例 ７ ５−ブロモ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン 段階Ａ：４−ブロモフエニル−２，２−ジエトキ
シエチルスルフイドの製造 アセトン（500ml）中ｐ−ブロモチオフエノー
ル（117.2ｇ、0.62モル）、K₂CO₃（171.4ｇ、1.24
モル）の溶液にN₂下ブロモアセタルデヒドエチ
ルアセタール（90ml、ｄ＝1.31、0.6モル）を滴
加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を
過し、液を再濃縮乾固して生成物の量的収量を
生成した。さらに精製せずに物質を次の段階で直
接使用した。 段階Ｂ：５−ブロモベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製
造 N₂下135℃で加熱したポリリン酸（300ｇ）お
よびクロロベンゼン（300ml）の混合液にN₂下10
分にわたつて段階Ａからのアセタール（61ｇ、
0.2モル）を添加した。0.5時間後、熱い混合液を
氷−H₂Oに注入し、生成溶液をCHCl₃で4X抽出
した。有機抽出液をH₂O、Na₂CO₃飽和液で洗浄
し、乾燥し、過して濃縮乾固した。残渣を蒸留
して生成物25.5ｇ（60％）を生成した、b.p.106
℃。 段階Ｃ：５−ブロモ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンを等モル
量の５−ブロモベンゾ〔ｂ〕チオフエンに置き換
える以外は実施例１段階Ｃに記載した操作を実質
的に使用して、アセトニトリル再結晶した後、表
題の化合物を収率17％で製造した、m.p.211〜213
℃。 実施例 ８ ７−メトキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン 段階Ａで使用した４−ブロモチオフエノールを
等モル量の２−メトキシチオフエノールに置き換
えたほかは実施例７、段階Ａ，ＢおよびＣに記載
した操作を実質的に使用して、順次７−メトキシ
フエニル−２，２−ジエトキシエチルスルフイド
（特性値測定せず）を量的収率で７−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン（b.p.0.5mm100〜110℃）を
収率42％で、および７−メトキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（m.p.195〜197℃）
を収率55％で、製造される。 実施例 ９ ７−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン ６−メトキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンを等モル量の７−メトキシ−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンに置き換える以
外は実施例１〔段階Ｄ）に記載した操作を実質的
に使用して、７−ヒドロキシ−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（収率55％）、m.p.196〜
198℃を製造した。 アシル化剤として塩化アセチルまたはほぼ等モ
ル量の表に記載される酸クロリドを使用し、そ
して５−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンを等モル量の76ヒドロキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンまたは４
−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンに置き換えた以外は、実施例６に記載し
た操作を実質的に使用して、表に記載されるア
シルオキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンが次の反応機構に従つて製造される。

【表】 実施例 10 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル・２−メチルプロピルカーボネート アセトン（45ml）中６−ヒドロキシ−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.5ｇ、0.01
モル）の溶液を−5゜でトリエチルアミン（1.21
ｇ、0.01モル）で処理した。次にアセトン（５
ml）中イソブチルクロロホーメート（1.64ｇ、
0.012モル）の溶液を−5゜で15分間で滴加した。 15分後、反応混合液を水（300ml）に注入した。
生成した半固体を酢酸エチルで抽出し、塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。真空内で溶媒を除去して固体を得た。収量
は3.59ｇ、m.p.109〜123℃であつた。塩化ブチル
で再結晶して純粋な標記化合物、m.p.129〜130゜
を得た。 分析C₁₃H₁₅NO₅S₂に対する計算値： Ｃ，47.40；Ｈ，4.59；Ｎ，4.25 測定値：Ｃ，47.65；Ｈ，4.76；Ｎ，4.11 ここで使用した６−ヒドロキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを等モル量の4.5ま
たは７−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンに置き換え、実施例10における
ようにイソブチルクロロホーメートまたは表に
記載されるクロロホーメートに置き換えるほかは
実施例10に記載された操作を実質的に使用して、
表に記載される４，５，６または７（２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）カーボネートが
次の反応機構に従つて製造される。

【表】 実施例 11 （Ｓ）−６−〔３−（１，１−ジメチルエチル）
オキサゾリジン−２−オン−５−イル〕−メト
キシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン 段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−（６−ヒドロキ
シ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン）ホルムアミジンの製造 窒素雰囲気下アセトニトリル（10ml）中６−ヒ
ドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン（2.29ｇ、10ミリモル）の部分懸濁液にアセ
トニトリル（10ml）中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（1.6ml、12ミリモル）
の溶液を滴加した。1/2時間後、水を添加し、生
成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥（Na₂SO₄）
し、蒸発乾固した。残渣を加熱１，２−ジクロロ
エタンで結晶させて、木炭で処理した後、生成物
2.1ｇを得た、m.p.164〜166℃。 段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔〔３−
（１，１−ジメチルエチル）オキサゾリ
ジン−２−オン−５−イル〕メトキシ−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン〕ホルムアミジンの製造 DMSO（15ml）中（Ｓ）−３−（１，１−ジメチ
ルエチル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリ
ジノンメシレート（4.26ｇ、17ミリモル）の溶液
を窒素雰囲気下70℃で温められた炭酸カリウム
（2.8ｇ、20ミリモル）を含有するDMSO（15ml）
中Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−（６−ヒドロキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン）ホルム
アミジン（4.26ｇ、15ミリモル）の溶液に滴加
し、撹拌を70℃で20〜24時間続けた。反応混合液
を氷水に注入し、酢酸エチル／アセトニトリルで
抽出し、乾燥（Na₂SO₄）して少容量に濃縮し
た。結晶生成物を集め（重量；5.5ｇ）、酢酸エチ
ルで２回再結晶した、m.p.121〜25℃。 分析、C₁₉H₂₅N₃O₅S₂に対する計算値： Ｎ，9.56；Ｃ，51.92；Ｈ，5.73 測定値：Ｎ，9.58；Ｃ，51.55；Ｈ，5.76 段階Ｃ：（Ｓ）−６−〔３−（１，１−ジメチルエチ
ル）オキサゾリジン−２−オン−５−イ
ル〕メトキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 段階Ｂからの生成物（5.4ｇ、14.5ミリモル）
の懸濁液を6NHCl（75ml）中100℃で３〜４時間
加熱し、氷で冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥
（Na₂SO₄）し、蒸発させて粗生成物5.8ｇを得た。
混合物を熱した１，２−ジクロロエタンに溶解
し、熱いうちに過して脱アルキル化生成物
（1.3ｇ）を除去し、蒸発させた。残渣を1.5〜６
％メタノール／クロロホルム（Ｖ／Ｖ）の勾配溶
離によりシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
た。精製した生成物を１，２−ジクロロエタンで
再結晶して生成物、m.p.147〜149℃の3.2ｇを得
た。 分析、C₁₆H₂₀N₂O₅S₂に対する計算値： Ｎ，7.29；Ｃ，49.68；Ｈ，5.24 測定値：Ｎ，7.36；Ｃ，50.09；Ｈ，5.37 ６−ヒドロキシ類似体の代わりに４，５−また
は７−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンを用いたほかは実施例11、段階
Ａ，ＢおよびＣを使用して、各々（Ｓ）−４，５
−または７−〔３−（１，１−ジメチルエチル）オ
キサゾリジン−２−オン−５−イル〕メトキシ−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンが製造
される。 実施例 12 （Ｓ）−６−〔（オキサゾリジン−２−オン−５
−イル）メトキシ〕−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 実施例11の段階Ｃで分離した粗副生成物（1.3
ｇ）を熱い酢酸エチル／アセトニトリルに溶解
し、木炭で処理し、溶媒を結晶化が始まるまで沸
騰させて除去した。0.83ｇを集めた、m.p.198〜
199℃。 分析、C₁₂H₁₂N₂O₅S₂に対する計算値： Ｎ，8.53；Ｃ，43.89；Ｈ，3.68 測定値：Ｎ，8.58；Ｃ，44.04；Ｈ，3.63 同様に（Ｓ）−４，５または７−〔（オキサゾリ
ジン−２−オン−５−イル）メトキシ〕−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンが製造され
る。 実施例 13 （Ｓ）−６−〔３−（１，１−ジメチルエチルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシコ−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンヒドロク
ロリド 40％NaOH（Ｗ／Ｖ）（５ml）を含有する水／
エタノール（２：１（Ｖ／Ｖ）、20ml）の溶液中
（Ｓ）−６−〔３−（１，１−ジメチルエチル）オキ
サゾリジン−２−オン−５−イル〕メトキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.47
ｇ、6.4ミリモル）の懸濁液を100℃で３日間加熱
した。反応混合液を冷却し、塩酸で酸性にし、
過して不溶物質を除去して蒸発乾固した。残渣を
熱いエタノールで繰り返し抽出し、過してエタ
ノール抽出液を蒸発させた。生成した残渣をエタ
ノール／ジエチルエーテルですり砕き固体生成物
（重量1.95ｇ）を得た。熱いメタノールに固体を
溶解させ、次にエタノールを添加し、結晶化が始
まるまで溶媒を煮沸除去させる再結晶を数回繰返
した後、生成物1.2ｇ、m.p.266〜268℃を得た。 分析、C₁₅H₂₂N₂O₄S₂・HCl.0.4NaCl.0.4H₂Oに対
する計算値： Ｃ，42.37；Ｎ，6.59；Ｈ，5.57；Cl，
11.67 測定値：Ｃ，42.33；Ｎ，6.62；Ｈ，5.57；Cl，
11.42 同様にして（Ｓ）−４，５または７−〔３−（１，
１−ジメチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンが製造される。 実施例 14 ６−（２−ケトプロポキシ）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−（２−ケ
トプロポキシ）−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンホルムアミジンの製
造 ジメチルスルホキシド（20ml）中無水炭酸カリ
ウム（2.0ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６
−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン〕ホルムアミジン（2.90ｇ）の攪拌混合
液にクロロアセトン（1.2ml）を25℃で滴加した。
24時間後、反応混合液を水（200ml）で希釈し、
生成した固体を集め、乾燥した、3.02ｇ、m.
