JPH02215795A - ステロイド５α‐レダクターゼの阻害剤としてのホスホン酸置換ステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ステロイド−３−ホスホン酸化合物類、これ
らの化合物類を含有する医薬組成物、および哺乳動物ス
テロイド５ａ−レダクターゼを阻害するためのこれらの
化合物類の使用方法に関する。

ａＳΔ遣胤 男性ホルモン類として公知であるステロイドホルモン類
群は、雄を雌から区別する身体的特徴の原因となるもの
である。男性ホルモン類を生産するいくつかの器官のう
ち精巣は、これらのホルモンを最も多量に生産する。脳
の中枢が男性ホルモン生産レベルに対して一次的制御を
司る。非効果的な制御の結果過剰の男性ホルモンが生産
されると、多数の身体的発現および病気状態が生じる。

例えば、尋常性座■、脂漏爺、女性の多毛症、および良
性前立腺肥大は男性ホルモンレベルの上昇に関係すると
される。加えて、男性型禿が起こるのは高レベルの男性
ホルモンに関係付けられてきた。

テストステロンは精巣によって分泌される主要男性ホル
モンであり、雄の血漿中の主要男性ホルモンステロイド
である。今日、５α−還元型男性ホルモン類は前立腺お
よび脂腺のごときいくつかの組織において活性なホルモ
ンであることが知られている。かくして、循環テストス
テロンはこれらの組織でジヒドロテストステロン（Ｄ　
ＨＴ）、その５α−還元同族体についてのプロホルモン
として働くが、筋肉および精巣のごとき他の組織ではそ
のように働かない。ステロイド５α−レダクターゼはテ
ストステロンをＤＨＴに変換するＮＡＤＰＩ−依存性酵
素である。雄成長におけるこの酵素の重要性は、雄の偽
半陰陽者における遺伝的なステロイド５α−レダクター
ゼ欠損の発見によって劇的に理解されＩ；。インベラト
・マクジンレイ・ジエイら（Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧ
ｉｎｌｅｙ、　Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ）、（１９７９）、
ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（
Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　　ｌ　１
　：　６３７−６４８゜ 多くの病気状態におけるＤＨＴレベルの上昇の重要性の
認識は、この酵素の阻害剤を合成する多くの努力を刺激
してきた。いくつかの公知ステロイド５α−レダクター
ゼ阻害剤の構造を第１表に示す。

第１表 ５σ−レダクターゼ阻害剤 化合物 Ｋ。

備考 ｌｘｌＯ−’Ｍ ロイールら ３．５ｘｌＯ”自 ブロムら （不可逆） （Ｂｌｏｈｍ、ｅｔ　ａｌ） ５ｘｌＯ−”Ｍ　　　　　　ＩＩＴンら１．２５ｘｌＯ
−’１４　　　　ベトロウら（不可逆）　　　　　（Ｐ
ｅｔｒｏｗ、ａｔ　　ａｌ）掲載された最初の阻害剤は
、シアおよびフォート（Ｈｓｉａ　ａｎｄ　Ｖｏｉｇｈ
Ｌ）、ジャーナル・オブ・インイスティゲンティブ・デ
ルマトロジ−（Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｄｅｒｍａｔ、）　　６２　：　２２４−２２７　（１
９７３）による１７β−カルボン酸（１）であった。セ
コスロイド（２）は掲載された第２の阻害剤であり、５
σ−レダクターゼ用のアフィニティー標識としての用途
も見い出されている。ロイール・ビイら（Ｒｏｂａｉｒ
ｅ、Ｂ、、ａｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブー７．テロ
イド・バイオケミストリーＱ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、）８　：　３０７−３１０　（１９７７）
。ジアゾケトン（３）はステロイド５α−レダクターゼ
の優れた、時間依存性阻害剤であることが報告されてい
る。ブロム・テ（’アールら（Ｂｌｏｈｍ、Ｔ、　Ｒ，
、ａｔ　ａｌ）、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミューニケーシジン；Ｉ　（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｂｙ’ｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃａｎａｌ、）　　９
５　：　２７３−２８０　（１９８０）；米国特許第４
３１７８１７号、１９８２年、３月２日。化合物（４）
は１９８３年３月２日に発行された米国第４３７７５８
４号およびリアング・ティら（Ｌｉａｎｇ、Ｔ、、ｅｔ
　ａｌ）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミ
ストリーＱ、　５ｔｅ−ｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｗ＋１
ｓｔｒｙ）　　上９，３８５−３９０　（１９８３）に
記載されているステロイド５σ−レダクターゼの４−ア
ザステロイド阻害剤群の例である。また、６−メチレン
ステロイド（５）はステロイド５α−レダクターゼの時
間依存性不活性化剤であることが示されている。ベトロ
ウ・ブイら（Ｐｅｔｒｏｗ、Ｖ、、ａＬ　ａｌ）、ステ
ロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）　　３８　：１２１−１４
０　（１９８１）。

他のステロイド５ｔ！−レダクターゼ阻害剤も記載され
ている。１９８６年６月２日に発行された米国特許第４
３６１５７８号は一群のホモステロイド酵素阻害剤を記
載している。米国特許第４１９１７５９号はステロイド
５α−レダクターゼ阻害剤として活性な１７β−カルボ
キシ−４−アンドロステン−３−オンのアミド類を開示
している。

日本国特許第６０１４６８５−５Ａ号および６０１１６
６５７−Ａ号は５α−レダクターゼ阻害活性を含む多数
の活性を有する種・々のアニリン誘導体を開示している
。日本国特許第６０１４２９４１−Ａ号は５σ−レダク
ターゼ阻害活性を有するフェニル−置換ケトン類を開示
しており、欧州特許第１７３５１６−Ａ号は同様の活性
を有する種々のフェニル−置換アミド類を開示している
。資生堂はステロイド５ａ−レダクターゼの活性な阻害
剤であるテルペン誘導体に言及している。

Ａ環がアリール環であるステロイド−３−ホスホン酸ジ
エチルの調製が報告されている。ベトラキスら（Ｐｅｔ
ｒａｋｉｓ、ａｔ　ａｔ）、ジャーナル−オン・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ａｐ。

Ｓｏｃ、）、１０９　：　２８３１−２８３３（１９８
７）。

発明の要約 本発明は、ステロイド５α−レダクターゼがある種のス
テロイド−３−ホスホン酸化合物類によって阻害される
という発見に基づく。これらの化合物類のＡ環は非芳香
族環である。該化合物類は優れた酵素阻害剤である。

今回、本発明の好ましい化合物および本発明の医薬組成
物および方法で用いる化合物は：１７β−（Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，
５−ジエン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ　−ｔ、−ブチルカルボキシアミド）−ア
ンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
５ａ−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスホン酸、およ
び １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロス）−−２，４−ジエン−３＝ホスホン酸 を包含する。

本発明の他の化合物は以下の： ２０α−（ヒドロキシメチル）−５α−ブレダン−３−
エン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−４−フルオロ−５＝ｒ−アンドロスト−３−エン−３
−ホスホン酸、 ２０α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５ａ−
グレグンー３−エンー３−ホスホン酸、２０α−（ヒド
ロキシメチル）−Ａ−ツルー５σ−フレダン−ｌ−エン
−２−ホスホン酸、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−５σ−アンドロスト−１，３−ジ
エン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−５α−アントロスタン−３β−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−ニストルー３．５　（１０）−ジエン−３−ホスホン
酸 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−ニストルー３．５−ジエン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５，１＋−トリエン−３−ホスホ
ン酸、および １７β−（Ｎ−（−ブチルカルボキシアミド）−アンド
ロスト−３，５，１１−トリエン−３−ホスホン酸 を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明のさらなる態様において、本発明の５α一レダク
ターゼ阻害化合物を製造するのに有用な新規方法および
本発明のホスホン酸類を製造する中間体類として有用で
ありかつプロドラッグとしても有用な新規Ｃ８−、アル
キルホスホン酸エステル類を開示する。該エステル類の
例には１７β−（Ｎ、Ｎ−シイプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸
モノメチルがある。

また、本発明は、本発明の５α−レダクターゼ阻害化合
物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを特
徴とする、ヒトを包含する哺乳動物において５α−レダ
クターゼ活性を阻害する方法を提供する。

本発明には、医薬担体および本発明の方法で有用な化合
物類よりなる医薬組成物が包含される。

発明の開示 ステロイド５α−レダクターゼを阻害する本発明のホス
ホン酸化合物は、以下の式（■）：Ｅ式中、Ａ環は２個
までの二重結合を有し；Ｂ、Ｃ＃よびＤ環は破線によっ
て示される二重結合を所望により有してもよく、ｔ；だ
し、Ａ、Ｂ。

Ｃ環は隣接する二重結合を有さす、Ｒが２個の置換基ま
たは１個の二価の置換基を表わす場合、Ｄ環はＣ，、−
Ｃ，、二重結合を有しない；Ｚは（ＣＨｔ）ｎであって
ｎは０〜２；ＸはＨ％ＣＱｓ　Ｆ、Ｂｒ、Ｌ　ＣＦｉ、
またはＣｌ−４アルキル； ＹはＨ，ＣＦｓ、Ｆ、Ｃ（ｌまたはＣＨ，、ただしＣ，
−Ｃ，二重結合が存在しない場合、ＹはＨである； Ｒ１は存在しないか、あるいはアルファ水素として存在
し、ただし、Ｃ４−Ｃ，、Ｃ，−Ｃ，、またはＣ５−Ｃ
，。二重結合が存在する場合はＲ１は存在せず； Ｒ２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ，として存
在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合して
いる場合、Ｒ１は存在せず；およびＲは、 （１）α−水素、σ−ヒドロキシル、またはα−アセト
キシおよび／または （ａ） −Ｗ−Ｃ−Ｒ’ ここに、Ｗは結合手またはＣＩ−、ア ルキルであって、Ｒ３は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシル、 （ｉｉ）Ｃ，−、アルキル、 （ｉｖ）ヒドロキシＣ，−、アルキノ呟＜ｖ＞ｃｒ−ｓ
アルコキシ、 （ｖｉ）　Ｎ　（Ｒつ１、ここに各Ｒ４は独立して水素
、Ｃ１−１−アルキル、 Ｃ５−、シクロアルキル、フェニ ルから選択されるか、あるいは それらが結合している窒素と− 緒になって酸素および窒素より 選択される１１１１までの他の異項 原子を含む５〜６員の飽和複素 環を表わす、または （ｖｉｉ）ＯＲ’、ここに、Ｒｅはアルカリ金属、Ｃ，
−、、アルキル、ベン ジル、または （ｂ）Ａｌ　ｋ−ＯＲ’、ココニ、ＡｌｋｌｉＣ，−、
アルキルであって、Ｒ１は、 （ｉ）フェニルＣ１−、アルキルカルボニル、 （■）Ｃ，−、。シクロアルキルカルボニル、 （ｎｉ）ベンゾイル、 （ｉｖ）Ｃ＋−ｉアルコキシカルボニル、（Ｖ）アミノ
カルボニル Ｃ　＋−Ｓアルキル置換のアミノカ ルボニル、 （　ｖｉ　）水素、または （Ｖ■）　Ｃ　ｒ　−　ｍアルキル、 （２）−Ｃ）（−Ｗ−Ｇｏ−Ｒ３まタハ−　Ｃ　Ｈ　−
Ｗ−　Ｏ　Ｒ　’、ココに、Ｗは結合手でまたはＣ　Ｉ
−１２アルキルであって、Ｒ３およびＲ６は前記定義と
同一の意味ををし、およびＲ６は、また、水素ま たはＣ１−１゜アルキルカルボニル； ここに、破線結合は１７α−水素を置 き換える； （４）α−水素およびＮＨＣＯＲ’、ここにＲ７はＣｒ
−１ｚアルキルまたはＮ（Ｒつ１、ここにＲ′は前記定
義と同一の意味を 有する； （５）α−水素およびシアノ； （６）ａ−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト
； を意味する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩である。

本明細書中で用いるごとく、特に断りのない限り、Ｃｌ
−５ａアルキルおよびＣ，、ａｌｋは１ないしｍ個の炭
素を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し、
Ａｌｋは１ないし１２個の炭素を有する直鎖状または分
岐状の炭化水素鎖を意味す式（１）化合物のうち好まし
いものは、Ｚが−ＣＨ！−である化合物である。

また、本発明化合物のうち好ましいものは、式（）： １式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ環は破線
で示される所望の二重結合を有してもよく、ただし、八
およびＢ環は隣接二重結合を有せず； ＸはＨｌま１＝はハロゲン、および Ｒ１はＣ，−Ｃ，、Ｃ，−Ｃ，、またはｃｓ　　ＣＩＯ
二重結合が存在する場合に存在しないか、あるいはアル
ファ水素として存在し、および Ｒ′は、 （ａ　）　Ｃ（ＣＨ））　ＣＨｘＯＲ’、ここに、Ｒ′
はＨまたはＣ＋−ａアルキル、または （ｂ）ＣＯＮ　（Ｒす２、ここに、各Ｒ”は独立してＨ
またはＣ１−、アルキル： を意味する］ を有する化合物である。

特に好ましいものは、Ａ環がＣ３−Ｃ，二重結合を有す
る式（■）化合物である。また、特に好ましいものは、
Ｒ６が一〇〇Ｎ　（ＣｓＨｔ）！のＮ、Ｎ−ジイプフロ
ル力ルポキシアミドである式（ｎ）化合物である。

また、本発明の化合物のうち好ましいものは、式（■）
： 加えて、本発明の化合物のうち好ましいものは、式（■
）： １式中、Ｒ１およびＲ６は式（［）におけるに同じ］を
有する化合物である。

式（１）の化合物は未発明の医薬組成物に含有させ、ま
た、本発明の方法にて用いる。

また、本発明には、式： １式中、Ｒ１およびＲ１は式（ＩＩ）におけると同じで
あって、Ａ環は１個の二重結合を有する］を有する化合
物である。

［式中、一方のＲ′はＣＩ−８アルキルであって、他方
のＲ′は水素またはＣ２−、アルキル；およびＡｌＢ、
ＣおよびＤ環二重結合、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’およびＲ
２は式（１）で定義したに同じ］で示されるＣ１１アル
キルホスホン酸エステルが包含される。

