JPH02215779A - カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な新規なカルボン酸アミド誘導
体又はその薬理学的に許容される塩及びその医薬用途に
関する。また、本発明は該誘導体の合成中間体として有
用な新規なカルボン酸アミド誘導体に関する。

（従来の技術） 近年、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
より生成するロイコトリエン類がアレルギー発症因子と
なることが解明されて以来、５−リボキシゲナーゼ作用
阻害剤及びロイコトリエン拮抗剤についての研究が活発
化している。３−アミノ−墓−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール（ＢＹ７５５Ｃ）などのピラゾ
ール誘導体にリポキシゲナーゼ阻害活性のあることが報
告されたが（Ｂｊｏｃｈｅｓ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、
、第２８巻、第１９５９頁（１９７９年）参照〕、これ
らのピラゾール誘導体の酵素選択性は低い。一方、（＋
２−ヒドロキン−５，９−ドゾカジイン−１−イル）ト
リメチルベンゾキノン（＾Ａ−８６１）は５−リポキシ
ゲナーゼの作用を選択的に阻害しロイコトリエンの生成
を抑制することが報告されており（Ｂｉｏｃｈｉｓ、　
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ第７１３巻、第４７０頁（
１９８２年）参照〕臓器梗塞などの炎症反応の治療薬剤
として有望視されている。

また、各種虚血性疾患においても活性酸素、リポキシゲ
ナーゼ産物などが障害の進展に重要な関与をしているこ
とが示唆されており、例えば、上述のＢＹ７５５Ｃが心
筋梗塞壊死領域の拡大防止に有効であることが示されて
いる（　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、第２４巻、第
２５５頁（１９８２年）参照〕。本発明者らの一部も成
る種のクロマン化合物が高い５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を持つことを報告している〔特許出願公開　昭和６
２年第１６９７２６号公報参照〕。

（発明が解決しようとする課題） 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症においては５−リボキンゲ
ナーゼの作用によって生成するロイコトリエンＣ，（Ｌ
ＴＣ，）、ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）などのロイ
コトリエン類が重要な因子として関与していることから
、５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害す
る活性を有する薬剤及びロイコトリエンに対して拮抗作
用を有する薬剤の出現が強く望まれているのが現状であ
る。一方、アレルギー疾患においてはヒスタミンの関与
も大きいことが知られており、また、最近、喘息におい
ても血小板活性化因子（ＰＡＦ）の関与も知られてきて
いることから、抗ヒスタミン作用、抗ＰＡＦ作用などを
併せもてば臨床上より有効性の高い喘息・アレルギー疾
患治療薬となり得ることが期待される。

しかして、本発明の目的の一つは、５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用、ロイコトリエン拮抗作用、抗ヒスタミン作
用、抗ＰＡＦ作用及び／又は抗アレルギー作用などの薬
理作用を有し、しかも安全性の高い新規な化合物を提供
することにあり、また、かかる薬理作用に加えて、脂質
過酸化防止作用を有し、各種虚血性疾患治療剤の有効成
分としても期待される新規な化合物を提供することにあ
る。

本発明の他の目的は、かかる新規な化合物の合成中間体
を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は医薬成分として有用な当該新
規な化合物の医薬用途、即ち当該化合物を有効成分とす
る医薬組成物を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、上記の目的は、（１）一般式（式中、
Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ１は水
素原子、低級アルコキシル基、ハロゲン原子又はシアノ
基を表わし、Ｒ３は水素原子、アシル基、低級アルコキ
シカルボニル基又はピリジルメチル基を表わし、Ｘは酸
素原子又はイオウ原子を表わし、Ｙは一〇Ｈ！−１−（
ｃＨｔ）を−又はＳ　−ＣＨ＊−で示される基を表わし
、ｍは０，１又は２の整数を表わし、ｐは１又は２の整
数を表わす） で示されるカルボン酸アミド誘導体又はその薬理学的に
許容される塩、（２）一般式 で示されるカルボン酸アミド誘導体類。

（式中、Ｒ１、ＲＩ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐは前記定義の通
りであり　Ｒ４はアリールメチル基を表わす）で示され
るカルボン酸アミド誘導体、並びに（３）治療上有効な
量の、一般式（１）で表わされるカルボン酸アミド誘導
体及びその薬理学的に許容される塩の少なくとも一種と
医薬上許容される添加剤七からなる医薬組成物を堤供す
ることによって達成される。

ここで、一般式（＋）で示されるカルボン酸アミド誘導
体又はその薬理学的に許容される塩（以下、カルボン酸
アミド又はその薬理学的に許容される塩をカルボン酸ア
ミド誘導体類と総称することがある）は次の２つのタイ
プに分けることができる。

ｌ）一般式 （式中、ＲＩ、ＲＩ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐは前記定義の通
りである） ２）一般式 （式中、ＲＩ、ＲＩ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐは前記定義の通
りであり、Ｒ％はアシル基、低級アルコキシカルボニル
基又はピリジルメチル基を表わす） で示されるカルボン酸アミド誘導体類。

一般式（１−１）で示されるカルボン酸アミド誘導体類
及び一般式（＋−２）で示されるカルボン酸アミド誘導
体類は医薬として、また一般式（１〜ｌ）で示されるカ
ルボン酸アミド誘導体は一般式（１−２）で示されるカ
ルボン酸アミド誘導体の合成中間体としても有用であり
、一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸アミド誘導体は
一般式（１−１）又は一般式（１−２）で示されるカル
ボン酸アミド誘導体の合成中間体として有用である。

上記一般式におけるＲ１、Ｒ１、Ｒ３、ＲＩ及びＲ５を
以下に詳しく説明する。

Ｒ１が表わす低級アルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。

ＲＩが表わす低級アルコキンル基としては、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げら
れ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

