JPH02218668A - キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する医薬組成物 - Google Patents
キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する医薬組成物Info
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- JPH02218668A JPH02218668A JP1324135A JP32413589A JPH02218668A JP H02218668 A JPH02218668 A JP H02218668A JP 1324135 A JP1324135 A JP 1324135A JP 32413589 A JP32413589 A JP 32413589A JP H02218668 A JPH02218668 A JP H02218668A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［産業上の利用分野］
本発明は、新規の抗腫瘍剤、評言すれば抗腫瘍作用を有
するキナゾリン誘導体、又はその製薬学的に認容される
塩に関する。本発明は、新規のキナゾリン誘導体及びそ
の製法、該キナシリ誘導体を含有する新規の製薬学的組
成物及び該キナゾリン誘導体をヒトのような温血動物に
おいて抗腫瘍作用を生ぜしめる際に使用するための新規
医薬の製造に使用することに関する。 ［従来の技術］ 抗腫瘍剤の１つのグループは、ホール酸誘導体を利用す
る酵素の阻害剤であるアミノプテリン及びメトトレキサ
ーテのような抗代謝剤からなる。臨床試験でかなりの見
込みを示した前記タイプの最近の化合物は、 ＣＢ５７
１７として公知でありかつ英国特許第２０６５６５３Ｂ
号明細書に記載されかつ特許請求されている。しかしな
がら、そのヒトの乳癌、子宮癌及び肝臓癌に対する有望
な活性にもかかわらず、ＣＢ５７１７はヒトにおいて、
特に肝臓及び腎臓に関して毒性の兆候を示す［Ｃａ１ｖ
ｅｒＬ、 Ａ１１ｓｏｎ、 、Ｈａｒｄｌａｎｄ、 Ｒ
ｏｂｉｎｓｏｎ。 Ｊａｃｋｍａｎ、 Ｊｏｎｅｓ、 Ｎｅｖｅｌｌ、 ５
ｉｄｄｉｋ、 Ｗｈｉｌｔｓｈａｗ。 ＭｃＥｌｖａｉｎ、 Ｓｍ１ｔｈ及びＨａｒｒａｐ著、
Ｊ、 Ｃｈｉｎ。 ０ｎｃｏ１．．１９８６．４．１２４５； Ｃａｎｔｗ
ｅｌｌ、 Ｅａｒｎｓｈａｗ及びＨａｒｒｉｓ著、 Ｃ
ａｎｃｅｒ ＴｒｅａＬｍｅｒ＋Ｌ Ｒｅｐｏｒｔ、
１９３５゜７０＋ １３３５； Ｂａ５ｓｅｎｄｉｎｅ
、 Ｃｕｒｔｉｎ、 Ｌｏｏｓｅ、 Ｈａｒ−Ｈａｒｒ
ｉｓ、 Ｋａｙａ、 Ｓｍ１ｔｈ、 Ｍｉｌｓｔｅｄ及
びＣａ１ｖｅｒｔ著、 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ
Ｃ１１ｎ、 ０ｎｃｏ１．、１９８８．２４゜７３３
； ５ｅｓｓａ、Ｚｕｃｃｈｅｔｔｉ、Ｇ１ｎ１ｅｒ
、Ｗｉｌｌｅｍｓ。 ＣＢ５７１７タイプの化合物は、ＤＮＡ合成のために必
要であるチミジン−リン酸を生産するデオキシウリジン
−リン酸のメチル化を触媒する酵素である酵素チミジル
酸シンターゼを阻害することによって抗腫瘍剤として作
用するものと見なされている、ＣＢ５７１７の抗腫瘍活
性は試験管内で前記酵素に対する阻害剤作用を決定する
ことにより評価することができ、かつ細胞組織内では、
マウスの白血病細胞系Ｌ１２１０及びＬ５１７８Ｙ Ｔ
Ｋ−７−及びヒトの乳癌細胞系ＭＣＦ−７に対する押作
用によって評価することができる。 従って、ＣＢ５７１７タイプの別の化合物は、それらの
例えば同じ酵素及び同じ癌細胞系に対する活性によって
評価されかつＣＢ５７１７に匹敵する抗腫瘍活性を有す
ることもある。 欧州特許出願公開第０３１６６５７号明細書（１９８９
年５月２４日発行）には、ＣＢ５７１７タイプの化合物
のアミノ酸残基を有しない一連のキナゾリン誘導体が開
示された。記載された化合物は、チミジル酸シンターゼ
に対する阻害作用を有すると報告されている。記載され
た化合物にうちには、ＣＢ５７１７タイプの化合物のア
ミノ酸残基が５−アミノテトラゾールから誘導される残
基によって置換されたキナゾリン誘導体が存在する。 〔発明の構成］ ところで、本発明のキナゾリン誘導体はＣＢ５７１７タ
イプの活性を有することが判明した。 また、ホール酸誘導体を利用する酵素の阻害剤であるア
ミノプテリン及びメトトレキサーテのような抗代謝物は
、種々のアレルギー性疾患例えばアレルギー性鼻炎、ア
トピー性皮膚炎及び乾勝の治療にも有効であることが判
明した。 従って、ＣＢ５７１７タイプの抗代謝物である本発明に
よるキナゾリン誘導体は、例えば乾鮮のようなアレルギ
ー性症状の治療における治療剤としても有価値である。 本発明によれば、式Ｉ： ■ ［式中、 Ｒ１は水素原子又はアミノ基、又は６個までの炭素原子
を有するアルキル基又はアルコキシ基であるか、 又はＲ＋は３個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、数基はヒドロキシ置換基を有するか又は１．２又は
３個のフルオロ置換基を有し、 又はＲ１は３ｇｓまでの炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基であり、 キナゾリン環は別の置換基を有していなくてもよく又は
ハロゲン原子及び３個までの炭素原子を有するアルキル
基及びアルコキシ基から選択される１個の別の置換基を
有し、 Ｒ２は水素原子、それぞれ６側までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、）蔦ロゲノアルキル基又はシアノアルキル
基であり、 Ａｒはフェニレン基又は複素環式基であり、数基は置換
されていなくてもよく又は７１０７７厘子、ヒドロキシ
基、アミノ基及びニトロ基、及びそれぞれ３個までの炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノ
アルキル基から選択されるｌ又は２個のＲ換基を有して
いてもよく、 Ｌは式： −ＣＯ，ＮＨ−、−ＮＨ，ＣＯ−、−ＧＯ，
ＮＲ３−、−ＮＲ３゜ＧＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２０−、−０ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−５ＣＨ２−。 −ｃｏ、ｃｏ２−、−ｃＨ２，ｃｏ−又は−ＣＯ，Ｏ−
の基であり、該式中Ｒ３は６１１１までの炭素原子を有
するアルキル基であり、 かつＹはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール
基又はその水素化された誘導体であり、 又はＹは式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａはそれぞれ１
０個までの炭素原子を有するアルキレン基、シクロアル
キレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基でありか
つｙｔはそれぞれ１０ｍまでの炭素原子を有するアリー
ル基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール
基又はその水素化された誘導体であり、その際Ａ中の１
つの成分であるメチレン基はオキソ基、チオ基、スルフ
ィニル基、スルホニル基又はイミノ基、又は６個までの
炭素原子を有するアルキルイミノ基によって置換されて
いてもよく、かつ前記アリール基又はヘテロアリール基
、又はそれらの水素化された誘導体のそれぞれは、置換
されていなくてもよく又はヒドロキシ基オキソ基、アミ
ノ基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、スルファ
モイル基、カルボキシ基及びハロゲン原子、それぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキル基、アルキルアミノ
基ジアルキルアミノ基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アルコキシカルボ
ニル基、アルカノイルオキシアルキル基、アルキルチオ
基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、
ジアルキルアミノアルキル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイルアルキ
ル基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基及びＮ、Ｎ
−ジアルキルカルバモイルアルキル基、及びフェニル基
、ピリジル基及びｌＯ側までの炭素原子を有するフェニ
ルアルキル基から選択される３個までの置換基を有して
いてもよく、かつ前記フェニル基又はフェニルアルキル
基のそれぞれはハロゲン原子及びニトロ基、及びそれぞ
れ３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキ
シ基から選択される置換基を有していてもよい、但しＲ
１が水素原子又はアミノ基、又は６個までの炭素原子を
有するアルキル基であり、かつＬが式ニーＣ０ＮＨ−の
基である場合には、Ｙはテトラゾリル基ではない］で示
されるキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩が提
供される。 本明細書において、用語“アルキル基”は、直鎖状と枝
分れ鎖状の基を包含するが、′プロピル”のような個々
のアルキル基に関しては特に直鎖状のもだけを表す。同
様な関係は別の一般的用語にも当てはまる。 本発明によるキナゾリンは、例えばＹが式：−Ｙｌの基
であり、該式中Ａが枝分れ鎖状アルキレン基である場合
には、１個以上の不斉炭素７子を有することができ、従
ってラセミ体及び光学活性体の形で存在することができ
ると見なされるべきである。本発明は、抗腫瘍活性を有
する該キナゾリンのラセミ体及びその任意の光学活性体
を包含すると解されるべきであり、その場合どのように
すればラセミ体を光学活性体の形に分離できるかは当業
者にとって周知の事項である。 また、Ｌが式ニーＣＨ＝ＣＨ−の基である式■の本発明
のキナゾリンは、２種類の幾何学的異性体として存在す
ることができると見なされるべきである。本発明は、抗
腫瘍活性を有する任意の幾何学的異性体を包含すると解
されるべきであり、その場合どのようにすれば該異性体
を分離できるかは当業者にとって周知の事項である。 本発明の範囲内で、式Ｉのキナゾリンは互変異性体の現
象を有することができかつ本明細書内に記載の一般式の
図は存在し得る互変異性体の１つだけを表し得るものと
解されるべきである。本発明は、抗腫瘍活性を有しかつ
一般式の範囲内に表される任意の１つの互変異性体に制
限されるものではないと解されるべきである。 式Ｉの特定のキナゾリンは溶媒和の形並びに非溶媒和の
形、例えば水和形で存在することができると解されるべ
きである。本発明は、抗腫瘍活性を有するこのような総
ての溶媒和形を包含すると解されるべきである。 本発明に係わる一般的基の適当なものを、以下に記載す
る。 Ｒ１，Ｒ２又はＲ３が６個までの炭素原子を有するアル
キル基、又はアリール基又はヘテロアリール基もしくは
それらの水素化された誘導体上の置換基として存在する
ことができる６個までの炭素原子を有するアルキルを表
す場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、
（−ブチル、ペンチル、イソペンチル七−ペンチル、ヘ
キシル又はイソヘキシルである。 キナゾリン環上の別の置換基、Ａｒ上の置換基、又はフ
ェニル基上の置換基として存在することができる、３個
までの炭素原子を有するアルキル置換基の適当なものは
、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルで
ある。 Ｒ２がアルケニル基を表す場合の適当なものは、例えば
プロペ−２−イル、ブチ−２−工二ル、ブチ−３−エニ
ル又は２−メチルプロペ−２−エニルであり、かつアル
キニル基を表す場合には、例えばプロビー２−イニル、
ブチ−２−イニル又はブチ−３−イニルである。 Ｒ１が６個までの炭素原子を有するアルコキシ基、又は
アリール又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素化
された誘導体上の置換基として存在することができる、
６個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表す場合の
適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
イソプロボキシ、ブトキシ、インブトキシ、ペンチルオ
キシ又はヘキシルオキシである。 キナゾリン環上の別の置換基、Ａｒ上の置換基、又はフ
ェニル基上の置換基として存在することができる、３ｍ
までの炭素原子を有するアルコキシ置換基の適当なもの
は、例えばメトキシエトキシ、プロポキシ又はインプロ
ポキシである。 アリール又はへテロアリール基もしくはそれらの水素化
された誘導体上の置換基として存在することができる、
６個までの炭素原子を有するアルキルチオ置換基の適当
なものは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソブチルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペ
ンチルチオ、又はヘキシルチオである。 キナゾリン環上の別の置換基、Ａｒ上の置換基、アリー
ル又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素化された
誘導体上の置換基、又はフェニル基上の置換基として存
在することができるハロゲノ置換基の適当なものは、例
えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。 ＲＩが置換されたアルキル基である場合の適当なものは
、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−−ｙルオロエチル、３−フルオロプロ
ピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３
−ヒドロキシプロピルである。 Ｒ１が置換されたアルコキシ基である場合の適当なもの
は、例えば２−ヒドロキシエトキシ２−メトキシエトキ
シ、３−メトキシプロポキシ又は２−エトキシエトキシ
である。 Ｒ２がヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基及び
シアノアルキル基である場合の適当なものは、例えば２
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フ
ルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、
３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シアノメ
チル、２−シアノエチル又は３−シアノプロピルである
。 Ａｒがフェニレンである場合の適当なものは、ｆｉ、ｔ
ｌｆｌ、３−フェニレン又は１．４−フェニレンである
。 Ａｒが複素環式基である場合の適当なものは、例えば酸
素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され
る３個までの複素原子を含有する５員環又は６員環（即
ち、完全に不飽和の）複素環式の２価の基、例えばチェ
ニレン、ビリジレン、ピリミジニレン、チアゾリレン、
オキサソリレン又はチアシアノリレンである。 Ａｒ中の適当なハロゲノアルキ／Ｌ−置換基は、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメ
チルである。 Ｙ又はＹｌがアリール基もしくはその水素化された誘導
体である場合の適当なものは、例えばフェニル、シクロ
へキセニル、ナフチル、テトラヒドロす７チル、インデ
ニル又はインダニルであり、数基は任意の利用できる位
置を介して結合さていてもよくいかつ１又は２個の置換
基を有していてもよい。 Ｙ又はＹｌがへテロアリール基もしくはその水素化され
た誘導体である場合の適当なものは、例えば酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される４個ま
での複素原子を含有し、かつ単環であるか又はベンゾ環
に縮合されている５員環又は６員環の複素環式基、例え
ばフリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル１、ク
ロマニル、チエニル、ピリジル、ピリジル、Ｎ−オキシ
トピリジル、ピペリジニル、キノリル、イソキノリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル１、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロリル、ビロ
リジニリル、インドニル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、１．２．
３−トリアゾリル、１２．４−トリアゾリル、オキサジ
アゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル
又はアゼパニルであり、これらの基は任意の利用できる
窒素原子を介することを含む任意の利用できる位置を介
して結合されていてもよくかつ任意の利用できる窒素原
子上の置換基を含む３個までの置換基を有することがで
きる。 Ｙ又はＹｌが、３（１までのオキソ置換基を有するヘテ
ロアリール基もしくはその水素化された誘導体である場
合の特別のものは、例えばＩ２−ジヒドロ−２−オキシ
キノリニル（特に１．２−ジヒドロ−オキソキノリン−
３−イル及び１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−
６−イル）、３．４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニ
ル（特に３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−５
−イル、３．４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６
−イル、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−７
−イル及び３．４−ジヒドロ−４−才キツキナシリン−
８−イル）、１．２−ジヒドロ−２−オキソピリジル（
特に１．２−ジヒドロ−２−オキソピリド−３−イル及
び１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド−６−イル）、
３．４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル（特に３．
４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン−２−イル及び３
．４−ジヒドロ−４−才キソビリミジン−５−イル）、
１．２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリ
ミジニル（特に１，２，３．６−テトラヒドロ−２，６
−シオキソビリミジンー４−イル及び１．２．３．４−
テトラヒドロ−２４−ジオキソピリミジン−５−イル）
、２゜５−ジオキソピロジニル（特に２，５−ジオキソ
ピロジン−３−イル）、２−オキソピペリジニル（特に
２−オキソピペリジン−１−イル）２．６−シオキソビ
ペリジニル（特に２，６−シオキソビペリジンー３−イ
ル）及び２−オキソアゼピンル（特にヘキサヒドロ−２
−オキソアゼピン−１−イル）を包含する。 Ａがアルキレン基である場合の適当なものは、例えばメ
チレン、エチオレン、エチリデン、トリメチレン、プロ
ピリデン、プロピレン、インプロピリデン、ブチリデン
、インブチリデンｌ−エチルエチレン、ｌ−プロピルエ
チレンｌ−イソプロピルエチレン、テトラメチレン又は
ペンタメチレンであり、アルケニレン基である場合には
、例えば１−プロペニレン、２−プロペニレン、■−ブ
テニレン、２−７”テニレン又は３−ブテニレンであり
、かつアルキニレン基である場合には、例えば２−プロ
ビニレン２−ブテニレン又は３−ブテニレンである。 Ａがシクロアルキレン基である場合の適当なものは、例
えばシクロプロピレン、１．２−シクロプロピレン、シ
クロペンチリデン、１１２−シクロベンチシン、■、３
−シクロペンチレン、シクロヘキシリデン、１，２−シ
クロヘキシレン又は１．４−シクロヘキシレンでアル。 アリール基又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素
化された誘導体上に存在することのできる置換基の適当
なものは、それがアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ハロゲノアルキルアルキルスルフィニル又はアルキルス
ルホニル基である場合には、例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
、ジエチルアミノＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、Ｎ
−メチルーＮ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
イソブチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノフルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、３−フルオロプロピル、ペンタフルオロ
エチル、ヘプタフルオロプロピル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル
、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、
ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロビルスルホニルイソプロビルスルホニル又は
ブチルスルホニルである。 Ａ中の１つの成分であるメチレン基を置換することので
きるアルキルイミノ基の適当なものは、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロとルアミン又はイソプロピル
アミノである。 アリール基又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素
化された誘導体上に存在することのできる適当なものは
、 Ｎ−アルキルカルバモイルに関しては、Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカ
ルバモイル、 Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイルに関してはＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、 アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びと−ブトキシカルボニル、 アルカノイルオキシアルキル セトキシメチル、プイロピオニルオキシメチルイソブチ
イルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル、 ヒドロキシアルキルに関しては、ヒドロキシメチル、２
−ヒドロキシエチル、■ーヒドロキシエチル及び３−ヒ
ドロキシプロピル、アミノアルキルに関しては、アミノ
メチル及び２−アミノエチル、 アルキルアミノアルキルに関しては、メチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル及び２−メチルアミノエチル、 ジアルキルアミノアルキルに関しては、ジメチルアミノ
メチル、ジエチルアミノメチル、２、−ジメチルアミノ
エチ及び２−ジエチルアミノエチル、 カルボキシアルキル メチル、ｌ−力ルボキシエチル、２−カルボキシエチル
及び３−カルボキシプロピル、アルコキシカルボニルア
ルキル メトキシカルボニルメチル・、エトキシカルボニルメチ
ル、２−メトキシカルボニルエチル及び２−エトキシカ
ルボニルエチル、 カルバモイルアルキルに関しては、カルバモイルメチル
、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピ
ル、 Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルに関しては、Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル ルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル
）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル及び３−（Ｎ−
エチルカルバモイル）プロピル、 Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキルに関しては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルエチル）、フェニルアルキルに関しては、ベン
ジル、フェネチル、フェニルプロピル及ヒフェニルブチ
ルである。 十分に塩基性である本発明によるキナゾリンの適当な製
薬学的に認容される塩は、例えば無機酸又は有機酸、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオ
ロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。 更に、十分に酸性である本発明によるキナゾリン（例え
ばカルボキシ基を含有する本発明によるキナゾリン）の
適当な製薬学的に認容される塩は、アルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩
、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウ
ム塩又はテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム
塩、又は生理学的に認容されるカチオンを提供する有機
塩基との塩、例えばメチルアミン、トリメチルアミン又
はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である
。 本発明の特別のキナゾリンは、式Ｉ中、Ｒ里が水素原子
又はアミノ基、又は６個までの炭素原子を有するアルキ
ル基（持にメチル、エチル及びイソプロピル）又はアル
コキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）であるか、又は
Ｒ１が１．２又は３個のフルオロ置換基を有する、３個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にフルオロメチ
ル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル及び２−フル
オロエチル）であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく又は
ハロゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）及び
３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ
基（特にメチル及びメトキシ）から選択される１個の別
の置換基を有し、 Ｒ２がそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル基
（特にメチル、エチル及びプロピル）、アルケニル基（
特にプロペ−２−エニル）、アルキニル基（特にプロビ
ー２−イル）、ヒドロキシアルキル基（特に２−七ドロ
キシエチル及び３−ヒドロキシプロピル）、ハロゲノア
ルキル基（特に２−フルオロエチル、２−クロロエチル
、２−ブロモエチル及（／３−フルオロプロピル）及び