p.150〜153℃。 段階Ｂ：６−（２−ケトプロポキシ）−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 段階Ａからの生成物をメタノール（50ml）およ
び6N塩酸（50ml）の混合液で0.5時間還流まで加
熱した。冷却した溶液を水（300ml）で希釈し、
冷却した。沈殿した固体を集め、水で洗浄し、乾
燥して、2.25ｇ、m.p.181〜185℃を得た。アセト
ニトリルで再結晶してm.p.184〜187°を有する試
料を得た。 分析、C₁₁H₁₁NO₄S₂に対する計算値： Ｃ，46.30；Ｈ，3.89；Ｎ，4.91 測定値：Ｃ，46.48；Ｈ，3.87；Ｎ，5.02 同様にして４，５または７−（２−ケトプロポ
キシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンが製造される。 実施例 15 ６−〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン DMSO（10ml）中エチルブロモアセテート（1.2
ml、11ミリモル）および６−ヒドロキシ−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.29ｇ、10
ミリモル）の溶液に水（７ml）、重炭酸カリウム
（1.0ｇ、10ミリモル）および炭酸カリウム（0.13
ｇ、１ミリモル）の水溶液を滴加した。混合液を
１〜２日間攪拌し、次に水で希釈した。沈殿した
生成物を集め、酢酸エチルに溶解し、乾燥
（Na₂SO₄）し、蒸発乾固した。残渣を熱い酢酸
エチルで再結晶して、結晶化が始まるまで溶媒を
煮沸除去して生成物1.2ｇ、m.p.182〜184℃を得
た。 分析、C₁₂H₁₃NO₅S₂に対する計算値： Ｃ，45.70；Ｈ，4.15；Ｎ，4.44 測定値：Ｃ，46.11；Ｈ，4.32；Ｎ，4.39 実施例15の操作を繰り返して、４，５または７
−〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンも製造される。
５−異性体はm.p.167.5〜168℃を有する。 実施例 16 ６−〔（カルボキシ）メトキシ〕−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 固体の６−〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（1.6ｇ、５ミリモル）を10％NaOH（40ml）に添
加し、室温で４〜６時間攪拌した。溶液を酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、
蒸発させた。残渣を熱い酢酸エチルで溶解し、
過し、結晶化が始まるまで蒸発して生成物0.94
ｇ、m.p.205〜208゜を得た。 分析、C₁₀H₉NO₅S₂に対する計算値： Ｎ，4.88；Ｃ，41.80；Ｈ，3.16 測定値：Ｎ，4.92；Ｃ，42.07；Ｈ，3.24 同様の操作によつて、４，５または７−〔（カル
ボキシ）メトキシ〕−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンが製造される。 実施例 17 ６−〔３−カルボキシプロポキシ〕−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−（３−（エ
トキシカルボニル）プロポキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンホ
ルムアミジンの製造 エチル−４−ブロモブチレート（2.15ｇ、11.0
ミリモル）をジメチルスルホキシド（20.0ml）中
Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−ヒドロキシ−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンホルムアミ
ジン（2.84ｇ、10.0ミリモル）および炭酸カリウ
ム（2.07ｇ、15.0ミリモル）の攪拌溶液に滴加し
た。反応温度を70℃で18時間保持した。反応混合
液を冷却し、水（100ml）に注入し、酢酸エチル
（３×150ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出液を水（３×50ml）、食塩水（２×25ml）で洗
浄して乾燥（Na₂SO₄）した。酢酸エチルを真空
下で除去して油（2.85ｇ）を生成した。 段階Ｂ：６−（３−カルボキシプロポキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
製造 Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−（３−（エトキシ
カルボニル）プロポキシ）−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン〕ホルムアミジン（2.85
ｇ、7.2ミリモル）を塩酸（25.0ml、6.0N）に懸
濁させ、70℃に６時間暖めた。反応を冷却し、生
成した固体を真空過によつて集めた。固体を酢
酸エチル−メタノール（160ml、３：１（Ｖ／Ｖ））
に溶解し、木炭で過した。溶媒を真空下で除去
し、残存する固体を真空下で乾燥して白色固体
（2.0ｇ、6.3ミリモル）、m.p.186〜187℃を生成し
た。 分析、計算値： Ｃ，45.70；Ｈ，4.15；Ｎ，4.44 測定値：Ｃ，45.78；Ｈ，4.14；Ｎ，4.31 同様にして４，５または７−（３−カルボキシ
プロポキシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンが製造される。 実施例 18 ６−〔２，３−エポキシプロポキシ〕−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：６−アリルオキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 臭化アリール（2.07ml、24.0ミリモル）をジメ
チルスルホキシド（15.0ml）中６−ヒドロキシ−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（5.0
ｇ、22.0ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。水
（7.5ml）K₂CO₃（3.34ｇ、24.0ミリモル）の溶液を
反応溶液に25℃で滴加した。24時間後、反応混合
液を水（50ml）で希釈した。生成した固体を集
め、乾燥した、3.75ｇ（13.9ミリモル）、m.p.101
〜102℃。 段階Ｂ：６−〔３(2)−ヒドロキシ−２(3)−ブロモ
プロポキシ〕−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−〔アリルオキシ〕−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（5.0ｇ、18.6ミリモル）を
DMSO（30ml）中水（5.0ml）の溶液に攪拌しなが
ら添加した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（3.5ｇ、19.5ミリモル）を添加し
た。反応混合液を室温に暖めておき、2.0時間後、
水（150ｇ）に注入した。水性混合液を酢酸エチ
ル（３×100ml）で抽出し、合わせた抽出液を水
（２×25ml）、食塩水（２×25ml）で洗浄し、乾燥
した（Na₂SO₄）。酢酸エチルを真空下で除去し
て赤色油（5.5ｇ、15.0ミリモル）を得た。 段階Ｃ：６−〔２，３−エポキシプロポキシ〕−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
の製造 ６−〔３(2)−ヒドロキシ−２(3)−ブロモプロポ
キシ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン（11.1ｇ、30.2ミリモル）をメタノール（25
ml）に溶解した。メタノール（20ml）中水酸化カ
リウム（3.9ｇ、60.4ミリモル）の溶液を滴加し
た。2.5時間後、反応混合液を水（100ml）に注入
した。混合液を濃塩酸で酸性化した。水性混合液
を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、合わせた
酢酸エチル抽出液を水（２×100ml）、食塩水（２
×100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。エ
ーテルを真空下で除去した。残存する固体を中圧
クロマトグラフイ（55％ヘキサン／45％酢酸エチ
ル、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した、m.p.148〜149
℃。 分析、計算値：C₁₁H₁₁NO₄S₂： Ｃ，46.30；Ｈ，3.89；Ｎ，4.91 測定値：Ｃ，46.43；Ｃ，3.90；Ｎ，4.93 実施例18の操作を用いて、４，５または７−
（２，３−エポキシペロポキシ）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエンも製造される。 実施例 19 ６−〔３−メトキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン 濃硫酸の１滴をメタノール（25ml）中６−〔２，
３−エポキシプロポキシ〕−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.0ｇ、7.0ミリモル）の
溶液に滴加した。18時間後、メタノールを真空下
で除去した。残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、水（２×25ml）、食塩水（２×25ml）で洗浄
し、乾燥（Na₂SO₄）した。酢酸エチルを真空下
で除去した。残存する白色固体を沸騰酢酸エチル
で再結晶した、1.5ｇ、m.p.128〜129℃。 分析、計算値：C₁₂H₁₅NO₅S₂： Ｃ，45.41；Ｈ，4.76；Ｎ，4.41 測定値：Ｃ，45.38；Ｃ，4.76；Ｎ，4.60 同様にして、４，５または７−（３−メトキシ
−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエンが製造される。 実施例 20 ６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔〔６−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−３
−イル）メトキシ〕−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン〕ホルムアミジ
ンの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−ヒドロキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン〕ホルム
アミジン（5.0ｇ、17.6ミリモル）をDMSO（25
ml）中K₂CO₃（3.64ｇ、26.4ミリモル）の混合液
に添加した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−メタノール（4.07ｇ、19.3ミリモ
ル）を反応液に滴加した。反応温度を70℃で18時
間保持した。冷却した反応液を水（100ml）に注
入し、少量のメタノールを含有する酢酸エチルで
抽出した（４×25ml）。合わせた酢酸エチル抽出
液を水（４×25ml）、食塩水（２×25ml）で洗浄
し、乾燥した（MgSO₄）。酢酸エチルを真空下で
除去して黄褐色の固体（6.0ｇ）を生成した。 段階Ｂ：６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔〔６−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−３−イル）−メト
キシ〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン〕ホルムアミジン（6.0ｇ、15.0ミリモル）を
6.0NHCl（25ml）に添加し、混合液を70℃に18時
間暖めた。冷却した反応液を酢酸エチル（４×
150ml）で抽出し、合わせた抽出液を水（１×50
ml）、食塩水（２×50ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）した。酢酸エチルを真空下で除去し、
白色固体を生成した。ニトロメタンで再結晶して
4.0ｇ、m.p.134〜135℃を得た。 分析、計算値：C₁₁H₁₃NO₅S₂： Ｃ，43.56；Ｈ，4.32；Ｎ，4.62 測定値：Ｃ，43.98；Ｃ，4.31；Ｎ，4.31 同様にして４，５または７−（２，３−ジヒド
ロキシプロポキシ）−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンが製造される。 実施例 21 ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−（５−ヒドロキ
シ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（5.95ｇ、0.050モル）を素早く添加しながら、ア
セトニトリル（100ml）中５−ヒドロキシ−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（10.65ｇ、
0.046モル）の懸濁液を攪拌した。周囲温度で30
分間攪拌した後、混合液を水（200ml）に添加し、
固体を集め、真空下80℃で乾燥して208〜209℃で
融解する生成物11.39ｇ（87％）を生成した。メ
タノールで再結晶した後、分析試料は208.5〜210
℃で融解した。 分析、計算値：C₁₁H₁₂N₂O₃S₂： Ｃ，46.46；Ｈ，4.26；Ｎ，9.85 測定値：Ｃ，46.67；Ｃ，4.37；Ｎ，10.12 段階Ｂ：５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−（５−ヒドロキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン）ホルム
アミジン（1.00ｇ，0.0035モル）を15分にわたつ