Ｒ３及びＲ５がそれぞれ表わすアシル基としては、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
、ピバロイル基、デカノイル基、ステアロイル基、ベン
ゾイル基、ナフトイル基、トリフルオロアセチル基、モ
ノクロルアセチル基、ニコチノイル基などが挙げられ、
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基などが挙げられる。

Ｒ４が表わすアリールメチル基としては、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などが
挙げられる。

一般式（＋）で示されるカルボン酸アミド誘導体の薬理
学的に許容される塩としては塩酸、硫酸などの鉱酸の塩
：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機スルホン酸の塩：酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、ク
エン酸などの有参＃傘学などが挙げられる。

一般式（ｒ）又は一般式＜ｎ＞で示される化合物のなか
で、代表的な化合物を以下に例示する。

（υ　４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドａキシ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２
−イル）カルボニルアミノ）−１−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン （２）　　４−　　Ｅ　Ｃ（３，４−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）アセチル）アミノ］−１−（２−
フェニルエチル）ビベリジン （３）　　４−　　［（３−（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２日−ペ
ンゾピラン−２−イル）プロピオニルコアミノ〕−１−
（２−フェニルエチル）ピペリジン（４）　　４−　（
（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−ト
リメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルボニル
アミノ）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン （５）　　４−　　（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）カルボニルアミノ）−１−（２（４−フルオ
ロフェニル）エチルコピペリジン（６）　　４−　　［
（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドａキシ２．５，７．８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセ
チルコアミノ］−１−（２−（４−クロロフェニル）エ
チルコピペリジン（７’）　　４−　［（（３，４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ２．５．７．８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセチルコアミノ］
−１−（２（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジ
（８）　　４−　　［（（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，Ｂ−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−２−イル）アセチルアミノコ−１−（２−（４
−シアノフェニル）エチルコピペリジン（９）　　４−
　　（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキン−２，５，
７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾチオビラン−２
−イル）カルボニルアミノ］−１−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン （１０）　　４−　　［（（３，４−ジヒドロ−６−ベ
ンジルオキシ−５，７，８−）ジメチル−２■−ベンゾ
チオピラン−２−イル）カルボニルコアミノ］１−（２
−フェニルエチル）ピペリジン（１１）　　４−　　（
（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキン−５，７，８−）
リメチル−２１（−ベンゾチオビラン−２−イル）カル
ボニルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジ
ン （１２）　　４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
ソ５．７．８−　トリメチル−２Ｈ−ベンゾチオビラン
−２−イル）カルボニルアミノ３−１−（２（４−フル
オロフェニル）エチルコピペリジン （１３）　　４−　　［（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−５，７，８−）サメチル−２Ｈ−ベンゾチオビ
ラン−２−イル）カルボニルアミノ）　−１−（２−（
４−メトキシフェニル）エチルコピペリジン （１４）　　４−　　（（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
チオビラン−２−イル）カルボニルアミノ〕−１−［２
−（３−フルオロフェニル）エチルコピペリジン （１５）　　４−　（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾチ
オビラン−２−イル）カルボニルアミノ）−１（２−（
４−フルオロフェニル）エチルコピペリジン （１６）　　４−　（（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−２，４，８，７−チトラメチルー！−ベンゾフラ
ン−２−イル）アセチルアミノ）　−１−（２−フェニ
ルエチル）ピペリノン （１７）　　４−　［（（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキン−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−２−イル）アセチル〕アミノ］−１−ベンジル
ピペリジン （１８）　　４−　［Ｃ（３，４−ジヒドロ−６−ビバ
ロイルオキシ−５，７，８−）サメチル−２Ｈ−ベンゾ
チオビラン−２−イル）カルボニルアミノコ−１−（２
−フェニルエチル）ピペリノン（１９）　　４−　　［
（（３，４−ジヒドロ−６−ニコチニルオキシー５．７
．８−　トリメチル−２Ｈ−ベンゾチオビラン−２−イ
ル）カルボニルコアミノ〕−１−（２−フェニルエチル
）ピペリジン（２Ｇ）　　４−　［（（３，４−ジヒド
ロ−６−ニトキシカルボニルオキシー５．７．８−　ト
リメチル−２１１−ベンゾチオビラン−２−イル）カル
ボニルコアミノ］−１−（２−フェニルエチル）ピペリ
ジン （２１）　　４−　［［（３，４−ジヒドロ−６−ニコ
チニルオキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ペンゾ
ヂオビランー２−イル）カルボニルコアミノ］−１−（
２−フェニルエチル）ピペリジン（２２）　　４−　　
（（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ＝５．７．８−
　トリメチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル
）アセチルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）ピペ
リジン 一般式（１）で示される本発明の化合物は、−膜内なア
ミド合成法を用いることにより製造することができるが
、例えば、次の方法により製造することができる。

ｌ）酸塩化物法 （＋） （式中、Ｒ１，Ｒｍ、Ｒ３、Ｒ４、’／、、Ｙ、ｍ及び
ｐ（よ前記定義の通りである） ２）ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法（Ｖ
ｌ） （Ｖ） （Ｉｔ） （ＩＩＩ） （ＩＶ） （Ｖ） （■） （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ″、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐ（
よ前記定義の通りである） すなわち、酸塩化物法では、例えば一般式（Ｉｌｌ）で
示されるカルボン酸と該カルボン酸の１モル（こ対して
約１〜２０当量の塩化チオニルとを、べ〉・イン、トル
エン、塩化メチレン、塩化エチレン等の不活性溶媒の存
在下、または不存在下、約θ〜８０℃の範囲内の温度で
反応させることにより、一般式（ＩＶ）で示されるカル
ボン酸クロリドを得る。この反応では、反応加速剤とし
て触媒量のピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
を添加してもよい。ついで、この反応液より過剰の塩化
チオニルを留去した後、得ら、れた一般式（ＩＶ）で示
されるカルボン酸クロリドの１モルに対して約０．８〜
２当量の一般式（■）で示されるアミンを、ピリジン、
トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下、ベンゼン
、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン等の不活性溶
媒中、約−３０〜５０℃の範囲内の温度で反応させ、常
法により脱保護あるいは脱保護した後アシル化、低級ア
ルコキシカルボニル化又はピリジルメチル化することに
より、一般式（１）で示されるカルボン酸アミド誘導体
を製造することができる。