シアノアルキル基（特にシアノメチル及び２−シアノエ
チル）であり、Ａｒがフェニレン基（特に１．４−フェ
ニレン）又は複素環式基（特にチェニレン、ビリジシン
、ピリミジニレン、トリアシリレン及びチアジアゾリレ
ン）を表し、数基は置換されていなくてもよく又はハロ
ゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、ヒドロ
キシ基、アミン基及びニトロ基、及びそれぞれ３債まで
の炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエチル
）、アルコキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）及ヒハ
ロゲノアルキル基（フルオロメチル、ジフルオロメチル
及びトリフルオロメチル）から選択されるＩ又は２側の
Ｒ換基を有していてもよく、 Ｌが式： −ＧＯ，ＮＨ−、−ＧＯ，ＮＲ３−、−ＣＨ
２０−又は−Ｃ０００−の基であり、該式中Ｒ３は６個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエ
チル）であり、 かつＹがそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基（特にフェニル及びナフチル）又はヘテロアリール
基もしくはその水素化された誘導体（特にピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニル、イミダゾリニル
、チアゾリル、２，５−ジオキソピロジニル又は２．６
−シオキソビペリジニル）であり、 又はＹが式：−Ｙｌの基であり、該式中入はそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキレン基（特にメチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、プロビレン、ブチリデン、インブチリデン、１−イソ
プロピルエチレン及びテトラメチレン）であり、かつＹ
ｌはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリール基
もしくはその水素化された誘導体（特にフェニル、ナフ
チル、テトラヒドロす７チル、インデニル及びインダニ
ル）、又はヘテロアリール基もしくはその水素化された
誘導体（特に７リル、チエニル、ピリジル、キノリル、
イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イ
ンドニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ビリゾ
リル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、
チオアゾリル、インチオアゾリル、１．２．３−トリア
ゾリル１．２．４−トリアゾリル、チアジアゾリルテト
ラゾリル及びヘキサヒドロ−２−オキソアゼピニル）で
あり、その際Ａ中の１つの成分であるメチレン基はオキ
ソ基、チオ基、スルフィニル基、スルホニル基又はイミ
ノ基によって置換されていてもよく、 かつ前記アリール基又はヘテロアリール基もしくはそれ
らの水素化された誘導体のそれぞれは、置換されていな
くてもよく又はヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基カルバモイル基、スルファモイル基、
カルボキシ基及びハロゲン原子（特にフルオロ、クロロ
及びブロモ）、それぞれ６個までの炭素原子を有するア
ルキル基（特にメチル及びエチル）アルキルアミノ基（
特にメチルアミノ及びエチルアミノ）、ジアルキルアミ
ノ基（特にジメチルアミノ及びジエチルアミノ）、Ｎ−
アルキルカルバモイル基（特にＮ−メチルカルバモイル
及びＮ−エチルカルバモイル）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイル基（特にＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル ル シカルボニル トキシカルボニル）、アルカノイルオキシアルキル基（
特にインブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメ
チル）、アルキルチオ基（特にメチルチオ及びエチルチ
オ）、アルキルスルフィニル基（特にメチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル及びイソプロピルスルフィニル
）アルキルスルホニル基（特にメチルスルホニル、エチ
ルスルホニル及びイソプロピルスルホニル）、アルコキ
シ基（特にメトキシ及びエトキシ）、ハロゲノアルキル
基（特にトリフルオロメチル）、カルボキシアルキル基
（特にカルボキシメチル、１−力ルボキシエチル、２−
カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピル）アルコ
キシカルボニルアルキル基（特にメトキシカルボニルメ
チル及び２−メトキシカルボニルエチル）、カルバモイ
ルアルキル基（特にカルバモイルメチル及び２−カルバ
モイルエチル）、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基
（特にＮ−メチルカルバモイルメチル及び２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）エチル）及びＮ，Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイルアルキル基（特にＮＮ−ジメチルカルバモイ
ルメチル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル びフェニル基、ピリジル基及び１０個までの炭素原子を
有するフェニルアルキル基（特にベンジル、フェネチル
及びフェニルプロビル）から選択される３個までの置換
基を有していてもよく、かつ前記フェニル基又はフェニ
ルアルキル基のそれぞれはハロゲン原子（特にフルオロ
、クロロ及びブロモ）及びニトロ基、及びそれぞれ３個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエ
チル）及びアルコキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）
から選択される置換基、を有していてもよいキナゾリン
又はその製薬学的に認容される塩である。 本発明のもう１つの特別のキナゾリンは、前記式Ｉ中、 Ｒ】が水素原子、アミノ、又はメチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１つの別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、プロベー２ーエニル
、フロピ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモエ
チル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１．４−フェニレン、チェニレン、ビリジシン、
ピリミジニレン又はチアゾリレンであり、数基は置換さ
れていないか、又はフルオロクロロ、ブロモ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ及びトリフルオ
ロメチルから選択される置換基を有し、 Ｌが式： −ＣＯ．Ｎ［（−、 −ＧＯ．ＮＲ３−、
−ＧＯ．Ｑ−の基であり、該式中Ｒ３はメチルであり、 Ｙがフェニル、２，５−ジオキソピロジニル又は２．６
−シオキソビベリジニルであるか又はＹが式：−Ｙｌの
基であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリジン
、トリメチレン、プロビリデン、プロピレン、ブチリデ
ン、インブチリデン又はテトラメチレンでありかつｙｌ
はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、
イソキノリル、ブラシニル、ピリミジニル、キナゾリニ
ル、ピリダジニル、インドニル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、インキサゾリル、チアゾリル、１，２．３−トリア
ゾリル、１，２．４−１−リアゾリル、テトラゾリル又
はヘキサヒドロ−２−オキソアゼピン−１−イルであり
、 Ａ中の１つの成分であるメチレン基は、チオスルフィニ
ル、スルホニル又はイミノ基によって置換されていても
よく、かつ 前記フェニル又はヘテロアリール基もしくはそれらの水
素化された誘導体は置換されていなくてもよく、又はヒ
ドロキシ、オキソ、アミノニトロ、シアノ、カルバモイ
ル、スルファモイル、カルボキシ、フルオロ、クロロ、
ブロモメチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル トキシカルバモイル、（−ブトキシカルバモイル、イン
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メチ
ルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシメチ
ルｌ−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−
カルボキシプロピル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチル
カルバモイルメチル、Ｎ， Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル リジル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピルか
ら選択される３個までの置換基を有していてもよく、か
つ前記置換基内の任意のフェニル基はフルオロ、クロロ
、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ及びエト
キシから選択される置換基を有していてもよいキナシリ
／及びその製薬学的に認容される塩である。 本発明の有利なキナゾリンは、前記式Ｉ中、Ｒ１がアミ
ノ、メチル、メトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２がメチル、エチル、プロペ−２−エニルプロピー２
ーイニルであり、 Ａｒカ１．４−フェニレン、チェニレン、ビリジシン又
はチアゾリレンであり、数基は置換されていないか又は
フルオロ又はニトロ置換基を有していもよく、 Ｌが式ニーＧＯ．ＮＨ−又はーＣＯ．Ｏ−の基であり、
かつ Ｙがフェニルであるか又はＹが式： −Ａ−Ｙｌ−の基
であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリデン、
トリメチレン、プロピリデン、プロピレン又はインブチ
リデンでありかつＹｌはフェニル、２−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−キノリル
、４−キノリル、８−キノリル、２−ピリミジニル、４
−ピリミジニル、６−キナゾリニル、３−インドニル、
ｌ−イミダゾリル、２−イミダゾリル４−イミダゾリル
、２−ベンズイミダゾリル２−チアゾリル、５−チアゾ
リル、ｌ，２。 ４−トリアゾール−１−イル、ｌ，２．４−トリアゾリ
ル−３−イル又はテトラゾール−５−イルであるか又は
Ｙはフェニルスルホニルであり、かつ 前記へテロアリール基のフェニルのそれぞれは置換され
ていなくてもよく又はヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニ
トロ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、フルオロ、
クロロ、メチル、エチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メトキシカルバモイル、
エトキシカルバモイル、ピバロイルオキシメチル、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメチルカルボキシメチル ２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−
ピリジル及びベンジルから選択される３個までの置換基
を有していてもよいキナゾリン及びその製薬学的に認容
される塩である。 本発明の特に有利なキナゾリンは、前記式Ｉ中、 Ｒ１がアミノ、メチル、メトキシであり、キナゾリン環
が７位にメチル置換基を有していてもよく、 Ｒ２がメチル、エチル又はプロピー２−イニルであり、 Ａｒが１．４−７エニレン又はチエノー２．５−ジイル
であるか、又は２位に−Ｌ−Ｙ基を有するピリド−２，
５−ジイルであるか、又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有する２
−フルオロ−１，４−フ二二シンであり、 Ｌが式ニーＣ０ＮＨ−の基であり、かつＹがベンジル又
はフェニルスルホニルであり、数基はニトロ、シアノ、
カルボキシ又はトリフルオロメチル置換基を有していて
もよく、又はＹがチアゾール−５−イルメチル又は１，
２３．６−テトラヒドロ−２，６−シオキソピリミジン
ー４−イルメチルであるか、又はＹが２．３−ジヒドロ
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチルであり、数基
は１又は２個のメチル置換基を有していてもよいキナゾ
リン及びその製薬学的に認容される塩である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、前記式Ｉ中、 Ｒ１がメチルであり、 キナゾリン環が７位にメチル置換基を有していてもよく
、 Ｒ２がメチル又は２−プロピ−２−イニルであり、 Ａｒが１．４−７エニレン、又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有
ｔ６２−フルオロー１．４−７二二レンであり、その際
りが式ニーＧＯ，Ｎ［（−の基であり、かつＹが式：−
Ｙｌの基であり、該式中ＡはメチレンでアリかつＹｌは
２−ニトロフェニル、３ニトロフエニル、３−シアノフ
ェニル、４−カルボキシフェニル又は３−トリフルオロ
メチルフェニルであるか又はＹｌは５−チアゾリル２．
３−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イル、２，
３−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イル、２．３−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イル又は２．３−ジヒドロ−２，３−ジ
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルであるキナゾ
リン及びその製薬学的に認容される塩である。 本発明の特に有利なキナゾリンは、化合物：ｐ−［Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ］−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）ベンズアミド、ｐ−
［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキ
ナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−イニ
ル）アミノ］ −Ｎ−（３−トリ７ルオロメチルベンジ
ル ド、 ｐ−［Ｎ−（３．４−ジヒドＣｌー２ーメチルー４ーオ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２
−イニル）アミノ］ −Ｎ− （２−ニトロベンジル）
ベンズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キ
ツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−ｏ−フルオロ−Ｎ−（３ニトロベンジル）ベンズアミ
ド、 ５− ［Ｎ− （３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー
２−イニル）アミノ］ −Ｎ− （３−ニトロベンジル
）ピリジン−２−カルボキシアミド、 ｐ−［Ｎ−（３．４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２
−イニル）アミン］−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベン
ズアミド、ｐ−［Ｎ−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロピ−２−イニル）アミノ］ −Ｎ− （３−ニトロベ
ンジル）ベンズアミド、ｐ ［Ｎ−（３．４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメ
チル）−Ｎ− （プロピー２−イニル）アミノ］ −Ｎ
− （３−シアノベンジル）ベンズアミド、及び ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ
−２−イニル）アミノ］Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベ
ンズアミドの群を構成する。 本発明のもう１つの特徴によれば、式■：■ ［式中、 Ｒ１は６個までの炭素原子を有するアルキル基又はアル
コキシ基であるか、 又はＲ１は３個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、数基はヒドロキシ置換基を有するか又は１．２又は
３個のフルオロ置換基を有し、 又はＲ１は３個までの炭素原子を有するヒドロキシアル
コキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基であり、キナゾリン環は別の置換基を有して
いなくてモヨく又はハロゲン原子及びそれぞれ３個まで
の炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基から選
択される１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、）１０ゲノアルキル基又はシアノアルキル
基であり、 Ａｒはフェニレン基又は複素環式基であり、数基は置換
されていなくてもよく又はノ＼ロゲン原子、ヒドロキシ
基、及びアミノ基、それぞれ３個までの炭素原子を有す
るアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノアルキル基か
ら選択されるｌ又は２個の置換基を有していてもよく、
Ｌは式： −ＧＯ，ＮＨ−、−ＮＨ，ＣＯ−、−ＧＯ，
ＮＲ３−、−ＮＲ３、ＧＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２０−、−０ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ０、ＣＨ２
−、−ＣＨ２，ＣＯ−又は−ｃｏ、ｏ−の基であり、該
式中Ｒ３は６個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、 かつＹはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール
基又はその水素化された誘導体であり、 又はＹは式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａはそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキレン基、シクロアルキ
レン基、アルケニレン基又はアルキニレン基でありかつ
ｙｌはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリール
基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール基
又はその水素化された誘導体であり、その際Ａ中の１つ
の成分であるメチレン基はオキソ基、チオ基、スルフィ
ニル基、スルホニル基又はイミノ基、又は６個までの炭
素原子を有するアルキレンイミノ基によって置換されて
いてもよく、かつ前記アリール基又はヘテロアリール基
、又はそれらの水素化された誘導体のそれぞれは置換さ
れていなくてもよく又はヒドロキシ基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びノ
＼ロゲン原子、それぞれ６個までの炭素原子を有するア
ルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｎ
−アルキルカルバモイル モイル ルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキ
ル基、ジアルキルアミノアルキル基、カルボキシアルキ
ル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル
アルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基及び
Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、及びフェ
ニル基及び１０個までの炭素原子ヲ有するフェニルアル
キル基から選択される１又は２個の置換基を有していて
もよく、かつ前記フェニル基のそれぞれはノ１０ゲン原
子及びそれぞれ３個までの炭素原子を有するアルキル基
及びアルコキシ基から選択される置換基を有していても
よく、但しＲ１は６個までの炭素原子を有するアルキル
基であり、キナゾリン環は別の置換基を有していないか
又はハロゲン原子及び３個までの炭素原子を有するアル
キル基から選択されるｌｌ’ｌｉの別の置換基を有し、
Ｒ２はそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル基
、アルケニル基又はアルキニル基であり、Ａｒは置換さ
れていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミ
ノ基から選択されるｌ又は２個の置換基を有するフェニ
レン基であり、かつＬは式ニーＣ０ＮＨ−の基である場
合には、Ｙはテトラゾール−５−イル基ではない］で示
されるキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩は提
供される。 上記に定義した式Ｉのキナゾリンの範囲内でＹ又はＹｌ
がへテロアリール基もしくはその水素化された誘導体で
ある場合の適当なものは、例えば酸素原子、窒素原子及
び硫黄原子からなる群から選択される４個までの複素原
子を含有し、かつ単環であるか又はベンゾ環に縮合され
ている５負環又は６員環の複素環式基、例えばフリル、
ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル１、クロマニル、
チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、インド
ニル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、チ
アゾリル、インチアゾリル、１．２゜３−トリアゾリル
、１，２．４−１リアゾリルオキサジアゾリル、７ラザ
ニル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり、これら
の基は任意の利用できる窒素原子を介することを含む任
意の利用できる位置を介して結合されていてもよくかつ
任意の利用できる窒素原子上の置換基を含むｌ又は２個
の置換基を有することができる。 本発明の特別のキナゾリンは、前記式■中、Ｒ１が６１
′ｉ１までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル
、エチル及びインプロビル）又はアルコキシ基（特にメ
トキシ及びエトキシ）であるか、 又はＲ１が１．２又は３個のフルオロ置換基を有する、
３個までの炭素原子を有するアルキル基（特にフルオロ
メチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエ
チル）であるか、 又はＲ１が３個までの炭素原子を有するヒドロキシアル
コキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基（特に２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキ
シエトキシ及び２−エトキシエトキシ）であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく又は
ハロゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）及び
３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ
基（特にメチル及びメトキシ）から選択される１個の別
の置換基を有していてもよく、 Ｒ２が水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基（特にメチル、エチル及びプロピル）、アル
ケニル基（特にプロペ−２−エニル）、アルキニル基（
特にプロビー２−イニル）、ヒドロキシアルキル基（特
に２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル）
、ハロゲノアルキル基（特に２−フルオロエチル、２−
クロロエチル、２−ブロモエチル及び３−フルオロプロ
ピル）及びシアノアルキル基（特にシアノメチル及び２
−シアノエチル）であり、 Ａｒがフェニレン基（特に１．４−フェニレン）又は複
素環式基（特にチェニレン、ビリジシン、ピリミジニレ
ン、チアゾリレン、オキサゾリレン及びチアジアゾリレ
ン）であり、数基は置換されていなくてもよく又はハロ
ゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、ヒドロ
キシ基、アミノ基及びそれぞれ３個までの炭素原子を有
するアルキル基（特にメチル及びエチル）、アルコキシ
基（特にメトキシ及びエトキシ）及びハロゲノアルキル
基（フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオ
ロメチル）から選択されるＩ又は２側の置換基を有して
いてもよく、 Ｌが式：−，−ＮＨ，ＧＯ−、−ＣＯ，ＮＲ１１−、−
ＮＲ３、ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２０−、−０
ＣＨ２−、−ＧＯ，ＣＨ２−。 ＣＨ２，ＣＯ−又は−ＣＯ，Ｏ−の基であり、該式中、
Ｒ３は６１ｗまでの炭素原子を有するアルキル基（特に
メチル及びエチル）であり、 かつＹがそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基もしくはその水素化された誘導体（特にフェニル、
シクロへキセニル、ナフチル、テトラヒドロす７チル、
インデニル及びインダニル）、又はヘテロアリール基も
しくはその水素化された誘導体（特にフリル、ベンゾフ
ラニル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル
、インダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、１，２．
３−トリアゾリル、１．２．４−トリアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリル）であり
、 又はＹが式：−Ｙｌの基であり、該式中人はそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキレン基（特にメチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、プロピレン、ｌ−イソグプロルエチレシンびテトラメ
チレン）又はシクロアルキレン基（持にシクロペンチリ
デン、ｌ、２−シクロベンチシン、■、２−シクロヘキ