前記で用いたごとく、また明細書の他の部分を通じて、
以下のごとくにステロイド核の炭素にナンバリングを施
し、また環に添字を付す。

である。ただし、Ｒ１ｌ＋は反応経路Ｉないし■のプロ
セスを不可能にするようなものは含まない。後記実施例
に示すごとく、Ｒ１１ｌをＲに変換するための反応は、
反応経路Ｉないし■の合成経路での生成物に対して行う
か、あるいは適当な場合または好ましい場合は、これら
の合成経路におけるある種の中間体に対して行う。

反応経路ｌ 口１０ 式（１）化合物は　Ｒ２およびＸが式（１）で定義した
に同じである反応経路■ないし■で示したごとくに調製
される。Ｒ，ＩＯはＲであるか、あるいはジエイ・フリ
ートおよびジェイ・エドワーズ（Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ　ａ
ｎｄ　Ｊ、　Ｅｄｗａｒｄｓ）、ステロイド化学におけ
る有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉ
ｎ　ＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、パン・ノス
トランド・レインホールド９カンパニー（Ｖａｎ　Ｎｏ
５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）に
より出版（１９７２）、に記載されているごとき公知の
化学反応によってＲの基に変換できる基（Ｊ　　　　　
　　　　　　１０） 反応経路ＩＯ続１） ３１゜ 反応経路工は、Ｃ３−Ｃ，の箇所に二重結合を有し、Ｘ
がＨであってｎが１である式（１）の化合物の生成を示
す。出発の４−エン−３−オン化合物類は公知であって
、容易に入手でき、かつ公知の手法を用いて入手可能な
前駆体から合成される。

反応経路■に従い、４−エン−３−オン化合物（ａ）お
よびＬ−ブタノール、または好ましくはアニリンのごと
き適当な有機プロトンドナーの適当な有機溶媒、好まし
くはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液を還元性金属
アミン、好ましくはリチウム／アンモニア（Ｌｉ／ＮＨ
ｓ）溶液に添加して反応混合物を得る。この反応混合物
を一１００℃ないし一３０℃、好ましくは一７８℃で撹
拌し、ジブロモエタン、ブロモベンゼン、あるいは好ま
しくはイソプレンのごときリチウムスカベンジャーでク
エンチし、蒸発させて残渣を得る。次いで、−２０℃な
いし２０℃の温度にて、適当な有機溶媒、好ましくはＴ
ＨＦに溶解した該残渣をＮ−アリールトリハロアルキル
スルホンイミド、好ましくはＮ−７ｚニルトリフル才口
メチルスルホンイミドと反応させることによって式（ｂ
）化合物を調製する。

式（Ｃ）化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の
ごとき適当な有機溶媒に溶解した式（ｂ）化合物に、ト
リメチルアミン、または好ましくはトリエチルアミン、
およびジメチルホスファイトのごときホスファイトのよ
うな有機塩基を添加することによって調製される。溶液
をアルゴンで７ラツシユし、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）のごときパラジウム（０
）化合物を添加する。室温で反応を進行させて式（Ｃ）
のホスホン酸ジメチルエステルを得る。適当な反応体を
用いると、他のアルキルホスホン酸エステルが調製され
る。例えばアセトニトリド中のヨウ化トリメチルシリル
で該エステルを加水分解して、式（ｄ）のホスホン酸を
得る。ホスホン酸モノ−アルキルは、ジアルキルエステ
ルを水性メタノール中の炭酸カリウムで処理することに
よって調製される。

反応経路■は、Ｃ，−Ｃ，二重結合が存在しかつｎが１
である式（Ｉ）化合物についての３−トリフルオロメチ
ルスルホネート中間体の合成の概略を示す。出発物質は
反応経路Ｉからの式（ａ）４−エン−３−オン化合物で
ある。反応経路■に従い、適当な有機溶媒、好ましくは
塩化メチレンに溶解した式（ａ）化合物に、２，６−ジ
ーｔ−ブチル−４−メチルビリジンを添加する。次いで
、トリハロアルキルスルホン酸無水物、好ましくはトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物を添加して式（１＞化
合物を得る。これらの中間体をホスホン酸ジアルキル中
間体（弐ｇ）に変換し、これを反応経路Ｊ　（１）−＊
ｃ−＊ｄ）の手順によって加水分解してホスホン酸（式
ｈ）化合物とする。

反応経路■ ＩＯ 反応経路■ 反応経路■（杯Δ） 反応経路■（統５ン ｐｒ。

口１０ 反応経路■は、Ｘがフルオロである式（Ｉａ）化合物の
合成を示す。出発化合物は反応式Ｉおよび■で用いた４
−エン−３−オン化合物である。

反応経路■に従い、ＴＨＦおよびｔ−ブチルアルコール
のごとき適当な有機溶媒に溶解した式（ａ）化合物を金
属アミン溶液、好ましくはＬ　ｉ　／Ｎ　Ｈｓ溶液に添
加して反応混合物を得、これを−１００℃ないし−３０
°Ｃ１好ましくは一７８℃まで冷却し、ジブロモエタン
、ブロモベンゼン、または好ましくはイソプレンのごと
きリチウムスカベンジャーでクエンチしてエノラートを
得る。次いで、このエノラートを強酸および塩基の塩、
好ましくは塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｇ＋１　）と共に
還流して式（Ｄ化合物を得る。適当な有機溶媒、好まし
くは酢酸エチルに溶解した式（ｊ）化合物への塩化７エ
壬ルセレニルの添加、続いての酸化剤、好ましくは過酸
化水素（ｔｂｏｚ）の添加により、式（ｋ）化合物を得
る。次の式（１）エポキシド化合物は、酸化剤、好まし
くはＨ２Ｏ，を、５°Ｃないし２５℃、好ましくは１５
℃まで冷却した適当な有機溶媒、好ましくはメタノール
に溶解した式（ｋ）化合物に添加し、続いてＮａＯＨの
ごとき強塩基を添加することによって調製される。

次いで、式（１）化合物を適当な有機溶媒、好ましくは
Ｔ　ＨＦに溶解し、−２０℃ないし０℃まで冷却し、７
ツ化水素、または好ましくはピリジニウムポリ（フッ化
水素）のごときフッ素化剤を添加して式（ｍ）化合物を
得る。式（ｍ）化合物をＴＨＦのごとき適当な有機溶媒
に溶解し、続いてＴＨＦのごとき適当な有機溶媒中のリ
チウムジイソプロピルアミドまたは好ましくはリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドのごときメタロアミド
塩基を添加する。次いで、この反応混合物にトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物、または好ましくはＮ−フェ
ニル−］・リフルオロメタンスルホンイミドのごときト
リフレート化剤を添加して式（ｏ）化合物を得る。

次いで、ＤＭＦのごとき適当な有機溶媒に溶解した式（
０）化合物に、トリメチルアミン、または好ましくはト
リエチルアミンのごとき有機塩基；ジメチルホスファイ
トのごときホスファイト：およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）を添加して式（ｐ）
のホスホン酸ジメチルエステルを得ることによって式（
ｐ）化合物を合成する。二酸化白金、ラネーニッケル、
または好ましくは炭素上のパラジウム（Ｐｄ／炭素）の
ごとき適当な水素化剤を用い、酢酸エチルおよびヘキサ
ンのごとき適当な有機溶媒に溶解した式（ｐ）化合物を
水素化して、式（ｑ）化合物を得る。例えば、アセトニ
トリル中のヨウ化トリメチルシリルで該エステルを加水
分解して式（Ｓ）化合物を得る。

Ｘが水素またはフルオロ以外のものである式（Ｓ）化合
物は実施例２３．２４、および２５に例示したごとき手
法を用いて調製される。

反応経路■ ｐｌ。

反応経路■（続５） ｐｌ。

反応経路■はｎが０である式（【）化合物の生成を示す
。この生成についての出発物質は反応経路■に記載した
ごとくに調製した式（ｊ）化合物である。反応経路■に
従い、式（ｊ）化合物を強酸、好ましくは氷酢酸に分散
させ、酢酸第二タリウムセスキ水和物で処理してノン−
２−カルボン酸を得、これを式（１）化合物に変換する
。次の式Ｃｕ）化合物は反応経路■の手順によって式（
１）化合物から調製される。

次いで、反応経路Ｉの手順によって式（ｕ）化合物を式
（Ｖ）のホスホン酸エステル化合物に変換する。反応経
路■の手順によってホスホン酸エステル化合物をホスホ
ン酸、式（ｗ）に変換する。

反応経路Ｖ ｐｌ。

反応経路Ｖ（Ｍ、４） 反ＡＭＫＶｒ　　（＃ｆＬ”ン 反応経路ＶはＣ＋　　ＣｚおよびＣ，−Ｃ４二重結合が
存在する式（１）化合物の生成の概略を示す。

反応経路Ｖにおける出発物質は反応経路■に記載したご
とくに調製した式（ｍ）化合物である。反応経路Ｖに従
い、反応経路■の式（ｆ）化合物の調製に使用したプロ
セスを用いて式（ａ　ａ）化合物を調製する。反応経路
Ｉに記載した手順によって式（ａ　ａ）化合物をホスホ
ン酸エステル（式ｂｂ）およびホスホン酸（式ＣＣ）に
変換する。

反応経路■ （ｄｄ） 反応経路Ｗ（級ζ） ■ （９９°） （ｋｋ） 反応経路■はＣＩ　　ＣＩ４二重結合が存在する式（１
ａ）化合物の合成を示す。式（ｄｄ）出発物質は公知で
あり、入手可能であって、公知の方法を用いて入手可能
な物質から合成できる。式（ｅｅ）化合物は、まず、ヘ
キサンのごとき適当な有機溶媒に溶解した式（ｄｄ）化
合物をＮ−ブロモスクシンイミド、または好ましくはジ
ブロマンチン（ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）のごとき臭素
化剤および温和な塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウム
で処理し、加熱、好ましくは還流下で加熱することによ
って調製される。その後、混合物を臭化リチウム（Ｌｉ
Ｂｒ）で処理し、−２０°Ｃないし２０°Ｃ１好ましく
は０°Ｃまで冷却し、トリエチルアミンおよびベンゼン
チオールで処理する。過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水
素、たは好ましくはｍ−クロロ過安息香酸のごとき酸化
剤で処理し、続いて４０℃ないし１００℃、好ましくは
７０℃まで加熱し、トリメチルアミン、または好ましく
はトリエチルアミンのごとき有機塩基で処理する。水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、また
は好ましくは炭酸カリウムのごとき強塩基で処理して式
（ｅ　ｅ）化合物を得る。

次いで、式（ｅｅ）化合物を適当な有機溶媒、好ましく
はトルエンに溶解し、シクロヘキサノン、または好まし
くはブタノンのごときアルキルケトン剤で処理し、続い
てアルミニウムイソプロポキシドで処理し、加熱、好ま
しくは還流下で加熱して式（ｆ【）化合物を得る。反応
経路■、式（ｊ）化合物の形成で記載したごとく式（ｆ
　ｆ）化合物を反応させ、式（ｇｇ’）化合物を得る。

二酸化白金、ラネーニッケル、または好ましくはＰｄ／
炭素のごとき適当な触媒を用いて式（ｇ　ｇ）化合物を
水素化して、適当な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに
溶解した式（ｇｇ’）化合物を得、続いて酸化剤、好ま
しくはＨ２０□を添加する。反応経路■における式（ｒ
ｎ）化合物の代わりに式（ｈｈ）化合物で置き換えてホ
スホン酸ジメチルおよび式（ｋｋ）のホスホン酸化合物
を得る。

反応経路■ ＩＯ 反応経路■は二重結合が５．６および７．８の位置に存
在する式（１）化合物の生成の概略を示す。これらの化
合物は、出発物質として反応経路１１式（ａ）化合物を
用いて調製される。ｔ−ブタノールのごどき適当な溶媒
中の式（ａ）化合物を好ましくは還流下で加熱し、なか
らクロルアニルで処理して、式（ＩＩ）の化合物を得る
。その後、反応経路■プロセスにおける式（ａ）化合物
の代わりに式（Ｉｆ）化合物で置き換えてホスホン酸ジ
メチルおよび式（ｍｍ）のホスホン酸化合物を得る。

○Ｈ （ｍｍ） 反応経路■ 反応経路τ （Ａ５−ヒ、ｙン 反応経路■は、反応経路Ｉ、式（ａ）化合物からｎが１
である式（１）化合物を生成させることを示す。−２０
℃ないし２０℃、好ましくは０℃まで冷却したジエチル
エーテルおよびメタノールのごとき適当な有機溶媒中の
式（ａ）化合物を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
炭酸カリウム、または好ましくは水酸化カリウム（ＫＯ
Ｈ）のごとき強塩基で処理し、統いてＮ−メチル−Ｎ′
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、または好ましくはＮ
−メチルニトロソウレアのごときジアゾメタン前駆体で
処理することによって式（ｎ　ｎ）化合物を調製する。

反応経路■のプロセスにおける式（ａ）化合物の代わり
に式（ｎ　ｎ）化合物で置き換えて式（ｏＯ）化合物を
得る。

反応経路■ 口１０ （ａ） 反応幹路■（城ξ） 反応経路■は、反応経路１１式（ａ）化合物からのＹが
クロロまたはフルオロである式（１）化合物の生成の概
略を示す。式（ｐ　ｐ）化合物は、式（ａ）化合物をｐ
−トルエンスルホン酸のごとき酸触媒の存在下でエチレ
ングリコールのごとき適当なケト基保護剤と反応させる
ことによって調製される。式（ｐ　ｐ）化合物をジクロ
ロメタンのごとき適当な有機溶媒中の適当な酸化剤、好
ましくはｍ−クロロ過安息香酸で処理して式（ｑｑ）エ
ポキシド化合物を得る。