ＤＣＣ法では、一般式（’／ｌ）で示されるカルボン酸
と該カルボン酸の１モルに対して約１−１．５当量のア
ミンとを、該カルボン酸の１モルに対して約１−１．５
当型のＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの
存在下、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、酢酸エチル、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、約−３０〜５０℃の範囲内の温度
で反応させ、常法により脱保護あるいは脱保護した後ア
ンル化、低級アルコキンカルボニル化又はビリノルメチ
ル化することにより、一般式（１）で示されるカルボン
酸アミド誘導体を製造することができる。

反応混合物からの一般式（１）で示されるカルボン酸ア
ミド誘導体の分離精製は常法により行なわれるが、例え
ば、反応混合液を濾過した後、重曹水を加え、ジエチル
エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、ついでシリカゲル
カラムクロマトグラフィー、アルミナカラムクロマトグ
ラフィー等で分離精製することにより、一般式（１）で
示されるカルボン酸アミド誘導体を得ることができる。

また一般式（１）で示されるカルボン酸アミド誘導体の
薬理学的に許容される塩は通常の塩生成反応に従って一
般式（１）で示されるカルボン酸アミド誘導体と所望の
酸とから容易に製造される。

以下、一般式（１）で示されるカルボン酸アミド誘導体
類又はその薬理学的に許容される塩〔以下、カルボン酸
アミド誘導体［（Ｉ）と称することがある〕についての
抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用、脂質過酸化防止
作用の試験およびそれらの結果を示す。なお、表中の被
検化合物欄における、たとえば化合物（１）は後出の実
施例１の化合物を意味し、他の化合物番号もこれに準す
る。

試験例１ 抗ヒスタミン作用 表１ 雄性モルモット（体重５００〜６００ｇ）を用いた。

常法により作成した回腸標本を浴ｆＡ３７℃で、空気を
通気したタイロード液を満たしたマグヌス管中に懸垂し
、ヒスタミンによる収縮を累積的に等偏性ヘーベルを介
してキモグラフ上に記録した。効果の判定は被検化合物
液投与３分後に行ない、ファン・ロツサム（Ｖａｎ　Ｒ
ｏｓｓｕｍ、　Ｊ、　Ｍ、　）の方法（ＡｒｃｈＩｎｔ
、　Ｐｈａｒｓａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、、第１４３
巻、第２９９〜．３３０頁（１９６３年）〕に従い、競
合的拮抗作用はｒ）　Ａ　ｔ、非競合的拮抗作用はｐＤ
ｔで求めた。

被検化合物のｌ）　Ａ　ｔおよびｐσ、を求めた結果を
第１表にまとめた。

第　　１　　表 被検化合物　　　　　　ｐＡ。

化合物（１）　　　　　　　８．０５ 化合物（２）　　　　　　　７．７３ 化合物（３）　　　　　　　７．１１ 化合物（６）　　　　　　　７．４９ 化合物（７）　　　　　　　７．９１ 化合物（９）　　　　　　　７．６１ 化合物（１１）　　　　　　　８．５０化合物（２２）
　　　　　　　７．７６化合物（１５）　　　　　　　
７．４４化合物（２０）　　　　　　　５．７４化合物
（２１）　　　　　　　６．７６化合物（２２）　　　
　　　　７．２３りＤｙ ４．６４ ５．１６ ４．７７ ５．５３ ４．４８ ５．０７ ４．１７ ４．７６ ３．６１ ４．１２ 試験例２ 抗アレルギー作用 駆」 モタ（Ｍｏｔａ、　！　）の方法（Ｉｍａｕｎｏｌｏｇ
ｙ、第７巻、第６３１〜６９９頁（１９６４年）〕によ
り調製した抗卵白アルブミンラットＩｇＥ様血清をＰ　
ＣＡ　（ｐａｓｓｉｖｅｃｕＬａｎｅｏｕｓ　ａｎａｐ
ｈｙｌａｘｉｓ）反応かｌｏｗ−の青染円を示す濃度に
生理食塩液で希釈し、体重１６０〜２００ｇの剪毛した
雄性ウィスターラット音部の正中線の両側に１点ずつ、
計２点皮内投与（０，１ｍｌ／部位）して受動的に感作
した。４８時間後に１群４〜８匹のラットに被検化合物
３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、３０分後に卵白アルブ
ミン２５ｍｇ／ｋｇおよびエバンスブルー（Ｅｖａｎｓ
　ｂｌｕｅ）　ｌＬ５ｍｇ／ｋｇを含む生理食塩液５１
八ｇを尾静脈内に投与し、ＰＣＡ反応を惹起させた。さ
らに、３０分後、ラットの皮膚を剥離して裏側反応部位
の青染円の短径および長径を測定し、その和を反応強度
とした。