て分けて添加しながら乾燥ジメチルホルムアミド
（10ml）中水素化ナトリウム（0.21ｇ，0.0044モ
ル，鉱油中50％分散液）の懸濁液を窒素下70℃で
攪拌した。70℃で30分間攪拌した後、２，２−ジ
メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキ
ソランメタンスルホネート（0.74ｇ，0.0035モ
ル）を素早く添加し混合液を70℃で19.5時間加熱
した。さらに50％水素化ナトリウム0.01ｇおよび
２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−1.3
−ジオキソランメタンスルホネート0.19ｇを添加
し、70℃での加熱をさらに３時間続けた。反応混
合液を水（100ml）に注入し、酢酸エチル（３×
100ml）で抽出し、合わせた抽出液を水で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を
加熱し、6NHCl（20ml）で17.5時間攪拌した。反
応混合液を水（75ml）で希釈し、酢酸エチル（３
×100ml）で抽出した。水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、メタノ
ール−クロロホルムで結晶化した生成物0.60ｇ
（57％）を生成した。メタノール−クロロホルム
で再結晶し、脱色炭素で処理した後、分析試料は
162.5〜163.5℃で融解した。 分析，計算値：C₁₁H₁₃NO₅S₂： Ｃ，43.55；Ｈ，4.32；Ｎ，4.62 測定値：Ｃ，43.22；Ｃ，4.29；Ｎ，4.69 実施例11，14，15，17，18または21で記載され
た操作を実質的に使用して、表Ｖに記載される
４，５，６または７−ヒドロキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンのエーテルが次の反
応機構に従つて製造される。

【表】 実施例 22 ５−（ジベンジル）アミノ−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−ジベンジルアミノベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンの製造 乾燥DMSO（40ml）中５−アミノベンゾ〔ｂ〕
チオフエンヒドロクロリド（4.65ｇ，0.025モル）
の攪拌溶液を臭化ベンジル（６ml，0.05モル）で
処理し、次に固体NaHCO₃（6.3ｇ，0.075モル）
で処理した。CO₂の直接の激しい放出の後、混合
液は固体の固まりになつた。これを周囲温度で一
晩保持し、次に固体を集め、CH₃CNで再結晶し
て、５−（ジベンジル）アミノベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン、m.p.114〜117℃5.0ｇ（61％）を得た。
酢酸エチル−ヘキサンで再結晶した試料は115〜
117℃で融解した。 分析，計算値：C₂₂H₁₉NS： Ｃ，80.20；Ｈ，5.81；Ｎ，4.25 測定値：Ｃ，80.49；Ｈ，5.86；Ｎ，3.90 段階Ｂ：５−（ジベンジル）アミノ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンの代わり
に５−ジベンジルアミノベンゾ〔ｂ〕チオフエン
を用いて主題化合物を実施例１，段階Ｃに記載さ
れた操作によつて製造された。粗生成物を１，２
−ジクロロエタン−ヘキサン、次に70％エタノー
ルで再結晶して、５−（ジベンジル）アミノ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン52％を薄
黄褐色固体として得た、m.p.122〜124℃。 分析，計算値：C₂₂H₂₀N₂O₂S₂： Ｃ，64.68；Ｈ，4.93；Ｎ，6.86 測定値：Ｃ，64.82；Ｈ，4.95；Ｎ，7.11 実施例 23 ５−（ジメチル）アミノ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−（ジメチル）アミノベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンの製造 CH₃CN（175ml）中５−アミノベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン（4.55ｇ，0.03モル）の攪拌溶液に37％
水性ホルムアルデヒド（28ml，0.035モル）次に
ナトリウムシアノボロハイドライド（6.65ｇ，
0.105モル）を添加した。氷酢酸（3.5ml）を15分
にわたつて少量増加で添加した。１時間後、酢酸
3.5mlをさらに添加し、さらに１時間後、混合液
をエーテル（700ml）に注入した。エーテル層を
分離し、IMKOH（3X）で洗浄し、次にNaCl飽
和溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥して、真空
内で蒸発乾固した。残渣の暗色の油状固体をシリ
カゲル800mlでクロマトグラフイによつて精製し
た。ヘキサン97：酢酸エチル３で溶離して５−
（ジメチル）アミノベンゾ〔ｂ〕チオフエン4.6ｇ
（88％）薄黄色固体m.p.52〜54℃として生成した。 分析，計算値：C₁₀H₁₁NS： Ｃ，67.75；Ｈ，6.26；Ｎ，7.90 測定値：Ｃ，67.12；Ｈ，6.24；Ｎ，7.85 段階Ｂ：５−（ジメチル）アミノ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンの代わり
に５−（ジメチル）アミノベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンを用いて実施例１に段階Ｃ記載された操作によ
つて主題化合物を製造した。粗生成物を暗黄色油
として60％収率で得た。1.2−ジクロロエタンで
２回再結晶し、木炭で脱色して５−（ジメチル）−
アミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンを薄黄色針状結晶として生成した、m.p.197〜
199℃。 分析，計算値：C₁₀H₁₂N₂O₂S₂： Ｃ，46.85；Ｈ，4.72；Ｎ，10.93 測定値：Ｃ，47.17；Ｈ，4.52；Ｎ，10.56 実施例 24 ４−クロロ−５−モルフオリノ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび５−モルフ
オリノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン 段階Ａ：５−モルフオリノベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンの製造 ５−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフエン（5.4ｇ，
0.0362モル）、ビス−（２−クロロエチル）エーテ
ル（5.2ｇ，0.0364モル）および40％水性NaOH
（0.073モル）を激しく攪拌し、22時間還流するた
めに加熱した。冷却した混合液をCHCl₃で抽出し
た。洗浄および乾燥したCHCl₃抽出液を減圧下で
蒸発して粗生成物7.0ｇ（88％）がわずかに油状
の暗黄色の固体として残存した。この物質を前の
運転からの匹敵し得る粗生成物1.75ｇと混和し
た。CH₃CNで再結晶して５−モルフオリノベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.127〜132℃5.50ｇを生
成し、これはnmrによつて確認された。 段階Ｂ：４−クロロ−５−モルフオリノベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド
および５−モルフオリノベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミドの製造 N₂下、過酸化物のない乾燥THF（35ml）中５
−モルフオリノベンゾ〔ｂ〕チオフエン（4.0ｇ，
0.0182モル）の溶液を攪拌し、−20℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（12.5mlのヘキサン中1.6M
溶液）を10〜15分にわたつて滴加した。生成した
赤色溶液を−20℃で30分間攪拌し、次にSO₂を30
分間表面に通過させた。濃厚な懸濁液を周囲温度
で1.25時間攪拌した後、エーテルに注入し、固体
のリチウムスルフイネート誘導体を集めエーテル
で洗浄した。この固体を乾燥CH₂Cl₂（60ml）に懸
濁し、５〜10℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシン
イミド（3.15ｇ，0.0236モル）を10分にわたつて
分割して添加した。さらに冷所で30分攪拌した
後、混合液を過し、溶媒を真空内で液から取
り徐いた。残渣の暗赤色の油状塩化スルホニル
（6.55ｇ）をアセトン（50ml）に溶解し、濃
NH₄OH（35ml）およびアセトン（35ml）の攪拌
混合液に添加した。45分後、混合液を真空内で濃
縮し、油状生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄
および乾燥した酢酸エチル抽出液を減圧下で蒸発
させて、粗混合スルホンアミド5.4ｇが褐色のあ
わとして残存した。この物質を前の実験での比較
し得る粗生成物1.1ｇと混和し、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１）を溶離剤としてシリカゲル500
ｇでクロマトグラフイ処理した。 極性の小さい成分を含有するクロマトグラフイ
留分をプールし、濃縮して４−クロロ−５−モル
フオリノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン、m.p.195〜199℃1.15ｇ（19％）を生成し
た。CH₃CNで再結晶して600mg、m.p.201〜203℃
を得た。 分析，C₁₂H₁₃ClN₂O₃S₂に対する計算値： Ｃ，43.30；Ｈ，3.94；Ｎ，8.42 測定値：Ｃ，43.57；Ｈ，3.87；Ｎ，8.06 極性の強い成分を含有するクロマトグラフイ留
分をプールし、濃縮して５−モルフオリノ−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン4.0ｇ（74
％）を生成した。酢酸エチルで再結晶して3.4ｇ、
m.p.155〜156℃を得た。 分析，C₁₂H₁₄N₂O₃S₂に対する計算値： Ｃ，48.30；Ｈ，4.73；Ｎ，9.39 測定値：Ｃ，48.59；Ｈ，4.81；Ｎ，9.57 実施例 25 ５−メチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン 実施例１，段階Ｃの製法を用いて５−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン（8.85ｇ，0.06モル）から
５−メチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンを製造した。生成物の収量は9.8ｇ（72
％）、m.p.212〜213℃であつた。 実施例 26 ５−メトキシメチル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−メトキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンの製造 ジメチルスルホキシド（100ml）中粉末KOH
（18.9ｇ，0.336モル）の攪拌混合液にジメチルス
ルホキシド25ml中５−ヒドロキシメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（製法はCaddy et al，
Australian J. Chem.21，1853−66（1968）参照
（13.8ｇ，0.084モル）を添加した。次にヨウ化メ
チル（23.9ｇ，0.168モル）を周囲温度で数分に
わたつて滴加した。攪拌を１1/2時間続けた。混
合液を過し、水（150ml）で希釈し、塩化メチ
レン（200ml）で３回に分けて抽出した。合わせ
た抽出液を水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、
過し、真空内で濃縮した。これはコハク色の液
体14.1ｇを生じた。蒸発して無色の液体10.47ｇ，
b.p.2.2mmHg110〜111℃ 10.47ｇを生じた。（収
率70％）。 段階Ｂ：５−メトキシメチル−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 実施例１，段階Ｃで記載した製法の操作を繰り
返して５−メトキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン（10.47ｇ，0.059モル）から５−メトキシメチ
ル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンを
製造した。生成物の収量は13.9ｇ（90％）であつ
た。M.P.（１，２−ジクロロエタンで再結晶し
た）124.5〜125.5℃。 実施例 27 ５−ブロモメチル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン −30℃に冷却した乾燥塩化メチル300ml中５−
メトキシメチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン（7.4ｇ％0.029モル）の懸濁液に三臭
化ホウ素（塩化メチレン中）Ｍ溶液30ml，０，03
モル）を20分にわたつて添加した。生成した溶液
を温度が周囲温度に上昇するように１ 1/2時間攪
拌した。溶液を０℃に冷却し、温度20℃以下に保
持するように水150mlを滴加した。塩化メチレン
層を分離し、水性懸濁液をメタノール−クロロホ
ルム（50／50）を３回に分けて抽出した。合わせ
た抽出液を氷水で洗浄して、無水Na₂SO₄で乾燥
し、過し、真空内で濃縮して黄褐色の固体8.8
ｇを得（粗生成物の量的収量）、１，２−ジクロ
ロエタンで再結晶した後、m.p.171〜173℃を有し