次いで、ガス状７ツ化水素または塩化水素をクロロホル
ムのごとき適当な有機溶媒中の式（ｑ　ｑ）化合物に添
加し、あるいは（ＹがＦである場合）三フフ化ホウ素−
エーテラートを適当な有機溶媒、好マシくはベンゼン：
エーテル中の式（ｑｑ）化合物に添加し、続いて強酸、
好ましくは氷酢酸中の塩化水素で処理することによって
式（ｒｒ）化合物を調製する。次に、２．６−ジーｔ−
ブチル−・４−メチルピリジン、続いてトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物を式（ｒｒ）化合物に添加して式
（ｓ　ｓ）化合物を得る。反応経路１（ｂ−＋ｃ→ｄ）
の手順によって式（ｓ　ｓ）化合物を反応させて、本発
明の式（１１）ホスホン酸化合物を得る。Ｙがトリフル
オロメチルである式（１）の化合物は実施例２６に例示
したごときプロセスによって調製される。

ＣＩ□−Ｃｔｔに二重結合を有する化金物は、当業者に
明らかであって後記実施例３４に例示した手順により、
反応経路■ないし■の修飾法によって調製される。

式Ｉの３．５，１ｌ−）−リエン化合物は、塩化メチレ
ンのごとき適当な溶媒中、２．６−ジー【−ブチル−４
−メチルビリジンのごとき塩基およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物のごときトリアルキルスルホン酸無
水物と反応させて１１−トリフルオロスルホネート（ト
リフレート）化合物を得ることによって、１１−オキソ
化合物から調製される。トリフレート基を除去して３，
５゜１１、−トリエン化合物を得る。

式Ｉの２−エン化合物は、約−１００℃ないし２０°Ｃ
の低温にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
のごときスルホン化剤を含むテトラヒドロフランのごと
き適当な溶媒中、５２−３−オキソ−化合物を５２−２
−エン−３−トリ７レートに変換することによって調製
される。

反応経路！および■の手順によってトリフレート化合物
をホスホン酸３−ジメチル化合物に変換し、続いて例え
ばヨウ化トリメチルシリルでホスホン酸エステル基を加
水分解して式Ｉの２−エン化合物の３−ホスホ〉・酸化
合物接触水素化を達成し、式■のＡ−環飽和化合物を得
る。

本発明のもう１つの態様は、反応経路Ｉの式（Ｃ）のご
ときステロイド−３−ホスホン酸エスル基 ８３−トリフルオロメチルスルホネートステロイドとジ
アルキルホスファイト、好ましくはジメチルホスファイ
トとのパラジウム触媒カップリングに関する。

前記反応経路において、式（ａ）化合物のＲ８およびＲ
ＩＧ基が合成すべき式（ｉ）化合物のＲ２およびＲ基と
同一であるように出発物質を選択する。別法として、式
（ａ）化合物のＲ１およびＲ”基は、合成プロセスにさ
らに工程を付加することによって、式（ａ）化合物のＲ
２およびＲＩＧ基が公知手順により目的の式（１）化合
物のＲ１およびＲ基に変換できるように選択する。例え
ば、Ｒがカルボン酸である式（Ｉ）化合物は酸無水物ま
たはハライドとの反応によって対応するエステルに変換
される。

塩基性基を含む本発明の化合物の医薬上許容される酸付
加塩は、当該分野で公知の方法によって、適当な強酸も
しくは中程度に強い酸または無機酸により形成される。

例えば、本発明の塩基性化合物を、エタノールのごとき
水混和性溶媒中、無機または有機酸と反応させ、溶媒を
除去することによって塩を単離するか、または酢酸エチ
ルまたはクロロホルムのごとく酸が溶解しない場合は所
望の塩を直接分離するかまたは溶媒を除去して単離する
。本発明に包含される酸付加塩の例には、マレイン酸塩
、フマール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒
石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およ
び硝酸塩がある。酸性基を含有する本発明の塩基付加塩
は公知方法によって有機または無機塩基から調製され、
非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、たと
えば、水酸化カルシウム、ナトリウム、およびカリウム
；水酸化アンモニウム、ならびにトリエチルアミン、ブ
チルアミン、コリン、ピペラジン、および（トリヒドロ
キシメチル）メチルアミンのごとき非毒性有機塩基を包
含する。

式（Ｉ）化合物はステロイド５α−レダクターゼ活性を
阻害するので、それらはＤＨＴ活性が所望の治療効果を
生じる病気および疾患の治療において治療有用性を有す
る。かかる病気および疾患は、尋常性座癒、脂漏症、女
性の多毛症、および良性前立腺肥大のごとき前立腺病な
らびに男性型禿を包含する。本発明のいくつかの化合物
を、増殖性ヒト前立腺からの組織を用い、ヒト・ステロ
イド５α−レダクターゼを阻害する能力についてテスト
した。ヒト酵素を阻害する能力の測定においては、以下
の手順を用いた。

凍結したヒト前立腺をもどし、細切化して小片（５ｍｍ
つとした。該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒ
ｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　（シブロン・コ
ーポレーシヨン（Ｓｙｂｒｏｎ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ）、ウェストベリー（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ）、ニュー
ヨーク）を用い、０．３３Ｍスクロース、１ｍＭジチオ
スレイトール、および５０μＭ　　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ
を含有する３ないし５倍容量の２０ｍＭリン酸カリウム
緩衝液（ｐＨ６，５）中でホモジネートしｔ；。ソニフ
ァイ７−　（Ｓｏｎｉｆｉａｒ）　　（ブランソン・ソ
ニック・バウアー”カンパニー（Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏ
ｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ　Ｃｏ、）を用い、溶液を３ないし
５分間、超音波処理に付し、統いてガラス−ガラス　ダ
ウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモゲナイザ−（コンデス・グ
ラス・カンパニー（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）、パインランド（Ｖｉｎｅｌａｎｄ）、ニュ
ージャージ州）中でハンドホモジネートに付しＩこ。

４°Ｏｉ：ｊ−；ける６００もしくは１１００Ｏｘでの
２０分間の、および１４００００ｘｇでの６０分間の分
画遠心分離によって前立腺粒を得た。１４００００ｘｇ
遠心分離から得られたペレットを前記しＩ；緩衝液の５
ないしｌＯ倍組織容量で洗浄し、１４００００ｘｇで再
遠心分離した。得られたペレットを２０％グリセロール
、１ｍＭジチオスレイトール、および５０μＭ　　ＮＡ
ＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６，５）
に懸濁した。懸濁した粒子溶液を一８０℃で保存した。

エタノール中の一定量の［１４Ｃ］　−テストステロン
（５２ないし５５ｍＣ１／ミリモル、二ニー・イングラ
ンドφヌクレアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌ
ｅａｒ）、ボストン、マサチューセッツ州）およびエタ
ノール中の可能な阻害剤の可変量を試験管中で沈澱させ
、５ＡＶＡＮＴ　５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ中で濃縮乾固した
。各試験管に緩衝液、１０ｍＭ　　ＮＡＤＰＨ２０Ｃ１
および前立腺粒子溶液の一部を添加して５０ｍＭクエン
酸ナトリウム（ｐＨ５，０）１．Ｏｍｇの最終容量とし
た。溶液を３７℃で２０ないし３０分間インキュベート
した後、酢酸エチル４ｍＱならびにテストステロン、ジ
ヒドロテストステロン、アントロスタンジオール、およ
びキャリアーとしてアントロスタンジオン各０．２５μ
モルを添加することによって反応物をクエンチした。有
機層を第２の試験管に取り出し、５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ中
で蒸発乾固した。残渣をクロロホルム２０ないし３０μ
αに溶解し、２０　ｘ　２０　ｃ　ｍの予めチャンネル
を設けたシリカゲルＴＬＣプレート（Ｓ　ｔ　２５０−
ＰＡ。

ペイカー・ケミカル（Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）
）の個々のレーンにスポットし、アセトン：クロロホル
ム（１：９）で２回展開しＩ；。基質および生成物のバ
ンドにおける放射化学含量をＢＩＯ５ＣＡＮ　ｉｍａｇ
ｉｎｇＳｃａｎｎｅｒ　（パイオスカン・インコーホレ
イティラド（Ｂｉｏｓｃａｎ、夏ｎｃ、）、ワシントン
Ｄ、Ｃ，）で測定した。生成物に変換された回収放射性
同位元素標識のパーセントを計算し、それから酵素活性
を決定した。すべてのインキュベーションは基質（テス
トステロン）の１２％以下が消費されるように行っＩ；
。

実験により得られたデータは、変化させた阻害剤濃度に
対して酵素活性の逆数（１／速度）をグロットすること
によって、線形関数に適合させるべくコンピューター処
理した（デイクソン・エム（Ｄｉｘｏｎ、　Ｍ−）、バ
イオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｊ、）、５５．１７０）、ステロイド阻害剤はテスト
ステロンに対して競合する阻害剤であると仮定して、阻
害定数（Ｋυの値を式ｌ：に＋−（Ｂ／　Ａ）　／　（
Ｓ／　Ｋ、＋　１）　　式ｌから計算できる。ここに、
Ｂは（１／速度）軸上の切片、Ａは直線の傾き、Ｓは実
験で用いた基質（テストステロン）の濃度であって、Ｋ
ＩＩは別の実験で４．５μＭであると決定された基質（
テストステロン）のミカエリス−メントン定数である。

第■表は前記試験の結果を示すものであり、試験した本
発明の化合物はヒト・ステロイド５ａ−レダクターゼの
優れた阻害剤であることが示される。

第■表 ヒト前立腺ステロイド５ａ−レダクターゼの阻害定数 化合物　　　　　　　Ｋ、（ｎＭ） 実施例１　　　　　　１５〜４０ 実施例３０　　　　　　１６０ ステロイド５α−レダクターゼ活性を阻害するｉｎ　ｖ
ｉｖｏ活性は以下の手順によって測定できる。

プロピレングリコールに溶解し、生理食塩水で希釈した
テスト化合物を雄Ｃｈａｒ！ｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　ＣＤラ
ット、４８日令、体重約２００ｇに投与する。化合物の
投与に続き、該動物を殺し、腹側前立腺を切り出し、以
下の手順によってＤＨＴレベルを測定する。

前立腺組織を切り出し、整え、重量を測定し、細切化し
、リン酸塩緩衝液で洗浄する。次いで、組織をリン酸塩
緩衝液中でホモジネートし、酢酸エチルを添加して抽出
し、４５分間オービタル（ｏｒｂｉｔａｌ）ミキサーで
混合する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をエタノール中
で復元し、０．４５μＭ濾紙を用いて遠心濾過を行う。

次いで、逆相ＨＰＬＣを用いて成分を分離し、ＤＨＴ画
分を収集する。

該両分を減圧乾固し、アメルスハム（Ａｎ＋ｅｒｓｈａ
ａ＋）から入手可能な標準ＤＨＴアッセイ用緩衝液中で
復元する。次いで、ラジオイムノアッセイのごトキ標準
的な技術を用いてＤＨＴレベルを測定する。

式（１）の化合物はカプセル剤、錠剤、または注射剤の
ごとき通常の医薬投与形態中に一体化する。固体または
液体の医薬担体を用いる。固体担体はスターチ、ラクト
ース、硫酸カルシウムニ水和物、白土、スクロース、タ
ルク、ゼラチン、アガール、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する
。液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、生理食
塩水、および水を包含する。同様に、担体または賦形剤
はグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステ
アレートのごとき遅延放出物質を単狭で、あるいはワッ
クスと共に包含できる。固体担体の量は広範囲で変化す
るが、好ましくは投与単位当たり約２５ｍｇないし約１
ｇとする。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エ
リキシル剤、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、
アンプルのごとき滅菌注射液、または水性もしくは非水
性液体懸濁液の形態とする。

医薬製剤は混合、顆粒化、および圧縮、要すれば、錠剤
では混合、充填および、適当には溶解を含む製剤化学の
常法によって製造し、所望の経口または非経口゛製品を
得る。

前記した医薬投与単位形とした式（Ｉ）の本発明化合物
の用量は活性化合物ｏ、ｏｏｉ−ｉｏ。

ｍｇ／ｋｇ１好ましくは０．０１〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇの
範囲から選択した有効かつ非毒性量とする。選択した用
量はステロイド５α−レダクターゼ阻害を必要とする患
者に一日１〜６回、局所投与、経口投与、経直腸投与、
注射による投与、または点滴による継続的投与し、ある
いは化合物の薬物動態学に依存して一日１回以下の頻度
で投与する。

好ましくは、ヒト投与についての経口投与単位には活性
化合物ｌないし５００ｍｇを含有させる。

経口投与が好ましく、患者に匣利である。

ヒトを包含する哺乳動物においてステロイド５ａ−レダ
クターゼ活性を阻害する本発明の方法は、式（１）の化
合物のステロイド５σ−レダクターゼ阻害有効量をかか
る阻害を必要とする患者に内部投与することよりなる。

式！化合物の考えられる同等物は、特に断りの限り、式
（Ｉ）化合物のいずれかの非置換位に置換基を符けた化
合物、またはＣ−１３におけるメチル基が存在しないあ
るいはＣｔ−ｔアルキルで置き換えられた化合物である
が、かかる化合物は式（Ｉ）化合物の医薬有用性を有す
るものとする。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ スホン酸 アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン
酸メチル（２０ｇ、６０ミリモル）をメタノール二本の
２０：ｌ溶液７００ｍａに溶解し、水酸化カリウム（７
ｇ）を添加し、アルゴン下で溶液を２４時間還流した。

次いで、反応混合物を５％塩酸で酸性化し、水２５０ｍ
１２を添加した。

１時間エージングした後、混合物を濾過し、乾燥してア
ンドロスト−４−エン−３−オン−カルボン酸１８ｇ（
９４％）を白色結晶性固体として得Ｉこ。

ド アンド口スト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン
ｒｌｉ　（１８ｇ、０．０６モル）　のトルエン３５０
ｍａ中溶液を、はぼｌｏｏ＋ｎＱの蒸留物が得られるま
で共沸乾燥しＩ；。次いで、溶液を１０℃まで冷却した
。ピリジン（６，７ｍ（＋、０．０８モル）を添加し、
続いて塩化オキサリル７　、２　ｍＱ。