シレン及び１．４−シクロヘキシレン）であり、かつＹ
！はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリール基
もしくはその水素化された誘導体（特にフェニル、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル、インデニル及びインダニ
ル）、又はヘテロアリール基もしくはその水素化された
誘導体（特にピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドニル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダ
ゾリル、オキサシリル、チオアゾリル、１，２．３−）
リアゾリル、１．２．４−トリアゾリル、チアシアグリ
ル及びテトラゾリル）であり、 そのＩＩＡ中の１つの成分であるメチレン基はオキソ基
、チオ基、スルフィニル基又はスルボニル基によって置
換されていてもよく、かつ前記アリール基又はヘテロア
リール基もしくはそれらの水素化された誘導体のそれぞ
れは置換されていなくてもよく、又はとドロキシ基、オ
キソ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基カルバモイル基
、スルファモイル基、カルボキシ基及びハロゲン原子（
特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、それぞれ６個まで
の炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエチル
）アルキルアミノ基（特にメチルアミノ及びエチルアミ
ノ）、ジアルキルアミノ基、（特にジメチルアミノ及び
ジエチルアミノ）、Ｎ−アルキルカルバモイル基（特に
Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−エチルカルバモイル）
、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（特にＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル及びＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル
）、アルコキシカルボニル基（特にメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル）、
アルキルチオ基（特にメチルチオ及びエチルチオ）ζア
ルキルスルフィニル基（特にメチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル及ヒイソプロビルスルフイニル）、アル
キルスルホニル基（特にメチルスルホニル、エチルスル
ホニル及びイソプロピルスルホニル）、アルコキシ基（
特にメトキシ及びエトキシ）、ハロゲノアルキル基（特
にトリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル基（特に
ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチル）、アミノ
アルキル基（特にアミノメチル）、カルボキシアルキル
基（特にカルボキシメチル及び２−カルボキシエチル）
、アルコキシカルボニルアルキル基（特にメトキシカル
ボニルメチル及び２−メトキシカルボニルエチル）、カ
ルバモイルアルキル基（特にカルバモイルメチル及び２
−カルバモイルエチル）、Ｎ−アルキルカルバモイルア
ルキル基（特にＮ−メチルカルバモイルメチル及び２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）工チル）及びＮ、Ｎ−ジア
ルキルカルバモイルアルキル基（特にＮ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル及び２− （Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル）エチル）、及びフェニル基、ピリジル基及び
１０個までの炭素原子を有するフェニルアルキル基（特
にベンジル、フェネチル及びフェニルフロビル）から選
択される３１１１までの置換基を有していてもく、かつ
前記フェニル基のそれぞれはハロゲン原子（特にフルオ
ロ、クロロ及びブロモ）及びそれぞれ３個までの炭素原
子を有するアルキル基（特にメチル及びエチル）及びア
ルコキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）から選択され
る置換基を有していてもよい、但しＲ１が６個までの炭
素原子を有するアルキル基であり、キナゾリン環が別の
置換基を有していないか又はハロゲン原子及び３個まで
の炭素原子を有するアルキル基から選択される１個の別
の置換基を有し、Ｒ２がそれぞれ６個までの炭素原子を
有゛するアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で
あり、Ａｒが置換されていないか又はハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基及びアミノ基から選択されるｌ又は２個の置
換基を有するフェニレン基であり、かつＬが式： −Ｃ
ＯＮＨ−の基である場合には、Ｙはテトラゾール−５−
イル基ではないキナゾリン又はその製薬学的に認容され
る塩である。 本発明の更に有利なキナゾリンは、前記式中、Ｒ１がメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ又はフルオロメチル
であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロピルプロペ−２
−エニル、フロビー２−イニル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−
７’ロモエチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１，４−フ二二シン、チェニレン、ピリダジン、
ピリミジニレン、トリアシリレン又はチアジアゾリレン
であり、数基は置換されていないか、又はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、
メトキシ及びトリフルオロメチルから選択されるＩ又は
２個の置換基を有し、 Ｌが式： −ＧＯ，ＮＨ−、−ＮＨ，ＣＯ−、−ＣＯ，
ＮＲ１，−ＮＲ３、ＧＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２
０−、−ＧＯ，ＣＨ２−又は−ＣＯ，Ｏ−の基であり、
該式中Ｒ３はメチル又はエチルであり、かつ Ｙがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリ
ジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、インド
リル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル
、インダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、１．２．
３−トリアゾリル、ｌ、２．４−トリアゾリル、チアジ
アゾリル又はテトラゾリルであるか又はＹが式：−Ｙｌ
の基であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリデ
ン、トリメチレン、フロビリデン、プロピレン、■−イ
ソプロピルエチレン又はテトラメチレンでありかつＹｌ
はフェニルナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニ
ル、インダニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドニル
、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イ
ンダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ｌ、２．３−
トリアゾリル、１．２．４−トリアゾリル、チアジアゾ
リル又はテトラゾリルであり、 Ａ中の１つの成分であるメチレン基が、オキソ、チオ、
スルフィニル又はスルホニル基によって置換されていて
もよく、かつ 前記アリール又はヘテロアリール基もしくはそれらの水
素化された誘導体は置換されていなくてもよく又はヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシ、フルオロクロロ、ブロモ、メチル、エチル、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、メトキシカルバモイル、エトキシカル
バモイル、ｔ−ブトキシカルバモイル、メチルチオ、エ
チルチオメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イ
ソプロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、イソフロビルスルホニルメトキシ、エトキシ
、トリ７ルオロメチル、カルボキシメチル、２−力ルボ
キシエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモ
イルメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、フ
ェニル、ベンジル、７エネチル又はフェニルプロピルか
ら選択されるＩ又は２（１の置換基を有していてもよく
、かつ前記フェニル基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メ
チル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置
換基を有していてもよく、但しＲ１がメチル又はエチル
であり、キナゾリン環が別の置換基を有していないか又
はフルオロ、クロロ及びメチルから選択される１個の別
の置換基を有し、Ｒ２がメチルエチル、プロピル、プロ
ペ−２−エニル又はプロピ−２−イニルであり、 Ａｒ
が１．４−フェニレン基であり、数基は置換されていな
いか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びア
ミノから選択されるｌ又は２個の置換基を有し・、かつ
Ｌが式： −ＣＯＮＨ−の基である場合には、Ｙはテト
ラゾール−５−イル基ではないキナゾリン又はその製薬
学的に認容される塩である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、式１Ｒ１がメチ
ル、エチル、メトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロピルプロペ−２
−エニル、フロビー２−イニル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒトσキシプロピル、２−フルオロエチル、２−
ブロモエチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１．４−７エニレン、チエシー２．５−ジイル、
ピリド−２，５−ジイル又はチアオシ−ルー２．５−ジ
イルであり、数基は置換されていないか、又はフルオロ
、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ及びメチルから
選択されるｌ又は２１の置換基を有し、 Ｌが式： −ＣＯ，ＮＨ−、−ＧＯ，ＮＲ”−又は−Ｃ
Ｏ，Ｏ−の基であり、該式中Ｒ３はメチル又はエチルで
あり、Ｙがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル又は１．２．３−）リアゾリルであ
るか又はＹが式：−Ｙ’の基であり、該式中Ａはメチレ
ン、エチレン、エチリジントリメチレンでありかつＹ！
はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリミジニル、インドニル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリルチアゾリル
、１．２．３−トリアゾリル、１２．４−トリアゾリル
、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり、かつ 前記アリール基又はヘテロアリール基のそれぞれが置換
されていなくてもよく又はアミノ、ニトロ、フルオロ、
メチル、カルバモイル−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、メトキシカルボニル ボニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メト
キシ又はベンジルから選択されるｌ又は２１１の置換基
を有していてもよいキナゾリン又はその製薬学的に認容
される塩である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、式Ｉ中、 Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２がメチル、エチル又はプロピー２−イニルであり、 Ａｒが１．４−フェニレン又はチエシー２．５ージイル
であるか、又はそれぞれ２位にーＬーＹ基を有するピリ
ド−２．５−ジイル又はチアゾール−２，５−ジイルで
あるか、又は１位に一Ｌ−Ｙ基を有する２−フルオロ−
１．４−フェニレンであり、 Ｌが式ニーＣＯ．ＮＨ−の基であり、かつＹが式：−Ｙ
ｌの基であり、該式中Ａはメチシン又はエチレン及びＹ
ｌは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−
インドリル又はｌ、２．４−トリアゾール−１−イルで
あるか又はｙｌはフェニルであり、数基は置換されてい
なくてもよく又はアミノ、ニトロ、エトキシカルボニル
又はトリフルオロメチルから選択される置換基を有して
いてもよいキナゾリン及びその製薬学的に認容される塩
である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、化合物： ｐ〜［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−
イニル）アミノ］ベンズアミ ド 、 ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キ
ツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−
イニル）アミノ］ −Ｎ−（ｍ−ニトロベンジル）ベン
ズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−
イニル）アミノ］ −Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベン
ズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−
イニル）アミノ］ −Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベン
ズアミド、及びＮ−ベンジルイミダゾール−２−イルメ
チルｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミ
ノ）−Ｎ−３−二チルアミノ〕ベンゾエートの群を構成
する。 本発明のキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩は
、化学的に関連した化合物の製造に適用され得る任意の
方法によって製造することができる。 このような方法は、本発明の別の対象として提供されか
つ以下の代表的例、方法（ａ）〜（ｆ）によって説明す
る。 （ａ）式■： ■ Ｅ式中、Ｒ１は前記のものを表す、但しＲ１がアミノ、
ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルコキシである場
合には、任意のアミノ又はヒドロキシ基は通常の保護基
によって保護されており、Ｒ４は水素原子又は保護基で
ありかつ２は離脱可能な基である］で示される化合物を
式：％式％ ［式中、Ｒ２，Ａｒ、Ｌ及びＹは前記のものを表す、但
しＲ２、Ａ「又はＹ中にアミノ、アルキルアミ／、イミ
ノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合には、
任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ
基は通常の保護基によって保護されておりかつ任意のヒ
ドロキシ基は通常の保護基によって保護されていてもよ
く又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護されている必
要はない１で示される化合物と反応させ、その後Ｒ’、
Ｒ２，Ａｒ及びＹ中の任意の所望されない保護基を除去
することよりなる。 該反応は有利には適当な塩基、例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム、又は例えば有機アミン塩基、
例えばピリジン、リチジン、コリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミン、モルポリン又はジア
ザビシクロ［５，４，０１］ ウンデセ−７−エンの存
在下に実施する。該反応は有利には適当な不活性溶液又
は希釈剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルビロジン−２−オン又はジメチル
スＪレホキシド中でかつ例えば２５〜１５０℃の範囲内
、有利には８０℃又はその近くの温度で実施する。 ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばエステル
化基、例えばアセチル又はペンソイル基であってよく、
数基は塩基、例えば水酸化ナトリウムで加水分解するこ
とにより除去することができる、又はＲ２，Ｌ及びＹが
アルケニル又はアルキニル基を含有しない場合には、該
保護基は例えばσ−アリールアルキル基、例えばベンジ
ル基であってよく、数基は触媒、例えばパラジウム−活
性炭上で水素化することにより除去することができる。 アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の適当な保護基は
、例えばアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブチルオ
キシカルボニル基であってよく、数基は有機酸、例えば
トリフルオロ酢酸で処理することにより除去することが
できる、又は該保護基は、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基であってよく、数基はルュイス酸、例えば硼素ト
リス（トリプルオロアセテート）で処理することにより
除去することができる。 第一アミノ基のための適当な保護基は、例えばフタロイ
ル基であり、数基はアルキルアミン、例えばジメチルア
ミノプロピルアミン、又はヒドラジンで処理することに
より除去することができる。 カルボキシ基のための適当な保護基は、エステル化基、
例えばメチル又はエチルであってよく、数基は塩基、例
えば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去す
ることができる、又はｔ−ブチル基であってよく、数基
は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによ
り除去することができる。 Ｒ４が保護基である場合の適当なものは、例えばピバロ
イルオキシメチルであり、数基は塩基、例えば水酸化ナ
トリウムで加水分解することにより除去することができ
る。 Ｚは例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例エバク
ロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ Ｌ式中、Ｌは式ニーＣ０ＮＨ−又は−ＣＯＮＲ３−の基
であり、該式中Ｒ３は前記のものを表す〕で示される化
合物は、式： ％式％ ［式中、Ａｒは前記のものを表す］で示される酸又はそ
の反応性誘導体を式： ％式％
するキナゾリン誘導体、又はその製薬学的に認容される
塩に関する。本発明は、新規のキナゾリン誘導体及びそ
の製法、該キナシリ誘導体を含有する新規の製薬学的組
成物及び該キナゾリン誘導体をヒトのような温血動物に
おいて抗腫瘍作用を生ぜしめる際に使用するための新規
医薬の製造に使用することに関する。 ［従来の技術］ 抗腫瘍剤の１つのグループは、ホール酸誘導体を利用す
る酵素の阻害剤であるアミノプテリン及びメトトレキサ
ーテのような抗代謝剤からなる。臨床試験でかなりの見
込みを示した前記タイプの最近の化合物は、 ＣＢ５７
１７として公知でありかつ英国特許第２０６５６５３Ｂ
号明細書に記載されかつ特許請求されている。しかしな
がら、そのヒトの乳癌、子宮癌及び肝臓癌に対する有望
な活性にもかかわらず、ＣＢ５７１７はヒトにおいて、
特に肝臓及び腎臓に関して毒性の兆候を示す［Ｃａ１ｖ
ｅｒＬ、 Ａ１１ｓｏｎ、 、Ｈａｒｄｌａｎｄ、 Ｒ
ｏｂｉｎｓｏｎ。 Ｊａｃｋｍａｎ、 Ｊｏｎｅｓ、 Ｎｅｖｅｌｌ、 ５
ｉｄｄｉｋ、 Ｗｈｉｌｔｓｈａｗ。 ＭｃＥｌｖａｉｎ、 Ｓｍ１ｔｈ及びＨａｒｒａｐ著、
Ｊ、 Ｃｈｉｎ。 ０ｎｃｏ１．．１９８６．４．１２４５； Ｃａｎｔｗ
ｅｌｌ、 Ｅａｒｎｓｈａｗ及びＨａｒｒｉｓ著、 Ｃ
ａｎｃｅｒ ＴｒｅａＬｍｅｒ＋Ｌ Ｒｅｐｏｒｔ、
１９３５゜７０＋ １３３５； Ｂａ５ｓｅｎｄｉｎｅ
、 Ｃｕｒｔｉｎ、 Ｌｏｏｓｅ、 Ｈａｒ−Ｈａｒｒ
ｉｓ、 Ｋａｙａ、 Ｓｍ１ｔｈ、 Ｍｉｌｓｔｅｄ及
びＣａ１ｖｅｒｔ著、 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ
Ｃ１１ｎ、 ０ｎｃｏ１．、１９８８．２４゜７３３
； ５ｅｓｓａ、Ｚｕｃｃｈｅｔｔｉ、Ｇ１ｎ１ｅｒ
、Ｗｉｌｌｅｍｓ。 ＣＢ５７１７タイプの化合物は、ＤＮＡ合成のために必
要であるチミジン−リン酸を生産するデオキシウリジン
−リン酸のメチル化を触媒する酵素である酵素チミジル
酸シンターゼを阻害することによって抗腫瘍剤として作
用するものと見なされている、ＣＢ５７１７の抗腫瘍活
性は試験管内で前記酵素に対する阻害剤作用を決定する
ことにより評価することができ、かつ細胞組織内では、
マウスの白血病細胞系Ｌ１２１０及びＬ５１７８Ｙ Ｔ
Ｋ−７−及びヒトの乳癌細胞系ＭＣＦ−７に対する押作
用によって評価することができる。 従って、ＣＢ５７１７タイプの別の化合物は、それらの
例えば同じ酵素及び同じ癌細胞系に対する活性によって
評価されかつＣＢ５７１７に匹敵する抗腫瘍活性を有す
ることもある。 欧州特許出願公開第０３１６６５７号明細書（１９８９
年５月２４日発行）には、ＣＢ５７１７タイプの化合物
のアミノ酸残基を有しない一連のキナゾリン誘導体が開
示された。記載された化合物は、チミジル酸シンターゼ
に対する阻害作用を有すると報告されている。記載され
た化合物にうちには、ＣＢ５７１７タイプの化合物のア
ミノ酸残基が５−アミノテトラゾールから誘導される残
基によって置換されたキナゾリン誘導体が存在する。 〔発明の構成］ ところで、本発明のキナゾリン誘導体はＣＢ５７１７タ
イプの活性を有することが判明した。 また、ホール酸誘導体を利用する酵素の阻害剤であるア
ミノプテリン及びメトトレキサーテのような抗代謝物は
、種々のアレルギー性疾患例えばアレルギー性鼻炎、ア
トピー性皮膚炎及び乾勝の治療にも有効であることが判
明した。 従って、ＣＢ５７１７タイプの抗代謝物である本発明に
よるキナゾリン誘導体は、例えば乾鮮のようなアレルギ
ー性症状の治療における治療剤としても有価値である。 本発明によれば、式Ｉ： ■ ［式中、 Ｒ１は水素原子又はアミノ基、又は６個までの炭素原子
を有するアルキル基又はアルコキシ基であるか、 又はＲ＋は３個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、数基はヒドロキシ置換基を有するか又は１．２又は
３個のフルオロ置換基を有し、 又はＲ１は３ｇｓまでの炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基であり、 キナゾリン環は別の置換基を有していなくてもよく又は
ハロゲン原子及び３個までの炭素原子を有するアルキル
基及びアルコキシ基から選択される１個の別の置換基を
有し、 Ｒ２は水素原子、それぞれ６側までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、）蔦ロゲノアルキル基又はシアノアルキル
基であり、 Ａｒはフェニレン基又は複素環式基であり、数基は置換
されていなくてもよく又は７１０７７厘子、ヒドロキシ
基、アミノ基及びニトロ基、及びそれぞれ３個までの炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノ
アルキル基から選択されるｌ又は２個のＲ換基を有して
いてもよく、 Ｌは式： −ＣＯ，ＮＨ−、−ＮＨ，ＣＯ−、−ＧＯ，
ＮＲ３−、−ＮＲ３゜ＧＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２０−、−０ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−５ＣＨ２−。 −ｃｏ、ｃｏ２−、−ｃＨ２，ｃｏ−又は−ＣＯ，Ｏ−
の基であり、該式中Ｒ３は６１１１までの炭素原子を有
するアルキル基であり、 かつＹはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール
基又はその水素化された誘導体であり、 又はＹは式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａはそれぞれ１
０個までの炭素原子を有するアルキレン基、シクロアル
キレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基でありか
つｙｔはそれぞれ１０ｍまでの炭素原子を有するアリー
ル基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール
基又はその水素化された誘導体であり、その際Ａ中の１
つの成分であるメチレン基はオキソ基、チオ基、スルフ
ィニル基、スルホニル基又はイミノ基、又は６個までの
炭素原子を有するアルキルイミノ基によって置換されて
いてもよく、かつ前記アリール基又はヘテロアリール基
、又はそれらの水素化された誘導体のそれぞれは、置換
されていなくてもよく又はヒドロキシ基オキソ基、アミ
ノ基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、スルファ
モイル基、カルボキシ基及びハロゲン原子、それぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキル基、アルキルアミノ
基ジアルキルアミノ基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アルコキシカルボ
ニル基、アルカノイルオキシアルキル基、アルキルチオ
基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、
ジアルキルアミノアルキル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイルアルキ
ル基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基及びＮ、Ｎ
−ジアルキルカルバモイルアルキル基、及びフェニル基
、ピリジル基及びｌＯ側までの炭素原子を有するフェニ
ルアルキル基から選択される３個までの置換基を有して
いてもよく、かつ前記フェニル基又はフェニルアルキル
基のそれぞれはハロゲン原子及びニトロ基、及びそれぞ
れ３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキ
シ基から選択される置換基を有していてもよい、但しＲ
１が水素原子又はアミノ基、又は６個までの炭素原子を
有するアルキル基であり、かつＬが式ニーＣ０ＮＨ−の