被検化合物の抗アレルギー作用を対照群の反応強度に対
する抑制率（％）として求め、結果を第２表にまとめた
。

第　　２　　表 被検化合物　　　　　　　％抑制 化合物（２）　　　　　　　　　５３ 化合物（３）　　　　　　　　　２７ 化合物（６）　　　　　　　　　２６ 化合物（１５）　　　　　　　　　２５化合物（１６）
　　　　　　　　　３１試験例３ 脂質過酸化防止作用 区」Ｌ ホブバーブ（Ｈｏｇｂｅｒｇ　）らの方法［Ｅｕｒ、Ｊ
、　Ｂｉｏｃｈｅ胃、。

第３７巻、第５１頁（１９７３年）］に準じて、ラット
肝ミクロソームをアスコルビン酸１００μ滅および硫酸
第一鉄２０μ扇とともに、リン酸カルシウム緩衝液（ｐ
Ｈ７，４）中、３７℃で１時間反応した。被検化合物は
ジメチルスルホキシドに溶解して加えた。生成するマロ
ンジアルデヒドをチオバルビッール酸法（Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、第５７２巻、第５
３１頁（１９７９年）〕により定量した。

結果 被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する５０％抑制濃度（ＩＣｓｏ、μＭ
）で求め、結果を第３表にまとめた。

第　　３　　表 化合物（１）　　　　　　　０．１−０．３化合物（２
）　　　　　　　０．１ 化合物（３）　　　　　　　０．１〜０．３化合物（６
）　　　　　　　０．１〜０．３化合物（７）　　　　
　　　０．１〜０．３化合物（ＩＩ）　　　　　　　０
．３〜１，０このように、本発明のカルボン酸アミド誘
導体類（１）は、ヒトを含む各種哺乳動物に対し、顕著
な抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用、脂質過酸化防
止作用、さらには５−リポキシゲナーゼ阻害作用、ロイ
コトリエン拮抗作用、抗ＰＡＦ作用を有し、しかも低毒
性である。

以上、明らかにしたように、本発明のカルボン酸アミド
誘導体類（りはヒトをはじめとする各種哺乳動物の気管
支喘息、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎など）、
免疫性疾患（自己免疫不全症、感染症など）、炎症性疾
患（関節リウマチ、強直性を椎炎など）、乾癬、脳血管
障害、虚血性疾患、血栓症などの各種疾患に対する治療
薬として有用である。

カルボン酸アミド誘導体類（１）の投与１は疾病、患者
の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なるが、通
常成人１日あたり５〜２０００　ｍｇ、好ましくは５０
〜６００ｍｇの量であり、これを１回または分割して投
与するのがよい。投与に際しては、投与ルートに適した
任意の形態をとることができる。

カルボン酸アミド誘導体類（１）は任會償用の製剤方法
を用いて投与用に：Ｉ！製することができる。

従って、本発明は少なくともＩＮのカルボン酸アミド誘
導体類（１）を含有する医薬組成物をら包含するもので
ある。このような組成物は任意所要の製薬用担体、賦形
剤等の医薬上許容される添加剤等を使用して慣用の手段
によって調製される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。

経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投与形感であり
、結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど
：賦形薬、たとえば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシノなど；潤滑剤、たとえ
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど；崩壊剤、たとえば馬鈴薯澱粉な
ど；または許容し得る潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナ
トリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していてもよ
い。錠剤は当業界において周知の方法でコーティングし
てもよい。経口用液体製剤は水性または油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する府に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であってらよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤、たとえば懸濁化剤、た
とえばソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコ
ース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂など：乳化剤、たとえばレ
シチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど
；非水性ビヒクル、たとえばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、プロピレングリコール、エチル
アルコールなど；防腐剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビ
ン酸などを含有してもよい。

また注射剤を！Ｉｌ製する場合には、カルボン酸誘導体
類（＋）に必要によりｐｔｌ！ｌ１ｉＩ整剤、緩衝剤、
安定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法により
皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

（実施例） 以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

実施例！ （ａ）乾燥したベンゼン３０−１に、（６−ベンジルオ
キシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルボン酸１．９
３ｇ（５，８ｓａｏｌ）　、ツメチルホルムアミド２０
μｌ及び塩化チオニル０．８１ｇ　（６，８ｇｍｏｌ）
を加えて得られた混合溶液を２時間加熱還流した。反応
液を室温に冷却し、低沸点物を減圧下に留去し、残渣を
ベンゼン３０１にて希釈した。これを、４−アミノ−１
−（２−フェニルエチル）ピペリジン０　、９　ｇ　（
４、７ａｓｏｌ）、ベンゼン３０濡１及びピリジン０．
４４　ｇ　（５，６ｍ５ｏｌ　）からなる混合溶液に水
冷下で滴下し、滴下終了後、室温にて終夜撹拌した。反
応液を水にあけて塩化メチレンで抽出し、有機層を希塩
酸、重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち低沸点物を減圧下に留去した。残渣をシルカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、４
−（（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２゜５
．７．８−テトラメチル−２１１−ベンゾピラン−２イ
ル）カルボニルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）
ピペリジン０４３ｇを得た。収率１４．８％。

（ｂ）前述の（ａ）において合成した４−（（６−ベン
ジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルボニル
アミノ）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン０．
４３ｇ　（０，７ａｓｏｌ）　、エタノール１５ｍ１．
　３％Ｐｄ／ＣＧ、１４３ｇ及びＩＮ＝塩酸０．４４ｍ
１からなる混合溶液を水素５気圧下、室温で終夜撹拌し
た。反応液を濾過し、炉液を濃縮して残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより下記の
物性を有する４　−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２〜イル）カルボニルアミノ〕−１（２−フェニ
ルエチル）ピペリジン（化合物ｌ）を０．２０ｇを得た
。収率５４．４％。