０．０８モル）のトルエン１０ｍｆｆ中溶液をゆっくり
と添加した。室温にて（アルゴン下）、反応混合物を２
時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。温度が４０℃
を越えないように、ジイソプロピルアミン（８９ｍｆｆ
、０．６モル）のトルエン４０ｍＱ中溶液を滴下した。

反応混合物を１時間撹拌し、次いで、氷水３００ｍαで
クエンチした。

層分離を行い、水性層を酢酸エチル（８００ｍＱ）で４
回抽出した。有機層を合し、５％塩酸および食塩水で洗
浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮乾固した。トルエン１０ｍｇに溶解し、ヘキサン２
００ｍ（１を添加することによって再結晶を行い、アン
ドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド（融点２３６〜２３９℃）
１６．５ｇ（６９％）を得た。

１２．５ミリモル）を塩化メチレン５０ｍ（＋に溶解し
た。次いで、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルビリ
ジン（３，０８ｇ、１７．０ミリモル）をステロイド溶
液に添加し、室温で１５分間撹拌した。トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（３，５ｍ！、１９ミリモル）を
溶液に添加し、撹拌を３０分間継続した。次いで、反応
混合物を塩化メチレン５０ｍｄで希釈し、濾過した。有
機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水
で２回洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶
出するシリカゲルとのクロマトグラフィーに付して１７
β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−０リフルオロメチルスルホネート）−アンドロスト−
３，５−ジエン４ｇ（６１％）を得ることによってトリ
フレ１トを精製した。

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド（５ｇ１ｌ７β−（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド −アンドロスト−３，５−ジエン２．３９ｇ（４。

５ミリモル）のＤＭＦ５０ｍｆｆ中溶液にトリエチルア
ミン２．６ｍ１２　　（４当量）およびジメチルホスフ
ァイト０．５ｍ１２　（１．１当量）を添加した。

溶液をアルゴンでフラッシュし、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）２９２ｍｇ（０．０
５当量）を添加し、混合物をアルゴン下で１時間撹拌し
、次いで、水に注入した。生成物を塩化メチレン中に抽
出し、有機層を水（３Ｘ）、希塩酸（ｌｘ）、飽和炭酸
水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮
した生成物を酢酸エチル／ヘキサンのグランジエントで
溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。

生成物（ヘキサン中の１：ｌ酢酸エチルで溶出）を乾燥
して１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３ホスホン酸ジ
メチル１−４８ｇ（６７％）を得た。ＮＭＲ　：　［１
７　８　ｐ　ｐｍ　（ｓ　、　３）；０．９３ｐｐｍ（
ｓ，３）；３．４２ｐｐｍ（ｍ。

１）；３．６８ｐｐｍ（ｓ．３）；３．７５ｐｐｍ（ｓ
，３）；４．２４ｐｐｍ（ｍ，ｌ）；５．８４ｐｐｍ　
（ｓ，ｌ）；　６−８０ｐｐｍ　（ｄ，ｌ）１７β−（
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロ
スト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメチル２５０
ｍｇ　（０．５ミリモル）をアセトニトリル５ｍｆｆに
溶解した。溶液をアルゴンでフラッシュし、ヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ミリモル）および塩化トリメチル
シリル０。

１３ｍ＋２　（１ミリモル）を添加した。反応混合物を
アルゴン下、室温で２４時間撹拌し、クロロホルムで希
釈し、有機層を水、希塩酸、食塩水および亜流酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。乾燥した濃縮生成物（２３２ｍｇ
）を７０％メタノールおよび３０％の２０ミリモルリン
酸塩緩衝液（ｐＨ６。

６）で溶出する逆相Ｃ−１８カラム上のＨＰＬＣによっ
て精製し、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−アンドロスト−３．５−ジエン−３−ホス
ホン酸を白色結晶性固体として得た。融点；２４０〜２
４３℃ 乾固して２０σ−（ヒドロキシメチル）−プレダン−４
−エン−３ーオン１３．９ｇ（８２％）を得た。

エタノール（２５０ｍＱ）およびＴＨＦ（５０１ｆｆＩ
ｇ）中のプレダン−４−エン−３ーオン−２０σ−力ル
ボキシアルデヒド（１６．４ｇ，５０ミリモル）を０℃
まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ．）のメ
タノール１２５ｍｇ中溶液を滴下した。反応混合物を２
５℃で一晩撹拌した。中性のｐＨとなるまで反応混合物
に酢酸を添加し、次いで、溶液を蒸発させて過剰のエタ
ノールを除去した。残渣をトリクロロメタンに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。

次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発２０
ａ−（ヒドロキシメチル）−プレダン−４−エン−３ー
オン（１．２ｇ，３．５ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジ
メチルシリル（６２７ｍｇ，４。

１５ミリモル）およびイミダゾール（３８７ｍｇ。

４、２２ミリモル）のＤＭＦ　（４　０ｍＱ　）中溶液
を４０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に
注入し、エマルジョンを酢酸エチルで３回洗浄した。有
機層を合し、冷希塩酸、水および食塩水で洗浄し；ｆＬ
酸ナナトリウム上乾燥し、蒸発乾固した。メタノールか
らの再結晶により、２０ｔ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−グレグンー４ーエンー３ーオン１．
１　ｇ　（７０％）を得た。

（ｉｎ）２０α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−３−トリフル才口メチルスルホネ−ト）−５α
−プレダン−３−エン アンモニア（２００ｍＱ）をダブル（ｄｏｕｂｌｅ）蒸
留して、ドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通気
器付きの３−首丸底フラスコに入れた。リチウム（Ｌｉ
）線（１２０ｍｇ、１７．４ミリモル）をアンモニア（
ＮＨｓ）に溶解した。２０ａ−（１−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−プレダン−４−工ンー３−オン（
３ｇ、６．フロミリモル）およびアニリン（４９，５１
，５，４ミリモル）のＴＨＥ（５０ｍＱ）中溶液を該Ｌ
ｉ／ＮＨ，溶液に滴下した。−７８°Ｃで反応混合物を
１５分間撹拌し、次いで、青色が消失するまでイソプレ
ンでクエンチした。揮発性物質を、ゆっくりと、最終的
には０　、５　ｍ　ｍ　Ｈｇで１時間半加温することに
よって、（泡形成を避けるために）ゆっくりと蒸発させ
た。残渣をＴＨＦ　（５０ｍｆｆ　）に再溶解し、０℃
まで冷却した。、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスル
ホ〉・イミド（７ｇ、２０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍ
ｆｆ）中溶液を反応混合物に添加し、撹拌を４℃で一晩
継続した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン中
の３％酢酸エチルで溶出するシノ力ゲル上のクロマトグ
ラフィーに付して２０σ−（１−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）−３−Ｄリフルオロメチルスルホネート
）−５α−プレダン−３−エン２．２４ｇ（５７％）を
得た。

実施例１の手順に従い、ＤＭＦ（１ｍ＋２）中の２０α
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル’）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−５α−ブレダン
−３−エン（１００ｍｇ、０゜１７３ミリモル）をトリ
エチルアミン、ジメチルホスファイトおよびテトラキス
ートリフェ；ルホスフィンパラジウム（０）で処理し−
Ｃ表記化合物（ｉｖ　）を得る。

２０σ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
５σ−プレダン−３−エン−３−ホスホン酸ジメチル（
５００ｍｇ）をＴＨＦ　（２０ｍＭ　）に溶解し、フッ
化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中１モル溶液２ｍ
１ｌを添加する。反応混合物を室温で３，５時間撹拌し
、次いで、水で希釈する。水性混合物をジクロロメタン
で徹底的に洗浄する。有機層を合し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発乾固する。ヘキサン中の２０％酢酸エチ
ルで溶出するフラッシュクロマトグラフィニによる精製
で、２０σ−ヒドロキシメチル−５α−グレグンー３−
工ンー３−ホスホン酸ジメチルを得る。

実施例１の手順に従い、アセトニトリル中の２０σ−（
ヒドロキシメチル）−５α−プレダン−３−エン−３−
ホスホン酸ジメチルをＮａｌおよびＴＭＳ−ＣＱで処理
して表記化合物（ＶＤを得る。

実施例３ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−
５σ−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸 コンデンサー、アルゴン通気器および機械撹拌器付きの
３−首丸底フラスコにほぼ７５０ｍＱの乾燥ＴＨＦを添
加した。該フラスコを０℃まで冷却し、水素化リチウム
アルミニウム（ＬＡＨ）（１１，３９ｇ、０．３モル）
をゆっくりと添加した。

すべてのＬ　Ａ　Ｈを添加した後、該フラスコを室温ま
で加温した。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７
β−カルボン酸メチル（６６ｇ、０．２モル）のＴＨＦ
６００ｍ１２中溶液を該ＬＡＨスラリーに非常にゆっく
りと添加した。該ステロイドの添加の後、反応混合物を
ゆつくりと還流まで加温した。２時間後、過剰のＬＡＨ
を水１１．４ｍα、１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ
）ｌ　１．４ｍ１２および水２８ｍ１２でクエンチした
。濾過によって塩を取り出し、はぼ１リツトルの温ＴＨ
Ｆで洗浄した。合した有機性溶液の濃縮により、１７β
−（ヒドロキシメチル）−アンドロスト−４−エン−３
−オール６３ｇ（９４％）およびβ異性体を得た。

１７β−（ヒドロキシメチル）−アンドロスト−４−エ
ン−３−オール（２７ｇ、０．０８９モル）のトリクロ
ロメタン１２００ｍα中溶液を活性二酸化マンガン（６
６ｇ）で処理した。３時間後、混合物を濾過した。濃縮
により、３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）−
４−アンドロステン２６ｇ（９６％）を得た。融点１５
］°Ｏ３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）−４
−アンドロステン（１５ｇ、０．０５モル）のＤＭＦ２
００ｍｆｌ中溶液にイミダゾール５．８ｇ（０，０８５
モル）、続いて塩化ｔ−ブチルジメチルシリル５．８　
ｇ　（０，０６５モル）を添加した。

アルゴン下、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。

次いで、反応混合物を氷水２５０ｍ＋２に注入し、酢酸
エチルで３回洗浄した。合した有機層を冷５％塩酸で２
回、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で各１回洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた
。メタノールからの再結晶により３−オキソ−１７β−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−アン
ドロステン！、６．９ｇ（８２％）を白色結晶性固体と
して得ｌ―。

アンモニア（３００ｍｆｆ）をダブル（ｄｏｕｂｌｅ）
蒸留して、ドライアイスコンデンサーおよびアルゴン通
気器付きの３−首丸底フラスコに入れた。

Ｌ　１ｌｉ２５０ｍｇ　（３当量）を該アンモニアに溶
解し、１５分間撹拌して乾燥を確実とした。次いで、新
たに蒸留したアニリン０．５３ｍＱ　　（０，８当量）
を添加した。３−オキソ−１７β−（１−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−４−アンドロステン３ｇ（７
，２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ５０ｒ１２中溶液を該Ｌ　
ｉ　／　Ｎ　Ｈｓ溶液に滴下した。

溶解を助けるために乾燥ＴＨＦをさらに５０ｍ１２添加
した。反応混合物を一７８℃で２時間撹拌し、次いで、
青色が消失するまでイソプレンでクエンチした。ゆっく
りと、最終的には０．５ｍｍＨｇで１．５時間加温する
ことによって、揮発物を（泡形成を避けるために）ゆっ
くりと蒸発させた。油状残渣を乾燥ＴＨＦ　（ｌ　Ｏ０
ｍ１２　）に再溶解し、０°０まで冷却した。Ｎ−７エ
ニルトリフルオロメチルスルホンイミド７．７ｇ　（３
”４量）のＴＨＦ５０ｍ１２中溶液を添加し、フラスコ
をしっかりと密封し、４°０で一晩撹拌した。次いで、
混合物を濃縮乾固し、ヘキサンで溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルからの再結
晶により１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５
α−アンドロスト−３−エン２．５ｇ（６３％）を得た
。融点：１２０〜１２１’０ （ｖ）１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ実施例１
の手順に従い、１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−３−０リフルオロメチルスルホネート）
−５α−アンドロスト−３−エン３ｇ（５，４６ミリモ
ル）のＴＨＦ１０ｒ＋４中溶液をトリエチルアミンおよ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（０）で処理して表記化合物（ｖ）を得る。

１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸ジメチ
ル（５００ｍｇ）をアセトン１５０ｍｆｆに溶解しｔ；
。シローンズ試薬を赤色が消えなくなるまで添加した。

次いで、イソプロパツールを添加して過剰のジョーンズ
試薬をクエンチした。デカンテーションによってアセト
ンを除去し、次いで、残存するクロム塩を水に溶解し、
ジクロロメタンで３回洗浄した。有機層を合し、７０ロ
ジルの詰め物を通し、濃縮して３−ジメチルホスホノ−
３−アンドロステン−１７β−カルボン酸３６０ｍｇ（
９９％）を得た。

、続いてのジエチルエーテルからの再結晶により表記化
合物を得た。

酸ジメチル ３−ジメチルホスホノ−３−アンドロステン−１７β−
カルボン酸（３６０ｍｇ、０．７８ミリモル）を乾燥ト
ルエン１０ｍｆｆに懸濁し、アルゴン下、塩化オキサリ
ル０．４ｍｍで２時間処理した。次いで、反応混合物を
蒸発させ（１，ｍ　ｍ　Ｈｇ　）、残渣を乾燥ＴＨＦｌ
Ｏｍ（！に溶解した。ジイソプロピルアミン０．６ｍｍ
の乾燥ＴＨＦＺｍＱ中溶液を添中口液反応混合物を１時
間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。

次いで、有機層を冷５％塩酸、水酸化ナトリウムおよび
食塩水で２回洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィ実施例１の手順に従い、ア
セトニトリル中の１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミＩ−’）−３−アンドロステン−３−ホス
ホン酸ジメチルをＮａ　１８よびＴＭＳ−（ｌで処理し
て表記化合物を得る。