基である場合には、Ｙはテトラゾリル基ではない］で示
されるキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩が提
供される。 本明細書において、用語“アルキル基”は、直鎖状と枝
分れ鎖状の基を包含するが、′プロピル”のような個々
のアルキル基に関しては特に直鎖状のもだけを表す。同
様な関係は別の一般的用語にも当てはまる。 本発明によるキナゾリンは、例えばＹが式：−Ｙｌの基
であり、該式中Ａが枝分れ鎖状アルキレン基である場合
には、１個以上の不斉炭素７子を有することができ、従
ってラセミ体及び光学活性体の形で存在することができ
ると見なされるべきである。本発明は、抗腫瘍活性を有
する該キナゾリンのラセミ体及びその任意の光学活性体
を包含すると解されるべきであり、その場合どのように
すればラセミ体を光学活性体の形に分離できるかは当業
者にとって周知の事項である。 また、Ｌが式ニーＣＨ＝ＣＨ−の基である式■の本発明
のキナゾリンは、２種類の幾何学的異性体として存在す
ることができると見なされるべきである。本発明は、抗
腫瘍活性を有する任意の幾何学的異性体を包含すると解
されるべきであり、その場合どのようにすれば該異性体
を分離できるかは当業者にとって周知の事項である。 本発明の範囲内で、式Ｉのキナゾリンは互変異性体の現
象を有することができかつ本明細書内に記載の一般式の
図は存在し得る互変異性体の１つだけを表し得るものと
解されるべきである。本発明は、抗腫瘍活性を有しかつ
一般式の範囲内に表される任意の１つの互変異性体に制
限されるものではないと解されるべきである。 式Ｉの特定のキナゾリンは溶媒和の形並びに非溶媒和の
形、例えば水和形で存在することができると解されるべ
きである。本発明は、抗腫瘍活性を有するこのような総
ての溶媒和形を包含すると解されるべきである。 本発明に係わる一般的基の適当なものを、以下に記載す
る。 Ｒ１，Ｒ２又はＲ３が６個までの炭素原子を有するアル
キル基、又はアリール基又はヘテロアリール基もしくは
それらの水素化された誘導体上の置換基として存在する
ことができる６個までの炭素原子を有するアルキルを表
す場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、
（−ブチル、ペンチル、イソペンチル七−ペンチル、ヘ
キシル又はイソヘキシルである。 キナゾリン環上の別の置換基、Ａｒ上の置換基、又はフ
ェニル基上の置換基として存在することができる、３個
までの炭素原子を有するアルキル置換基の適当なものは
、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルで
ある。 Ｒ２がアルケニル基を表す場合の適当なものは、例えば
プロペ−２−イル、ブチ−２−工二ル、ブチ−３−エニ
ル又は２−メチルプロペ−２−エニルであり、かつアル
キニル基を表す場合には、例えばプロビー２−イニル、
ブチ−２−イニル又はブチ−３−イニルである。 Ｒ１が６個までの炭素原子を有するアルコキシ基、又は
アリール又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素化
された誘導体上の置換基として存在することができる、
６個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表す場合の
適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
イソプロボキシ、ブトキシ、インブトキシ、ペンチルオ
キシ又はヘキシルオキシである。 キナゾリン環上の別の置換基、Ａｒ上の置換基、又はフ
ェニル基上の置換基として存在することができる、３ｍ
までの炭素原子を有するアルコキシ置換基の適当なもの
は、例えばメトキシエトキシ、プロポキシ又はインプロ
ポキシである。 アリール又はへテロアリール基もしくはそれらの水素化
された誘導体上の置換基として存在することができる、
６個までの炭素原子を有するアルキルチオ置換基の適当
なものは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソブチルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペ
ンチルチオ、又はヘキシルチオである。 キナゾリン環上の別の置換基、Ａｒ上の置換基、アリー
ル又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素化された
誘導体上の置換基、又はフェニル基上の置換基として存
在することができるハロゲノ置換基の適当なものは、例
えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。 ＲＩが置換されたアルキル基である場合の適当なものは
、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−−ｙルオロエチル、３−フルオロプロ
ピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３
−ヒドロキシプロピルである。 Ｒ１が置換されたアルコキシ基である場合の適当なもの
は、例えば２−ヒドロキシエトキシ２−メトキシエトキ
シ、３−メトキシプロポキシ又は２−エトキシエトキシ
である。 Ｒ２がヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基及び
シアノアルキル基である場合の適当なものは、例えば２
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フ
ルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、
３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シアノメ
チル、２−シアノエチル又は３−シアノプロピルである
。 Ａｒがフェニレンである場合の適当なものは、ｆｉ、ｔ
ｌｆｌ、３−フェニレン又は１．４−フェニレンである
。 Ａｒが複素環式基である場合の適当なものは、例えば酸
素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され
る３個までの複素原子を含有する５員環又は６員環（即
ち、完全に不飽和の）複素環式の２価の基、例えばチェ
ニレン、ビリジレン、ピリミジニレン、チアゾリレン、
オキサソリレン又はチアシアノリレンである。 Ａｒ中の適当なハロゲノアルキ／Ｌ−置換基は、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメ
チルである。 Ｙ又はＹｌがアリール基もしくはその水素化された誘導
体である場合の適当なものは、例えばフェニル、シクロ
へキセニル、ナフチル、テトラヒドロす７チル、インデ
ニル又はインダニルであり、数基は任意の利用できる位
置を介して結合さていてもよくいかつ１又は２個の置換
基を有していてもよい。 Ｙ又はＹｌがへテロアリール基もしくはその水素化され
た誘導体である場合の適当なものは、例えば酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される４個ま
での複素原子を含有し、かつ単環であるか又はベンゾ環
に縮合されている５員環又は６員環の複素環式基、例え
ばフリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル１、ク
ロマニル、チエニル、ピリジル、ピリジル、Ｎ−オキシ
トピリジル、ピペリジニル、キノリル、イソキノリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル１、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロリル、ビロ
リジニリル、インドニル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、１．２．
３−トリアゾリル、１２．４−トリアゾリル、オキサジ
アゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル
又はアゼパニルであり、これらの基は任意の利用できる
窒素原子を介することを含む任意の利用できる位置を介
して結合されていてもよくかつ任意の利用できる窒素原
子上の置換基を含む３個までの置換基を有することがで
きる。 Ｙ又はＹｌが、３（１までのオキソ置換基を有するヘテ
ロアリール基もしくはその水素化された誘導体である場
合の特別のものは、例えばＩ２−ジヒドロ−２−オキシ
キノリニル（特に１．２−ジヒドロ−オキソキノリン−
３−イル及び１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−
６−イル）、３．４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニ
ル（特に３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−５
−イル、３．４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６
−イル、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−７
−イル及び３．４−ジヒドロ−４−才キツキナシリン−
８−イル）、１．２−ジヒドロ−２−オキソピリジル（
特に１．２−ジヒドロ−２−オキソピリド−３−イル及
び１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド−６−イル）、
３．４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル（特に３．
４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン−２−イル及び３
．４−ジヒドロ−４−才キソビリミジン−５−イル）、
１．２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリ
ミジニル（特に１，２，３．６−テトラヒドロ−２，６
−シオキソビリミジンー４−イル及び１．２．３．４−
テトラヒドロ−２４−ジオキソピリミジン−５−イル）
、２゜５−ジオキソピロジニル（特に２，５−ジオキソ
ピロジン−３−イル）、２−オキソピペリジニル（特に
２−オキソピペリジン−１−イル）２．６−シオキソビ
ペリジニル（特に２，６−シオキソビペリジンー３−イ
ル）及び２−オキソアゼピンル（特にヘキサヒドロ−２
−オキソアゼピン−１−イル）を包含する。 Ａがアルキレン基である場合の適当なものは、例えばメ
チレン、エチオレン、エチリデン、トリメチレン、プロ
ピリデン、プロピレン、インプロピリデン、ブチリデン
、インブチリデンｌ−エチルエチレン、ｌ−プロピルエ
チレンｌ−イソプロピルエチレン、テトラメチレン又は
ペンタメチレンであり、アルケニレン基である場合には
、例えば１−プロペニレン、２−プロペニレン、■−ブ
テニレン、２−７”テニレン又は３−ブテニレンであり
、かつアルキニレン基である場合には、例えば２−プロ
ビニレン２−ブテニレン又は３−ブテニレンである。 Ａがシクロアルキレン基である場合の適当なものは、例
えばシクロプロピレン、１．２−シクロプロピレン、シ
クロペンチリデン、１１２−シクロベンチシン、■、３
−シクロペンチレン、シクロヘキシリデン、１，２−シ
クロヘキシレン又は１．４−シクロヘキシレンでアル。 アリール基又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素
化された誘導体上に存在することのできる置換基の適当
なものは、それがアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ハロゲノアルキルアルキルスルフィニル又はアルキルス
ルホニル基である場合には、例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
、ジエチルアミノＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、Ｎ
−メチルーＮ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
イソブチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノフルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、３−フルオロプロピル、ペンタフルオロ
エチル、ヘプタフルオロプロピル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル
、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、
ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロビルスルホニルイソプロビルスルホニル又は
ブチルスルホニルである。 Ａ中の１つの成分であるメチレン基を置換することので
きるアルキルイミノ基の適当なものは、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロとルアミン又はイソプロピル
アミノである。 アリール基又はヘテロアリール基もしくはそれらの水素
化された誘導体上に存在することのできる適当なものは
、 Ｎ−アルキルカルバモイルに関しては、Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカ
ルバモイル、 Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイルに関してはＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、 アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びと−ブトキシカルボニル、 アルカノイルオキシアルキル セトキシメチル、プイロピオニルオキシメチルイソブチ
イルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル、 ヒドロキシアルキルに関しては、ヒドロキシメチル、２
−ヒドロキシエチル、■ーヒドロキシエチル及び３−ヒ
ドロキシプロピル、アミノアルキルに関しては、アミノ
メチル及び２−アミノエチル、 アルキルアミノアルキルに関しては、メチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル及び２−メチルアミノエチル、 ジアルキルアミノアルキルに関しては、ジメチルアミノ
メチル、ジエチルアミノメチル、２、−ジメチルアミノ
エチ及び２−ジエチルアミノエチル、 カルボキシアルキル メチル、ｌ−力ルボキシエチル、２−カルボキシエチル
及び３−カルボキシプロピル、アルコキシカルボニルア
ルキル メトキシカルボニルメチル・、エトキシカルボニルメチ
ル、２−メトキシカルボニルエチル及び２−エトキシカ
ルボニルエチル、 カルバモイルアルキルに関しては、カルバモイルメチル
、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピ
ル、 Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルに関しては、Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル ルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル
）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル及び３−（Ｎ−
エチルカルバモイル）プロピル、 Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキルに関しては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルエチル）、フェニルアルキルに関しては、ベン
ジル、フェネチル、フェニルプロピル及ヒフェニルブチ
ルである。 十分に塩基性である本発明によるキナゾリンの適当な製
薬学的に認容される塩は、例えば無機酸又は有機酸、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオ
ロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。 更に、十分に酸性である本発明によるキナゾリン（例え
ばカルボキシ基を含有する本発明によるキナゾリン）の
適当な製薬学的に認容される塩は、アルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩
、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウ
ム塩又はテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム
塩、又は生理学的に認容されるカチオンを提供する有機
塩基との塩、例えばメチルアミン、トリメチルアミン又
はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である
。 本発明の特別のキナゾリンは、式Ｉ中、Ｒ里が水素原子
又はアミノ基、又は６個までの炭素原子を有するアルキ
ル基（持にメチル、エチル及びイソプロピル）又はアル
コキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）であるか、又は
Ｒ１が１．２又は３個のフルオロ置換基を有する、３個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にフルオロメチ
ル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル及び２−フル
オロエチル）であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく又は
ハロゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）及び
３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ
基（特にメチル及びメトキシ）から選択される１個の別
の置換基を有し、 Ｒ２がそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル基
（特にメチル、エチル及びプロピル）、アルケニル基（
特にプロペ−２−エニル）、アルキニル基（特にプロビ
ー２−イル）、ヒドロキシアルキル基（特に２−七ドロ
キシエチル及び３−ヒドロキシプロピル）、ハロゲノア
ルキル基（特に２−フルオロエチル、２−クロロエチル
、２−ブロモエチル及（／３−フルオロプロピル）及び
シアノアルキル基（特にシアノメチル及び２−シアノエ
チル）であり、Ａｒがフェニレン基（特に１．４−フェ
ニレン）又は複素環式基（特にチェニレン、ビリジシン
、ピリミジニレン、トリアシリレン及びチアジアゾリレ
ン）を表し、数基は置換されていなくてもよく又はハロ
ゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、ヒドロ
キシ基、アミン基及びニトロ基、及びそれぞれ３債まで
の炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエチル
）、アルコキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）及ヒハ
ロゲノアルキル基（フルオロメチル、ジフルオロメチル
及びトリフルオロメチル）から選択されるＩ又は２側の
Ｒ換基を有していてもよく、 Ｌが式： −ＧＯ，ＮＨ−、−ＧＯ，ＮＲ３−、−ＣＨ
２０−又は−Ｃ０００−の基であり、該式中Ｒ３は６個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエ
チル）であり、 かつＹがそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基（特にフェニル及びナフチル）又はヘテロアリール
基もしくはその水素化された誘導体（特にピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニル、イミダゾリニル
、チアゾリル、２，５−ジオキソピロジニル又は２．６
−シオキソビペリジニル）であり、 又はＹが式：−Ｙｌの基であり、該式中入はそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキレン基（特にメチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、プロビレン、ブチリデン、インブチリデン、１−イソ
プロピルエチレン及びテトラメチレン）であり、かつＹ
ｌはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリール基
もしくはその水素化された誘導体（特にフェニル、ナフ
チル、テトラヒドロす７チル、インデニル及びインダニ
ル）、又はヘテロアリール基もしくはその水素化された
誘導体（特に７リル、チエニル、ピリジル、キノリル、
イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イ
ンドニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ビリゾ
リル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、
チオアゾリル、インチオアゾリル、１．２．３−トリア
ゾリル１．２．４−トリアゾリル、チアジアゾリルテト
ラゾリル及びヘキサヒドロ−２−オキソアゼピニル）で
あり、その際Ａ中の１つの成分であるメチレン基はオキ
ソ基、チオ基、スルフィニル基、スルホニル基又はイミ
ノ基によって置換されていてもよく、 かつ前記アリール基又はヘテロアリール基もしくはそれ
らの水素化された誘導体のそれぞれは、置換されていな
くてもよく又はヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基カルバモイル基、スルファモイル基、
カルボキシ基及びハロゲン原子（特にフルオロ、クロロ
及びブロモ）、それぞれ６個までの炭素原子を有するア
ルキル基（特にメチル及びエチル）アルキルアミノ基（
特にメチルアミノ及びエチルアミノ）、ジアルキルアミ
ノ基（特にジメチルアミノ及びジエチルアミノ）、Ｎ−
アルキルカルバモイル基（特にＮ−メチルカルバモイル
及びＮ−エチルカルバモイル）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイル基（特にＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル ル シカルボニル トキシカルボニル）、アルカノイルオキシアルキル基（
特にインブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメ
チル）、アルキルチオ基（特にメチルチオ及びエチルチ
オ）、アルキルスルフィニル基（特にメチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル及びイソプロピルスルフィニル
）アルキルスルホニル基（特にメチルスルホニル、エチ
ルスルホニル及びイソプロピルスルホニル）、アルコキ
シ基（特にメトキシ及びエトキシ）、ハロゲノアルキル
基（特にトリフルオロメチル）、カルボキシアルキル基
（特にカルボキシメチル、１−力ルボキシエチル、２−
カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピル）アルコ
キシカルボニルアルキル基（特にメトキシカルボニルメ
チル及び２−メトキシカルボニルエチル）、カルバモイ
ルアルキル基（特にカルバモイルメチル及び２−カルバ
モイルエチル）、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基
（特にＮ−メチルカルバモイルメチル及び２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）エチル）及びＮ，Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイルアルキル基（特にＮＮ−ジメチルカルバモイ
ルメチル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル びフェニル基、ピリジル基及び１０個までの炭素原子を
有するフェニルアルキル基（特にベンジル、フェネチル
及びフェニルプロビル）から選択される３個までの置換
基を有していてもよく、かつ前記フェニル基又はフェニ
ルアルキル基のそれぞれはハロゲン原子（特にフルオロ
、クロロ及びブロモ）及びニトロ基、及びそれぞれ３個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエ
チル）及びアルコキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）
から選択される置換基、を有していてもよいキナゾリン
又はその製薬学的に認容される塩である。 本発明のもう１つの特別のキナゾリンは、前記式Ｉ中、 Ｒ】が水素原子、アミノ、又はメチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１つの別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、プロベー２ーエニル
、フロピ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモエ
チル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１．４−フェニレン、チェニレン、ビリジシン、
ピリミジニレン又はチアゾリレンであり、数基は置換さ
れていないか、又はフルオロクロロ、ブロモ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ及びトリフルオ
ロメチルから選択される置換基を有し、 Ｌが式： −ＣＯ．Ｎ［（−、 −ＧＯ．ＮＲ３−、
−ＧＯ．Ｑ−の基であり、該式中Ｒ３はメチルであり、 Ｙがフェニル、２，５−ジオキソピロジニル又は２．６
−シオキソビベリジニルであるか又はＹが式：−Ｙｌの
基であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリジン
、トリメチレン、プロビリデン、プロピレン、ブチリデ
ン、インブチリデン又はテトラメチレンでありかつｙｌ
はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、
イソキノリル、ブラシニル、ピリミジニル、キナゾリニ
ル、ピリダジニル、インドニル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、インキサゾリル、チアゾリル、１，２．３−トリア
ゾリル、１，２．４−１−リアゾリル、テトラゾリル又
はヘキサヒドロ−２−オキソアゼピン−１−イルであり
、 Ａ中の１つの成分であるメチレン基は、チオスルフィニ
ル、スルホニル又はイミノ基によって置換されていても
よく、かつ 前記フェニル又はヘテロアリール基もしくはそれらの水
素化された誘導体は置換されていなくてもよく、又はヒ
ドロキシ、オキソ、アミノニトロ、シアノ、カルバモイ
ル、スルファモイル、カルボキシ、フルオロ、クロロ、
ブロモメチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル トキシカルバモイル、（−ブトキシカルバモイル、イン
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メチ
ルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシメチ
ルｌ−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−
カルボキシプロピル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチル
カルバモイルメチル、Ｎ， Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル リジル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピルか
ら選択される３個までの置換基を有していてもよく、か
つ前記置換基内の任意のフェニル基はフルオロ、クロロ
、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ及びエト
キシから選択される置換基を有していてもよいキナシリ
／及びその製薬学的に認容される塩である。 本発明の有利なキナゾリンは、前記式Ｉ中、Ｒ１がアミ
ノ、メチル、メトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２がメチル、エチル、プロペ−２−エニルプロピー２
ーイニルであり、 Ａｒカ１．４−フェニレン、チェニレン、ビリジシン又
はチアゾリレンであり、数基は置換されていないか又は
フルオロ又はニトロ置換基を有していもよく、 Ｌが式ニーＧＯ．ＮＨ−又はーＣＯ．Ｏ−の基であり、
かつ Ｙがフェニルであるか又はＹが式： −Ａ−Ｙｌ−の基
であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリデン、
トリメチレン、プロピリデン、プロピレン又はインブチ
リデンでありかつＹｌはフェニル、２−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−キノリル
、４−キノリル、８−キノリル、２−ピリミジニル、４
−ピリミジニル、６−キナゾリニル、３−インドニル、
ｌ−イミダゾリル、２−イミダゾリル４−イミダゾリル
、２−ベンズイミダゾリル２−チアゾリル、５−チアゾ
リル、ｌ，２。 ４−トリアゾール−１−イル、ｌ，２．４−トリアゾリ
ル−３−イル又はテトラゾール−５−イルであるか又は
Ｙはフェニルスルホニルであり、かつ 前記へテロアリール基のフェニルのそれぞれは置換され
ていなくてもよく又はヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニ
トロ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、フルオロ、
クロロ、メチル、エチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メトキシカルバモイル、
エトキシカルバモイル、ピバロイルオキシメチル、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメチルカルボキシメチル ２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−
ピリジル及びベンジルから選択される３個までの置換基
を有していてもよいキナゾリン及びその製薬学的に認容
される塩である。 本発明の特に有利なキナゾリンは、前記式Ｉ中、 Ｒ１がアミノ、メチル、メトキシであり、キナゾリン環
が７位にメチル置換基を有していてもよく、 Ｒ２がメチル、エチル又はプロピー２−イニルであり、 Ａｒが１．４−７エニレン又はチエノー２．５−ジイル
であるか、又は２位に−Ｌ−Ｙ基を有するピリド−２，
５−ジイルであるか、又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有する２
−フルオロ−１，４−フ二二シンであり、 Ｌが式ニーＣ０ＮＨ−の基であり、かつＹがベンジル又
はフェニルスルホニルであり、数基はニトロ、シアノ、
カルボキシ又はトリフルオロメチル置換基を有していて
もよく、又はＹがチアゾール−５−イルメチル又は１，
２３．６−テトラヒドロ−２，６−シオキソピリミジン
ー４−イルメチルであるか、又はＹが２．３−ジヒドロ
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチルであり、数基
は１又は２個のメチル置換基を有していてもよいキナゾ
リン及びその製薬学的に認容される塩である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、前記式Ｉ中、 Ｒ１がメチルであり、 キナゾリン環が７位にメチル置換基を有していてもよく
、 Ｒ２がメチル又は２−プロピ−２−イニルであり、 Ａｒが１．４−７エニレン、又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有
ｔ６２−フルオロー１．４−７二二レンであり、その際
りが式ニーＧＯ，Ｎ［（−の基であり、かつＹが式：−
Ｙｌの基であり、該式中ＡはメチレンでアリかつＹｌは
２−ニトロフェニル、３ニトロフエニル、３−シアノフ
ェニル、４−カルボキシフェニル又は３−トリフルオロ
メチルフェニルであるか又はＹｌは５−チアゾリル２．
３−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イル、２，
３−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イル、２．３−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イル又は２．３−ジヒドロ−２，３−ジ
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルであるキナゾ
リン及びその製薬学的に認容される塩である。 本発明の特に有利なキナゾリンは、化合物：ｐ−［Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ］−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）ベンズアミド、ｐ−
［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキ
ナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−イニ
ル）アミノ］ −Ｎ−（３−トリ７ルオロメチルベンジ
ル ド、 ｐ−［Ｎ−（３．４−ジヒドＣｌー２ーメチルー４ーオ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２
−イニル）アミノ］ −Ｎ− （２−ニトロベンジル）
ベンズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キ
ツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−ｏ−フルオロ−Ｎ−（３ニトロベンジル）ベンズアミ
ド、 ５− ［Ｎ− （３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー
２−イニル）アミノ］ −Ｎ− （３−ニトロベンジル
）ピリジン−２−カルボキシアミド、 ｐ−［Ｎ−（３．４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２
−イニル）アミン］−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベン
ズアミド、ｐ−［Ｎ−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロピ−２−イニル）アミノ］ −Ｎ− （３−ニトロベ
ンジル）ベンズアミド、ｐ ［Ｎ−（３．４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメ
チル）−Ｎ− （プロピー２−イニル）アミノ］ −Ｎ
− （３−シアノベンジル）ベンズアミド、及び ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ
−２−イニル）アミノ］Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベ
ンズアミドの群を構成する。 本発明のもう１つの特徴によれば、式■：■ ［式中、 Ｒ１は６個までの炭素原子を有するアルキル基又はアル
コキシ基であるか、 又はＲ１は３個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、数基はヒドロキシ置換基を有するか又は１．２又は
３個のフルオロ置換基を有し、 又はＲ１は３個までの炭素原子を有するヒドロキシアル
コキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基であり、キナゾリン環は別の置換基を有して
いなくてモヨく又はハロゲン原子及びそれぞれ３個まで
の炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基から選
択される１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、）１０ゲノアルキル基又はシアノアルキル
基であり、 Ａｒはフェニレン基又は複素環式基であり、数基は置換
されていなくてもよく又はノ＼ロゲン原子、ヒドロキシ
基、及びアミノ基、それぞれ３個までの炭素原子を有す
るアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノアルキル基か
ら選択されるｌ又は２個の置換基を有していてもよく、
Ｌは式： −ＧＯ，ＮＨ−、−ＮＨ，ＣＯ−、−ＧＯ，
ＮＲ３−、−ＮＲ３、ＧＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２０−、−０ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ０、ＣＨ２
−、−ＣＨ２，ＣＯ−又は−ｃｏ、ｏ−の基であり、該
式中Ｒ３は６個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、 かつＹはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール
基又はその水素化された誘導体であり、 又はＹは式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａはそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキレン基、シクロアルキ
レン基、アルケニレン基又はアルキニレン基でありかつ
ｙｌはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリール
基又はその水素化された誘導体、又はヘテロアリール基
又はその水素化された誘導体であり、その際Ａ中の１つ
の成分であるメチレン基はオキソ基、チオ基、スルフィ
ニル基、スルホニル基又はイミノ基、又は６個までの炭
素原子を有するアルキレンイミノ基によって置換されて
いてもよく、かつ前記アリール基又はヘテロアリール基
、又はそれらの水素化された誘導体のそれぞれは置換さ
れていなくてもよく又はヒドロキシ基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びノ
＼ロゲン原子、それぞれ６個までの炭素原子を有するア
ルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｎ
−アルキルカルバモイル モイル ルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキ
ル基、ジアルキルアミノアルキル基、カルボキシアルキ
ル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル
アルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基及び
Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、及びフェ
ニル基及び１０個までの炭素原子ヲ有するフェニルアル
キル基から選択される１又は２個の置換基を有していて
もよく、かつ前記フェニル基のそれぞれはノ１０ゲン原
子及びそれぞれ３個までの炭素原子を有するアルキル基
及びアルコキシ基から選択される置換基を有していても
よく、但しＲ１は６個までの炭素原子を有するアルキル
基であり、キナゾリン環は別の置換基を有していないか
又はハロゲン原子及び３個までの炭素原子を有するアル
キル基から選択されるｌｌ’ｌｉの別の置換基を有し、
Ｒ２はそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル基
、アルケニル基又はアルキニル基であり、Ａｒは置換さ
れていないか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミ
ノ基から選択されるｌ又は２個の置換基を有するフェニ
レン基であり、かつＬは式ニーＣ０ＮＨ−の基である場
合には、Ｙはテトラゾール−５−イル基ではない］で示
されるキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩は提
供される。 上記に定義した式Ｉのキナゾリンの範囲内でＹ又はＹｌ
がへテロアリール基もしくはその水素化された誘導体で
ある場合の適当なものは、例えば酸素原子、窒素原子及
び硫黄原子からなる群から選択される４個までの複素原
子を含有し、かつ単環であるか又はベンゾ環に縮合され
ている５負環又は６員環の複素環式基、例えばフリル、
ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル１、クロマニル、
チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、インド
ニル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、チ
アゾリル、インチアゾリル、１．２゜３−トリアゾリル
、１，２．４−１リアゾリルオキサジアゾリル、７ラザ
ニル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり、これら
の基は任意の利用できる窒素原子を介することを含む任
意の利用できる位置を介して結合されていてもよくかつ
任意の利用できる窒素原子上の置換基を含むｌ又は２個
の置換基を有することができる。 本発明の特別のキナゾリンは、前記式■中、Ｒ１が６１
′ｉ１までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル
、エチル及びインプロビル）又はアルコキシ基（特にメ
トキシ及びエトキシ）であるか、 又はＲ１が１．２又は３個のフルオロ置換基を有する、
３個までの炭素原子を有するアルキル基（特にフルオロ
メチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエ
チル）であるか、 又はＲ１が３個までの炭素原子を有するヒドロキシアル
コキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基（特に２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキ
シエトキシ及び２−エトキシエトキシ）であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく又は
ハロゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）及び
３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ
基（特にメチル及びメトキシ）から選択される１個の別
の置換基を有していてもよく、 Ｒ２が水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基（特にメチル、エチル及びプロピル）、アル
ケニル基（特にプロペ−２−エニル）、アルキニル基（
特にプロビー２−イニル）、ヒドロキシアルキル基（特
に２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル）
、ハロゲノアルキル基（特に２−フルオロエチル、２−
クロロエチル、２−ブロモエチル及び３−フルオロプロ
ピル）及びシアノアルキル基（特にシアノメチル及び２
−シアノエチル）であり、 Ａｒがフェニレン基（特に１．４−フェニレン）又は複
素環式基（特にチェニレン、ビリジシン、ピリミジニレ
ン、チアゾリレン、オキサゾリレン及びチアジアゾリレ
ン）であり、数基は置換されていなくてもよく又はハロ
ゲン原子（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、ヒドロ
キシ基、アミノ基及びそれぞれ３個までの炭素原子を有
するアルキル基（特にメチル及びエチル）、アルコキシ
基（特にメトキシ及びエトキシ）及びハロゲノアルキル
基（フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオ
ロメチル）から選択されるＩ又は２側の置換基を有して
いてもよく、 Ｌが式：−，−ＮＨ，ＧＯ−、−ＣＯ，ＮＲ１１−、−
ＮＲ３、ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２０−、−０
ＣＨ２−、−ＧＯ，ＣＨ２−。 ＣＨ２，ＣＯ−又は−ＣＯ，Ｏ−の基であり、該式中、
Ｒ３は６１ｗまでの炭素原子を有するアルキル基（特に
メチル及びエチル）であり、 かつＹがそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリー
ル基もしくはその水素化された誘導体（特にフェニル、
シクロへキセニル、ナフチル、テトラヒドロす７チル、
インデニル及びインダニル）、又はヘテロアリール基も
しくはその水素化された誘導体（特にフリル、ベンゾフ
ラニル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル
、インダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、１，２．
３−トリアゾリル、１．２．４−トリアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリル）であり
、 又はＹが式：−Ｙｌの基であり、該式中人はそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキレン基（特にメチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、プロピレン、ｌ−イソグプロルエチレシンびテトラメ
チレン）又はシクロアルキレン基（持にシクロペンチリ
デン、ｌ、２−シクロベンチシン、■、２−シクロヘキ
シレン及び１．４−シクロヘキシレン）であり、かつＹ
！はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリール基
もしくはその水素化された誘導体（特にフェニル、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル、インデニル及びインダニ
ル）、又はヘテロアリール基もしくはその水素化された
誘導体（特にピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドニル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダ
ゾリル、オキサシリル、チオアゾリル、１，２．３−）
リアゾリル、１．２．４−トリアゾリル、チアシアグリ
ル及びテトラゾリル）であり、 そのＩＩＡ中の１つの成分であるメチレン基はオキソ基
、チオ基、スルフィニル基又はスルボニル基によって置
換されていてもよく、かつ前記アリール基又はヘテロア
リール基もしくはそれらの水素化された誘導体のそれぞ
れは置換されていなくてもよく、又はとドロキシ基、オ
キソ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基カルバモイル基
、スルファモイル基、カルボキシ基及びハロゲン原子（
特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、それぞれ６個まで
の炭素原子を有するアルキル基（特にメチル及びエチル
）アルキルアミノ基（特にメチルアミノ及びエチルアミ
ノ）、ジアルキルアミノ基、（特にジメチルアミノ及び
ジエチルアミノ）、Ｎ−アルキルカルバモイル基（特に
Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−エチルカルバモイル）
、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（特にＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル及びＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル
）、アルコキシカルボニル基（特にメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル）、
アルキルチオ基（特にメチルチオ及びエチルチオ）ζア
ルキルスルフィニル基（特にメチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル及ヒイソプロビルスルフイニル）、アル
キルスルホニル基（特にメチルスルホニル、エチルスル
ホニル及びイソプロピルスルホニル）、アルコキシ基（
特にメトキシ及びエトキシ）、ハロゲノアルキル基（特
にトリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル基（特に
ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチル）、アミノ
アルキル基（特にアミノメチル）、カルボキシアルキル
基（特にカルボキシメチル及び２−カルボキシエチル）
、アルコキシカルボニルアルキル基（特にメトキシカル
ボニルメチル及び２−メトキシカルボニルエチル）、カ
ルバモイルアルキル基（特にカルバモイルメチル及び２
−カルバモイルエチル）、Ｎ−アルキルカルバモイルア
ルキル基（特にＮ−メチルカルバモイルメチル及び２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）工チル）及びＮ、Ｎ−ジア
ルキルカルバモイルアルキル基（特にＮ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル及び２− （Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル）エチル）、及びフェニル基、ピリジル基及び
１０個までの炭素原子を有するフェニルアルキル基（特
にベンジル、フェネチル及びフェニルフロビル）から選
択される３１１１までの置換基を有していてもく、かつ
前記フェニル基のそれぞれはハロゲン原子（特にフルオ
ロ、クロロ及びブロモ）及びそれぞれ３個までの炭素原
子を有するアルキル基（特にメチル及びエチル）及びア
ルコキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）から選択され
る置換基を有していてもよい、但しＲ１が６個までの炭
素原子を有するアルキル基であり、キナゾリン環が別の
置換基を有していないか又はハロゲン原子及び３個まで
の炭素原子を有するアルキル基から選択される１個の別
の置換基を有し、Ｒ２がそれぞれ６個までの炭素原子を
有゛するアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で
あり、Ａｒが置換されていないか又はハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基及びアミノ基から選択されるｌ又は２個の置
換基を有するフェニレン基であり、かつＬが式： −Ｃ
ＯＮＨ−の基である場合には、Ｙはテトラゾール−５−
イル基ではないキナゾリン又はその製薬学的に認容され
る塩である。 本発明の更に有利なキナゾリンは、前記式中、Ｒ１がメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ又はフルオロメチル
であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロピルプロペ−２
−エニル、フロビー２−イニル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−
７’ロモエチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１，４−フ二二シン、チェニレン、ピリダジン、
ピリミジニレン、トリアシリレン又はチアジアゾリレン
であり、数基は置換されていないか、又はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、
メトキシ及びトリフルオロメチルから選択されるＩ又は
２個の置換基を有し、 Ｌが式： −ＧＯ，ＮＨ−、−ＮＨ，ＣＯ−、−ＣＯ，
ＮＲ１，−ＮＲ３、ＧＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２
０−、−ＧＯ，ＣＨ２−又は−ＣＯ，Ｏ−の基であり、
該式中Ｒ３はメチル又はエチルであり、かつ Ｙがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリ
ジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、インド
リル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル
、インダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、１．２．
３−トリアゾリル、ｌ、２．４−トリアゾリル、チアジ
アゾリル又はテトラゾリルであるか又はＹが式：−Ｙｌ
の基であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリデ
ン、トリメチレン、フロビリデン、プロピレン、■−イ
ソプロピルエチレン又はテトラメチレンでありかつＹｌ
はフェニルナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニ
ル、インダニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドニル
、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イ
ンダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ｌ、２．３−
トリアゾリル、１．２．４−トリアゾリル、チアジアゾ
リル又はテトラゾリルであり、 Ａ中の１つの成分であるメチレン基が、オキソ、チオ、
スルフィニル又はスルホニル基によって置換されていて
もよく、かつ 前記アリール又はヘテロアリール基もしくはそれらの水
素化された誘導体は置換されていなくてもよく又はヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシ、フルオロクロロ、ブロモ、メチル、エチル、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、メトキシカルバモイル、エトキシカル
バモイル、ｔ−ブトキシカルバモイル、メチルチオ、エ
チルチオメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イ
ソプロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、イソフロビルスルホニルメトキシ、エトキシ
、トリ７ルオロメチル、カルボキシメチル、２−力ルボ
キシエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモ
イルメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、フ
ェニル、ベンジル、７エネチル又はフェニルプロピルか
ら選択されるＩ又は２（１の置換基を有していてもよく
、かつ前記フェニル基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メ
チル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される置
換基を有していてもよく、但しＲ１がメチル又はエチル
であり、キナゾリン環が別の置換基を有していないか又
はフルオロ、クロロ及びメチルから選択される１個の別
の置換基を有し、Ｒ２がメチルエチル、プロピル、プロ
ペ−２−エニル又はプロピ−２−イニルであり、 Ａｒ
が１．４−フェニレン基であり、数基は置換されていな
いか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びア
ミノから選択されるｌ又は２個の置換基を有し・、かつ
Ｌが式： −ＣＯＮＨ−の基である場合には、Ｙはテト
ラゾール−５−イル基ではないキナゾリン又はその製薬
学的に認容される塩である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、式１Ｒ１がメチ
ル、エチル、メトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなくてもよく、又
はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロピルプロペ−２
−エニル、フロビー２−イニル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒトσキシプロピル、２−フルオロエチル、２−
ブロモエチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１．４−７エニレン、チエシー２．５−ジイル、
ピリド−２，５−ジイル又はチアオシ−ルー２．５−ジ
イルであり、数基は置換されていないか、又はフルオロ
、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ及びメチルから
選択されるｌ又は２１の置換基を有し、 Ｌが式： −ＣＯ，ＮＨ−、−ＧＯ，ＮＲ”−又は−Ｃ
Ｏ，Ｏ−の基であり、該式中Ｒ３はメチル又はエチルで
あり、Ｙがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル又は１．２．３−）リアゾリルであ
るか又はＹが式：−Ｙ’の基であり、該式中Ａはメチレ
ン、エチレン、エチリジントリメチレンでありかつＹ！
はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリミジニル、インドニル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリルチアゾリル
、１．２．３−トリアゾリル、１２．４−トリアゾリル
、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり、かつ 前記アリール基又はヘテロアリール基のそれぞれが置換
されていなくてもよく又はアミノ、ニトロ、フルオロ、
メチル、カルバモイル−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、メトキシカルボニル ボニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メト
キシ又はベンジルから選択されるｌ又は２１１の置換基
を有していてもよいキナゾリン又はその製薬学的に認容
される塩である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、式Ｉ中、 Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２がメチル、エチル又はプロピー２−イニルであり、 Ａｒが１．４−フェニレン又はチエシー２．５ージイル
であるか、又はそれぞれ２位にーＬーＹ基を有するピリ
ド−２．５−ジイル又はチアゾール−２，５−ジイルで
あるか、又は１位に一Ｌ−Ｙ基を有する２−フルオロ−
１．４−フェニレンであり、 Ｌが式ニーＣＯ．ＮＨ−の基であり、かつＹが式：−Ｙ
ｌの基であり、該式中Ａはメチシン又はエチレン及びＹ
ｌは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−
インドリル又はｌ、２．４−トリアゾール−１−イルで
あるか又はｙｌはフェニルであり、数基は置換されてい
なくてもよく又はアミノ、ニトロ、エトキシカルボニル
又はトリフルオロメチルから選択される置換基を有して
いてもよいキナゾリン及びその製薬学的に認容される塩
である。 本発明の更に特に有利なキナゾリンは、化合物： ｐ〜［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−
イニル）アミノ］ベンズアミ ド 、 ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キ
ツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−
イニル）アミノ］ −Ｎ−（ｍ−ニトロベンジル）ベン
ズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−
イニル）アミノ］ −Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベン
ズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピー２−
イニル）アミノ］ −Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベン
ズアミド、及びＮ−ベンジルイミダゾール−２−イルメ
チルｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミ
ノ）−Ｎ−３−二チルアミノ〕ベンゾエートの群を構成
する。 本発明のキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩は
、化学的に関連した化合物の製造に適用され得る任意の
方法によって製造することができる。 このような方法は、本発明の別の対象として提供されか
つ以下の代表的例、方法（ａ）〜（ｆ）によって説明す
る。 （ａ）式■： ■ Ｅ式中、Ｒ１は前記のものを表す、但しＲ１がアミノ、
ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルコキシである場
合には、任意のアミノ又はヒドロキシ基は通常の保護基
によって保護されており、Ｒ４は水素原子又は保護基で
ありかつ２は離脱可能な基である］で示される化合物を
式：％式％ ［式中、Ｒ２，Ａｒ、Ｌ及びＹは前記のものを表す、但
しＲ２、Ａ「又はＹ中にアミノ、アルキルアミ／、イミ
ノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合には、
任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ
基は通常の保護基によって保護されておりかつ任意のヒ
ドロキシ基は通常の保護基によって保護されていてもよ
く又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護されている必
要はない１で示される化合物と反応させ、その後Ｒ’、
Ｒ２，Ａｒ及びＹ中の任意の所望されない保護基を除去
することよりなる。 該反応は有利には適当な塩基、例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム、又は例えば有機アミン塩基、
例えばピリジン、リチジン、コリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミン、モルポリン又はジア
ザビシクロ［５，４，０１］ ウンデセ−７−エンの存
在下に実施する。該反応は有利には適当な不活性溶液又
は希釈剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルビロジン−２−オン又はジメチル
スＪレホキシド中でかつ例えば２５〜１５０℃の範囲内
、有利には８０℃又はその近くの温度で実施する。 ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばエステル
化基、例えばアセチル又はペンソイル基であってよく、
数基は塩基、例えば水酸化ナトリウムで加水分解するこ
とにより除去することができる、又はＲ２，Ｌ及びＹが
アルケニル又はアルキニル基を含有しない場合には、該
保護基は例えばσ−アリールアルキル基、例えばベンジ
ル基であってよく、数基は触媒、例えばパラジウム−活
性炭上で水素化することにより除去することができる。 アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の適当な保護基は
、例えばアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブチルオ
キシカルボニル基であってよく、数基は有機酸、例えば
トリフルオロ酢酸で処理することにより除去することが
できる、又は該保護基は、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基であってよく、数基はルュイス酸、例えば硼素ト
リス（トリプルオロアセテート）で処理することにより
除去することができる。 第一アミノ基のための適当な保護基は、例えばフタロイ
ル基であり、数基はアルキルアミン、例えばジメチルア
ミノプロピルアミン、又はヒドラジンで処理することに
より除去することができる。 カルボキシ基のための適当な保護基は、エステル化基、
例えばメチル又はエチルであってよく、数基は塩基、例
えば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去す
ることができる、又はｔ−ブチル基であってよく、数基
は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによ
り除去することができる。 Ｒ４が保護基である場合の適当なものは、例えばピバロ
イルオキシメチルであり、数基は塩基、例えば水酸化ナ
トリウムで加水分解することにより除去することができ
る。 Ｚは例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例エバク
ロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ Ｌ式中、Ｌは式ニーＣ０ＮＨ−又は−ＣＯＮＲ３−の基
であり、該式中Ｒ３は前記のものを表す〕で示される化
合物は、式： ％式％ ［式中、Ａｒは前記のものを表す］で示される酸又はそ
の反応性誘導体を式： ％式％
【式中、Ｒ３及びＹは前記のものを表しかつＡ「及びＹ
中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボ
キシ基は前記のような通常の保護基Ｉこよって保護され
ておりかつＡｒ及びＹ中の任意のとドロキシ基は前記の
ような通常の保護基によって保護されていてもよく又は
選択的に任意のヒドロキシ基は保護されている必要はな
い］で示されるアミンと反応させることにより得ること
ができる。従って、ニトロ基は常法に基づきアミノ基に
還元することができ、該アミノ基は式： ｃ式中、Ｒ２及びＺは前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハロ
ゲン化物、例えば酸と無機酸塩化物、例えば塩化チエニ
ルとの反応により形成されるアシルクロリド、混合無水
物、例えば酸とクロロホルム酸イソブチルのようなりロ
ロホルメートとの反応によって形成される無水物、活性
エステル、例、ｔば酸とペンタフルオロフェノールのよ
うなフェノールとの反応によって形成されるエステル、
アシルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジド
のようなアジドとの反応によって形成されるアジド、ア
シルシアニド、例えば酸とジエチルホスホリルシアニド
のようなシアニドとの反応によって形成されるシアニド
、又は酸とカルボジイミド基、例えばジシクロへキシル
カルボジイミドとの反応生成物であってよい。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニーＮＨ，ＣＯ−又は−ＮＲ３，ＣＯ−
の基であり、該式中Ｒ３は前記のものを表す］は、式：
ＮＨＲ２−Ａｒ−Ｎｌ２ ［式中、Ａ「は前記のものを表す〕で示されるアミンと
式： ％式％ ［式中、Ｙは前記のものを表しかつＡｒ及びＹ中の任意
のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ基は
前記のような通常の保護基によって保護されておりかつ
Ａｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ基は前記のような通常
の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に任
意のヒドロキシ基は保護されている必要はない］で示さ
れる酸又はその反応性誘導体と反応させることにより得
ることができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニーＣＨ＝ＣＨ−の基である］で示され
る化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａｒは前記のものを表しかつＧＩは前記のよう
なアミノ基のための通常の保護基、例えばでアルコキシ
カルボニル基であるＪで示されるアルデヒドと式： ％式％ Ｅ式中、Ｙは前記のものを表しかつ２−はアニオン、例
えばプロミドイオンであり、かつＡ、ｒ及びＹ中の任意
のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ基は
前記のような通常の保護基によって保護されておりかつ
Ａｒ及びＹ中の任意のカルボキシ基は前記のような通常
の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に任
意のカルボキシ基は保護されている必要はない１で示さ
れる酸又はその反応性誘導体と反応させることにより得
ることができる。 該反応は、ジメチルスルホキシド中の溶液中でシミシル
ナトリウムの存在下に実施することができる。その後、
保護基Ｇ１は常法で除去し、その後式： ％式％ のアミンは式： ２−Ｚ ｒ式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す】で示される化
合物でアルキル化することができる。 保護基Ｇｌは、数基は除去されるが、一方Ａ「及びＹが
そのまま残るように選択することができる。 前記の出発物質として使用される式： ％式％ で示されるトリフェニルホスホニウムは、トリフェニル
ホスフィンド式： ％式％ Ｌ式中、Ｙ及び２は前記のものを表す］で示される化合
物と反応させることにより得ることができる。 選択的に、前記の出発物質として示される式：％式％ ［式中、Ｌは式： −ＣＨ＝ＣＨ−の基である］で示さ
れる化合物は、式： ％式％ ｃ式中、Ａ「は前記のものを表す］で示されるアルデヒ
ドを式： ％式％ ［Ｙ及びＺ−は前記のものを表しかつＡ「及びＹ中の任
意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ基
は前記のような通常の保護基によって保護されておりか
つＡｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ及びカルボキシ基は
前記のような通常の保護基によって保護されていてもよ
く又は選択的に任意のカルボキシ基は保護されている必
要はない］で示されるトリフェニルホスホニウムと反応
させることにより得られる。 該反応は、ジメチルスルホキシド中の溶液中でシミシル
ナトリウムの存在下に実施することができる。その後、
ニトロ基は常法でアミノ基に還元し、該アミノ基は式： ［式中、Ｒ２及びＺは前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式： −ＮＨ２Ｏ−の基である］で示され
る化合物は、式： ０２Ｎ−Ａｒ−ＣＨ２０Ｈ ［式中、Ａｒは前記のものを表す１で示されるアルコー
ルと式： ［式中、Ｙ及びＺはは前記のものを表しかつＡｒ及びＹ
中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボ
キシ基は前記のような通常の保護基によって保護されて
いる］で示される酸又はその反応性誘導体と反応させる
ことにより得ることができる。その後、ニトロ基は常法
でアミ７基に還元し、該アミノ基は弐： ２−Ｚ ［式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％
中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボ
キシ基は前記のような通常の保護基Ｉこよって保護され
ておりかつＡｒ及びＹ中の任意のとドロキシ基は前記の
ような通常の保護基によって保護されていてもよく又は
選択的に任意のヒドロキシ基は保護されている必要はな
い］で示されるアミンと反応させることにより得ること
ができる。従って、ニトロ基は常法に基づきアミノ基に
還元することができ、該アミノ基は式： ｃ式中、Ｒ２及びＺは前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハロ
ゲン化物、例えば酸と無機酸塩化物、例えば塩化チエニ
ルとの反応により形成されるアシルクロリド、混合無水
物、例えば酸とクロロホルム酸イソブチルのようなりロ
ロホルメートとの反応によって形成される無水物、活性
エステル、例、ｔば酸とペンタフルオロフェノールのよ
うなフェノールとの反応によって形成されるエステル、
アシルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジド
のようなアジドとの反応によって形成されるアジド、ア
シルシアニド、例えば酸とジエチルホスホリルシアニド
のようなシアニドとの反応によって形成されるシアニド
、又は酸とカルボジイミド基、例えばジシクロへキシル
カルボジイミドとの反応生成物であってよい。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニーＮＨ，ＣＯ−又は−ＮＲ３，ＣＯ−
の基であり、該式中Ｒ３は前記のものを表す］は、式：
ＮＨＲ２−Ａｒ−Ｎｌ２ ［式中、Ａ「は前記のものを表す〕で示されるアミンと
式： ％式％ ［式中、Ｙは前記のものを表しかつＡｒ及びＹ中の任意
のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ基は
前記のような通常の保護基によって保護されておりかつ
Ａｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ基は前記のような通常
の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に任
意のヒドロキシ基は保護されている必要はない］で示さ
れる酸又はその反応性誘導体と反応させることにより得
ることができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニーＣＨ＝ＣＨ−の基である］で示され
る化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａｒは前記のものを表しかつＧＩは前記のよう
なアミノ基のための通常の保護基、例えばでアルコキシ
カルボニル基であるＪで示されるアルデヒドと式： ％式％ Ｅ式中、Ｙは前記のものを表しかつ２−はアニオン、例
えばプロミドイオンであり、かつＡ、ｒ及びＹ中の任意
のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ基は
前記のような通常の保護基によって保護されておりかつ
Ａｒ及びＹ中の任意のカルボキシ基は前記のような通常
の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に任
意のカルボキシ基は保護されている必要はない１で示さ
れる酸又はその反応性誘導体と反応させることにより得
ることができる。 該反応は、ジメチルスルホキシド中の溶液中でシミシル
ナトリウムの存在下に実施することができる。その後、
保護基Ｇ１は常法で除去し、その後式： ％式％ のアミンは式： ２−Ｚ ｒ式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す】で示される化
合物でアルキル化することができる。 保護基Ｇｌは、数基は除去されるが、一方Ａ「及びＹが
そのまま残るように選択することができる。 前記の出発物質として使用される式： ％式％ で示されるトリフェニルホスホニウムは、トリフェニル
ホスフィンド式： ％式％ Ｌ式中、Ｙ及び２は前記のものを表す］で示される化合
物と反応させることにより得ることができる。 選択的に、前記の出発物質として示される式：％式％ ［式中、Ｌは式： −ＣＨ＝ＣＨ−の基である］で示さ
れる化合物は、式： ％式％ ｃ式中、Ａ「は前記のものを表す］で示されるアルデヒ
ドを式： ％式％ ［Ｙ及びＺ−は前記のものを表しかつＡ「及びＹ中の任
意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキシ基
は前記のような通常の保護基によって保護されておりか
つＡｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ及びカルボキシ基は
前記のような通常の保護基によって保護されていてもよ
く又は選択的に任意のカルボキシ基は保護されている必
要はない］で示されるトリフェニルホスホニウムと反応
させることにより得られる。 該反応は、ジメチルスルホキシド中の溶液中でシミシル
ナトリウムの存在下に実施することができる。その後、
ニトロ基は常法でアミノ基に還元し、該アミノ基は式： ［式中、Ｒ２及びＺは前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式： −ＮＨ２Ｏ−の基である］で示され
る化合物は、式： ０２Ｎ−Ａｒ−ＣＨ２０Ｈ ［式中、Ａｒは前記のものを表す１で示されるアルコー
ルと式： ［式中、Ｙ及びＺはは前記のものを表しかつＡｒ及びＹ
中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボ
キシ基は前記のような通常の保護基によって保護されて
いる］で示される酸又はその反応性誘導体と反応させる
ことにより得ることができる。その後、ニトロ基は常法
でアミ７基に還元し、該アミノ基は弐： ２−Ｚ ［式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％
【式中、Ｌは式ニーＣ）！２５−の基である］で示され
る化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａ「は前記のものを表す］で示されるチオール
と式： １式中、Ｙ及びＺは前記のものを表しかっＡｒ及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキ
シ基は前記のような通常の保護基によって保護されてお
りかつＡｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ基は前記のよう
な通常の保護基によって保護されていてもよく又は選択
的に任意のヒドロキシ基は保護されている必要はない１
で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。その後、ニトロ基は常法でアミノ基に還元し、該
アミン基は式： ［式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニー０ＣＨ２−又は−５ＣＨ２−である
］で示される化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａ「は前記のものを表す］で示、されるチオー
ルと式： ％式％：２ ［式中、Ｙ及びＺは前記のものを表しかつＡ「及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキ
シ基は前記のような通常の保護基によって保護されてお
りかつＡｒ中の任意のヒドロキシ基は前記のような通常
の保護基によって保護されていており、かつＹ中のヒド
ロキシ基は前記のような通常の保護基によって保護され
ていてもよく又は選択的にＹ中の任意のヒドロキシ基は
保護されている必要はない］で示される化合物と反応さ
せることにより得ることができる。その後、ニトロ基は
常法でアミノ基に還元し、該アミノ基は式： １式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す〕で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニー（１，Ｏ，ＣＨ２−（７）基であル
］テ示すれる化合物は、式： ％式％） ［式中、Ｇｌ及びＡｒは前記のものを表しかっＭは金属
、例えばリチウムを表す］で示される有機金属化合物を
式： １式中、Ｙ及び２は前記のものを表しがっＫｒ及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキ
シ基は前記のような通常の保護基によって保護されてい
る１で示される化合物、及び水と反応させることにより
得ることができる。その後、保護基Ｇ１は常法で除去し
、方Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アルキルアミノイミ
ノ及びカルボキシ基土の保護基はそのまま残し、その後
該アミンは式： １式中、Ｒ２及び２は前記のものを表すＪで示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式ニＭ−ＮＧｌ−Ａ
ｒ−Ｃ（ＯＭ）−ＣＨ２で示される有機金属化合物は、
式： ％式％ のケトンと金属アミド、例えばリチウムアミド、例えば
リチウムジイソプロピルアミドとを、通常の溶剤、例え
ばテトラヒドロ７ラン中テ反応させることにより得るこ
とができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ １式中、Ｌは式ニーＣＨ２，ＣＯ−の基である］で示さ
れる化合物は、式： ％式％ ［式中、Ｇ１及びＡｒは前記のものを表す］で示される
酸又はその反応性誘導体を式： ［式中、Ｙ及び２は前記のものを表しかつＭは金属、例
えばマグネシウム又はカドニウムを表し、Ａｒ及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシ
及びカルボキシ基は前記のような通常の保護基によって
保護されている］で示される化合物と反応させることに
より得ることができる。その後、保護基Ｇ１は常法で除
去し、一方Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アルキルアミ
ノ、イミノ及びカルボキシ基土の保護基はそのまま残し
、その後該アミンを式：［式中、Ｒ２及び２は前記のも
のを表す］で示される化合物でアルキル化することがで
きる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニーＣ０１０−の基である］で示される
化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａ「は前記のものを表す］で示される酸又はそ
の通常の反応性誘導体を式： Ｅ式中、Ｙ及び２は前記のものを表し、かつＡｒ及びＹ
中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキ
シ及びカルボキシ基は通常の保護基によって保護されて