ＦＤ質量スペクトル：　［１１］”＝　４３６実施例２ （ａ）乾燥した１、２−ジクロロエタン１００ｍ１に、
（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
，８−テトラメチル−２１１−ベンゾピラン−２−イル
）酢酸５．０ｇ　（１４，１■ｏｌ）　、ジメチルホル
ムアミド４０μｍ及び塩化チオニル！、２ｍ１（１６，
８ｓｓｏｌ）を加えて得られた混合溶液を２時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却して低沸点物を減圧下に
留去し、残渣をベンゼン１ｏｏｓ＋にて希釈した。これ
を４−アミノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリノン
２．９ｔ　（ｔ４．２ａｓｏｌ）、ベンゼン１００ｍ１
及びピリジン１．１１ｇ（１４゜１ａｓｏｌ）からなる
混合溶液に水冷下で滴下し、滴下終了後室温にて終夜撹
拌した。反応液を水にあけて塩化メチレンで抽出し、有
機層を希塩酸、重１水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち低沸点物を減圧下に留去した。残渣を
シルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すること
により、４−（（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）アセチルアミノ）−１−（２−フェニル
エチル）ピペリジン４．４ｇを得た。収率６９．３％。

（ｂ）前述の（ａ）において合成した４−［（（６−ベ
ンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセチル
コアミノ］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン４
．４ｇ　（８，１５−−ｏｌ）と乾燥した塩化メチレン
１５０ｍ１の混合溶液を窒素気流下Ｏ℃に冷却し、この
溶液に三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液（ＩＭ）１７１
をゆっくり滴下して、０℃で３０分撹拌した。

反応液を冷却した重曹水にあけて塩化メチレンで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち低沸点物を減圧下
に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより下記の物性を有する４　−［（
（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセ
チルコアミノ］−１−（２フエニルエチル）ピペリジン
（化合物２）を得た。収率７３．６％。

ＦＤ質Ｉｔ　ス／＜　クトル：　［Ｍ］”＝　４５０’
Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）　：　１２７
（ｓ、３Ｂ）。

１．６５〜３．１０（ｍ、２８ｔｌ）、　３．７２（ｂ
ｒｓ、１１（）、　８．１５〜６．４０（＋＊、ＩＨ）
、６．９８〜７．４２（騰、５Ｈ）実施例３ ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン
酸１４．１−ｍｏｌを用いた以外は同様にして反応及び
分離操作を行なうことにより下記の物性を宵する４−［
（３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル
）プロピオニルコアミノ］−１−（２−フェニルエチル
）ピペリジン（化合物３）を得た。

収率４８．０％。

ＦＤ質量スペクトル＝［Ｍコ“＝４６４’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（９０ＭＨｚ）　：　１．２Ｑ〜３．１７（ｓ
。

３３Ｈ）、　３．８５（ｂｒｓ、ＩＨ）、　５．２：３
−５．４８（＋ｓ、ＩＨ）。

７．１３〜７．５０（ｍ、５Ｈ） 実施例４ 実施例２において（６−ベンジルオキシ−３，４ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）酢酸１４．１ｓ＠ｏｌの代わりに３−（
ペンシルオキシ−４−ジヒドロ−２、５、−７、８−テ
ト実施例２において（６−ペンジルオキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−ベン
ゾピラン−２−イル）酢酸１４．１鳳−ｏｌの代わりに
（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−５，７，１
１−トリメチル−２■−ベンゾピラン−２−イル）カル
ボン酸１４．ｌ粛ｓｏｌを用いた以外は同様にして反応
及び分離操作を行なうことにより下記の物性を有する４
−［（３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，
７，１ｌｌ−）ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボニルコアミノ］−１−（２−フェニルエチル
）ピペリノン（化合物４）を得た。

収率６０．５％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝４２２実施例５ ３．４−ジヒドロ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イル）カルボン酸１４．０ｍ５ｏｌと
４−アミノ〜１−（２−（４−フルオロフェニル）エチ
ルコピペリジン１４．２ｍ＋ｓｏｌを用いた以外は同様
にして反応及び分離操作を行なうことにより下記の物性
を有する４−［（３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−５，７，８−）ジメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イル）カルボニルコアミノ］−１−［２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルコピペリジン（化合物５）を得
た。収率７６．３％。

ＦＤ！！Ｉスペクトル：　［３１］”＝　４４０実施例
２において（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２１！−ベンゾピラン
−２−イル）酢酸１４．１＊ｓｏｌと４−アミノ−Ｉ−
（２−フェニルエチル）ピペリジンＩ４，２ｍ５ｏｌの
かわりにそれぞれ（６−ベンジルオキシ−（これらの式
中、ｚ＋は塩素原子、フッ素原子又はシアノ基を表わす
） 実施例２において４−アミノ−Ｉ−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン１４．２ｓｍｏｌの代わりに４−アミノ
−１−（２−（４−クロロフェニル）エチルコピペリジ
ン、４−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）
エチルコピペリジン又は４−アミノ−１−（２−（４−
シアノフェニル）エチルコピペリノンをそれぞれ１４．
２ｍｍｏｌ用いた以外は同様にして反応及び分離操作を
行なうことにより、それぞれ対応する４　−（（３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）アセチルコア
ミノ］−１−（２−（４−クロロフェニル）エチルコピ
ペリジン（化合物６）、４　　Ｅ　［（３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキン−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）アセチルコアミノ］−
１−（２（４−フルオロフェニル）エチルコピペリジン
（化合物７）及び４−　［（（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾビラン−２−イル）アセチルコアミノ］−１−（２
−（４−シアノフェニル）エチルコピペリノン（化合物
８）を得た。生成物の収率及び物性値を第４表に示した
。

第　　４ 表 番号 化合物 収率 ’　Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｔｌｚ） ＦＤ／ＭＳ ７２．０ １．１７〜３．０３（ｍ、３１Ｈ）、　　［捕］”４８
４３．７３（ｂｒｓ、ｌＨ）。