た。 実施例 28 ５−ジメチルアミノメチル−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン メタノール25ml中５−ブロモメチル−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（2.0ｇ，6.5ミ
リモル）の氷冷却、攪拌溶液に過剰の無水ジメチ
ルアミンであわ立てた。フラスコを密封し、混合
液を室温で１時間攪拌した。メタノールを真空内
で除去した。固体残渣をクロロホルム（100ml）
およびNaHCO₃飽和溶液（30ml）に溶解した。
クロロホルム層を分離し、水性混合液をクロロホ
ルム−メタノール（１／１，Ｖ／Ｖ）（50ml）で
抽出した。この抽出液をクロロホルムと合わせ、
無水Na₂SO₄で乾燥し、過し、真空内で濃縮し
た。固体（1.57ｇ）を得（収率90％）、ニトロメ
タンで再結晶した後、m.p.172〜174.5℃を有し
た。 実施例 29 ５−（４−モルフオリニルメチル）−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン メタノール20ml中モルフオリン（0.91ｇ，10.5
ミリモル）およびトリエチルアミン（1.01ｇ，10
ミリモル）の攪拌溶液に周囲温度で５分にわたつ
て５−ブロモメチル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（3.06ｇ，10ミリモル）を滴加
した。攪拌を１ 1/4時間続けた。生成した懸濁液
を冷却し、さらに１時間後過して黄色固体2.76
ｇを生成した。真空内で液を濃縮し、次に残渣
を水で粉砕し、過してさらに黄色固体0.3ｇを
得た。（全粗収率98％）。ニトロメタンで再結晶し
てm.p.221.5〜224.℃を得た。 塩酸塩もまたエタノール−HClを用いて製造さ
れた、m.p.244〜245℃、分解。 実施例 30 ５−アセトキシメチル−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン ５−ブロモメチル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（3.06ｇ，0.01モル）、無水酢酸
ナトリウム（0.98ｇ，0.01モル）および氷酢酸
（15ml）の混合液にトリエチルアミン３滴を滴加
した。混合液を加熱し、生成した溶液を還流下で
６時間攪拌し、室温で一晩放置した。酢酸を真空
内で除去し、残留ゴムを氷水25mlで希釈した。生
成物をエーテル３×50mlで抽出した。合わせた抽
出液を水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、過
し、真空内で濃縮して黄色固体2.5ｇ（収率88％）
を得た。クロロホルムで再結晶してm.p.113〜115
℃を有する物質を得た。 実施例 31 ５−ヒドロキシメチル−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン 1M水性KOH25mlおよびメタノール25ml中５−
アセトキシメチル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（5.6ｇ，19.6ミリモル）の溶液
を室温で２時間および還流下２ 1/2時間攪拌し
た。混合液を過し、メタノールを真空内で除去
した。残存する水性懸濁液を過剰の6NHClで酸
性化し、固体を過し、氷水で洗浄して乾燥し
た。粗物質（3.1ｇ）をクロロホルム中５％
（Ｖ／Ｖ）メタノールを用いるシリカゲル上でク
ロマトグラフイ処理した。生成物を黄色固体とし
て得た、（1.85ｇ）、m.p.174〜176℃。収率41％。 実施例 32 ５−（２−メトキシエチル）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 N₂下火炎乾燥フラスコにマグネシウムターニ
ング（６ｇ，0.25モル）およびTHF（100ml）を
添加した。混合液を還流下で加熱し、THF（50
ml）中ヨウ化メチル（7.2ml，ｄ＝2.28，0.116モ
ル）および５−ブロモベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（24.4ｇ，0.114モル）の溶液を滴加した。混合液
を還流下で５時間加熱し、次に０〜４℃に冷却
し、THF（20ml）中酸化エチレン（15ｇ，0.33モ
ル）の溶液を滴加した。添加後、反応混合液を室
温で一晩撹拌させておいた。次に懸濁液を冷却
し、3NHCl（75ml）の溶液を滴加した。水層を酢
酸エチル（３×）で抽出し、有機層を飽和
Na₂CO₃で逆洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固
した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフイ処理
し、生成物を30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
て生成物9.3ｇ（48％）、m.p.56〜57℃を生成し
た。 段階Ｂ：５−（２−メトキシエチル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフエンの製造 DMSO（55ml）中KOH（6.5ｇ，0.116モル）の
懸濁液を室温で５分間撹拌し、５−（２−ヒドロ
キシエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（５ｇ，
0.028ｇ）を添加した。上記の混合液にヨウ化メ
チル（3.5ml，ｄ＝2.28，0.056モル）を添加した。
１時間後、混合液をH₂Oに注入し、水層を
CH₂Cl₂で抽出した（３×）。有機抽出液をH₂Oで
洗浄し（３×）、乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。
残渣を蒸留して生成物4.7ｇ（87％）、b.p.（1.2mm
Hg）115〜120℃を生成した。 段階Ｃ：５−（２−メトキシエチル）−２−スルハ
モイル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエンを等モル
量５−（２−メトキシエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンに置き換えたほかは実質的に実施例１、段
階Ｃで記載した操作を使用して、m.p.104〜108℃
を有する標記化合物を製造した（収率66％）。 実施例 33 ５−（２−ベンジルオキシエチル）−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−（２−ベンジルオキシエチル）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 N₂下撹拌しながら60℃で加熱したDMF（50ml）
中NaH（60％油分散液、2.4ｇ，0.06モル）の溶液
にDME（50ml）中５−（２−ヒドロキシエチル）
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（8.9ｇ，0.05モル）の
溶液を滴加した。1/2時間後、DMF（50ml）中臭
化ベンジル（10.3ｇ，7.2ml，ｄ＝1.438，0.06モ
ル）溶液を滴加した。15分後、溶液をH₂Oに注
入し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。有
機層をH₂O、飽和NaClで逆洗浄し、乾燥し、濾
過し濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでクロマト
グラフイ処理し、生成物を10％（Ｖ／Ｖ）酢酸エ
チル−ヘキサンで溶離して生成物9.7ｇ（72％）
を生成した。その物質をさらに精製せずに次の段
階で直接使用した。 段階Ｂ：５−（２−ベンジルオキシエチル）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
製造 出発物質としてこの実施例の段階Ａのベンジル
エーテルを使用するほかは、実施例１、段階Ｃの
操作を使用して、生成物、m.p.136〜138℃を収率
51％で製造した。 実施例 34 ５−（２−ブロモエチル）−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン −78℃で塩化メチレン550ml中５−（２−メトキ
シエチル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン（8.3ｇ，0.031モル）の溶液に三臭化ホウ
素（BBr₃）（ヘキサン中1M，0.1モル）の溶液
100mlを窒素下で滴加した。添加の次に反応を室
温で一晩（15時間）撹拌した。混合液を冷却し、
冷水100mlで希釈した。水層を分離し、塩化メチ
レンで２×抽出した。最初の有機層と抽出液を合
わせ、乾燥し、濾過し、濃縮乾固してm.p.118〜
120℃を有する生成物8.3ｇ（86％）を生成した。 実施例 35 ５−（２−アセトキシエチル）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよび ５−エテニル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン ５−（２−ブロモエチル）−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン4.0ｇ（0.012モル）、酢酸
ナトリウム2.0ｇ（0.024モル）およびDMF40mlの
溶液を窒素下100℃で加熱した。15時間後、混合
液を水に注入し、水層を酢酸エチルで３×抽出し
た。抽出液を乾燥、濾過および濃縮乾固した。残
渣を20％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチル−ヘキサンで溶離
することによつてシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理して、５−エテニル−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.168〜170℃（１，２
−ジクロロエタン）2.9ｇを生成した。さらに40
％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチル−ヘキサンで溶離して５
−（２−アセトキシエチル）２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.120〜122℃（１，２
−ジクロロエタン）3.74ｇ（59％）を生成した。 実施例 36 ５−（２−ヒドロキシエチル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ５−（２−アセトキシエル）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン（1.8ｇ，0.006モル）、
エタノール（50ml）および10％NaOH（50ml）の
溶液を還流で加熱した。4.5時間後、混合液を
3NHCl（150ml）に注入し、酢酸エチル（３×）
で抽出した。有機抽出液を飽和Na₂CO₃で洗浄、
乾燥、濾過および濃縮乾燥して生成物1.5ｇ（97
％）m.p.162〜164℃を生成した。 実施例 37 ６−（２−メチルジオキソラン−２−イル）−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：６−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
製造 ６−アセチル−２，３−ジブロモベンゾ〔ｂ〕
チオフエン（6.68ｇ，20ミリモル）をエタノール
および酢酸エチル（各100ml）混合液に溶解し、
MgO（1.6ｇ）およびPd（OH）₂／Ｃ（800mg）をN₂
雰囲気下で添加した。水素化分解を室温で３時間
H₂40psiで行なつた。触媒を濾過で除去し、溶媒
を眞空内で除去した。残渣をCHCl₃（100ml）と
H₂O（50ml）に分配した。CHCl₃層をH₂O（50ml）
で洗浄した。水層を合わせ、CHCl₃（30ml）で逆
抽出した。CHCl₃溶液を合わせ、Na₂SO₄で乾燥
し、溶媒を眞空内で蒸発して生成物3.8ｇを生成
し、さらに精製せずに次の段階で使用した。 段階Ｂ：６−（２−メチルジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（10.57
ｇ，60ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸
（1.65ｇ）およびエチレングリコール（33ml）の
混合液をトルエン（250ml）中で２時間、デイー
ン−スタークトラツプを用いてH₂Oを連続的に
除去しながら還流のために加熱した。反応混合液
を室温に冷却しておいた。次に20％飽和
NaHCO₃（150ml）およびH₂O（２×150ml）で抽
出した。Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を眞空内で
蒸発さて、残渣をヘキサン（50ml）で結晶化して
生成物9.66ｇ（73％）を生成した。 段階Ｃ：６−（２−メチルジオキソラン−２−イ
ル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンの製造 ６−メトキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエンの合成のために実施例１、段階Ｃで使
用した操作によつて標記化合物を製造した。 酢酸エチル−ヘキサンで結晶化した後、生成物
6.35ｇ（42％）を得た、m.p.127〜128℃。 実施例 38 ６−アセチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン 実施例37（4.4ｇ，14.7ミリモル）からのケター
ル生成物およびｐ−トルエンスルホン酸（400mg）
をアセトン（90ml）に溶解した。混合液を一晩撹
拌した。溶媒を眞空内で除去し、残渣を酢酸エチ
ル（200ml）および10％NaHCO₃を飽和溶液
（100ml）に分配した。有機層をH₂O（２×100ml）
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を眞空内で
除去し、残渣を熱いCHCl₃（100ml）ですり砕い
た。冷却時に生成物3.4ｇ（90.6％）を得た、m.