実施例３Ａ ＤＭＦ４０ｍＱおよびトリエチルアミン０．２ｍ１２中
、実施例３（ｉＶ）の手順における１７β−（Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−オキソ−５α
−アンドロスト−３−工ンヲ用いて調製した１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−）リ
フルオロ−メチルスルホネート−５α−アンドロスト−
３−エン（２００ｍｇ）の溶液を室温、アルゴン下で、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（３５ｍｇ）およびジメチルホスファイト０．５ｍ１
２と共に撹拌し、実施例１（ｉｖ）ら記載したごとくに
仕上げ処理して１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−５σ−アンドロスト−３−エン−３−
ホスホン酸ジメチル１５０ｍｇ（８２％）を得た。

表記化合物の調製は１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−・アンドロスト−３゜３−ジエン
−ホスホン酸ジメチルを用いることによる実施例１　（
ｖ）に類似のものである。

実施例４ （ｉ）３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチアンモニ
ア（５００’ｍＱ）を蒸留して、ドライアイスコンデン
サーおよびアルゴン通気器付きの３−首丸底フラスコに
入れた。Ｌｉ線（３ｇ）をアンモニアに溶解し、１５分
間撹拌して乾燥を確実とした。３−オキソ−１７β−（
ヒドロキシメチル）−４−アンドロステン（実施例２（
Ｕ）に記載しｌ；ごとくに調製、３７．５ｇ、０．１２
３モル）のＴＨＦ６２５ｍｆ２およびｔ−ブチルアルコ
ール（６，２５ｍＱ、０．８当量）中溶液を該Ｌｉ／Ｎ
Ｈ，溶液に滴下した。反応物を一７８°Ｃで２時間撹拌
し、次いで、青色が消失するまでイソプレンでクエンチ
した。次いで、得られたエノラートを塩化アンモニアで
クエンチし、アンモニアを蒸発させた。アセトンを残渣
に添加し、穏やかに還流した。次いで、アセトン溶液を
濾過し、蒸発乾固して３−オキソ−１７β−（ヒドロキ
シメチル）−５α−アントロスタン２４．７ｇ（７９％
）を得た。

（ｉｉ）３−オキソ−５σ−アントロスタン−１７β−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５α−ア
ンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸ジメチルの代わ
りに３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）−５α
−アントロスタンで置き換えることによって、実施例３
　（ｉｆ）に従い、表記化合物を得た。

ド ３−オキソ−５α−アントロスタン−１７β−カルボン
酸をトルエン（１００ｍ４）にｆｌｉ解り、、過剰の塩
化オキサリル（８ｍＱ）を添加した。反応混合物を２５
“Ｃで（アルゴン下）１時間撹拌した。次いで、揮発物
を除去した（０．５ｍｍＨｇ。

２時間）。残渣をＴＨＦ　（２℃５ｍＱ　）に再懸濁し
、０℃まで冷却し、ジイソプロピルアミン（１０ｄ）を
添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水
で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発さ
せた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲル上でクロマトクラフィーにより、３−オキソ−５ａ
−アントロスタン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド３．１５ｇ（７８％）を得た。

ジアミド ３−オキソ−５ａ−アントロスタン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイヒフロビル力ルポキシアミド（２゜３ｇ、５．７４
ミリモル）の酢酸エチルｌｏｏ＋ｎＩ２中溶液に塩化フ
ェニルセレニル（１，１ｇ、５．７４ミリモル）を添加
し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物
を５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した
。酢酸エチル溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ５０ｒｎＱ
を添加した。

過酸化水素（３０％溶液６ｍ（２）をゆっくりと添加し
、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を
５％炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、蒸発乾
固した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーでの精製により、３−オ
キソ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−Ｎ、Ｎ
−ジインプロピルカルボキシアミド１．３ｇ　（５６，
５％）を得た。

ド；３−オキソー５α−アントロスタン−１，２ａ−エ
ポキシド−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド４．０ｇ　（８３，７％）を得た。

３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（４，６ｇ、
１１．５ミリモル）をメタノール５０ｍＱに溶解し、１
５℃まで冷却した。該溶液に過酸化水素（３０％溶液０
．８ｍ４）、続いてメタノール２ｍ１２中の水酸化ナト
リウム（１０％溶液０．１６ｍ１）を添加した。水浴を
取り除き、室温で撹拌を１時間継続した。次いで、反応
混合物を氷水に注入し、ジクロロメタンで２回洗浄した
。有機層を合し、水および食塩水で洗浄し；硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させた。アセトン中のトリチュレ
ーシ３ンにより、所望のエポキシ３−オキソ−５α−ア
ントロスタン−１，２α−エポキシド−１７β−Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルカルボキシアミド（１，７ｇ、４ミリ
モル）をＴＨＦ２５ｍｆｆに溶解し、−２０℃まで冷却
した。

ポリ（フッ化水素）ピリジニウム（ｌＯｍＱ）を溶液（
アルゴン下）にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃
まで加温し、３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し
、１５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸
エチルで洗浄した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液および食塩水で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィーでの精製によう
、３−オキソ−４−フルオロ−５ａ−アンドロスト−１
−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド７５０ｍｇ（４４％）を得た サンおよびエーテル溶液でのトリチュレーションにより
、所望の生成物、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−３−０ルフルオロメチルスルホネー
ト）−４−フルオロ−５α−アンドロスト−１，３−ジ
エン４６０ｍｇ（４６％）を得た。

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４゜２ミリ
モル、２．２当量）のＴＨＥ２ｍＤ、中溶液を一７８℃
まで冷却した。３−オキソ−４−フルオロ−５α−アン
ドロスト−１−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド０ｍｇ，１．９ミリモル）のＴＨＦｌ
ＯｍＱ中溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌しｔ；
。次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド（８５７ｍｇ，２．４ミリモル）のＴＨＦ　８ｍ（
２中溶液を添加し、反応混合物を一７８℃で１。

５時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、ヘ
キサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付した。ベキ１フβ−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド−３−トリフルオロメチ
ルスルホネート−アンドロスト−３．５−ジエンの代わ
りに１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−トルフルオロメチルスルホネート−４−フル
オロ−５ａ−アンドロスト−１．３−’；エンヲ用いる
ことによって、実施例１（ｉｖ）に従い、表記化合物を
調製する。

酢酸エチルおよびヘキサンの３：１溶液２０ｍ！中の１
７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド −１．３−ジエン−３−ホスホン酸ジメチル（１５０ｍ
ｇ）を２５℃、１気圧にて、炭素上の１０％３２９９４
３０ｍｇで水素化した。懸濁液を濾過し、濃縮して白色
固体（１５０ｍｇ）とした。

メタノール／アセトンでのトリチュレーションにより、
１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−４−フルオロ−５ａ−アンドロスト−３−エン−３−
ホスホン酸ジメチル７０ｍｇを得た。表記化合物は１６
５〜１６８℃の融点を有していた。

一５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸ジメ
チルを用いることによって、実施例１　（ｖ）に従い、
表記化合物を調製する。

３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）−４−アン
ドロステンの代わりに２０ａ−（ヒドロキシメチル）−
フレダン−４−エン−３ーオンで置き換えることによっ
て、実施例４（ｉ）に従い、表記化合物を調製した。

１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３．５−ジエン−３−ホスホン酸ジメ
チルの代わりに１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド−４−フルオロ３−オキソ−５ａ−アントロ
スタン−１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミドの代わりに２０σ−（ヒドロキシメチル）−５，−
プレグナン−３ーオンで置き換えることによって、実施
例４（ｉｖ）に従い、表記化合物を調製した。

（ｉｉｉ）２０α−（ヒドロキシメチル）−１，２α３
−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに２０
σ−（ヒドロキシメチル）−５α−プレダン−１−エン
−３−オンで置き換えることによって、実施例４（ｖ）
に従い、表記化合物を調製した。

３−オキソ−１，２α−エポキシド−５α−アントロス
タン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ドの代わりに２０α−（ヒドロキシメチル）−１，２α
−エポキシド−５ａ−プレグナン−３−オンで置き換え
ることによって、実施例４（ｖｉ）に従い、表記化合物
を調製した。

−エン−３−オンの代わりに２０α−（ヒドロキシメチ
ル）−４−フルオロ−５α−ブレダン−１−エン−３−
オンで置き換えることによって、実施例２（ｔ）に従い
、表記化合物を調製した。

３−ジエン ３−オキソ−４−フルオロ−５α−アンドロスト−１−
エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ドの代わりに２０σ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）−４−フルオロ−５σ−ブレグンー■−二ン
ー３−オンで置き換えることによって、実施例４　（ｖ
■）に従い、表記化合物を調製した。

３−オン ２０α−（ヒドロキシメチル）−プレグンー４１７β−
（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−０
す７０才口メチルスルホネー））−４−フルオロロー５
ｃｒ−アンドコスト−１゜３−ジエンの代わりに２０α
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フ
ルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５
α−プレダン−１，３−ジエンで置き換えることによっ
て、実施例４　（ｖｉ）に従い、表記化合物を調製した
。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミＦ）
−４−フルオロ−５α−アンドロスト−１，３−ジエン
−３−ホスホン酸ジメチルの代わりに２０σ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ、メチル）−４−フルオロ−
５ａ−プレグンー１゜３−ジエン−３−ホスホン酸ジメ
チルで置き換えることによって、実施例４　（ｔｘ）に
従い、表記化合物を調製する。

ン酸ジメチル ２０α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
４−フルオロ−５α−プレダン−３−エン−３−ホスホ
ン酸ジメチルのＴＨＦ中溶液にフッ化テトラブチルアン
モニウムを添加し、反応混合物をアルゴン下、２５°Ｃ
で３．５時間撹拌する。

次いで、反応混合物をエーテルに注入し、水および食塩
水で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。

ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより、所望の２０ａ−（ヒドロ
キシメチル）−４−フルオロ−５α−ブレダン−３−エ
ン−３−ホスホン酸ジメチルを得た。

ン酸 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメ
チルの代わりに２０σ−（ヒドロキシメチル）−４−フ
ルオロ−５α−プレグンー３〜エン−３−ホスホン酸３
−ジメチルで置き換えることによって、実施例１　（ｖ
）に従い、表記化合物を調製する。

実施例６ タン １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソグロピル力ルポキシアミｌ’
）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン（２ｇ）の酢
酸エチルおよび酢酸の１０：ｌ溶液１５０ｍＱ中混合物
を２５℃、１気圧にて、炭素上の１０％Ｐ６３００ｍｇ
で水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して１７β
−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
オキソ−５α−アントロスタン１．９ｇを得た。

（ｉｉ）　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−Ａ−ツルー５σ−アントロスタン−２−カ
ルボン酸 テトラヘドロン（ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ）、２８，５
３３７〜５３３９　（１９７２）における手順に従い、
１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−オキソ−５α−アントロスタン（１ｇ）の９５％
酢酸セスキ水和物（３，８５ｇ）中溶液をつくり、混合
物をアルゴン下、８０″に保持した油浴中で２時間加熱
した。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を洗浄して中性とし、乾燥し、濃縮
して粗製生成物とした。メタノール−アセトン−酢酸エ
チルから沈澱させて１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−Ａ−ツルー５α−アントロスタン
−２−カルボン酸０．４５ｇを得た。

アントロスタン 一２０℃にて、乾燥ＴＨＦ１５ｍＱおよびＨＭＰＡ２ｍ
Ｑの１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−Ａ−ツルー５α−アントロスタン−２−カルボン
酸（４３２ｒｎ　ｇｓ　　１順）の溶液をＴＨＦＩＯｍ
中のリチウムジイソプロピルアミド（２，２ミリモル）
に添加した。混合物を一２０℃で１時間および０℃で撹
拌し、３０分後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を２Ｎ水性炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、これらの水洗液をもとの水層と合し、冷却
し、塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し
、乾燥し、濃縮してスルフェニル化酸を得た。この粗製
生成物を無水エタノール（５ｍ１２）に溶解し、無水炭
酸水素ナトリウム（１，５ミリモル）を添加した。次い
で、固体Ｎ−クロロスクシンイミド（２，３ミリモル）
を徐々に添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した
。飽和水性亜流酸ナトリウム数滴を添加し、続いてＩＮ
塩酸２ｍＱを添加した。３０分間撹拌した後、反応物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、着炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮した生成物より、アセ
トン／ヘキサン／エチルエーテルからの沈澱の後、１７
β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−Ａ
−ツルー２−オキソ−５α−アントロスタンヲ得り。

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびフェニ
ルトリフルオロメチルスルホンイミドを用い、実施例４
に記載した方法によって、１７β−Ｎ、Ｎ−ジインプロ
ピルカルボキシアミド−八−ノルー２−オキソ−２α−
アントロスタンをエノールトリフレートに変換した。こ
のトリフレートを実施例１に従ってジメチルホスファイ
トと反応させて１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド−Ａ−ツルー５ａ−アンドロスト−２−エン
−２−ホスホン酸ジメチルを得、この生成物から、実施
例１　（ｖ）に従って、１７β−（Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−Ａ−ツルー５
α−アンドロスｌ−−２−エン−２−ホスホン酸を得た
。

実施例７ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ３−ジエ
ンを用いることによって、実施例１（ｉｖ）に従い、表
記化合物を調製する。

３−オキソ−４−フルオロ−５ａ−アンドロスト−１−
エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ドの代わりに３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
で置き換えることによって、実施例４　（ｖｉ）に従い
、表記化合物を調製した。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメ
チルの代わりに１７β−（Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−５α−アンドロスト−１，３−ジエ
ン−３−ホスホン酸ジメチルで置き換えることによって
、実施例１　（ｖ）に従い、表記化合物を調製する。

実施例８ 出発物質として１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−３−０リフルオロメチルスルホネート
）−５ａ−アンドロス）−−１゜２０ａ−（ヒドロキシ
メチル）−ジン−ン−４−二ンー３−オンの代わりに１
９−ノルーテトスステロンで置き換えることによって、
実施例１　（ｎないしｖｉ）に従い、表記化合物を調製
する。