６．０７〜６．３３（！ｌ、　ＩＨ）。

６．９３〜７．２７（ｍ、４）１） ６９．１ ７０．８ ［Ｍ］＋４６８ ［Ｍ］＋４７５ 実施例９ 実施例２において（６−ペンジルオキシ−３，４ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）酢酸１４．１ｍｍｏｌの代わりに（６−
ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８テ
トラメチル−２１１−ベンゾチオピラン−２−イル）カ
ルボン酸１４．１１！１０１を用いた以外は同様にして
反応及び分離操作を行なうことにより下記の物性を有す
る４　−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−
２−イル）カルボニルアミノ）−１−（２−フェニルエ
チル）ピペリジン（化合物９）を得た。

収率４６．９％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　４５２Ｈ−Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトル（９０１４Ｈｚ）　：　１．６３（ｓ、
３Ｈ）。

２．１０．２．１７．２．２５（３ｇ、９Ｂ）、　１．
２０〜３．００（＊。

１６Ｈ）、　３．５０〜３．９５（ｓ、ＩＨ）、　４．
７５（ｂｒｓ、ＩＨ）。

６．９７〜７．４８（ｍ、６Ｈ） 実施例１０ （ａ）（６−ベンジルオキシ−３，４＝ジヒドロ−５゜
７．８−　トリメチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２−
イル）カルボン酸メチル１．２ｇ　（３，４−興ｏ１）
とＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１（ｌｓｌからなる混
合溶液を５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し
て希塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥しで低沸点物を減圧下に留
去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより（６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾチ
オピラン−２−イル）カルボン酸を１．１　ｇ得た。収
率９５．４％。

（ｂ）実施例２（２）において（６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ペンゾビラン−２−イル）酢酸１４．１ｍ５ｏｌの
代わりに前述の（ａ）において合成した（６−ベンジル
オキシ−３，４−ジヒドロ−５，７，８−トリメチル−
２Ｈ−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボン酸１４．
１ｍｍｏｌを用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行なうことにより下記の物性を有する４−〔（６−ベ
ンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−５，７゜８−トリメ
チル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボニル
アミノ）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（化
合物１０）を得た。収率４１．２％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　５２８’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）　＋　１．３８〜２．９８
（ｓ、２６Ｈ）、　３．７２〜３．９７（ｍ、ＩＨ）、
　４．７２（ｓ、２Ｂ）。

６．７５〜６．９５（ｓ、１■）、　　７．０５〜７．
６５（ｍ、ｌ０Ｈ）実施例１１ 実施例２（ｂ）において４−［（（６−ベンジルオキシ
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセチルコアミノ］−
１−（２−フェニルエチル）ピペリノン８．１５ｍａｏ
ｌの代わりに実施例１Ｏにおいて合成した４〔（６−ベ
ンジルオキシ−３，４−ノヒドロー５゜７．８−　トリ
メチル−２１１−ベンゾチオピラン−２イル）カルボニ
ルアミノ〕−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン８
．１５＋ｍｏ！を用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより下記の物性を有する４　−（Ｃ
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリ
メチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボニ
ルアミノ）−１−（２＝フエニルエチル）ピペリジン（
化合物１１）を得た。収率５４．４％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　４３８’Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）　：　２．１？、　２
．２２゜２．３２（３ｓ、９Ｈ）、　１．３８〜３．０
２（ｍ、１７Ｈ）、　３．７２〜４．００（ｍ、１１（
）、　　４．６３（ｂｒｓ、ＩＨ）、　　６．７２〜６
．９５（ｂｒｓ。

ＩＨ）、　７．１５〜７．３８（羨、５Ｈ）実施例１２
〜１４ （式中、Ｚ′はパラ位に位置するフッ素原子、パラ位に
位置するメトキシル基又はメタ位に位置するフッ素原子
を表わす） 実施例２において（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）酢酸１４．１ｓｓｏｌの代わりに（６
ベンジルオキシー３．４−ジヒドロ−５，７，８−）ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボン
酸１４．１ｓｓｏｌを用い、４−アミノ−１−（２フエ
ニルエチル）ピペリジン１４．２ｓｍｏｌの代わりに４
−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）・エチ
ルコピペリジン、４−アミノ−１−〔２（４−メトキシ
フェニル）エチルコピペリジン又は４−アミノ−１−（
２−（３−メトキシフェニル）エチルコピペリジンをそ
れぞれ１４．２＊ｓｏｌ用いることによりそれぞれ対応
する４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，
７，８−）リフチル−２Ｈ−ベンゾチオビラン−２−イ
ル）カルボニルアミノ）−１−（２−（４−フルオロフ
ェニル）エチルコピペリジン（化合物１２）と４−　（
（３，４ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリ
メチル−２１１−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボ
ニルアミノ′）　−１−（２−（４−メトキシフェニル
）エチルコピペリジン（化合物１３）及び４−　（（３
，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメ
チル−２■−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボニル
アミノ）−１−（２−（３−フルオロフェニル）エチル
コピペリジン（化合物１４）を得た。生成物の収率及び
物性値を第５表に示した。

第　　５　　表 番号 化合物　　収率　　　’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）　　
　　ＦＤ／ＭＳ３１．６ １．００〜２．９３（ｇ＋、２６ｔｌ）、　　［Ｍ］”
４５６３．３８〜４．００（ｓ、ｉＨ）。