いる］で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。 その後、ニトロは常法でアミノ基に還元し、該アミノ基
は式、 Ｒ２−ＺＥ式中、Ｒ２及
び２は前記のものを表す］で示される化合物でアルキル
化することができる。 ｂ）Ｌが式：−又は−ＧＯ，ＮＲ３−である、本発明の
キナゾリンを製造するための別の有利な方法は、弐ｍ： ■ で示される酸又はその反応性誘導体を式：％式％ で示される化合物と反応させ、但しその際上記式中Ｒ’
、 Ｒ２，ＲＢ 、 Ｒ’ 、 Ａｒ及びＹは前記のも
の表しかつＲ１，Ａｒ及びＹ中の任意のアミノアルキル
アミノ、イミノ又はカルボキシ基は通常の保護基によっ
て保護されておりかつＲ１、Ｒ２，Ａｒ及びＹ中の任意
のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されていて
もよく又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護されてい
る必要はない、その後保護基を常法で除去することより
なる。 前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハロ
ゲン化物、例えば酸と無機酸塩化物、例えば塩化チエニ
ルとの反応により形成されるアシルクロリド、混合無水
物、例えば酸とクロロホルム酸イソブチルのようなりロ
ロホルメートとの反応によって形成される無水物、活性
エステル、例えハ酸とペンタフルオロフェノールのよう
なフェノールとの反応によって形成されるエステル、ア
シルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジドの
ようなアジドとの反応によって形成されるアジド、アシ
ルシアニド、例えば酸とジエチルホスイホリルシアニド
のようなシアニドとの反応によって形成されるアシルシ
アニド、又は酸とカルボジイミド、例えばジシクロへキ
シルカルボジイミドとの反応生成物であってよい。 該反応は有利には、既に述べたような適当な塩基の存在
下に、適当な溶剤又は希釈剤例えば塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチル
スルホキシド中でかつ例えば１０〜１００℃の温度、通
常実験室温度又はそれに近い温度で９！施する。 出発物質として使用されるカルボン酸は、前記式■（該
式中、Ｒ１、Ｒ４及びＺは前記のものを表す）の化合物
と式： ％式％ ［式中、Ｒ２及びＡｒは前記のものを表し、かつＲ５は
除去してカルボン酸基を提供することができる保護基で
ある］で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。Ｒ５は例えば塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムで加水分解することにより除去することができるメチ
ル又はエチルであってもよく、又はＲ５は有機酸、例え
ばトリフルオロ酢酸で開裂させることにより除去するこ
とができるｔ−ブチル基であってもよい。Ｒ５中のカル
ボキシ基のための保護基は、例えば除去することができ
るエステル化基であってよく、一方ＲＩ Ｒ２，Ａｒ及
びＹ中の保護基は残される。 ｃ）Ｌが式：−である、本発明のキナゾリンを製造する
ための別の有利な方法は、式■■ ■ で示される酸又はその反応性誘導体を式：で示される化
合物と適当な塩基の存在下に反応させ、但しその際上記
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４，Ａｒ及びＹは前記のもの表
しかつＲ１，Ｒ２、Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アル
キルアミノイミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基は通常
の保護基によって保護されている、その後保護基を常法
で除去することよりなる。 該反応は有利には、適当な溶剤又は希釈剤例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルス
ルホキシド中で１０〜】００°Ｃの温度、通常実験室温
度又はそれに近い温度で実施する。 ｄ）Ｒ１がアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はアル
コキシアルコキシである、本発明ののキナゾリンを製造
するための別の有利な方法は、歳■： ■ ｃ式中、Ｒ１は前記のものを表すが、但しＲ１中にヒド
ロキシ置換基が存在する場合には、数基は通常の保護基
によって保護されており、かつ２は離脱可能な基を表す
］で示される化合物を式： ％式％ ［式中、Ｒ２、Ａｒ、 Ｌ及びＹは前記のもの表す、但
しＲ２，Ａｒ又はＹ中にアミノ、アルキルアミノ、イミ
ノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合には、
任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ又はカルボキシ
基は通常の保護基によって保護されていてもよくかつ任
意のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されてい
てもよく、又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護され
ている必要はない］で示される化合物と反応させ、その
後保護基を常法で除去し、かつキナゾリン環の４位に存
在するＲ１基を塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて
加水分解することにより開裂させることにより、本発明
のキナゾリンを形成させることよりなる。 ｅ）Ｙが式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａ中の１つの成
分であるメチレン基はスルフィニル又はスルホニル基に
よって置換されているか、又はＹ中にアルキルスルフィ
ニル又はアルキルスルホニル置換基が存在する、本発明
のキナゾリンを製造するための８１１の有利な方法は、
Ｙが式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａがチオ基で置換さ
れているか又はＹ中にアルキルチオ基が存在する前記式
１の化合物を適当な酸化剤で酸化することよりなる。 適当な酸化剤は、例えばチオ基をスルフィニル又はスル
ホニル基に酸化するものとして公知の任意の試薬、例え
ば過酸化水素、過酸例えば３−クロロ安息香酸又はペル
オキシ酢酸、又は＝酸化クロムである。スルフィニル基
を担持する化合物が所望であれば、スルホニル基を担持
する化合物の生成を減少させるために、前記酸化剤の任
意の１つを所望の化学量論的量で使用することができる
。温和な酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナトリウム又はメ
タ過沃素酸カリウムを使用することもできる。自明のよ
うに、スルホニル基を含有する式Ｉの化合物が所望であ
れば、該化合物は相応するチオ化合物を酸化すると同様
に相応するスルフィニル化合物を酸化することにより得
ることができる。 ｆ）Ｙ中にカルボキシ又はカルボキシアルキル置換基が
存在する、本発明のキナゾリンを製法するための別の有
利な方法は、Ｙ中にアルコキシカルボニル又はアルコキ
シカルボニルアルキル置換基が存在する式Ｉの化合物を
開裂させることよりなる。 開裂反応のための適当な条件は、例えば塩基、例えば水
酸化ナトリウムを用いた加水分解であり、又はｔ−ブチ
・ル基を開裂すべき場合には、有機酸、例えばトリフル
オロ酢酸での処理である。 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容される塩が所望であ
れば、数置は例えば前記化合物を適当な酸又は塩基と常
法を使用して反応させることにより得ることができる。 弐Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、該光学活性
体は前記方法の１つを光学活性出発物質を使用して実施
するか、又は前記活性のラセミ体を常法を使用して分割
することにより得ることができる。 前述の通り、本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍活性
を有する。この活性は例えば以下に記載する方法の１つ
以上を使用して評価することができる。 ａ）酵素チミジル酸シンターゼを阻害する試験化合物の
能力を決定する試験管内分析評価チミジル酸シンターゼ
は、Ｌｒｚｘｏマウスの白血病細胞から部分的に精製し
た形で入手しかつＪａｃｋｍａｎｎ ａｔ ａｌ、 （
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、、 １９８６＋ ４６＋ ２８
１０）ｊごよって記載された方法を使用して利用しｌこ
。 ｂ）細胞培養において白血病細胞系Ｌ１２１０の成長を
阻害する試験化合物の能力を決定する分析評価 この試験は英国特許第２０６５６５３Ｂ号明細書に記載
されｔ；試験に類似する。 Ｃ）細胞培養においてヒトの乳癌細胞系ＭＣＦ−７の成
長を阻害する試験化合物の能力を決定する分析評価 この試験は、Ｌｉｐｐｍａｎ ａｔ ａｌ、 （Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ、。 １９７６、３６．４５９５）によって記載された方法に
類似する。 ｄ）試験管内でのリンパ腫細胞系Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−
／−の成長を阻害する試験化合物の能力を決定する分析
評価 リンパ腫細胞系Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−／−は、酵素チミ
ジンキナーゼが不足している、この酵素はチミジンをホ
スホリル化する、従って最初からチミジル酸の合成が有
効量のチミジル酸シンターゼの阻害剤の存在によって妨
害されるとチミジル酸のプールを発生ずるように作用す
る。従って、Ｌ５Ｉ７８Ｙ ＴＫ−／−細胞系はチミジ
ル酸シンターゼの阻害剤の存在に対して一層敏感である
。［該Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−／−細胞系は、例えばＦｉ
ｓｃｈｅｒ ｅＬ ａｌ。 、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、 １９６４１０２４７に記載された親のＬ５１
７８Ｙｍ胞系の突然変異によって入手した］。該分析評
価は％ Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ６ｔ ａｌ、 （Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ、 １９７６、３４．３
９）によって記載された方法に類似した二重層ソフト寒
天クローニング技術を利用する。各々試験化金物を一定
の濃度範囲で、細胞培養において指数増殖期に入ったＬ
５１７８Ｙ ＴＫ−／−細胞系に加え、該細胞を１８時
間培養し、収集し、新鮮な培養基で洗浄しかつクロノゲ
ン評価のためにソフト寒天に入れる。約１２８間後に、
細胞のコミニーを染色しかつカウントする。 本発明のキナゾリンはそれ自体活性であり得るか又は生
体内で活性化合物に転化されるプレドラッグにもなり得
る。 本発明のキナゾリンの薬理学的特性は構造変化に伴い変
動するが、一般に本発明のキナゾリンは前記試験（ａ）
〜（ｄ）の１つ以上において活性を有する。 試験（ａ）ＪＣｓｏ 例えば０．０２〜１０μＭの範
囲内 試験（ｂ）ＩＣｓｏ 例えば０．５〜１００μ樋の範
囲内 試験（ｃ）ＩＣ５ｇ 例えば０．１−１００μＭの範
囲内 試験（ｄ） 生存細胞のフラクシヨンを処理した細胞
の１０％に減少させるために必要な用量は、例えばｌ−
１００μＭの範囲内にある。 一般に、特に有利である本発明のこれらのキナゾリンは
、前記試験（ａ）〜（ｄ）の１つ以上において活性を有
する。 試験（ａ）ＩＣ５ｏ 例えば０．０２〜１μにの範囲内 試験（ｂ）ＩＣｓｏ 例えば０．５〜１０μＭの範囲
内 試験（ｃ）ＩＣ５０例えば０．１〜５μＭの範囲内 試験（ｄ） 生存細胞のフラクションを処理した細胞
の１０％に減少させるために必要な用量は、例えば１〜
５０μＭの範囲内にある。 従って、例えば、キナゾリン、ｐ −［Ｎ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロピー２−イニル）アミノ］ −
Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズアミドは、チミジル
酸シンターゼの対してＩＣｇｏｏ、５μＭ［試験（ａ）
］及びＬ１２１０細胞系に対してＩＣ５０３，９μＭ［
試験（ｂ）］を有し、かつキナゾリン、ｐ−［Ｎ−（３
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］
−Ｎ−（２−二トロベンジル）ベンズアミドは、チミ
ジル酸シンターゼの対してＩＣ５ｏ０．０５μＭ［試験
（ａ）］及びＬ１２１０細胞系に対してＩ Ｃ５０１，
８μＭ ［試験（ｂ）〕を有する。 本発明のキナゾリン、又はその製薬学的に認容される塩
は、ヒトを含む温血動物に、キナゾリン、又はその製薬
学的に認容される塩と製薬学的に認容される希釈剤又は
担持物質とからなる製薬学的組成物の形で投与すること
ができる。 該組成物は、経口投与のために適当な形、例えば錠剤又
はカプセル、非経口注射（静脈内、皮下、訪問、脈管内
又は注入を含む）のために適当な形、例えば無菌溶液、
懸濁液又はエマルシヨン、又は局所投与のために適当な
形、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与のために適
当な形、例えば生薬であってよい。 該組成物は、本発明のキナゾリンの他に、例えば有糸分
裂阻害剤、例えばビンブラスチン、アルキル化剤、例え
ばシスープラチン、カルポプラチン及びシクロホスファ
ミド、別の抗代謝物、例えば５−フルオロウラシル、サ
イトシンアラビノサイド及びヒドロキシ尿素、挿入抗生
物質、例えばアドリアマイシン及びプレオマイシン、酵
素、例えばアスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤
、例えばエトボサイド及び生体応答調節剤、例えばイン
ターフェロンから選択される抗腫瘍剤の１種以上を含有
することができる。 一般に、前記組成物は通常の賦形剤を使用して通常の方
法で製造することができる。 該キナゾリンは、一般に温血動物に動物の身体面積１宵
２当たり５０〜５０００１１９の範囲内の単位用量、即
ちほぼｌ〜ｌ Ｏ０１１９／ ｋｇで投与することがで
き、かつこれは−収約に治療的に有効用量を提供する。 錠剤又はカプセルのような単位投与形は、一般に例えば
活性成分１〜２５０１１ｇを含有する。好ましくは、１
〜５０ ｍｇ／ ｋｇの１日当たり投与量を使用する。 しかしながら、該１日当たり投与量は必然的に治療され
るホスト、投与の特殊な経路及び治療される疾病の程度
に依存して変動する。従って、最適な投与量は任意の特
別の患者を治療する担当医によって決定されるべきであ
る。 本発明のもう１つの特徴によれば、当該の治療を必要と
するヒト等の温血動物に抗腫瘍作用効果を生ぜしめる方
法が提供され、該方法は前記動物に有効量の本発明のキ
ナゾリン又はその製薬学的に認容される塩を投与するこ
とよりなる。また本発明は、本発明のキナゾリン又はそ
の製薬学的に認容される塩を、ヒト等の温血動物に抗腫
瘍作用効果を生ぜしめる際に使用するための新規医薬の
製造において使用することを提供する。 本発明のキナゾリンは、広範囲の抗腫瘍活性を有するも
のと予測される。ｃａ３７１７はヒトの乳癌、子宮癌及
び肝臓癌に対する有望な活性を示した、従って本発明の
キナゾリンはこれらの癌に対して抗腫瘍活性を有するも
のと予測される。更に、本発明のキナゾリンは白血病、
リンパ系悪性腫瘍及び充実性腫瘍例えば癌及び肉腫の領
域に対して抗腫瘍活性を有するものと予測される。この
ような腫瘍は、細胞ＤＮＡの合成のための必須ヌクレオ
チドの１つとしてチミジン−リン酸を必要とする。有効
量の本発明のキナプリンのような有効量のチミジル酸シ
ンターゼが存在すると、腫瘍成長は阻害されると予測さ
れる。 また、前述したように、本発明のキナゾリン又はその製
薬学的に認容される塩は、乾鮮のようなアレルギー性症
状の治療においても有価値である。この目的のために本
発明のキナゾリンを使用する際には、該化合物は一般に
動物の身体面積１．２当たり５０〜５０００１１９の範
囲内の用量で投与すべきである。一般ｔこ乾勝のような
アレルギー性症状の治療のためには、本発明のキナゾリ
ンの局所的投与が有利である。従って例えば局所的投与
のためには、例えば１〜５０ ｍｙ／ ｋｇの範囲内の
１日当たり用量を使用するべきである。 ［実施例］ 次に実施例につき本発明の詳細な説明するが、以下の実
施例は本発明を制限するものではない。なお実施例にお
いては、他にことわりのない限り、以下のことが当て嵌
まる。 （ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しかつ後処理法は
濾過により残留固体を除去した後に実施し、た。 （ｉｉ）操作は１８〜２０℃の範囲内にある実験室温度
でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し
た。 （ｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による
）及び中圧液体クロマトグラフィー （ＭＰＬＣ）は、
Ｅ、 Ｍｅｒｃｃｋ、 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、西ドイツ
から得られたメルク・キーゼルゲル・シルカ（アート９
３８５）上で実施した。 （ｉｖ）収率は説明のためのみに得たものであり、当然
達成可能な最大値ではない。 （ｖ）式■の最終生成物は満足すべき微量分析値を有し
かつこれらの構造はＮＭＲ及び質量分光分析技術によっ
て確認した。［プロトン磁気共鳴スペクトルはＪｅｏｌ
ＦＸ ９００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＭ２００分光分析
器を使用して２００ＭＨｚの磁界強度で操作することに
より決定した、従って化学シフトは内部標準（δスケー
ル）としてのテトラメチルシランからのｐｐｍ−ダウン
フィールドで示す、従ってピーク多重度は次にのように
示す二３ｍ−重線、ｄ−二重線、ｄ ｏｒ ｄ’ｓ−二
重線の二重線、七−三重線、ｍ−多重線。高速原子衝撃
（ＦＡＢ）質量スペクトルデータはＶＧ Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａ１ＭＳ９分光分析器及びキセノンガスを使用して
得られた、かつ適当であれば、正のイオンデータか又は
負のイオンデータを収集した。Ｊ（ｖｉ）中間体は一般
に完全には特性決定せず、かつ純度は薄層クロマトグラ
フィー、赤外線（ＩＲ）又はＭＮＲ分析によって評価し
た。 （ｖｉｉ）融点は未補正でありかつＭｓｔｔｌｅｒ ５
Ｐ６２自動融点装置、Ｋｏｆｆｌｅｒ ｈｏｔ ｐｌａ
ｔｅ装置又は油浴装置を使用して決定した。 〔冥捲例〕 例 １ ジフェニルホスホリルアジドＱ、７ａＶとトリエチルア
ミン１．１Ｍとを、ｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸１．０
ｇ（ｉｊフルオ酢酸塩として；英国特許第２１８８３１
９号明細書）とジメチルスルホキシげ４０ゴとの混合物
に連続的に添加し、この混合物を実験室温度で５時間攪
拌し念。３−アミノメチルビリジン０．６３ｙＬｔｔ−
添加し、この混合物を実験室温度で１６時間攪拌し念。 この混合物金氷と水との混合物２００１に注いだ。こう
して得られた固体ヲ濾暇し、水３×３０−で洗浄し、乾
燥し、酢酸エチルに再Ｓ濁させ、擦り、濾取し、乾燥し
た。 こうしてｐ −（Ｎ −（３ａ ４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ピリジル
メチル）ペンでアミＶ（１当量の水を含有）融点２３７
〜２３９°ＣｏＮＭＲスペクトル” （ＣＤ３８０ＣＤ
３） ２−３３ （８，３Ｈ，２−ＣＮ５）。 ３−１９ （Ｌ ＩＨ−Ｃ３ＥＣＨ，？２ Ｈｚ）、４
−３１ （ｄ、 ２Ｈ。 ＣＨ２昨ＣＨ−？２ Ｈｚ）ｌ ４−４５ （ｄ、２Ｈ
ｐ ＮＨＣＨ２，Ｊ＝６Ｈ２）１４．７８ （ｓ、 ２
Ｈ，ＣＨ２Ｎ）ｊ ６．８４ （ｄ、 ２Ｈｅ芳香族、
、Ｔ−９Ｈｚ）、 ７．３２ （ａ ｏｆａ’ ｓ、
ＩＨ，ピリジン環。 ヶ６および３ Ｈｚ）、７−５２ （ｄ＋ １Ｈ＋ ５
−Ｈｌ ｚ−ａ Ｈｚ）。 ７．６９ （ｄ ｏｆ ｄ’ ｓ、 ＩＨ，７−Ｈ，、
Ｊ−８および２Ｈｚ）。 ７゜７０（二ｌ線の二重線、１Ｈ，ピリジン環、Ｊ−６
および１−５ Ｈｚ）、 ７．７４ （ｄ、 ２Ｈ，芳
香族、Ｊ＝９Ｈｚ）、７−９７ （ｄ、ＩＨ１５−Ｈｒ
？２ Ｈ２）、８−４２ （ｄ ｏｆｄ’ｓ、１Ｈ，
ピリジン環、と−６および１．５Ｈｚ）。 ８．５１ （ｄ、 ＩＨ，ピリジン環、 Ｊ−１，５Ｈ
ｚ）、 ８．７２（ｔ、１Ｈ１ＣＯＮＨ，５１ｍ１６Ｈ
２）；質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ ） ｍ／ｅ
（Ｐ＋１）４６８； 元素分析：実測値ｃ、 ６Ｂ、４： Ｈ，５，５： Ｎ
、 １５．３；Ｃ＋ｓＨ＋ａｓＮｓＯｇ−ＩＨｚＯ計１
値ｃ、 ６Ｂ、６： Ｈ，５，５；Ｎ、 １５．４傷。 例１に記載された方法ｔ−ａり返すが、ｐ−（Ｎ −（
３，４−ジヒｈｃｘ−’ｌ−メチル−４−オキソキナ・
戸リンー６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミン〕安息香酸の代わりに適当な安息香酸を、６−
アミノメチルビリジンの代わりに適当なアミンまたは適
当なアルコールを用いた。こうして得られた化合物’５
［の表に記載した。これらの＃換基はプロトン磁気共鳴
および質瞼分光分析および元素分析により確認した。 例 ２ 餐 ｐ−［Ｎ−（３ｔ４−ジヒげロー２−メチル−４−
オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−二チルア
ミノ〕安息香酸（トリフルオロ酢酸塩として）は、英国
特許第２１８８３１９号明細書に記載されたｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ・戸
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミノ〕安息香酸（トリフルオロ酢酸塩としでの製逍方
法と同様の方法を用いるが、臭化プロバブルの代わりに
ヨウ化エチルを用いて得られた。 （１）適当ｆｉ７ミ／はＪ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｖｃ）ｉ
ｃ Ｃｂｅｍ。 １９６Ｂ、５，７１５ＶＣｇｅ載さレテいル。 （２１適白なアミンは次のように製造したニジメチルホ
ルムアミ−１Ｑｒｎｌ中の１−ベンゾルー２−クロロメ
チルイミダ・ｔ−ル５．５９ （Ｊ。 ｋｍａｒ、 Ｃｈｅｍ、 ５ＯＣ１ｔ １９４９ ＊
７１．３８３ ）の溶液をジメチルポルムアミド１５ｖ
Ｌｔ中の７タルイミ＋ｙカリウム５．７９の溶液に滴加
し、この混合物を実験室温度で１８時間攪拌した。この
混合物ｔｌ−濾過し、このは液を蒸発させた。この残分
をクロロホルム２００１に溶かし、０．２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液で、次に水で洗浄した。 この有機溶液を乾燥（ＭｇＳｏｔ） Ｌ、蒸発させ、残
分を、廖離剤として酢酸エチルを用いるシリカビルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−
ベンジル−２−フタルイミドメチルイミダゾール３．１
９が、放置すると固化する波状物として得られた。融点
１４８〜１５１°Ｃ０ ヒｒ、９ジン水和物Ｑ、４ＩｎＪ（水中８５壬の水溶液
）全メタノール５ＱａＪ中の先に得られた生成物２．２
ｇの溶液に添加し、この混合物全１時間加熱遠瀧させた
。この混合物ｆｃ蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルと
メタノールと水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ３のｉｔ
に対して３０優）との９２：５：３ｖ／ｖ混合物を用ｌ
／）るシリカうルのカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして２−アミノメチル−１−ペンシルイミ
ダゾール１．２ｇが黄色の液体として得られた。この構
造はプロトン磁気共鳴および質量分光分析により確認し
た。 （３）適当なアミンを久の様に製造した：２−クロロメ
チルー１−メチルイミダゾールヒドロクロリド２−９９
（Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ。 １９４９．７１．３８３に記載された１−ベンゾルー２
−クロロメチルイミダゾールの製造方法と同様の方法を
用いて得られた）と液体アンモニア１２−との混合物を
実験室温度で２８？Ｐ間放置し、次いで２時間加熱還流
させた。欠いて過剰のアンモニアを蒸発させた。残分を
クロロホルムに溶かし、この溶液を濾過し、濾液を蒸発
させた。こうして２−アミノメチル−１−メチルイミダ
・戸−ル１．３ｇが黄色の固体として得られた。これを
さらに精製せずに使用した。 １４１ ｍ当ナアルコール、１−ペンシル−２−ヒる
。 （５） 適当なアルコールは、Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃ
ｈｅｍ、 ８０Ｃ−＊１９４９．７１．５８５に記載さ
れた１−ベンジル−２−ヒＦ口キシメチルイミダデール
の製造方法と同様の方法を用いて得た。 （６）適当なアミンはＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、＋
１９５９＋２４．１６４３に記載されている。 （７） 適当なアミンは矢のように製造した：５−フ
タルイミドメチルテトラゾール５９と、ビス（トリデチ
ルスで）オキシド１１就と、ヨウ化メチル９ゴとの混合
物を実験室温度で３日間強力に攪拌した。この混合物を
蒸発乾固させ、残分をへキサンで洗浄し、欠いてエタノ
ール下で擦った。こうして１−メチル−５−フタルイミ
Ｆメチルテトラ・戸−ル３．１ｇが白色固体として得ら
れた。 こうして得られ九生成物１．５２と、ヒドラジン水利物
Ｑ、３＋ａＪ（３５％の水溶液）と、エタノール２５ゴ
との混合物音３時間加熱世流させた。 この混合物を水中で冷去し、濾過して、蒸発させた。こ
うして２−アミノメチル−１−メチルテトラゾール０．
３９が油状物として得られた。 これは４℃で貯蔵され、さらに精製することなく使用し
念。 （８） 適当なアミンは、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｒ
ｎ、、 ｌ ９５９゜２４．１６４５に記載された方法
を用りるが、アミノアセトニトリルの代わりに４−アミ
ノブチロニトリルを用いて得られた。 畳 この生成物は、＃離削としてメチレンクロリドとエ
タノールとの増大する極性混合物を用いたシリカゾルの
カラムクロマトグラフィーにより精製した。 （１）ジフェニルホスホリルアジげの代わりにジエチル
シアノホスホネートヲ用い友。 （２）ジフェニルホスホリルアジドの代わりにジエチル
シアノホスホネートを用いた。ｔ−ブチル４アミノベン
・戸エートは８ｙｎｔｈ、 Ｃｏｍｍ、＋ １９８４＋
１４．９２１に記載されている。 （３） 前記の表２中の化合物番号２と、化合物番号
３と、トリフルオロ酢酸との混合物を実験室温度で１０
分間攪拌し、蒸発させると安息香酸がトリフルオロ酢酸
塩として得られた。 （４）４−アミノベンジルアミンは、Ｊ、 Ｍａｄ。 ている。 （５）６−カルざ工ｉキシベンジルゾロミド１Ｍ（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、 １９７７ ｔ ６ 、５ ）
を、−３００Ｃに冷去しであるアセトニトリル３Ｑａｇ
中のアンモニアの飽和溶液に添加した。この混合物を攪