p.154〜155℃。 実施例 39 ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 実施例38からアセチル化合物（1.79ｇ，７ミリ
モル）をCH₃OH40mlに溶解し、０℃に冷却し、
40％NaOH4ml中NaBH₄を添加した。反応混合
液を25分間撹拌し、次にNH₄Cl2.5ｇを添加し、
次いて氷酢酸１mlを添加した。溶媒を眞空内で除
去し、残渣を酢酸エチル（75ml）および20％飽和
NaHCO₃（50ml）に分配した。酢酸エチル層を
H₂O（50ml）で洗浄し、合わせた水性溶液を酢酸
エチルで逆抽出した。酢酸エチル抽出液を合わ
せ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を眞空内で除去
し、残渣をCHCl₃−ジクロロエタンで結晶化して
生成物1.56ｇ（86.7％）、m.p.134〜35℃を生成し
た。 実施例 40 ４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン CH₃CN（60ml）中５−ヒドロキシ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（3.0ｇ，0.013モ
ル）の撹拌溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（1.75ml，0.013モル）で処
理した。５分以内で、保護されたスルホンアミド
が沈殿し始めた。10分後CH₃CN（65ml）を添加し
て再溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（1.91
ｇ，0.0143モル）を１回で添加し、混合液を周囲
温度で撹拌した。２日後、さらにＮ−クロロスク
シンイミド175mgを添加し、撹拌をさらに３日間
続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留固体を、
H₂O（100ml）ですり砕き収集した。次にこの固
体を6NHCl（70ml）に懸濁させ、蒸気浴で６ 1/6
時間加熱した。生成した固体を酢酸エチルで抽出
した。洗浄および乾燥した抽出液を減圧下で蒸発
して４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン3.1ｇ（90％）、m.
p.198〜201℃が残存した。H₂Oで再結晶し、木炭
で脱色して2.6ｇ，m.p.203〜205℃を得た。 実施例 41 ６−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−６−ナトリウムスルフエー
ト 乾燥ピリジン20ml中６−ヒドロキシ−２−スル
ハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン3.00ｇおよびサ
ルフアミン酸3.00ｇの混合液を36時間穏やかに還
流した。反応の終りに混合液からピリジンを眞空
下50℃で蒸留した。残渣を水に溶解し、濃アンモ
ニアを添加して塩基性にした。溶媒を蒸発させ
た。残渣サルフアミン酸アンモニウムからエタノ
ールで抽出することによつて生成物を分離した。
エタノール抽出液を濾過し、蒸発して粗硫酸塩
3.2ｇをアンモニウム塩として得た。塩を蒸留水
に溶解し、１当量の水酸化ナトリウムで滴定し
た。溶媒を蒸発して粗硫酸ナトリウム塩が残存し
た。生成物の2.64ｇ部分を塩化ナトリウム飽和溶
液40mlで沸騰させ、十分な水を添加して澄明な溶
液を得た。冷却時に、白色固体2.00ｇを分離し
た。元素分析は所望の生成物および塩化ナトリウ
ム11.7％（重量による）の混合物である物質を示
した。C₈H₆NNaO₆S₃・0.117NaClに対する計算
値 Ｃ，25.60；Ｎ，3.73；Ｈ，1.61；Cl，
7.12 測定値：Ｃ，25.87；Ｎ，3.97；Ｈ，1.54；Cl，
7.12 実施例41で製造したアンモニウム塩を実施例41
で使用した塩化ナトリウムの代わりに塩化カリウ
ム、テトラメチル塩化アンモニウム、ピリジン、
イミダゾール、塩化プラリドキシムまたはチアミ
ンで処理して、対応する塩が製造される。 実施例 42 ６−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−６−ジナトリウムホスフエ
ート ピリジン10ml中６−ヒドロキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン2.5ｇの溶液をピリ
ジン中（10ml）オキシ塩化リン1.02mlの十分に撹
拌した溶液に０℃で１分間にわたつて添加した。
15〜30分後反応混合液を氷水中に注入し、生成し
た溶液を15分間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で高
眞空下で蒸発した。生成物を水に懸濁させ、溶液
のPHを7.8±0.6に調節した。溶媒を除去し、固体
を高眞空下で乾燥した。固体を蒸留水100mlに再
溶解した。アセトン400mlを漸次添加して標記化
合物の沈殿（1.50ｇ）を１水和物として導いた。
元素分析： C₈N₆NNa₂O₆PS₂・H₂Oに対する計算値： Ｎ，3.77；Ｃ，25.88；Ｈ，2.17；Ｓ，
17.27 測定値：Ｎ，3.85；Ｃ，25.64；Ｈ，2.09；Ｓ，
17.32 上記の操作において水酸化ナトリウムの代わり
に水酸化ナトリウム、水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、ピリジン、イミダゾール、水酸化プラリ
ドキシムおよびチアミンのような適当な水酸化物
を用いてリン酸塩以外の塩が得られる。 次のタイプを有する混合エステルは、 （式中R²はC_1-3アルキルまたはフエニル−
C_1-3アルキルである。） ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンを適当なアルキルジクロロホスフエー
ト、例えばエチルジクロロホスフエートまたはベ
ンジルジクロロホスフエートと反応させて製造さ
れる。 実施例 43 ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンジリデン）ローダニンの製造 バニリン（30.4ｇ，0.2モル）、ローダニン
（26.6ｇ，0.2モル）、無水酢酸ナトリウム（41ｇ，
0.5モル）および氷酢酸の混合液を撹拌し、１ 1/
２時間還流下で加熱した。冷却した反応混合液を
水に（1200ml）に添加し、分離した黄橙色固体を
集め、水で洗浄し、空気乾燥した。収量46ｇ。 段階Ｂ：３−（４−ヒドロキシ−３−メトキキフ
エニル）−２−メルカプトアクリル酸の
製造 段階Ａからの生成物を20％水酸化ナトリウム溶
液に添加し、１時間撹拌しながら70〜75℃に加熱
した。生成した溶液を氷浴で冷却し、撹拌しなが
ら冷却10％塩酸（350ml）に迅速に添加した。黄
色固体を集め、水で洗浄し、50℃で乾燥した。収
量36ｇ。 段階Ｃ：６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸の製
造 段階Ｂからの生成物（73ｇ）および90％エタノ
ール（2000ml）の撹拌混合液にヨウ素（90ｇ）を
添加した。生成した暗色混合液を還流下で24時間
加熱した。重亜硫酸飽和溶液（200ml）を冷却し
た反応混合液に添加し、エタノールを眞空内で除
去した。水性残渣を水で1500mlに希釈し、酢酸エ
チル（４×400ml）で抽出した。合わせた抽出液
を眞空内で蒸発させ、残渣を1N水酸化ナトリウ
ム溶液（1500ml）と蒸気浴で３時間加熱した。溶
液を木炭で処理し、濾過し、水で2500mlに希釈
し、濃塩酸で酸性化した。沈殿した固体を集め、
水で洗浄し、乾燥した。収量36.8ｇ。 段階Ｄ：６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 段階Ｃからの生成物（８ｇ）、銅粉（２ｇ）お
よびキノリン（40ml）の混合液を還流下で２時間
加熱した。熱い反応混合液を粉砕した氷（200ｇ）
に注ぎ、6N塩酸で酸性化し、濾過した。濾液を
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を眞空内で蒸発さ
せて、ろう様固体５ｇが残存した。 段階Ｅ：６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 乾燥テトラヒドロフラン（300ml）中６−ヒド
ロキシ−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン
（15ｇ）の冷却（−20℃）溶液に、ブチルリチウ
ム（117ml，ヘキサンで1.6N）を添加した。添加
が完了した後、反応混合液を20℃に暖めておき、
SO₂ガスを撹拌した混合液の表面に導入した。水
に溶解したアリコートがアルカリ性を呈さなくな
るまで（PH紙）、添加を続けた。１時間撹拌した
後、エーテル（500ml）を添加し、灰色がかつた
緑色の固体をフイルター上に集めた。この固体を
水（500ml）中酢酸ナトリウム（13.8ｇ）の溶液
に添加し、次にヒドロキシルアミン−０−スルホ
ン酸（41.7ｇ）を添加した。24時間後、固体を集
め、クロロホルムで洗浄し、水で再結晶した、
4.9ｇ，m.p.201〜204℃。 分析、C₉H₉NO₄S₂に対する計算値： Ｃ，41.69；Ｈ，3.50；Ｎ，5.40 測定値：Ｃ，42.50；Ｈ，3.55；Ｎ，5.38 ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンザルデヒド
で出発したほかは、実施例43、段階Ａ〜Ｅに記載
された操作を使用して、５−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ンが製造される。 実施例 44 ５，６−ジヒドロキシ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン ６−ヒドロキシ−５−メトキシスルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン（4.9ｇ）およびピリジン
ハイドロクロリド（15ｇ）の撹拌混合液を190〜
200℃に1.5時間加熱した。暖い反応混合液を水
（200ml）で希釈し、酢酸エチル（４×150ml）で
抽出した。抽出液を水、塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下
で蒸発させて、黄褐色の固体残渣1.8ｇを得た。
ニトロメタンで再結晶してm.p.233〜235℃を有す
る物質を得た。 分析、C₈H₇NO₄S₂に対する計算値： Ｃ，39.16；Ｈ，2.88；Ｎ，5.71 測定値：Ｃ，38.85；Ｈ，2.74；Ｎ，5.77 実施例 45 ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ピリジン50ml中５−ヒドロキシ−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン2.3ｇ（10ミリモル）
の溶液を４−ジメチルアミノピリジン200mgで、
最後にジメチルカルバミルクロリド2.5ml（2.9
ｇ，27ミリモル）で処理した。生成した澄明溶液
を室温で48時間撹拌し、切断した氷200ｇおよび
濃HCl100mlの混合液に注入した。沈殿した固体
を集め、洗浄液が中性となるまで冷却H₂Oで洗
浄した。乾燥して黄褐色の粉末2.25ｇ（75％）を
得、イソプロピルアルコールで結晶化して生成物
1.6ｇを得た、m.p.192〜194℃。 実施例 46 ５−（カルボキシメトキシ）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン 乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中50％水素
化ナトリウム（0.32ｇ，0.0066モル）の懸濁液を
窒素下で25℃で撹拌し、一方Ｎ，Ｎ−ジメチル−
N′−（５−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−スルホニル）アミジン（1.50ｇ，0.0053モ