４．６２（ｂｒｓ、ＩＨ）。

６．５０〜７．２７（ａ、５Ｈ） ６５．８ ５６．７ ［績］”４６８ ［稙］”４５６ 実施例１５ 実施例２において（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，？、８−テトラメチルー２１１−ベンゾ
ピラン−２−イル）酢酸１４．１ｓｓｏｌの代わりに（
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２−イル
）カルボン酸１４．１ｉ＋＋＊ｏｌを用い、４−アミノ
−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン１４．２ｔｓ
ｏｌの代わりに４−アミノ−１−（２−（４−フルオロ
フェニル）エチルコピペリジン１４．２ｍｍｏｌを用い
た以外は同様にして反応及び分離操作を行なうことによ
り下記の物性を有する４　−（（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキソ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾチオピラン−２−イル）カルボニルアミノ〕−１
−（２−（４−フルオロフェニル）エチルコピペリジン
（化合物１５）を得た。収率６１．６％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　４７０’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９０ＭＩＩｚ）　：　１．５８（ｓ、３
１０．２．０５．２．１２．２．２０（３ｓ、９Ｈ）、
　０．９！Ｊ−３，００（ｍ。

１６Ｈ）、　３．３７〜３．８８（ｍ、ＩＨ）、　４．
５０（ｂｒｓ、ＩＨ）。

６．７０〜７．２７（霞、５Ｈ） 実施例１６ 実施例２において（６−ベンジルオキシ−３゜４−ジヒ
ドロ−２，５，１，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）酢酸１４．１−■ｏｌの代わりに（５
−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７
−テトラメチル−ｌ−ベンゾフラン−２−イル）カルボ
ン酸１４．１ｍｍｏｌを用いた以外は同様にして反応及
び分離操作を行なうことにより下記の物性を有する４　
−（（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ＝２．４，６
．７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ア
セチルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジ
ン（化合物１６）を得た。収率６３．１％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　４３６実施例１７ 実施例２において４−アミノ−１−（２−フエ１４．２
ｍ＠ｏｌを用いた以外は同様にして反応及び分離操作を
行なうことにより下記の物性を有する４−（（２，３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２，４，６，７ビベリジン
（化合物１７）を得た。収率５５．４％。

ＦＤ！１１スペクトル：　ｒＭ］”＝　４３６実施例１
８ ピバリン酸０．１５ｇ　（５，Ｏｓ＋ｍｏｌ）　、乾燥
した１、２−ジクロロエタンｌ０ｍ１．ジメチルホルム
アミド２０ｔｔ１及び塩化チオニル１．０ｇ　（８，４
ｍ５ｏｌ）からなる混合溶液を２時間加熱還流した。反
応液を室温まで冷却して低沸点物を減圧下に留去するこ
とにより、ピバロイルクロリドを得た。無水テトラヒド
ロフラン５０ｇ＋１と水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ
　５ｕｓｐｅｎ−ｓｉｏｒ＋）　０．２ｇ　（５，０ｍ
ｍｏｌ）からなる混合溶液に窒素気流下、実施例１１に
おいて合成した４−（（３，４ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン
−２−イル）カルボニルアミノ）−１−（フェニルエチ
ル）ピペリジン１．４６ｇ　（３，３ｍｉ＊ｏｌ）を加
えて室温で３０分間撹拌したのち前述のピバロイルクロ
リドを１．２−ジクロロエタン１０１で希釈したものを
滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液を希塩酸にあけて
重曹水で中和したのちエーテルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥して低沸点物を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
することにより下記の物性を有する４　−［（３゜４−
ジヒド、ロー６−ビバロイルオキシー５．７．８−トリ
メチル−２■−ベンゾチオピラン−２−イル）カルボニ
ルコアミノ］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン
（化合物１８）を１．４３に得た。収率８３．３％。

ＦＤ質量スペクトル：　［１１］”＝　５２２実施例１
９ 実施例１１において合成した４−（（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２１１ベ
ンゾチオビラン−２−イル）カルボニルアミノ〕−１＝
（フェニルエチル）ピペリジン０．５８ｇ（１，３３３
ｓａｏｌ、１．２−ジクロロエタン３ｈｌ及びピリジン
０．２１　ｇ　（２，６６ｓｓｏｌ）からなる混合溶液
に室温でニコチン酸クロリドの塩酸塩０．２４ｇ　（１
，３５ｓｓｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液
を重曹水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水
で洗浄したのち、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製するこ
とにより下記の物性を有する４−［（（３，４−ジヒド
ロ−６−ニコチノイルオキシ−５，７，８トリメチル−
２１トベンゾチオビラン−２−イル）カルボニルコアミ
ノ］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（化合物
１９）を０．６６ｇ得た。収率９１．４％。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０１！Ｈｚ）　：　２．１
？、　２．２２゜２Ｊ２（３ｓ、９Ｈ）、　１．３８〜
３．０２（＊、１７Ｈ）、　３．７２−４．００（−、
ｌＨ）、　　４．６３（ｂｒｓ、ＩＨ）、　　６．７２
〜６．９５（ｂｒｓｌＢ）、　　７．００〜７．５７（
ｍ、６Ｈ）、　　８．１１〜８．５０（ｍ、３Ｂ）実施
例２０ 実施例１１において合成した４−［（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２１１＝
ベンゾチオビラン−２−イル）カルボニルアミノ］−１
−（フェニルエチル）ピペリジン０．６０ｇ（１，３７
ｓｍｏｌ）、塩化ギ酸エチル０．１７ｇ　（１，５７１
ｏｌ）、トリエチルアミン０．３０ｇ　（２，９７ｓｓ
ｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｈｌ及びジメチルホルム
アミド５ｍｌからなる混合溶液を室温で終夜撹拌した。

反応液を希塩酸にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を
重曹水で洗浄したのち、無水炭酸ナトリウムで乾燥した
。