衷攬匹１ ５α−プレダン−３−エン−（２０Ｒ）−３゜実施例２
のごとくに調製した２０α−（ヒドロキシメチル）−５
ａ−プレダン−３−エン−３−ホスホン酸ジメチルのア
セトン中溶液に赤色が消えなくなるまでジョーンズ試薬
を添加する。次いで、イソプロパツールを添加して過剰
のオキシダントをクエンチする。溶液をガム状クロム塩
からデカンテーションし、濃縮し、ジクロロメタンおよ
び水量に分配する。該塩を水に溶解し、ジクロロメタン
で抽出する。次いで、合した有機層を食塩水で洗浄も、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して３−ジメチル−ホ
スホノ−５α−プレエン−３−工ン−（２０Ｒ）−２０
−カルボン酸を得る。

ホスホン酸ジメチルの代わりに３−ジメチルホスホノ−
５α−プ【−ダン−３−エン−（２ＯＲ）−２０−カル
ボン酸で置き換えることによって、実施例１　（ｖ）に
従い、表記化合物を調製する。

実施例１０ ３−ジメチルホスホノ−３−アンドロステン−１７β−
カルボン酸の代わりに実施例９におけるごとくに調製し
た３−ジメチルホスホノ−５α−グレグンー３−エン−
（２ＯＲ）−２０−カルボン酸で置き換えることによっ
て、実施例３（ｖｉｉ〜ｖｉｉ）に従い、表記化合物を
調製した。

実施例１１ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３一実施例３におけ
るごとくに調製した３−ジメチルホスホノー３−アンド
ロステン−１７β−カルボン酸の溶液をトルエンｌｏｍ
ｆｆに懸濁し、塩化オキサリルＱ、５ｍｆｆで２時間処
理する。次いで、揮発性物質をｌｍｍＨｇで除去し、３
−ジメチルホスホノ−５σ−アンドロスト−３−エン−
１７β−カルボキシクロリドの残渣を得る。

わりに３−ジメチルホスホノ−５α−アンドロスト−３
−エン−１７β−カルボキシアルデヒドで置き換えるこ
とによって、実施例３（ｖｕｉ）に従い、表記化合物を
調製する。

実施例１２ ３−ジメチルホスホノ−５α−アンドロスト−３−工ン
−１７β−カルボキシクロリドのテトラヒドロフラン１
０ｍ１２中溶液を０℃にて水素化リチウムトリーｔ−ブ
トキシアルミニウムで１時間処理し、水性仕上げ処理の
後、３−ジメチルホスホノ−５α−アンドロスト−３−
エン−１７β−カルポキシアルデヒドを得る。

アンドロステン−３−ホスホネート−１７β−Ｎ、Ｎ＝
ジイソプフロルカルボキシアミド）−３−アンドロステ
ン−３−ホスホン酸ジメチルの代実施例１１のごとくに
調製した３−ジメチルホスホノ−５σ−アンドロスト−
３−エン−１７β−カルボキシクロリド（１ミリモル）
のＴＨＦ中溶液を一７８℃でジーｔ−ブチル銅リチウム
１．０ミリモルで処理する。反応物を水性塩化アンモニ
ウムでクエンチする。ジクロロメタンでの抽出、続いて
の有機抽出物の濃縮および残渣のクロマトグラフィーに
より、３−ジメチルホスホノ−１，７β−（ｌ−オキソ
ブチル）−５α−アンドロスト−３−エンを得る。

−（１−オキツブチル）−３−ホスホン酸１７β−（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロス
ト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメチルの代わり
に３−ジメチルホスホノ−１７β−（ｌ−オキソブチル
）−５α−アンドロスト−３−エンで置き換えることに
よって、実施例１　（ｖ）に従い、表記化合物を調製す
る。

声施例１３ アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに商業上入手
可能なテストステロンで置き換えることによって、実施
例１（ｉｉｉ−ｖ）に従い、表記化合物を調製する。

実施例１４ アンドロスト−３，５−ジエン−１７−オン−３−ホス
ホン酸 ２０σ−（ヒドロキシメチル）−５α−グレグンー３−
エンー３−ホスホン酸ジメチルの代わりにアンドロスト
−３，５−ジエン−１７β−オール−３−ホスホン酸（
実施例１３）で置き換えることによって、実施例９（ｉ
）に従い、表記化合物を調製する。

実施例１５ 実施例１４におけるごとくに調製したアンドロスト−３
，５−ジエン−１７−オン−３−ホスホン酸（９４２ｍ
ｇ、３ミリモル）、およびジエチルホスホノ酢酸メチル
（２，１２ｇ、１０ミリモル）の混合物にナトリウムエ
トキシド（６８０ｎ＋ｇ。

ｌＯミリモル）のエタノールＳｍＱ中溶液を添加し、得
られた混合物を４時間加熱還流する。混合物を冷却し、
濃縮し、希酢酸で希釈し、エーテルで洗浄する。合しｌ
；エーテル抽出物を水および食塩水で洗浄し、濃縮して
エチル　グレグン−３゜５．１７（２０）−トリエン−
３−ホスホノ−２１−オエートを得る。

実施例１６ アンドロスト−３，５，１６−）シアツー１７３−ホス
ホン酸 実施例１４のごとくに調製したアンドロスト−３，５−
ジエン−１７−オン−３−ホスホン酸（３１４ｍｇ、１
ミリモル）の塩化メチレンｌＯｍＱ中溶液に２，６−ジ
ーｔ−ブチル−４−メチルビリジン（２７２ｍｇ％　１
．５ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無
水物（Ｑ、３ｍ１２．１．６ミリモル）を添加し、溶液
を４時間撹拌する。次いで、反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、１０％塩酸、食塩水で洗浄し、濃縮して粗製
アンドロスト−３，５，１６−）シアツー１７−（トリ
フルオロメチルスルホネート）−３−ホスホン酸を得る
。

（ｉｆ）アンドロスト−３，５，１６−ドリエンー１７
−　　Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−ホスホン酸 アンドロスト−３，５，１６−ドリエンー１７−（トリ
フルオロメチルスルホネート）−３−ホスホン酸（４４
７ｍｇｓ１ミリモル）、トリエチルアミン（２００ｍｇ
、２ミリモル）、ジイソプロピルアミン（４ｇ、４０ミ
リモル）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）アセテート（２２ｍｇ、０．０３ミリモ
ル）のＤＭＦ４ｍ（２中混合物を、−酸化炭素雰囲気下
で４時間撹拌する。次いで、混合物を１０％塩酸で希釈
し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄する。ジクロロメタ
ン溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を再結
晶（ジエチルエーテル）してアンドロスト−３，５，１
６−ドリエンー１７−（Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−ホスホン
酸を得る。

実施例１７ ホスホン酸 アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに２’、３”
ａ−テトラヒドロ７ランー２′−スピロ−１７−（アン
ドロスト−４−エン−３−オン）で置き換えることによ
って、実施例１（ｉｆ〜Ｖ）に従い、表記化合物を調製
する。

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに１７β−ア
セトアミド−４−アンドロステン−３−オンで置き換え
ることによって、実施例１（ｉｆ〜ｉｖ）に従い、表記
化合物を調製する。

かに加温することによって４−アンドロステン−３，１
７−ジオン（２０ｇ）を溶解させる。数分後に生じる結
晶を濾過し、ペンタンで洗浄し、次いでピリジン（５０
ｍ１２）および無水酢酸（５０ｍ１２）の混合液に溶解
させる。４８時間後、減圧下で揮発物を除去する。次い
で、残渣をエーテルに溶解し、順次、５％塩酸および水
性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機溶液を乾燥し、
濃縮して１７−ジアツー１７−アセドキシアンドロスト
ー４−エン−３−オンのＣ−１７エビマーの混合物を得
る。クロマトグラフィーにより１７β−シアノ−１７α
−アセトキシアンドロスト−４−エン−３−オンを得る
。

アセトンシアノヒドリン（３０ｍＩｌ）中で穏やアンド
ロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミドの代わりに１７−ジアツー１
７−アセドキシアンドロストー４−エン−３−オンで置
き換えることによって、実施例１（ｉｉ”ｉｖ）に従い
、表記化合物を調製する。

３−カルボメトキシ−１７β−シアノ−１７α−アセト
キシアンドロスト−３，５−ジエン−３＝ホスホン酸の
メタノール中溶液を１５℃に冷却する。乾燥しＩ；塩化
水素を溶液中に通気し、混合物を室温で２時間放置する
。次いで、減圧下で溶媒を除去する。ｌ　：　ＩＴＨＦ
−水の混合物を添加し、続いて過剰の水酸化ナトリウム
を添加し、混合物を２時間撹拌する。次いで、反応混合
物を酸性化し、クロロホルムで抽出する。有機溶液の濃
縮により、メタノールから再結晶しＩ；アンドロスト−
３，５−ジエン−１７α−オール−１７β−カルボキシ
−３−ホスホン酸を得る。

実施例２０ アンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジオールジア
セテート（３，７５ｇ５１０ミリモル）、ジブロマンチ
ン（ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）　（２、０３ｇ　％　７
ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（４，５４ｇ１
５４ミリモル）のヘキサン（２００ｍＱ）中混合物を０
．５時間加熱還流する。次いで、混合物を冷却し、濾過
し、濾液を蒸発乾固する。残渣をトルエン５０ｍｆｆに
溶解し、アセトンＳｍｆｆ中の臭化リチウム（２ｇ）で
処理する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、トリ
エチルアミン２ｍＱおよびベンゼンチオール１．５ｍｆ
ｆで処理する。室温で１．５時間撹拌した後、酢酸エチ
ル１００ｍ＋２を添加し、有機溶液をＩＮ塩酸および水
で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。次いで、残渣
を酢酸エチル７５ｍＱに再溶解し、０℃まで冷却し、ｍ
−クロロ過安息香酸２．６ｇで２時間処理する。混合物
を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、濃
縮する。残渣をトルエン１００ｍｆｆに溶解し、トリエ
チルアミン（３，６ｍ１２）で処理し、７０℃で２４時
間加熱し、冷却し、水で洗浄する。有機溶液を濃縮し、
クロマトグラフィーに付してアンドロスト−５，７−ジ
エン−３β、１フβ−ジオールジアセテートを得る。

該ジアセテートを１０：ｌメタノール：水の溶液中のに
ＩＣｏ、で−晩処理して、抽出処理後、アンドロスト−
５，７−ジエン−３β、１フβ−ジオールを得る。

（ｉｊ）アンドロスト−４，７−ジニンー３゜１７−シ
オン アンドロストー５．７−ゲニン−３β、１フβ−ジオー
ル（２，９ｇ、　　ｌ　Ｏミリモル）のトルエン１５０
ｍＱ中溶液を１時間共沸乾燥する。ブタノン（１５ｍ＜
２）、続いてアルミニウムイソプロポキシド（ｔ、７ｇ
、８ミリモル）を添加し、混合物を２．５時間加熱還流
する。次いで、溶液を２５ｍαまでの容量に濃縮し、ト
リクロロメタンで希釈し、５％塩酸、水性炭酸水素ナト
リウム、および食塩水で洗浄する。濃縮およびクロマト
グラフィーにより、アンドロスト−４，７−ゲニン−３
，１フージオンを得る。

（ｉｉｉ）　５σ−アンドロスト−７−エン−３−第３
−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）＝４−アンド
ロステンの代わりにアンドロスト−４゜７−ジエン−３
，１フージオンで置き換えることによって、実施例４（
ｉ）に従い、表記化合物を調製する。

５σ−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−オ
ールの酢酸エチル中溶液を室温、ｌ気圧にて、炭素上の
１０％パラジウムで８時間水素化する。濾過して触媒を
除去し、濃縮して５α−アンドロスト−８（１４）−エ
ン−３−オン−１７β−オールを得る。

２０α−（ヒドロキシメチル）−５α−プレグナン−３
−オンの代わりに５σ−アンドロスト−８（１４）−エ
ン−３−オン−１７β−オールで置き換えることによっ
て、実施例５（ｉ）に従い、表記化合物を得る。

２０α−（ヒドロキシメチル）−プレダン−４−エン−
３−オンの代わりに５α−アンドロスト−１，８（１４
）−ジエン−３−オン−１７β−オールで置き換えるこ
とによって、実施例５（ｖないしＸ）に従い、表記化合
物を得る。

ル）を３．５時間加熱還流し、次いで、冷却し、濾過す
る。濾液を濃縮し、残渣をトリクロロメタン７００ｍ１
２中にとり、順次、４ｘ１５０ｍＱ水、３ｘ１５０ｍ１
２水性炭酸水素ナトリウム、３ｘ１５０ｍＱ　５％水酸
化ナトリウム、３ｘ１５０ｍｆｆ食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮してアンドロスト−４，６
−ゲニン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミドを得る。

乙主旦 ｔ−ブタノール７００ｍ１２中のアンドロスト−４−エ
ン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド（１２ｇ、３０ミリモル）およびクロルアニ
ル（８，９５ｇ、３６．４ミリモアンド口スト−４−エ
ン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミドの代わりにアンドロスト−４，６−ゲニン−
３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミドで置き換えることによって、実施例１（ｉｉｉ−
ｖ）に従い、表記化合物を得る。

実施例２２ １７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミシアミ
ド 実施例４のごとくに調製した３−オキソ−５ａ−アント
ロスタン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド（１５ｇ）、およびＫＯＨ（２８ｇ）のエーテル
（５００ｍＱ）およびメタノール（８０ｍ１２）中０℃
溶液にＮ−メチルニトロウレア２０ｇを２０分間にわｔ
；って添加する。

５時間後、１０％塩酸３００ｍＱを添加し、混合物を濾
過し、濃縮して有機溶媒を除去する。得られた水性懸濁
液をエーテルで抽出し、エーテル性溶液を乾燥し、濃縮
する。残渣のクロマトグラフィーにより、Ａ−ホモ−５
ａ−アントロスタン−４−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミドを得る。