ル）を15分にわたつて少量あて加えた。混合液を
70℃で15分間撹拌し、次にエチルブロモアセテー
ト（1.10ｇ，0.0066モル）を素早く添加し、混合
液を70℃で16.5時間加熱した。反応液を水（150
ml）に添加し、酢酸エチル（３×100ml）で抽出
した。抽出液をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣を2NNaOH（14ml）
およびメタノール（７ml）の混合液中40℃で４時
間撹拌した。減圧下溶媒を蒸発させた後、残渣を
水（35ml）に溶解し、3NHClで酸性にして、固
体を集めて200〜203℃で融解する生成物0.95ｇ
（63％）を生成した。ニトロメタンで再結晶した
後、分析試料は202.5〜204℃で融解した。 実施例 47 ５−（カルバモイルメトキシ）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン 塩化チオニル（50ml）中５−（カルボキシメト
キシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン（5.00ｇ、0.017モル）の混合液を１時間還流
し、次に減圧下で濃縮した。残渣は水酸化アンモ
ニウム冷却濃縮溶液（75ml）で処理し、25℃で１
時間撹拌した。固体が沈殿はじめるまで溶液を減
圧下で数分間濃縮した。固体を集め、197〜198℃
で融解する生成物3.34ｇ（69％）を生成した。95
％エタノールで再結晶した時分析試料は200〜201
℃で融解した。 実施例 48 ５−（２−アミノエトキシ）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンヒドロクロリド 乾燥テトラヒドロフラン中５−（カルバモイル
メトキシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン（0.50ｇ，0.0017モル）の懸濁液を撹拌
し、窒素下で80℃で油浴で還流するために加熱
し、一方10.0Mボラン−ジメチルスルフイド錯化
合物（0.4ml，0.0040モル）を20分にわたつて添
加し、クライゼン蒸留ヘツドを用いて反応混合液
からジメチルフイドを留出させておいた。さらに
テトラヒドロフラン５mlおよび10.0Mボラン−ジ
メチルスルフイド錯化合物0.2mlを添加し、混合
液を１時間還流した。室温に冷却した後、メタノ
ール（３ml）を滴加して過剰のボラン−ジメチル
スルフイド錯化合物を分解し、次に塩化水素で飽
和したエーテル５mlを添加し、混合液を25℃で約
16時間撹拌した。生成物を集め、222〜224℃で融
解する物質0.37ｇ（71％）を得た。メタノール−
エーテルで再結晶した後、分析試料は234〜236℃
で融解した。 実施例 49 ６−アミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン 段階Ａ：６−アセタミド−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 氷酢酸（50ml）および濃H₂SO₄（20ml）中６−
アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホン
アミド（5.1ｇ，0.02モル）の溶液を撹拌し、65
℃に加熱した。アジ化ナトリウム（5.0ｇ，0.077
モル）を１時間分割して添加しした。混合液を80
℃でさらに３時間加熱した後、氷浴中で冷却した
撹拌NaOA_c飽和溶液（500ml）に注入した。生成
した混合液を一晩冷却した。固体を集め、水
（300ml）に再懸濁し、再収集して、粗生成物5.25
ｇ（97％）、m.p.214〜217℃を得た。木炭脱色お
よび再結晶、CH₃OHでおよびCH₃CNで再結晶
して６−アセタミド−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン1.5ｇ，m.p.231〜232.5℃を生成
した。 段階Ｂ：６−アミノ−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 ６−アセタミド−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン（0.8ｇ，３ミリモル）を
1NHCl（24ml）に懸濁させた。撹拌した混合液を
１時間還流するために加熱し、澄明溶液が得られ
た。水（25ml）で希釈した後、冷却した溶液
NaHCO₃飽和溶液で中和した。沈殿した生成物
を収集して0.57ｇ（83％）、m.p.240〜241℃分解
を得た。この物質を二つの他の運転からの匹敵し
得る粗生物1.3ｇと混和し、CH₃CNで再結晶し、
木炭で脱色して６−アミノ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン、m.p.239〜240℃（分解）
1.46ｇを生成した。 実施例 50 ５−（２−アミノエチル）２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン 段階Ａ：５−（２−アジドエチル）−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 窒素下、５−（２−ブロモエチル）−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（1.2ｇ，0.0037
モル）、NaN₃（0.6ｇ，0.0092モル）およびDMF
（25ml）の溶液を100℃で加熱した。18時間後、溶
液を冷却し、H₂Oに注入し、濾過して生成物0.8
ｇを生成した。濾液を酢酸エチル（２×）で抽出
した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾固してさ
らに生成物0.4ｇを生成した（75％）。 段階Ｂ：５−（２−アミノエチル）−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 段階Ａからの生成物（1.2ｇ，0.004モル）、エ
タノール（125ml）、CHCl₃（2.2ml）およびカーボ
ン上10％Pd（0.45ｇ）の溶液をパーシエイカー
（Parrshaker）で55psiにおいて水素添加した。
一晩振盪した後、含量をN₂のブランケツトでフ
イルター・エイド・パツドで濾過した。溶液を濃
縮乾固し、残渣をCH₃OH−CH₃CNで結晶させ
て、生成物0.62ｇ，m.p.295〜297℃を生成した。 実施例 51 ５−（トリフルオロメチルイミダゾール−２−
イル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン 段階Ａ：５−ホルミルベンゾ〔ｂ〕チオフエンの
製造 N₂下、NBS（６ｇ，0.034モル）をCCl₄（300ml）
中５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（30.8ｇ，
0.21モル）ベンゾイルパーオキシド（1.6ｇ）の
溶液に添加し、還流下で加熱した。15分後、
NBS（35ｇ，0.2モル）の残余を５分間にわたつ
て添加し、還流下で1.5時間加熱した。次に反応
混合液を冷却し、濾過し、濾液をH₂Oで洗浄
（２×）し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残
渣をCHCl₃（130ml）に溶解し、CHCl₃（60ml）中
ヘキサメチレンテトラミン（33.6ｇ，0.24モル）
の溶液に添加した。0.5時間後、反応混合液を冷
却し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。乾燥
後、固体を酢酸−H₂O（275ml）に溶解し、還流
下で２時間加熱した。濃HCl（55ml）を添加し、
混合液をさらに５分還流した。冷却後、溶液をエ
ーテル（３×）で抽出し、有機抽出液を飽和
Na₂CO₃（２×）で逆洗浄し、乾燥し、濾過し、
濃縮乾固して生成物16.4ｇ（48％）を生成した。 段階Ｂ：５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 段階Ａからの生成物（16.4ｇ，0.1モル）、トル
エン（300ml）、ｐ−トルエンスルホン酸（1.0ｇ）
およびエチレングリコール（20ml）の溶液をデイ
ーン−スタークトラツプを付けて還流下加熱し
た。６時間後、有機層を冷却し、飽和Na₂CO₃で
洗浄した。Na₂CO₃層を酢酸エチルで抽出した
（２×）。合わせた有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮
乾固した。残渣を0.3mmHg149〜153℃で蒸留して
生成物16.4ｇ（79％）を生成した。 段階Ｃ：５−ホルミル−２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンの製造 N₂下、乾燥THF（75ml）中段階Ｂからの生成
物（6.2ｇ，0.03モル）の溶液を−40℃以下に冷
却し、次にｎ−ブチルリチウム（20ml，ヘキサン
で1.6M，0.032モル）を−40℃以下の温度に維持
しながら滴加した。約−40℃でさらに0.5時間撹
拌した後、SO₂ガスを反応液の表面に20分間導入
した。次いでエーテルを懸濁液に添加し、周囲温
度で１時間にわたつて撹拌させておいた。固体を
濾過によつて除去し、乾燥した。固体をCH₂Cl₂
（150ml）に懸濁させ、Ｎ−クロロスクシンイミド
（4.0ｇ，0.03モル）を添加しながら混合液を氷浴
で冷却した。添加が完了した後、懸濁液を室温で
18時間撹拌し、懸濁液を濾過し、濃縮乾固した。
残渣をアセトン（50ml）およびNH₃水（50ml）
で処理し、溶液を濃縮してアセトンを除去した。
生成した懸濁液を濾過し、生成した固体（５ｇ）
をアセトン（90ml）および1N・HCl（90ml）に溶
解し、15分間蒸気浴で加熱した。混合液をH₂O
に注入し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機
層を乾燥、濾過、濃縮乾固して生成物3.3ｇ（48
％）を生成した。 段階Ｄ：５−（４−トリフルオロメチルイミダゾ
ール−２−イル）−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 H₂O（10ml）中

【式】（1.35ｇ， 0.005モル）、酢酸ナトリウム３水和物（0.01モ
ル）の溶液を蒸気浴上で15分間加熱し、次に
CH₃OH（40ml）および濃アンモニア水（10ml）
中段階Ｃからの生成物（1.1ｇ，0.005モル）の溶
液に１度に添加した。室温で一晩撹拌した後、さ
らに

【式】（１ｇ）の追加量を添加し た。５時間後、溶媒を減圧下で除去し、２％
CH₃OH−CHCl₃から100％CH₃OHへの勾配溶離
によりシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
た。粗生成物をCH₃CNで結晶させて生成物0.85
ｇ（50％）、m.p.285〜286℃を生成した。 実施例 52 ５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオメチ
ル〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン 乾燥DMF125ml中２−ジメチルアミノエタンチ
オールヒドロクロリド（14.17ｇ，0.10モル）の
撹拌溶液に鉱油中60％水素化ナトリウム（8.0ｇ，
0.2モル）を窒素下で1/2時間にわたつて蒸気浴で
暖めながら滴加した。混合液をさらに1/2時間撹
拌し、次に氷で冷却した。冷却した懸濁液に
DMF25ml中５−ブロモメチル−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（7.66ｇ，0.025モル）
の溶液を滴加した。混合液を氷浴温度でさらに１
時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を眞空内
0.5mmで室温で濃縮した。固体残渣を濾過した固