残渣を塩化メチレン／エーテルで再結晶することにより
下記の物性を有する４−［（（３，４−ジヒドロ−６−
ニトキシカルボニルー５．７．８−　トリメチル−２Ｈ
−ベンゾチオビラン−２−イル）カルボニルコアミノ］
−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（化合物２０
）を０．７０Ｈ得た。収率１ＧＧ％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　ｓｌＯ’Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨ２）　＋　１．３１（ｔ、
Ｊ−？、ＯＨｚ、３Ｈ）、　　１．６０〜２．２０（ｍ
、６Ｈ）、　　１．９９．　２．０４゜２．１９（３ｓ
、９１１）、　２Ｊ８（ｍｊＯＨ）、　３．６０〜３．
９０（ｓ２１１）、　４．２４（ｑ、Ｊ＝　７．ＯＨｚ
、２Ｈ）、　６．７２（ｄ、Ｊ＝　９．０Ｈｚ）、　７
．１０〜７．２５（ｓ、５Ｈ）実施例２１ テトラヒドロフラン１５■１、実施例１１において合成
した４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ５．７
．８−トリメチル−２■−ベンゾチオビラン−２−イル
）カルボニルアミノ〕−１〜（フェニルエチル）ピペリ
ジン０．８８ｇ　（２，０１１１０１）　、及び３−ピ
コリルクロリド６、ｉａｇ　（１，０ｍ５ｏｌ　）から
なる混合溶液に窒素気流下θ℃でヘキサメチルホスホル
アミド２１と水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ　５ｕｓ
ｐｅｎｓｉｏｎ）７２Ｂ（１，８ｓａｏｌ　）を加えて
、０℃で２０分間撹拌し、ついで室温で終夜撹拌した。

反応液を水酸化ナトリウム水溶液にあけて酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸す
トリウムで乾燥して低沸点物を減圧下に留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により下記の物性を有する４　−［１：（３，４ジヒド
ロ−６−二コチニルオキシー５．７．８−トリメチル−
２Ｈ−ベンゾチオビラン−２−イル）カルボニルコアミ
ノ］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（化合物
２１）を０．８９Ｈ得た。収率８３，４％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　５２９’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９（１ＭＨｚ）　：　１．３０〜２．０
０（ｍ。

６Ｈ）、　’２．０ｇ、　２．１４．２．２０（３ｓ、
９Ｈ）、　２．２０−２．７Ｇ（ｍ、１（ＤＩ）、　　
３．４６〜３．８８（ｇ＋、ｌＨ）、　　４．６４（ｓ
、２Ｈ）。

７．０５〜７．２０（ａ、６Ｈ）、　７．２８〜７．３
５（＠、２Ｈ）、　８．５６〜８．６６（＋、２ｔｌ） 実施例２２ 乾燥したテトラヒドロフラン１ｏｓｔに２．３−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−１゜４
−ベンゾオキサデイン−２−イル酢酸０．４ｇ（１，５
１１ｍｏｌ）　、　１　、３−シンクロへキシルカルボ
ジイミド０．３４ｇ　（１，６５■ｏｌ）及び４−アミ
ノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン０．６ｇ　
（３，Ｏｍ＋層ｏ１）を加えて得られた混合溶液を窒素
気流下に室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾過して
か液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、低沸点物を減圧下に留去したの
ち残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〜にて精製
することにより、下記の物性を有する４−（（２Ｊ−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−１
，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）アセデルアミノ
〕−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（化合物２
２）を０．０１３５ｇ得た。収率２０，０％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ：ｌ”＝　４５４’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）　：　１．３７〜２．４
２（Ｉｍ。

１３Ｈ）、２．４３〜３．３０（ｍ、１３ｔｌ）、３．
５７〜４．０５（ｂｒｓ。

１ｔｌ）、　　４．３３〜４．７０（ｓ、ＩＨ）、　　
５．９３（ｂｒｄ、ＩＨ）。

７．０５〜７．４７（ｍ、５Ｈ） （発明の効果） 本発明によれば、医薬と巳で有用な新規なカルボン酸ア
ミド誘導体類（１）及び該誘導体の合成中間体として有
用な新規なカルボン酸アミド誘導体（ＩＩ）が提供され
る。カルボン酸アミド誘導体類（１）は前記の薬理試験
の結果から明らかな通り、優れた５−リポキシゲナーゼ
阻害作用、ロイコトリエン拮抗作用、抗ヒスタミン作用
、抗ＰＡＦ作用及び／又は抗アレルギー作用を有し、し
かも安全性が高い。

特許出頭人　株式会社　り　ラ　し 同　　　吉富製薬株式会社 代　理　人　　弁゛理士本　多　　堅

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子、低級アルコキシル基、ハロゲン原
   子又はシアノ基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、アシル基
   、低級アルコキシカルボニル基又はピリジルメチル基を
   表わし、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を表わし、Ｙは−
   ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−又は−Ｓ−ＣＨ＿２
   −で示される基を表わし、ｍは０を１又は２の整数を表
   わし、ｐは１又は２の整数を表わす） で示されるカルボン酸アミド誘導体又はその薬理学的に
   許容される塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐは請求項１
   におけるＲ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐとそれぞれ
   同じであり、Ｒ＾４はアリールメチル基を表わす） で示されるカルボン酸アミド誘導体。 ３、治療上有効な量の請求項１記載の化合物の少なくと
   も一種と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物
   。 ４、医薬用途がロイコトリエン、アレルギー作用、ヒス
   タミン作用及び脂質過酸化作用のうちの少なくとも一種
   に起因する疾病の治療用である請求項３記載の医薬組成
   物。 ５、医薬用途が気管支喘息、アレルギー性疾患、免疫性
   疾患、乾癬、脳血管障害及び虚血性心疾患から選ばれる
   少なくとも一種の治療用である請求項３記載の医薬組成
   物。