（■）Ａ−ホモ−５ｔＩ−アンドロスト−４−エン−１
７−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−４−カ
ルボン酸 アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−ジイソプ
ロピルカルボキシアミドをＡ−ホモ−５α−アントロス
タン−４−オン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換え、実施
例！（山〜Ｖ）のグａトコルを利用して３−エン、およ
び４−エンのＡ−ホモ−４−ホスホン酸を得る。クロマ
トグラフィーおよび再結晶により、純粋なＡ−ホモ−５
α−アンドロスト−４−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド−４−ホスホン酸を得る。

３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン−１７・β
−Ｎ、Ｎ−ジイソグ口ビルカルポキシアミドの代わりに
アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換えることによ
って、実施例４（ｖ）に従い、表記化合物を調製する。

ソー１フβ−Ｎ、Ｎ−ジイソズロビルカルボキシアミド
で置き換えることによって、実施例１（ｉｊないしＶ）
に従い、表記化合物を調製する。

実施例２４ キシアミド 塩化水素ガスの気流を３−オキソ−アントロスタン−４
，５σ−エポキシド−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミドのクロロホルム溶液に２分間通す。次
いで、溶液を水で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　！Ｓ　ＯＪ
　、濃縮して３−オキソ−４−クロロ−４−アンドロス
テン−１７β−Ｎ、Ｎ。

−ジイソプロピルカルボキシアミドを得る。

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジインプロピルカルボキシアミドの代わりに３−オキソ
−４−クロロ−４−アンドロステカリウム（−ブトキシ
ド（５ｇ）の（−ブタノールｌｏＯｍＱ中混合物を加熱
還流する。３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）
−４−アンドロステン（１０ｇ）の（−ブタノール中溶
液、続いてヨウ化メチル（２，７ｇ）の（−ブタノール
中溶液を添加する。加熱を３時間継続する。次いで、混
合物を冷却し、酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。

該ジクロロメタン溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮
して３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチル）−４−
メチル−４−アンドロステンを得る。

（ｉｉ）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル３−オ
キソ−１７β−（ヒドロキシメチル）−４−アンドロス
テンの代わりに３−オキソ−１７β−（ヒドロキシメチ
ル）−４−メチル−４−アンドロステンで置き換えるこ
とによって、実施例３（ｉｉｉないしｖｉ）に従い、表
記化合物を調製する。

実施例２５ 却溶液に添加する。得られた溶液を中圧４５０ワツトの
水銀蒸気ランプを用い、室温で１８時間光分解する。次
いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷希塩酸、５
％重亜硫酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水ｖＬ
酸ナナトリウム上乾燥し、濃縮乾固する。ヘキサン中の
２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上での精
製により、３−オキソ−４−トリフルオロメチル−４−
アンドロステン−１７β−Ｎ、Ｎ−’；イソプフロルカ
ルボキシアミド ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（Ｉｇ）のピリ９
２１０ｍ１２中溶液を一７８℃まで冷却する。

ヨウ化トリフルオロメチルガスをドライアイス−アセト
ン浴中に凝縮し、ステロイド−ピリジン冷アンドロスト
ー４ーエン−３−オン−１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミドの代わりに３−オキソ−４−トリフ
ルオロメチル−４−アンドロステン−１７β−Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換えることによ
って、実施例１　（ｉｎないしＶ）に従い、表記化合物
を調製する。

実施例２６ （ｉｉ）６−）リフルオロメチル−アンドロスト１７β
−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−アンドロスト−３，
５−ジエン（Ｉｇ）をピリジンｌｏｍαに溶解し、ハノ
ビア（Ｈａｎｏｖｉａ）中圧４５０ワット水銀蒸気ラン
プを用い、室温で１８時間光分解する。反応溶液を酢酸
エチルで希釈し、これを冷希塩醸、水、食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。ヘ
キサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、３−オキソ−６−トリフ
ルオロメチル−４−アンドロステン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドを得る。

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに３−オキソ
−６−トリフルオロメチル−４−アンドロステン−１７
β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドで置き換
えることによって、実施例３　（ｉｎないしＶ）に従い
、表記化合物を調製する。

実施例２７ ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（８ｇ）のヘンセ
ン３００ｍ＋２中溶液にエチレングリコール３０ｍ１２
およびｐ−トルエンスルホン酸（２４０ｍｇ）を添加し
た。ディーン・スターク・トラップを用いて水を補集し
つつ、得られた溶液をアルゴン下で３０時間還流した。

次いで、反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希
釈した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した
。

粗製物質を、溶出溶媒としてヘキサン中の２０％酢酸エ
チルで溶出するシリカゲルカラムで精製し、１７β−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドジオキソラン７
ｇ（８０％）を得た。

４０ｍＱ中溶液全溶液漏斗を通して添加した。ｍ−クロ
ロ過安息香酸の添加完了の後、反応混合物を室温まで加
温し、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を
１０％水性炭酸水素ナトリウム溶液で４回、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してシロ
ップとした。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する
カラムクロマトグラフィーにより、１７β−（Ｎ，　Ｎ
−’；イソプロピルカルボキシアミド）−５α，６ａ−
エポキシ−アントロスタン−３−スピロ−２′−ジオキ
ソラン２．７６ｇを白色固体として得た（６１％）。

１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−５
−アンドロステン−３・−スピロ−２′−ジオキソラン
（４．４３ｇ．１０ミリモル）の０℃乾燥ジクロロメタ
ン１００ｍｆｆ中溶液にｍ　−クロロ過安息香酸（２．
８ｇ）のジクロロメタンホキシアミド １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−５α．６α−エポキシ−アントロスタン−３−スピロ
−２“−ジオキソラン（２．５ｇ）ヲ５　０　二５　０
　（ｖ／ｖ）ベンゼンおよびエーテルの混合液に溶解し
た。この溶液に三フッ化ホウ素−ニーテラーｔ・（２，
５ｍｆｆ）をアルゴン下で添加した。反応溶液をアルゴ
ン下、室温で４時間撹拌し、次いで、５％水性炭酸ナト
リウムでクエンチした。有機層を水、食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固し
た。

次いで、残渣を氷酢酸中の飽和塩化水素１５ｍ１２で処
理した。得られた溶液をアルゴン下、室温で１．５時間
撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶
液を５％水性炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗
製物質をヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルカラムで精製して３−オキソ−６−フルオロ−４
−アンドロステン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド（６７５ｍｇ、３０％）および３−オキ
ソ−６α−フルオロ−４−アンドロステン−１７β−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（９００ｍｇ、
４０％）を得た。

ホネ−１−）−６−フルオロ−アンドロスト−３゜５−
ジエン ３−オキソ−６−フルオロ−４−アンドロステン−１７
β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（１，４
ｇ）のエピマー類の乾燥ジクロコメタフ５０ｍｆｆ中溶
液に２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（
８５０ｒｎｇ）　％続いてトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（０，７５ｍ＜２）をアルゴン下で添加した。

得られた溶液をアルゴン下、室温で３時間撹拌した。次
いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに再
溶解し、これを冷希塩酸、水、食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油としｔ；。カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中ｌＯ
％酢酸エチル）により、１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド−３−（トリフルオロメチルスルホ
ネート）−６−フルオロ−アンドロスト−３，５−ジエ
ンおよび１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−
６−フルオロ−アンドロスト−２，４−ジエンヲ得ｔこ
。

ルポキシアミド）−６−フルオロ−アンドロスト−３，
５−ジエン−３−ホスホン酸ジメチルを得る。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド”
）　−３−（１−リフルオロメチルスルホネート）−６
−フルオロ−アンドロスト−３，５−ジ’−ン（２５０
ｍｇ）、トリエチルアミン（０，１２ｍＱ）、エタノー
ル（１，５ｍＱ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２ｍ１２）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ｎ）アセテート（２５ｍｇ）の混合物を一酸化
炭素で１０分間パージする。反応混合物を室温、−酸化
炭素１気圧下で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈
する。次いで、酢酸エチル溶液を冷希塩酸、水、食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固
する。ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより、１７β−（Ｎ、
Ｎ−ジイソブロビルカ１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド−５α−３−エン−３−ホスホネート
の代わりに１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド−６−フルオロ−アンドロスト−３，５−ジエン
−３−ホスホン酸ジメチルで置き換えることによって、
実施例３（ｖｉ）に従い、表記化合物を調製する。

実施例２８ ジイソプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−プチルアミ
ンを用い、実施例１　（Ｌｉ）に従い、表記化合実施例
１　（■〕に従い、表記化合物を調製した。

物を調製した。

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりにアンドロス
ト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキシアミドを用いることによって、実施例１　（ｉｎ
）に従い、表記化合物を調製した。

スホン酸 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメ
チルの代わりに１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）〜アンドロストー３゜５−ジエン−３−ホスホン
酸ジメチルを用いることによって、実施例１（ｖ）に従
い、表記化合物を調製する。融点：２４１〜２４３℃ 衷凛例２９ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ）’
）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−アンド
ロスト−３，５−ジエンの代わりに１７β−（Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド３−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−アンドロスト−３．５−ジエンを用いるこ
とによって、３−オキソ−４−フルオロ−５σ−アンド
ロスト−１−エン−７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミドの代わり１こ３−オキソ−５α−アントロ
スタン−１７β−Ｎ，Ｎ−’；イソプフロルカルボキシ
アミドを用いることによって、実施例４　（ｖｉ）に従
い、表記化合物を調製する。

ホスホン酸ジメチルの代わりに１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−
２−エン−３−ホスホン酸ジメチルを用いることによっ
て、実施例１　（Ｖ）に従い、表記化合物を調製する。

実施例３０ １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−　（トリフルオロメチルスルホネート）アンドロ
スト−３．５−ジエンの代わりに１７β−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−３−　（トリフルオ
ロメチルスルホネート）−５−アンドロスト−２−エン
を用いることによって、実施例１（ｉｖ）に従い、表記
化合物を調製する。

１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホン酸 ３−オキソ−４−フルオロ−５α−アンドロスト−１−
エン−１７β−Ｎ，Ｎ−ジインプロピルカルボキシアミ
ドの代わりに３−オキソアンドロスト−４−エン−１７
β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドを用いる
ことによって、実施［４（ｖｉｉ）に従い、表記化合物
を調製する。

（ｉｉ）１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−アンドロスト−２．４−ジエン−３−ホスホ
ン酸ジメチル １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−０リフルオロメチルスルホネート）−アンドロス
ト−３，５−ジエンの代わりに１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（１−リフルオロ
メチルスルホネート）−アンドロスト−２，４−ジエン
を用いることによって、実施例１（ｉｖ）に従い、表記
化合物を調製する。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメ
チルの代わりに１７β−（Ｎ、　Ｎ−ジイソプフロルカ
ルボキシアミド）−アンドロス）−２，４−ジエン−３
−ホスホン酸ジメチルを用いることによって、実施例１
　（ｖ）に従い、表記化合物を調製する。

衷裏ｆｉ３上 ホスホン酸 ２５℃にて、酢酸中の酢酸エチルの３：ｌ溶液２０ｍ１
２中、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスホン
酸（実施例２９（ｕ）（１００ｍｇ））を炭素上の１０
％パラジウム３０ｍｇ上の水素１気圧にてバール装置中
で振とう。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をｔ−
ブタノールと共沸させて表記化合物を得た。

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりにメチルエス
トロンを、メタノールの代わりにジイソプロピルアミン
を用いることによって、実施例１　（ｉｉ、　ｉｖ）の
２工程に従い、表記化合物を調製した。

酢酸エチルおよびエタノールの３：ｌ溶液１００ｍα中
の３−メトキシニストルー１．３．５（１０）、１６−
テトラエン−１フβ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド（４，４５ｇ。

１１．３ミリモル）を２５℃、１気圧にて、Ｐ　ｔ　Ｏ
，（３５０ｍｇ）上で６時間水素化した。

溶液を濾過して触媒を除去し、濃縮して表記化合物４．
３６ｇ（９８％）を得Ｉ；。

５（１０）−１−リエンー１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド（１，４ｇ、３．５ミリモル）の
液体アンモニア（２５ｍＩ２）、ＴＨＥ（ｌＯｍ＜１）
、および【−ブタノール（１０ｍ１２）中溶液にリチウ
ム線０．５ｇを添加した。溶液を５時間攪拌し、次いで
メタノール（ｌＯｍＱ）をゆっくりと添加した。アンモ
ニアを蒸発させ、次いで、残渣を水およびクロロホルム
間に分配した。有機層を濃縮して白色固形物とし、これ
をメタノール−水混合液に懸濁し、次いで、シュウ酸１
．４ｇで１．５時間処理した。次いで、反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー（シリカ、■＝９酢酸エチルー
ヘキサン）に付して表記化合物０．４ｇを得た。

ド ３−オキソ−５α−アントロスタン−１７β−一３３℃
にて、３−メチキシニストルーｌ、３゜Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミドの代わりに３−オキソニスト
ルー５（１０）−エン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミドを用いることによって、実施例２９
（ｉ−ｉｎ）に従い、表記化合物を調製する。

実施例３３ ホン酸 アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミドの代わりに３−オキソ
ニストルー４−エン−１７β−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドを用いることによ
って、実施例１　（ｉｉｉ−ｖ）に従い、表記化合物を
調製した。

実施例３４ ３−オキソニストルー５（１　０）−エン−１７β−Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド（実施例３２、
（ｉｉｉ）　）をメタノールおよび１０％塩酸（２：ｌ
）に溶解し、６５℃で１時間加熱し、冷却し、クロロホ
ルムで徹底的に抽出する。有機抽出物を濃縮して表記化
合物を白色固体として得る。

カルチコステロンをメタノールに溶解し、室温１ｗ１酸
の水性溶液で１８時間処理する。次いで、溶液を水で希
釈してアンドロスト−４−エン−３−オン−１１−オー
ル−１７β−カルボン酸の沈澱を誘導し、これを濾過に
よって収集する。

−ホスホン酸 アンドロスト−４−エン−３−オン−ｌｌ−オール−１
７β−カルボン酸のアセトン中溶液にジョーンズ試薬を
添加して過剰のオキシダントをクエンチする。溶液をデ
カンテーションし、残存するクロム塩をアセトンで徹底
的に洗浄する。次いで、合した有機溶液を硫酸マグネシ
ウムを通して濾過し、濃縮してアンドロスト−４−エン
−３．１１−シオンー１７β−カルボン酸を得る。