体と合わせ、3N−HCl（100ml）に溶解した。酸
溶液をCHCl₃（２×50ml）で抽出し、NaHCO₃で
中和し、眞空内で濃縮乾固した。残留固体を
CHCl₃で抽出した（３×100ml）。CHCl₃抽出液を
無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、眞空内室温で濃
縮した。得られた固体はいくらか極性不純物を含
有し、熱水で粉砕することによつて除去した。生
成物2.8ｇが回収された（収率34％）、m.p.132〜
133％。 実施例 53 ５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルスルフイニ
ルメチル〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン エタノール20mlおよび水40ml中５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチルチオメチル〕−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（1.32ｇ，0.004モ
ル）の部分溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム
（0.94ｇ，0.0044モル）を添加し、混合液を室温
で16時間一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾
液を眞空内で蒸発乾固した。白色固体残渣を４／
１（Ｖ／Ｖ）水／エタノールで２回再結晶して7.5
％（Ｖ／Ｖ）メタノール／CHCl₃で溶離するシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理した。白色固体
0.88ｇ，m.p.180〜183℃分解が回収された。（収
率64％）。 実施例 54 ５−〔２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル
メチル〕−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン 40〜45℃で水20ml中５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチルチオメチル〕−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン（2.34ｇ，0.0064モル）の溶
液にパーオキシモノ硫酸カリウム“オキソン”
（5.93ｇ，0.0096モル）を添加した。混合液を室
温で一晩撹拌し、蒸気浴で２−1/2時間加熱した。
混合液を冷却し、NaHCO₃で塩基性にした。濾
過して粗生成物2.5ｇを得た。10％（Ｖ／Ｖ）メ
タノール／CHCl₃で溶離するシリカゲルクロマト
グラフイ処理して精製し、淡いピンク色の固体
0.78ｇ，m.p.185.5〜187℃（分解）を得た。（収率
34％）。 実施例 55 ５−（カルボエトキシメトキシ）−２−スルハモ
イルベンゾ〔ｂ〕チオフエン エタノール（15ml）および濃硫酸（３ml）中５
−（カルボキシメトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−スルホンアミド（1.50ｇ，0.0052ｍ）の
混合液を撹拌しながら５時間還流した。エタノー
ルを減圧下で蒸発させ、残渣をH₂O（25ml）で処
理し、酢酸エチル（50mlと２×25ml）で抽出し
た。合わせた抽出液をH₂O、重炭酸ナトリウム
飽和溶液（２×25ml）で洗浄し、H₂Oで３回洗
浄した。Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を減圧下で
蒸発させ、生成物1.43ｇ（87％）を生成した。ニ
トロメタンで再結晶して、167.5〜168℃で融解す
る分析的に純粋な生成物1.12ｇを生成した。 実施例 56 ５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメトキシ）−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン メタノール（７ml）中水酸化カリウム（2.58
ｇ，0.046モル）の温溶液をメタノール（10ml）
中ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（1.60ｇ，
0.023モル）温溶液に窒素下で添加した。氷浴で
10分間冷却した後、固体を濾過し、メタノールで
洗浄した。合わせた濾液と洗浄液をメタノール
（170ml）中５−（カルボエトキシメチル−２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン（3.57ｇ，
0.011モル）の温溶液に添加し、混合液を周囲温
度で49時間撹拌した。固体を集め、エーテルで洗
浄し、次に1.5N酢酸（17ml）中で澄明な溶液が
生じるまで還流のために加熱した。周囲温度に冷
却した後、生成物を集め、138℃で融解する粗生
成物2.16ｇ（65％）を生成した。分取用TLCで
153℃で融解する純粋な生成物0.67ｇを生成した。
ニトロメタンで再結晶した後、分析試料は156℃
で融解した。 炭酸脱水酵素の阻害によつて和らげられる症状
の治療での使用に対して、この活性化合物は全身
的にまたは眼の治療において局所的に投与するこ
とができる。用いられる投与量は、１回でまたは
１日につき１回の服用が十分であるけれども望ま
しくは１日につき２〜４回の服用で１日当り約
0.1〜25mgであることができる。 上昇した眼圧または緑内障の治療に投与される
場合には、上述のように全身治療も可能である
が、最も望ましくは活性化合物は眼に局所投与さ
れる。 全身系に投与される場合、経口経路が好適であ
るが、薬剤はあらゆる経路によつて投与すること
ができる。経口投与においては薬剤は同時送達ま
たは持続した放出形態で錠剤またはカプセル剤の
ようなあらゆる通常の服用形態で使用することが
できる。あらゆる通常の賦形剤または錠剤補助剤
を同様に包含することができる。 局所経路によつて投与される場合、活性薬剤ま
たはナトリウムまたはカリウム塩のようなその眼
科用に使用し得る塩は眼科用製剤に処方される。
かかる処方では、0.1〜15重量％を使用すること
ができる。このものは症状が持続する限りは治療
を続けて患者に１日当り１つの眼に対して0.1〜
10mgの服用量を投与するためのものである。 従つて局所送達に対して、眼科用溶液、インサ
ート、軟膏または懸濁液また全身送達に対して錠
剤、筋肉内または静脈内注射用組成物で、活性薬
物または等価量のその塩を使用し、残部はかかる
組成物で慣例上使用されるように担体、賦形剤、
保存剤である。 本発明の活性薬剤は最も好適には懸濁液、軟膏
または固体インサートのような目に局所投与され
るのに適合した眼科用医薬組成物の形態で投与さ
れる。かかる化合物の処方は薬物の0.01〜15％、
特に0.5〜２％を含有することができる。例えば
約10％のような高用量または低用量は、その服用
量が上昇した眼圧を低下したり制御するのに有効
であるという条件で使用することができる。単位
用量として、化合物の0.001〜10.0mg、好適には
0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mgが一般に日用量で
１回にまたは治療される症状が存在する限りは分
割服用量でヒトの眼に用いられる。 これらの上述の用量値はヒトの患者に対して正
しいであると考えられ、化合物の公知のおよび現
在理解される薬理作用およびヒトの眼における他
の類似の物質の作用に基づくものである。それら
は公知の最も好適な方法を反映している。すべて
の薬物がそうであるように、用量の要件は変化す
るものであり、疾患者および患者の応答に基づい
て個々に取り扱わねばならない。 活性化合物を含有する医薬製剤は通例無毒性の
医薬有機担体とまたは無毒性の医薬無機担体と混
和することができる。医薬的に使用し得る担体の
代表例は水、水と水混和性溶媒、例えば低級アル
カノールまたはアラルカノール植物油、ポリアル
キレングリコール、黄色ワセリン、エチルセルロ
ース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イ
ソプロピルの混合液および他の通例使用される使
用可能な担体である。医薬製剤はまた乳化剤、防
腐剤、湿潤剤、体質剤はど具体例としてポリエチ
レングリコール200、300、400および600、カルボ
ワツクス1000、1500、4000、6000および10000の
ような無毒性の補助物質、第四級アンモニウム化
合物、低温で滅菌特性を有し、使用において無害
であることが公知のフエニル水銀塩、チメロサ
ル、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、フエニルエタノール、のような抗菌性
物質、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、グルコン酸、塩緩衝剤のような緩衝
成分およびソルビタンモノラウレート、トリエタ
ノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナト
リウムスルホスクシネート、モノチオグリセロー
ル、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸
ような他の通例の成分を含有することができる。
さらに適当な眼科用賦形剤は通例のリン酸塩緩衝
賦形剤系、等張ホウ酸賦形剤、等張塩化ナトリウ
ム賦形剤、等張ホウ酸ナトリウム賦形剤などが本
発明の目的に対して担体媒質として使用すること
ができる。 医薬製剤はまた分散後薬剤が実質的にそのまま
残るような固体インサートまたは涙液または別に
崩壊剤に溶解する生物分解インサートの形態にあ
ることができる。 眼科用処方の次の実施例は具体的に説明するた
めに示される。 実施例 57

【表】 化合物、リン酸塩緩衝液および塩化ベンザル
コニウムを添加し、水に溶解した。組成物のPHを
6.8に調節し、容量に希釈した。組成物をイオン
化放射によつて滅菌した。 実施例 58 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル） −２−メチルプロピオネート（） ５mg ワセリンq.s.ad. １ｇ 化合物およびワセリンを無菌的に混和した。 実施例 59 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル） ２−メチルプロピオネート １mg ヒドロキシプロピルセルロースq.s. 12mg 眼科用インサートは上記成分の粉末混合物を
12.000ポンド（ゲージ）の圧縮力に委ねることに
よつてカーバープレス（Carver Press）で調製
される圧縮型フイルムから製造された。冷水をプ
ラテンで循環させている圧力下でフイルムを冷却
した。次に眼科用インサートを棒型パンチでフイ
ルムから個々に切断した。各インサートをヴアイ
アルの中に入れ、次に２〜４日間湿気戸棚（30℃
において88％R.H）に置いた。湿気戸棚から取り
除いた後、ヴアイアルに栓をし、次にふたをかぶ
せた。水和物インサートを含有するヴアイアルを
250〓で1/2時間オートクレーブにかけた。 実施例 60 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
アセテート １mg ヒドロキシプロピルセルロースq.s.ad. 12mg 眼科用インサートは溶媒としてメタノールを用
い上記で挙げた粉末成分の粘稠溶液を生成するこ
とによつて調製した溶媒流し込みフイルムから製
造した。溶媒をテフロンプレートに置き、周囲条
件下で乾燥させておいた。乾燥後、フイルムがた
わむようになるまで88％R.H.戸棚に置いた。適
当な大きさのインサートをフイルムから切断し
た。 実施例 61 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
アセテート １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースq.s.ad.
12mg 眼科用インサートはメタノール／水溶媒系（10
mlメタノールを粉末ブレンド2.5ｇに添加し、そ
れに水11ml（３回に分けて）を添加した）を用い
て上記成分の粉末ブレンドの粘性溶液を生成する
ことによつて調製される溶媒流し込みフイルムか
ら製造された。溶液をテフロンプレート上に置
き、周囲温度で乾燥させておいた。乾燥後、フイ
ルムがたわむようになるまで88％R.H.キヤビネ
ツトの中に置いた。次に適当な大きさのインサー
トをフイルムから切断した。 実施例 62 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
アセテート １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースq.s.ad.
12mg 眼科用インサートは、上記成分の粉末混合物を
12000ポンド（ゲージ）の圧縮力に350〓で１分間
委ねることによつてカーバープレスで調製される
圧縮型フイルムから製造された。フイルムをプラ
テンで冷水を循環している圧力下で冷却した。次
に眼科用インサートをパンチでフイルムから個々
に切断した。各インサートをヴアイアルに入れ、
次に２〜４日間湿気戸棚（30℃で88％R.H.）に
置いた。湿気戸棚から取り除いた後、ヴアイアル
に栓をし、次にふたをかぶせた。水和物インサー
トを含有するヴアイアルを次に250〓で1/2時間オ
ートクレーブにかけた。 本発明の固体インサートは病原体のない条件で
患者による使用に利用されることが非常に好適で
ある。従つて、インサートを滅菌し、再汚染に対
して保証することが好ましく、滅菌は包装後行な
われることが好ましい。滅菌する最良の方法は、
コバルト60または高エネルギー電子線を放射する
放射線を包含するイオン化放射線を使用すること
である。 次の実施例は、本発明の改良眼科用懸濁液組成
物の製法を具体的に説明するもである。 実施例 63 次の物質を1250mlビンで混和した：さきに定め
た3.0％平均を考慮しながら最終試料で１ml当た
り10mgの濃度を生じる十分量の薬物である６−
（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）２，
２−ジメチルプロピオネート24ｇ、重亜硫酸ナト
リウム0.4ｇ，NaCl12ｇおよび水28ml（180〓
で）。この混合液（）を15psiｇ121℃で30分間
オートクレーブにかけた。別に水720ml中ヒドロ
キシエチルセルロース３ｇ（）および水80ml中
レシチン0.4ｇ（）を121℃で30分間オートクレ
ーブにかけた。次に（）を（）と２時間混和
し、生成した混合液を（）に注入した。さらに
混合液（）をソルビトール20ｇ、塩化ベンザル
コニウム2.36ml、ジナトリウムエデテート10ｇお
よび最終溶液の容量が900mlを生じる水から調製
した。次いで（）を（）、（）および（）
の混合液に全体で1.8を生じる十分な量で添加
した。次に、、およびの1.8混合液を
取り、2000psiｇでホモジナイザーを用いて均質
化した。次に原液を水100ml中物質３ｇを溶解す
ることによつてポリオキシエチレン（20）ソルビ
タンモノオレエートおよび各アルコール50mlを混
和することによつてベンジルアルコール／β−フ
エニル−エチルアルコールを調製した。次いで二
つの原液の量を変化させて、上記で記載した通り
調製した（）、（）、（）および（）の均質
化した混合液の４つの90mlアリコートに、４つの
異なつた試料の各々に全量で100mlを生じるよう
に十分な水とともに添加した。 油賦形剤および軟膏の他の処方を次の実施例で
例示する。 実施例 64 溶液組成物 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
２，２−ジメチルプロピオネート 0.1mg 落花生油q.s.ad. 0.10mg 溶液を滅菌フイルターで濾過することによつて
滅菌した。 実施例 65 ６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル） シクロペンタンアセテート 0.5ｇ ワセリンq.s.ad・ １ｇ 化合物およびワセリンを無菌的に混和した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： を有する化合物又はその眼科的に又は医薬的に使
   用し得る塩。 〔式中、Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシであ
   り、 （） Ｘが水素である場合、Ｒは １ Ａ−、Ｈ−Ｚ−もしくはＡ−Ｚ− （式中、Ａは Ｈ−R¹−、【式】又は であり、Ｚは ａ −Ｏ−、 ｅ −Ｏ−R²−、 （式中Ｘは０−２である。） ｈ −Ｏ−R²−Ｏ−、 又は であり、R¹は１又はそれ以上のハロ又は
   ヒドロキシで置換されていてもよい直鎖
   の、又は分枝鎖をもつC_1-9アルキレン又は
   C_2-6アルケニレンであり、R²はヒドロキ
   シで置換されていてもよいC_1-3アルキレン
   であり、R³及びR⁴は各々独立して水素、
   ヒドロキシ、C_1-5アルキル又はフエニル
   C_1-3アルキルである。尚、上記ａ−ｊ式の
   右端が式(1)のベンゼン環に結合する。）； 又は ２ オキソ及び／又はC_1-5アルキルで置換され
   ていてもよいオキサゾリジルメチルオキシ、
   グリシジルオキシ、モルフオリニルメチル、
   ベンジルオキシエチル、C_1-5アルキルで置換
   されていてもよいオキソラニル及びトリフル
   オロメチルで置換されていてもよいイミダゾ
   リルの中から選ばれる基であり； （） Ｘがハロである場合、Ｒは水素、モルフ
   オリノ又はヒドロキシであり； （） Ｘがヒドロキシである場合、Ｒは （式中M⁺はナトリウム、カリウム、アンモニ
   ウム、テトラ（C_1-4アルキル）アンモニウム、ピ
   リジウム、イミダゾリウム、プラリドキシム及び
   チアミンから選択された眼科的に許容し得るカチ
   オンである。）であり； ２【式】であり； ３ C_1-5アルコキシであり；又は ４ ヒドロキシである。） ２ Ｒが５又は６の位置にある特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｘが水素であり、ＲはHO−、
   【式】【式】または R³R⁴N−である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４ 化合物が５（又は６）−ヒドロキシ−２−スル
   フアモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン、 ５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
   チエニル）アセテート、 ５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
   チエニル）２，２−ジメチルプロピオネート、 ５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
   チエニル）２−メチルプロピオネート又は ５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
   チエニル）３−メトキシカルボニルプロピオネー
   トである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 化合物が６−ヒドロキシ−２−スルフアモイ
   ルベンゾ〔ｂ〕チオフエンである特許請求の範囲
   第４項に記載の化合物。 ６ 対応するメチルエーテルを加水分解すること
   により、構造式(1)： （式中、Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシであ
   り；Ｒは−OHである） を有する化合物またはその眼科的にもしくは医薬
   的に許容し得る塩の製造方法。 ７ 下記の化合物 （式中Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシである。）
   をR⁰−CO−X¹（式中R⁰はＨ−R¹、【式】Ｎ又 は【式】であり、X¹はクロロ、ブロモ、ヨ ード、−OCOR⁰、−OCOCH₂CH（CH₃）₂又は−
   OCON（C₆H₅）₂であり；R¹は１又はそれ以上のハ
   ロ又はヒドロキシで置換されていてもよい直鎖
   の、又は分枝鎖をもつC_1-9アルキレン又はC_2-6ア
   ルケニレンであり；R³及びR⁴は各々独立して水
   素、ヒドロキシ、C_1-5アルキル又はフエニルC_1-3
   アルキルである。）で処理することにより、 構造式(1)： （式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｒは
   【式】である。） を有する化合物又はその眼科的にもしくは医薬的
   に許容し得る塩の製造方法。 ８ 下記式の化合物 （式中、Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシであ
   る。） を式R⁰−OCOCl（式中R⁰はＨ−R¹、【式】又 は【式】であり；R¹は１又はそれ以上のハ ロ又はヒドロキシで置換されていてもよい直鎖
   の、又は分枝鎖を持つC_1-9アルキレン又はC_2-6ア
   ルケニレンであり；R³及びR⁴は各各独立して水
   素、ヒドロキシ、C_1-5アルキル又はフエニルC_1-3
   アルキルである。）を有するクロロホーメート又
   は式R⁰OCOOR⁰を有するビスカーボネートで処
   理することにより、 構造式(1)： （式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｒは
   R⁰−Ｏ−CO−Ｏ−である。）を有する化合物又
   はその眼科的に若しくは医薬的に許容し得る塩の
   製造方法。 ９ 下記式の化合物 （式中、Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシであ
   る。） を化合物R⁰X²（式中R⁰はＨ−R¹、【式】 【式】であり；X²はハロ、メシレート、ト シレート又はベンゼンスルホネートであり；R¹
   は１又はそれ以上のハロ又はヒドロキシでで置換
   されていてもよい直鎖の、又は分枝鎖をもつC_1-9
   アルキレン又はC_2-6アルケニレンであり；R³及
   びR⁴は各々独立して水素、ヒドロキシ、C_1-5ア
   ルキル又はフエニルC_1-3アルキルである。）で処
   理することにより、 構造式(1)： （式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｒは
   R⁰−Ｏ−である。）を有する化合物又はその眼科
   的にもしくは医薬的に許容し得る塩の製造方法。 １０ 下記式の化合物 （式中、Ｘは水素、ハロ又はヒドロキシであ
   り、R⁰はＨ−R¹、【式】又は【式】 であり；R¹は１又はそれ以上のハロ又はヒドロ
   キシで置換されていてもよい直鎖の、又は分枝鎖
   をもつC_1-9アルキレン又はC_2-6アルケニレンであ
   り；R³及びR⁴は各々独立して水素、ヒドロキシ、
   C_1-5アルキル又はフエニルC_1-3アルキルである。）
   をアンモニアで処理することにより、 構造式(1)： （式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｒは
   R⁰である。）を有する化合物又はその眼科的に若
   しくは医薬的に許容し得る塩の製造方法。