キシアミド） アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン
酸を置き換えることによって、実施例１（ｉｉ）に従い
、表記化合物を調製する。

オン−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）を用いることによって、実施例１（ｉｉｉ）に従
い、表記化合物を調製する。

１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−　（）リフルオロメチルスルホネート）−アンド
ロスト−３．５−ジエンの代わりに１７β−（Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−　０リフルオ
ロメチルスルホネート）−１１−オキソ−アンドロスト
−３．５〜ジエンを用いることによって、実施例１（ｉ
ｖ）に従い、表記化合物を調製する。

５−ジエン アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−（Ｎ．Ｎ
−ジイソプロピルカルボキシアミド）の代わりにアンド
ロスト−４−工ン−３，１１−ジ３ーオキソー４ーフル
オロ−５σ−アンドロスト−■ー二シン−１フβ−Ｎ，
Ｎ−ジイソグロビルカルポキシアミド）の代わりに本実
施例の化合物（Ｖ）で置き換えることによって、実施例
４（ｖｉ）に従い、表記化合物を調製する。

１７β−アセトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−３
−イルトリ７レートの代わりに１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−１，１−０リフルオロ
メチルスルホネート）−アンドロスト−３，５，ｌ　ｌ
−トリエン−３−ホスホン酸ジメチルで置き換えること
によって、カッキイ（Ｃａｃｃｈｉ）　（テトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔａｔ。

Ｌｅｔｔ、）、２５　（４２）４８２１−４８２４　（
１９８４）の手法に従い、表記化合物を調製する。

ホスホネートの代わりに１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５，ｌ　
ｌ−トリエン−３−ホスホン酸ジメチルで置き換えるこ
とによって、実施例１　（ｖ）に従い、表記化合物を調
製する。

実施例３５ ホスホン酸 実施例１　（ｕ）の手順におけるジイソプロピルアミン
の代わりにＮ−ｔ−プチメアミンを用いる実施例３４の
手順により、１７β−（Ｎ−（−ブチルカルボキシアミ
ド）−アンドロスト−３，５゜ｉｔ−トリエン−３−ホ
スホン酸を得る。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−アンドロスト−３，５−ジエン−３−１７β−（Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト
−３，５−ジエン−３−ホスホン酸ジメチル５０ｍｇ　
（０，１ミリモル）のｌＯ：ｌメタノール／水１０ｍ１
２中溶液を炭酸カリウムｌｏｍｇで処理し、次いで、ア
ルゴン雰囲気下で１７時間還流した。反応物を真空中で
濃縮し、希塩酸で酸性化し、水性層を塩化メチレンで繰
り返し抽出した。合した有機抽出物を乾燥しくＮ　ａ　
、Ｓ　０４）　、濃縮し、残渣をメタノール／水から晶
析して１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン
酸モノメチルヲｉｔ；。融点：２１２〜２１５℃ 実施例３７〜４６ 実施例１，３　（３ａ）、４．７．２７．２９．３０．
３１１３２、および３３の手順を用い、ジイソプロピル
アミンの代わりにｔ−ブチルアミンで置き換えることに
よって、各々、以下の化合物を調製する。

３７、アセトン−ジエチルエーテル−ヘキサンから沈澱
させた１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸； ３８．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
５ａ−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸； ３９．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミＦ）−
４−フルオロ−５α−アンドロスト−３−エン−３−ホ
スホン酸： ４０．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
５σ−アンドロスト−１，３−ジエン−３−ホスホン酸
； ４１．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
６−フルオロ−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホ
スホン酸； ４２．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
５ａ−アンドロスト−２−エン−３−ホスホン酸； ４３．１７β−（Ｎ・−ｔ−ブチルカルボキシアミド）
−アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスホン酸； ４４．１７β−（Ｎ−ｔ−プチルカルボキシアミ）’）
−５α−アンドロスクン−３−ホスホン酸；４５．１７
β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ニストルー
３．５　（１０）−ジエン−３−ホスホン酸：および ４６．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
ニストルー３．５−ジエン−３−ホスホン酸 衷鼻町土Ｌ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−トリフルオロメチルスルホネート−４−フルオロ
−５σ−アンドロスト−■、３−ジエンの代わりに１７
β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−）リフルオロメチルスルホネート−５ａ−アンドロス
ト−１，３゜８（１４）−）−ジエンで置き換えること
によって、実施例４　（ｖｉ”ｘ）に従い、表記化合物
を調製する。

衷迦例４８ 分級し、混合し−１次いで以下の第７表に示した割合の
成分をハードゼラチンカプセルへ充填することによっ、
て式（１）化合物を投与するための経口投与形を得る。

第７表 成　　分　　　　　　　　　　　　　　量１７β−（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピル　　５０ｍｇカルボキシアミド）
−アンドロスト −３，５−ジエン−３−ホスホン酸 ステアリン酸マジネシウム　　　　　　５ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ実施例４９ スクロース、硫酸カルシウムニ水和物および以下の第■
表に示す式（１）化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液
少量ずつととともに顆粒化する。

湿った顆粒を分級し、乾燥し、スターチ、タルクおよび
ステアリン酸と混合し、分級し、次いで打錠して錠剤を
得る。

第■表 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　量１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル カルボキシアミド）−５α−１００ｍｇアンドロスト−
３−エンーホスホン酸 硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　１５０ｍｇスクロ
ース　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇスター・チ
　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　３ｍｌ！ｍｌ側５０ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３，５−ジエン−３−ホスホン酸７５ｍｇを生理食塩
水２４ｍＱに分散させて注射剤を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション 代理人弁理士青山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ、Ｃおよ
   びＤ環は、所望により、破線によって示される二重結合
   を有してもよく、ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ環は隣接する二重
   結合を有さず、Ｒが２個の置換基または１個の二価の置
   換基を表わす場合、Ｄ環はＣ＿１＿６−Ｃ＿１＿７二重
   結合を有しない；Ｚは（ＣＨ＿２）＿ｎであってｎは０
   〜２；ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、または
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル； ＹはＨ、ＣＦ＿３、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ＿３、ただしＣ
   ＿５−Ｃ＿６二重結合が存在しない場合、ＹはＨである
   ； Ｒ＾１は存在しないか、あるいはアルファ水素として存
   在し、ただし、Ｃ＿４−Ｃ＿５、Ｃ＿５−Ｃ＿６、また
   はＣ＿５−Ｃ＿１＿０二重結合が存在する場合はＲ＾１
   は存在せず； Ｒ＾２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ＿３とし
   て存在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合
   している場合、Ｒ＾２は存在せず；およびＲは、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセト
   キシおよび／または （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｗは結合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキル
   であって、Ｒ＾３は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシル、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿８アルキル、 （ｉｖ）ヒドロキシＣ＿１＿−＿８アルキル、（ｖ）Ｃ
   ＿１＿−＿８アルコキシ、 （ｖｉ）Ｎ（Ｒ＾４）＿２、ここに各Ｒ＾４は独立して
   水素、Ｃ＿１＿−＿８−アルキル、 Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、フェニ ルから選択されるか；あるいは 両者はそれらが結合している窒 素と一緒になって酸素および窒 素より選択される１個までの他 の異項原子を含む５〜６員の飽 和環を表わす、または （ｖｉｉ）ＯＲ＾５、ここに、Ｒ＾５は水素、アルカリ
   金属、Ｃ＿１＿−＿１＿８アルキル、ベンジル、または （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ＾６、ここに、ＡｌｋはＣ＿１＿
   −＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾６は、（ｉ）フェニ
   ルＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （ｉｉ）Ｃ＿５＿−＿１＿０シクロアルキルカルボニル
   、 （ｉｉｉ）ベンゾイル、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿８アルコキシカルボニル、（ｖ）
   アミノカルボニル、もしくは Ｃ＿１＿−＿８アルキル置換のアミノカ ルボニル、 （ｖｉ）水素、または （ｖｉｉ）Ｃ＿１＿−＿８アルキル、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ＾３または ＝ＣＨ−Ｗ−ＯＲ＾６、ここに、Ｗは結 合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾
   ３およびＲ＾６は前記定義と同一の意味を有し、および
   Ｒ＾６は、また、水素ま たはＣ＿１＿−＿２＿０アルキルカルボニル；（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、破線結合は１７α−水素を置 き換える； （４）α−水素およびＮＨＣＯＲ＾７、ここにＲ＾７は
   Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキルまたはＮ（Ｒ＾４）＿２、
   ここにＲ＾４は前記定義と同一の意味を 有する； （５）α−水素およびシアノ； （６）α−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト
   ； を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、以下の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ環は、所
   望により、破線で示される二重結合を有してもよく、た
   だし、ＡおよびＢ環は隣接二重結合を有さず； ＸはＨまたはハロゲン；および Ｒ＾１は存在しないか、またはアルファ水素として存在
   し、ただし、Ｃ＿４−Ｃ＿５、Ｃ＿５−Ｃ＿６、または
   Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０二重結合が存在する場合はＲ＾１は
   存在せず； Ｒ＾２は存在しないか、またはＨまたはＣＨ＿３として
   存在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合し
   ている場合はＲ＾２は存在せず；およびＲ＾８は、 （ａ）ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＲ＾９、ここに、Ｒ
   ＾９はＨまたはＣ＿１＿−＿６アルキル、または（ｂ）
   ＣＯＮ（Ｒ＾９）＿２、ここに各Ｒ＾９は独立してＨま
   たはＣ＿１＿−＿５アルキル； を意味する］ を有する請求項第１記載の化合物。 ３、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸
   またはその塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシジアミド
   ）−５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸ま
   たはその塩、 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
   ロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩
   、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスホン酸また
   はその塩、または １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスホン酸 である請求項第１または第２記載の化合物。 ４、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸
   またはその塩、または １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
   ロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩
   である請求項第２記載の化合物。 ５、医薬品として用いる請求の範囲第１ないし第４いず
   れか１つに記載の化合物。 ６、適当な担体および請求項第１記載の化合物よりなる
   医薬組成物。 ７、該化合物が、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸また
   はその塩、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−３−エン−３−ホスホン酸また
   はその塩、 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンド
   ロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩
   、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −５α−アンドロスト−２−エン−３−ホスホン酸また
   はその塩、または １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスホン酸であ
   る請求項第６記載の組成物。 ８、請求の範囲第１項で定義した式（ I ）の化合物ま
   たはその医薬上許容される塩の、前立腺サイズを減少ま
   たは維持するための医薬品の製造における使用。 ９、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ、Ｃおよ
   びＤ環は、所望により、破線によって示される二重結合
   を有してもよく、ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ環は隣接する二重
   結合を有さず、Ｒが２個の置換基または１個の二価の置
   換基を表わす場合、Ｄ環はＣ＿１＿６−Ｃ＿１＿７二重
   結合を有しない；Ｚは（ＣＨ＿２）＿ｎであってｎは０
   〜２；ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、または
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル； ＹはＨ、ＣＦ＿３、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ＿３、ただしＣ
   ＿５−Ｃ＿６二重結合が存在しない場合、ＹはＨである
   ； 一方のＲ′はＣ＿１＿−＿８アルキルであって、他方の
   Ｒ′は水素またはＣ＿１＿−＿８アルキル； Ｒ＾１は存在しないか、あるいはアルファ水素として存
   在し、ただし、Ｃ＿４−Ｃ＿５、Ｃ＿５−Ｃ＿６、また
   はＣ＿５−Ｃ＿１＿０二重結合が存在する場合はＲ＾１
   は存在せず； Ｒ＾２は存在しないか、あるいはＨまたはＣＨ＿３とし
   て存在し、ただし、それが結合している炭素が二重結合
   している場合、Ｒ＾２は存在せず；およびＲは、 （１）α−水素、α−ヒドロキシル、またはα−アセト
   キシおよび／または （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｗ結合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキルで
   あって、Ｒ＾３は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシル、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿８アルキル、 （ｉｖ）ヒドロキシＣ＿１＿−＿８アルキル、（ｖ）Ｃ
   ＿１＿−＿８アルコキシ、 （ｖｉ）Ｎ（Ｒ＾４）＿２、ここに各Ｒ＾４は独立して
   水素、Ｃ＿１＿−＿８−アルキル、 Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、フェニ ルから選択されるか；あるいは 両者はそれらが結合している窒 素と一緒になって酸素および窒 素より選択される１個までの他 の異項原子を含む５〜６員の飽 和環を表わす、または （ｖｉ）ＯＲ＾５、ここに、Ｒ＾５は水素、アルカリ金
   属、Ｃ＿１＿−＿１＿８アルキル、ベンジル、または （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ＾５、ここに、ＡｌｋはＣ＿１＿
   −＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾５は、（ｉ）フェニ
   ルＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （ｉｉ）Ｃ＿５＿−＿１＿０シクロアルキルカルボニル
   、 （ｉｉｉ）ベンゾイル、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿８アルコキシカルボニル、（ｖ）
   アミノカルボニル、もしくは Ｃ＿１＿−＿８アルキル置換のアミノカ ルボニル、 （ｖｉ）水素、または （ｖｉｉ）Ｃ＿１＿−＿８アルキル、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ＾３または ＝ＣＨ−Ｗ−ＯＲ＾６、ここに、Ｗは結 合手またはＣ＿１＿−＿１＿２アルキルであって、Ｒ＾
   ３およびＲ＾４は前記定義と同一の意味を有し、および
   Ｒ＾５は、また、水素ま たはＣ＿１＿−＿２＿０アルキルカルボニル；（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、破線結合は１７α−水素を置 き換える； （４）α−水素およびＮＨＣＯＲ＾７、ここにＲ＾７は
   Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキルまたはＮ（Ｒ＾４）＿２、
   ここにＲ＾４は前記定義と同一の意味を 有する； （５）α−水素およびシアノ； （６）α−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト
   ； を意味する］ で示される化合物。 １０、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
   ミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン
   酸ジメチルまたは１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ
   アミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホ
   ン酸ジメチルである請求項第９記載の化合物。