拌し、実験室温度に温めた。この混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。この残分を、溶離剤として酢酸エチルと
メタノールとの１０：ＩＶ／Ｖ混合物を用いるシリカビ
ルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て３−カルビエトキクペンジルアミン０．４ｇが油状物
として得られた。これはさらに精製せずに、例１に記載
した方法で適当なアミンとして使用した。 （６） 化合物番号１４（前記性１５１に記載したよ
うに得うれた）の一部をメタノールに溶かし、実験室温
度で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより
加水分解した。 （７１アセトニトリル１０ｒＩＬｔ中の２−二トロペン
ジルクロリド１．０ｇの溶液を、アセトニトリル２０ゴ
中の液体アンモニア１０１７の一３０℃に冷却した溶液
に添加した。この混合物ヲ−３０〜−４０°Ｃで３時間
攪拌し、２０℃に温めた。 蒸発させるとオレンジ色のイム状物が生じ、溶離調とし
て増大する極性メタノール／酢酸エチル混合物を用いる
シリカビルのクロマトグラフィーにかけると、ゆっくり
と結晶する黄色のがム状物が生じた。こうして２−ニト
ロベンジルアミン０．１３９が得られた。 ＋８１ メチレンクロリド中の三臭化ホウ素の溶液３
．１１Ｊ（１Ｍ溶液）ｔ−１−５℃に冷却しであるメチ
レンクロリ１ｓ１ＱＮ中の３−メトキシベンジルアミン
０．５ Ｆの溶液を滴加し友。この混合物を１時間攪拌
し、次いでさらに三臭化ホウ素の溶液３．６１を添加し
た。−５°Ｃで３時間攪拌し続けた。この溶液ｔ２０℃
に温め、メチレンクロリド５Ｑａｕで希釈し、白色の固
体を濾取した。この固体を希！炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗液がほぼ中性になるまで処理した。白色固体を無
水ジメチルホルムアミドでスラリー状にし、濾過し、濾
液を蒸発させるとクリーム色の油状物が生じ念。こうし
−Ｃ３−ヒドロキシベンジルアミン０４７９が生じた。 例 ３ 例１に記載した方法を繰り返すが、ｐ−ＣＭ−（３，４
−ジヒドロ−メチル−４−オキンキナデリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香
酸の代わりに適当な安息香酸を用い、３−アミノメチル
ビリジンの代わりに適当なアミンを用いた。こうして矢
表に記載した化合物が得られた。この構造はプロトン磁
気共鳴および質量分光分析および元素分析により確認し
た。 憂 この場合生成物は、溶離剤としてメチレンクロリｒ
とエタノールとの増大する極性混合物音用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。 ｆｌ） ｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒｔＦａ−２，７
−シメチルー４−オキソギナデリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（７’ロア’−２−イニル）アミン〕安息香酸（
トリフルオロ酢酸塩として）は、英国特許第２２０２８
４７号明ｍ書に記載されているように得られた。 （２７１） −［Ｎ −（３、４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキノキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ−メ
チルアきノ〕・０−フルオロ安息香酸（トリフルオロ酢
酸塩として）は、英国特許第２１８８８３１９号明細書
の例１１の出発物質の製造に関する部分に記載された方
法ｆｃ繰り返すが、ｔ−ブチルｐ−アミノ安息香酸の代
わりにｔ−ブチルｐ−アミノ−０−フルオロ安息香酸を
用い、臭化ブロパゼルの代わりにヨウ化メチルを用いて
得られた。こうして必要な出発材料がトリフルオロ酢酸
の白色の塩として４２４の収率で得られた。 出発材料として使用するｔ−エチルｐ−アミノ−０−フ
ルオロペン・戸エートは、０−フルオロ−ｐ−ニトロ安
息香酸（英国特許筒２１７５９０３号明細書に記載され
ている）から、イソブチンを用いて通常のエステル化反
応を行い、さらにこうして生じたｔ−エチルエステルを
鉄粉末で、酢酸の存在下で、英国特許筒２１７５９０３
号明細書に記載された条件下で還元することにより製造
した。 （３） 出発材料として使用するｐ−ＣＮ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル） −ｔ（−（プロプ−２−イニル）アミン
安息香酸は久のようにして得られた： メトキシー４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸０．５９ （英国特許筒２１８８３１９
号明細書に記載されたと同様に製造）ｔ−ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液１１ヲ含有するトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン緩衝溶液８Ｑｔｎｌに溶かした。この
溶液の塩基性度ｔ−ｐＨ７，３にｉ！ｌＩ節し、この混
合物を３７℃に温めた。カルボキシペプチダーぜＧ２酵
素溶液２００１１位ヲ添加し、この混合物を３７℃で１
時間強力に攪拌した。この混合物を水中で冷却し、１Ｎ
塩ｉ［−添加することによりｐＨ４に酸性化し、白色固
体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして必要な
出発材料肌３ｇが得られた。 （４） ｐ −（Ｎ −（２−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は、前記性
（３）に記載した方法により得られるが、Ｎ−［ｐ−Ｃ
Ｎ−（２−アミノ−３，４−一ジヒｒロー４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ〕ベンゾイル］−１，−グルタメート（英国
特許第２０６５６５３号明細書に記載されたと同様に〜
造）を基質として使用した。 ５１ この反応は、この混合物を水に注ぎ込み、酢酸
エチル３ Ｘ ３ ＱｍＪで抽出することにより後処理
し友。合せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸
発させ、溶離剤としてクロロホルムとメタノールとの増
大する極性混合物を用いるシリカビルのカラムクロマト
グラフィーにより残分を精製した。得られた固体をアセ
トンで擦り、こうして得られた固体をジエチルエーテル
で洗浄することにより所望の生成物が得られた。 出発材料として使用するｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ
−２−フルオロメチル−４−オキソキナ・戸リンー６−
イルメチル）−Ｎ−（グロブ−２−イニル）アミノ〕安
息香酸（トリフルオロ酢酸塩として）は矢のように製造
した：英国特許第２１８８３１９号明細書の例５に記載
され北方法を用いて、６−ブロモメチル−２−フルオロ
メチル−３，４−ジヒＦロキナデリンー４−オン６ｔ−
エチルｐ−（プロプ−２１９８５，２８，１４６８に記
載されたアルキル化に関する条件を用いて、ｔ−ブチル
ルーアきノベン・戸エートをプロプ−２−イニルゾロミ
ドでアルキル化することにより製造〕と反応させ、生じ
た生成物ヲトリフルオロ酢酸で処理した。こうして所望
の出発材料は５３憾の収率で得られた。ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ３−３２（ＩＨ）、 ４．６
Ｂ （２Ｈ）、 ４．８４ （２Ｈ）、 ５．１８ （
ＩＨ）、 ５．４２（１）り、 ６゜８５ （２Ｈ）、
７．６−７、Ｂ２ （４Ｈ）、 ８．０３ （ＩＨ）
。 例 ４ 例１に記載し北方法を用いて、５−ＣＮ−（３，４−ジ
ヒＦロー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコピリジ
ン−２−カルボン酸を３−二トロベンジルアミンと反応
させた。 この生成物を、溶離剤としてメチレンクロリドとエタノ
ールとの増大する極性混合物を用いるシリカビルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして５−Ｃ
Ｍ−Ｃ３，４−ジヒｒロー２−メチルー４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミノ〕−に−（３−ニトロベンジル）ピリジン−２
−カルホキアシ）’ （０，７当量の水を含有）が５ｑ
ｂの収率で得られた。融点２４５−２５０℃。 ５−ＣＭ−（３，４−ジヒｐロー２−メチルー４−オキ
ソキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ］ぎりジン−２−カルボン酸は久のよう
に製造した：Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、、 １９８０
＝ ２３．１４０５に記載され几方法を用いて、メチ
ル５−（Ｎ−ｔ、−ｆトキシカルざニルアミノ）ピリジ
ン−２−カルボキシレートをプロプ−２−イニルゾロミ
ドと反応させるとメチル５−１ｍＮ−ｔ−ブトキシカル
ビニル−に−（プルブー２１ニル）アミノコピリジン−
２−カルがキシレートが９０憾の収率で得られ喪。こう
して得られた生成物とトリフルオロ酢酸との混合物を０
℃で１時間攪拌し蒸発させた。こうしてメチル５−（Ｎ
−プロプ−２−イルアミノ）ピリジン−２−カルざキシ
レートが、９０チの収率で、ゴム状物として得られた。 英国特許筒２１８８３１９号明細書の例６に記載された
方法を用いて、こうして得られた生ｇ物ｔ ２− ｒロ
モメチル−３，４−ジヒｒロー２−メチルキナ・戸リン
ー４−オンと反応させると、必要な出発材料のメチルエ
ステルが得られ、このメチルエステルｔ−Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液での通常の処理により加水分解すると、必
要な出発材料が、全体で３憾の収率で、ゴム状物として
得られた。これはさらに精製せずに使用された。 例 ５ ｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（グロブ−２−
イニル）アミノコペン・戸イルアジド０．５３９ ト３
−ニトロベンジルアルコール０．３３ ｇとを無水ジメ
チルホルムアミド２０１１１Ｃ懸ｆｆｉし、１，８−ジ
アゾビシクロ〔５゜４．０〕ウンデカ−７−ニン０．６
３ ｄを添加した。この混合物を実験室温度で１８時間
攪拌し九〇この混合物の容量を、蒸発により約１０１に
まで減少させ、残分を水５０Ｍに注ぎ込んだ。 ｔＸ：、＠ ｔ、を固体’ｔＷ１取し、水、５Ｘ１０ｄ
で洗浄し、乾燥させた。この材料をメチレンクロリドと
エタノールとの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合物で擦り、生じ
た固体を空気中で乾燥させた。こうして３−二トロベン
ジルｐ−ＣＮ−Ｃ５，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナす戸リンー６−イル融点２３８〜２４１℃。 ＮＭＲスペクトル（■、９コ３）２−３２ （ｓ、３Ｈ
，２−ＣＭ５）、３−２２ （８，ＩＨ−Ｃ呪Ｈ）。 ４−３６ （ｓ＝ ２Ｈ２ＣＨａ）、４−８１ （
ｓ、２Ｈ−ＣＨａＬ ５−４２（ｓｏ ２Ｈ，ｏｃＨ
＝）、 ６．８８（ｄｔ ２Ｈ，ｙ−ｆ３ Ｈｚ＊芳香
族）。 ７−５４ （ｄ、 １Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ、芳香族）、７．
６３−７．７５ （ｍ。 ３Ｈ，芳香族）１７．８４ （ｄ、 ２Ｌ Ｊ−８Ｈ２
，芳香族）。 ７．８５−７．９７ （ｍ、 ２Ｈ，芳香族）、 ８．
１８ （ａ、 ＩＨ，ｙ−６Ｈｚ、芳香族）、 ８．２
９ （、広幅Ｓ＋ １Ｈ＋芳香（資）：質量スペクトル
：（陽イオンＦＡＢ） ｍ／ｅ （Ｐ＋１）４８３； 元素分析：実測値Ｃ，６５，３； Ｎｌ ４．８； Ｎ
、 １１．５：Ｃ２フＨ２２Ｎ４０５．０．７Ｈ２０計
算角！ｃ、 ６５．４； Ｈ，４，７；Ｎ、 １１
．３係。 出発材料として使用するｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒｐロ
ー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミン〕ペン・戸イルア
ジＦは久のように得た。 ジフェニルホスホリルアジＦ２．８０１＝Ｌｌ：）リエ
チルアミン３．５９ｄとをｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−メチル
）−ｕ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸３．
０９ （）リフルオロ酢酸塩として、英国特許筒２１８
８３１９号明細書）とジメチルホルムアミ）’３５１１
Ｌｌとの混合物（これは水浴に浸漬することによりほぼ
５℃に冷却しである）に連続して添加した。この混合物
を５℃で３時間攪拌し、５℃で１晩じゅう放置した。沈
殿した固体を！２１取し、ジメチルホルムアミｒとジエ
チルエーテルとで順番に洗浄し、乾燥させた。こうして
ｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナ１戸リン−６−イルメチル）−１７−（、ｉ’ロ
ア’−２−（エル）アミノコペン・戸イルアジド２．１
０ｇが得られた。 ＮＭＲＸ ４ クトｋ ： （ＣＤ３８０ＣＤ３） ２
−５５ （ａ、３Ｈ。 ＣＨｓ）、３−２４ （ｔ−ＩＨ，Ｊ−ＩＨｚ、 Ｃ＝
ＣＨ）、４−４０ （広幅ｓ、２Ｈ２ＣＨ２）？ ４−
８５ （８−２Ｈ，ＣＨｇ）ｐ ６−８９ （ｄ。 ２ＨＩ Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）１７．５４ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，、Ｔ−６Ｈｚ。 芳香族）、 ７．６７ （二重線の二重線、ＩＬＪ−６
および２Ｈｚ、芳香族）＋ ７−７８ （ｄ、 ２Ｈ＃
Ｊ−ｓ ＨｚＩ芳香族ルア、９５ （ｄ、 １Ｈ，Ｊ
−２Ｈｚ、芳香族）。 １２．２ （広［８１１ＨＩ ＮＨ）；／ｌｆスペクト
ル： ｒｎ／ｅ （Ｐ） ３７２−例 ６ 例５に記載した方法金繰り返すが、ｐ−ＣＭ−（３，４
−ジヒげロー２−メチル−４−オキソキナ１戸リン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ
ペンデイルアー、ｐＰ′。 用イｓ ３−ニトロペンジルアルコールノ代わりに適当
なアミンを用いた。一般の実験方法ｔ−変え九場合は脚
注に記載した。こうして得られた化合物金欠の表に記載
した。この構造はプロトン磁気共鳴および質量分光分析
および元素分析により確認した。 表 ■ （１）濃縮した反応混合物を水に注ぎ込んだ。この混合
物を１Ｎ塩酸を重加することによりｐ）Ｉ６に調節し念
。生じた沈殿物ｆｔ乾燥し、溶離剤としてメチレンクロ
リドとエタノールとの増大する極性混合物音用いるシリ
カビルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 （２）生成物は２当量のトリフルオロ酢酸を含ん。 でい九。 ［３） 生成物は１．８当葉のクロロホルムを含んで
いた。 （４）生成物は久の特徴を示すＮＭＲシグナルを示した
： （ＣＤ３８０ＣＤＪ １−６ （（１，３Ｈ）、２
−３１ （ｓ、３Ｈ）９３．１８ （ｔ、 ＩＨ）、
４．３４ （ｄ、 ２Ｈ）、 ４．７７ （ｓ＋ ２Ｈ
）。 ５．４３（ｍ、’［）、 ６．８６ （ｍ、 ２）り、
７．５−８．０ （ｍ、 ５Ｈ）、 ８−６７ （ｍ
、 ＩＭ） 。 （５）生成物は０．２５当量のトリフルオロ酢酸を含ん
でい九。 （６）反応溶剤としてジメチルスルホキシｖをクメチル
ホルムアミドの代わりに用いた。生成物はトリフルオロ
酢酸塩として単離した。 表■に記載した化合物に必要なアミンに関する情報を欠
に示した。 （＋） ３−アミノメチルチオフェンｉｊＪ、Ｍｅｄ
。 ている。 （ｌ１１ ３−アミノメチルフランの製造を矢に記載し
た： ジエチルア・戸ジカル♂キシレート５．２１７’？テト
ラヒドロフラン２５１中の３−とＦロキシメチルフラン
３．１８ ｇと、フタルイミド４．７６９ト、トリフェ
ニルホスフィン８．５ｇとの攪拌懸濁液に滴加し、その
際この懸濁液は反応混合物の温度が３０℃より下に保た
れるように水浴で冷却した。この混合物を実験室温度で
２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離
剤トシてメチレンクロリドｔ−戸いるシリカゾルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し九。 こうして６−フタルイミドエチルフラン４．４８１が得
られた。 こうして得られた生成物２ｇと、ヒドラジン水和物０．
５１１Ｍと、エタノール６０１との混合物を７５℃で１
．５時間攪拌した。濃塩酸１．６７ｄｉ添加し、混合物
を１時間で６０°Ｃに加熱した。この混合物を水浴で冷
却し、濾過した。濾液全蒸発させた。この残分をジエチ
ルエーテルで擦り、沈殿した固体ｔ ６１１取し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥した。こうして３−アミノ
メチルフランヒドロクロリド１．１５ｇが得られた。 （１１１１２−アミノメチルチア・戸−ルｉｊＪ、Ａｍ
ｅｒ。 されている。 （Ｉｖｌ ４−アミノメチルチア−ｆ −＃はＪ、Ａ
ｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、 ８０Ｃ−ｐ １９５０ 、７２ ＊ ４５
２６に記載されている。 （ｖｌ ５−アミノメチルチア・ｌ−ルの製造を次に
記載した： ［化チオニル５ｄをクロロホルム３５ｍ／ｊ中の５−ヒ
ドロキシメチルチアゾール２．９９ （米ｌｌ）特許第
４２２１８０２号明細書）に滴加した。 この混合物を蒸発させると、暗色油状物として５−クロ
ロメチルチアゾールヒドロクロリド４．４２ ＆が生じ
た。 こうして得られた生成物と、カリウムフタルイミド２０
．８ ｇとジメチルアセトアミド４０Ｍとの混合物音実
験室温度で１６時間攪拌した。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分全酢酸エ
チルと水とに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）し
、蒸発させた。この残分を、溶離剤としてメチレンクロ
リｐと酢酸エチルとの増大する極性混合物金柑いるシリ
カゾルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして５−７タルイミドメチルチアプール２．１８９が
得られた。 前記性＋１）に記載し念方法を用いて、先に得られた生
成物全ヒドラジン水和物と反応させた。 こうして５−アミノメチルチア・戸−ルヒドロクロリ）
８１１．１３９が得られた。 ＮＭＲスペクトル： （ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ４−３５
（９，２Ｈ）。 ８．０３ （ｓ、ＩＨ）、９−１２ （ｓ、ＩＨ）
（ｖｌｌ ２−アミノメチル−４−メチルチア・ｔ−
ルに記載されている。 （ｖｌｌ） ４−アミノメチル−３，５−ジメチルイ
ソオキサゾールは４−クロロメチル−６，５−ジメチル
イソオキサゾールから、前記性（Ｖ）の第２、第６段落
に記載され念方法を用いて製造した。 （ｖｔｌ ３−アミンメチル−１，２，４−トリアゾ
ールはＣｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 １９６４ 、９７ 、５
２８に記載されている。 （ＩＸ） ３−アミノメチル−５−メチル−１，２゜
５２８に記載されている。 （Ｘ） Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ−１１９６４−９７ｅ
５２８に記載されたと同様の方法を用いるが、Ｎ−ホル
ミ（４−ピリジル）ヒげフランを用いると３−アミノメ
チル−５−（４−ピリジル）−１，２゜４−ドリア・戸
−ルが得られた。 即シグナル（ＣＤＣ２３） ３−８９ （ｓｏ ２Ｈ）
、 ７．８９ （ｍ−２Ｈ）、 ８．６４ （ｍ、 ２
Ｈ） （ｘｉ） ３−アミノメチルキノリン＃ｉ＋Ｊ６ｍ、
Ｐｈａｒｍ。 Ｂｕｌｌ−ｐ １９６６ 、１４ 、５６６に記載され
ている。 α０４−アミノメチルキノリンはＣｈｅｗ、 Ａｂｓ、
。 ９５．９７５４５ａに記載されている。 （Ｘｌｌｌ） ８−アミノメチルキノリンの製造ｔ−次
に記載した： ８−メチルキノリンＱ、９５＋＋ｔＪと、Ｎ−ｒコモス
クシンイミド１．８６ｇと、過酸化ベンゾイル０．１ｇ
と四塩化炭素１５ｄとの混合物を２．５時間加熱老流さ
せ、２５０ワツトのランプかう光を照射した。この混合
物を冷却し、濾過し、蒸発させた。こうして８−ブロモ
メチルキノリン２．１８ ｇが得られた。 こうして得られた生成物の一部１．４ｇと、ナトリウム
アジ）’ ２．４３９とジメチルホルムアミド２０Ｍと
の混合物を実験室温度で２．５時間攪拌した。ナトリウ
ムアジＶの第２の部分１．６２ｇを添加し、この混合物
′ｔ−２時間で１００℃に加熱した。この混合物を蒸発
させ、残分をメチレンクロリＦと水とに分配した。この
有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０４） Ｌ、蒸発
させた。 この残分を、溶離剤としてメチレンクロリドとヘキサン
との１：１ｖ／ｖ混金物を用いるシリカビルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして８−アミノ
メチルキノリン１ｇが得られた。 こりして得られた生成物と、炭素上の１０壬のパラジウ
ム触媒肌２ｇと、メタノール５ゴと酢酸エチル２０＋ｄ
との混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。この混合
物を濾過し、濾液を蒸発させた。仁うしで８−アミノメ
チルキノリン０．７３９が得られた。 （ｘｖ）５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）テト
−）−ｌａ−ルはＴｅｔｒａｋｌｅｄｒＯｎ＋ １９７
１ ＋ ２７＋１７８３に記載されている。 （ＸＶ） ２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−６−
メチルビリジンは次のように得られた；２−フタルイミ
Ｆアセトイミデートヒドロクロ リ ド’６ｇ （Ｃ
ｈｅｍ、 Ｂｅｒ、＝ １ ９６４ 、 ９ ７
。 ５２８ ）、と飽和炭酸カリウム水溶液５０Ｍとの混合
物を周囲温度で３時間攪拌し、クロロホルムで抽出した
。有機相全乾燥（Ｎａ２８０４） Ｌ、蒸発させた。こ
うして得られ九固体と、塩化アンモニウム１．４９とメ
タノール１００Ｎとの混合物を実験室温度で１８時間攪
拌した。この混合物を２−７タルイミｒアセトアミジン
ヒドロクロリ）’ ５．５ ｇが白色固体として得られ
た。 メタノール５Ｑｍ中のエチルアセトアセテート２．７２
ｇの溶液を水素化ナトリウム０．７３ ｇ（鉱油中の
５５４ｗ／ｗ分散液）に添加した。 このアセトアミゾンヒＦロクロリ「の−ｇ２９ｔ−ｍ加
し、この混合物を１８ｆｉｉｉｔ間加熱遺流させた。こ
の混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと希酢酸水溶液
とに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、蒸発
させた。残分を、溶離剤としてクロロホルムとメタノー
ルとの４９：１ｖ／Ｖ混合物を用いるシリカダルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−フタルイミＰメチルピリミ
ジン０．７７ ｇが白色固体とし７て得られた。 ＮＭＲスペクトル： （ＣＤ３８０ＣＤ３） ２．０６
（Ｓ、 ３Ｈ）。 ４．６７ （８ｔ ２Ｈ）＋ ６．０６ （ｓ、 ＩＨ
）、 ７．９ （ｍ＋ ４Ｈ）。 ヒドラジン水和物０．０９ｆｆｌＪ’ｔ−メタノール２
０ｍ１中の先に得られた生成物０．４８ ｇの懸濁液に
添加し、この混合物を３時間加熱Ｒ流させた。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。こうして得ら
れた固体と２Ｎ塩酸との混合物音２０分で４０℃に加熱
した。この混合物ｔ−ｄｉ過して、Ｉｌｌ液を蒸発させ
念。こうして必要な出発材料０．３２．９がオレンジ色
の固体として得られた。 （ｘｖ） ４−アミノメチル−２，６−シオキソビリｔ
ジンはＡｃｔａ Ｐｏ１． Ｐｈａｒｍ、＋ １９７０
＄ ２７１３４１に記載されている。 例 ７ 例５に記載した方法を用いて、り−ＣＮ−（３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−エチルアミノコベン・戸イルアジド１ｋ
（１−ベンジルイミダ・戸−ルー２−イル）メチルアミ
ンと反応させると、Ｎ−（１−ベンジルイミダゾール−
２−イル）メチル−ｐ −（Ｎ −（３ｅ ４−ジヒｒ
ロー２−メチルー４−オキソΦナデリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−エチルアミノコベンでアミド（１，３当量の
水を含有）が２１鴫の収率で得られた。融点２１７〜２
２１℃。 表 ■ ロベンジルアルコールの代わりに漣濾メメ／ｌ／〆ｙｙ
ｙｚ適当なアルコールとを用いた。こうして得られた化
合物を次の表に記載した。この構造はプロトン磁気共鳴
シよび質量分光分析および元素分析により確認した。 注 （１１Ｍ当なペン・戸イルアジドの出発材料として用い
るｐ −ＣＮ −（３＊ ４−ジヒＦロー２−メチルー
４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ ＋、メ
チルアミノ〕安息香酸は久のように得られた： ６−プロモメチル−２−メチルキナゾリン−４−オン１
５ｇ（英国特許第２１８８３１９号明細書に記載された
ように製造）と、４−メチルアミノ安息香酸１８．９と
、ジメチルホルムアミド１５０１との混合物を１６時間
で６０℃に加熱し九〇この混合物を実験室温度で冷却し
沈殿物を濾取し、ジメチルホルムアミｌｏＯｍＪで洗浄
し、乾燥させた。この固体をトリフルオロ酢酸１００ゴ
に溶かし、この溶液を蒸発させた。生じ九塩を酢酸エチ
ルで擦り、濾取し、乾燥させた。こうして必要な安息香
酸１７ｇ（トリフルオロ酢酸塩として）が得られた。 （２） この生成物は、２白量のトリフルオロ酢酸を
含有し、次のＮＭＲシグナルを示した。 （ｃ’ｏ、５ｏａＤ３） ２．３６ （８，３Ｈ）、
３．２１ （ｔ、 ＩＨ）＋ ４．′５６（ｄ、 ２Ｈ
）、 ４．８１ （ｓ、 ２Ｈ）、 ５．２５ （ｓ、
３Ｈ）、 ５．３９（ｓ、 ２Ｈ）、 ６．８５ （
ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３５−７．９６ （ｍ、 １２Ｈ
）。 ９．１ （０１１，１）１） 。 必要なアミン出発材料の製造に関する清報を次に示した
： （１） Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｓｍ、
８ｏｃ、 １ ９４９ ｒ ３８３ に記載さ
れた方法を繰り返すが、臭化ベンジルの代わりに２−ニ
トロベンジルデロミドヲ用いた。 こうして２−ヒドロキシメチル−１−（２−二トロベン
ジル）イミダゾールが得られた。ＮＭＲシグナル（ＣＤ
Ｃｌ２）、 ４．６５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．６９（８
，２Ｈ）。 ６．７１−７．６２（ｍ、 ５Ｈ）、 ８．１９（１１
１１，１Ｈ） −（１） Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅ
ｗ、 ８ｏｃ、、 １９４９ ＊ ３８３に記載された
方法を繰り返すが、臭化ベンジルの代わりに４−二トロ
ペンジルデロミドを用いた。 こうして２−ヒドロキシメチル−１−（４−二トロペン
ジルイミダ・ｌ−ルが得られた。ＮＭＲシグナル（ＣＤ
Ｃ１３） ４．６２（ｓ、 ２Ｈ）、 ５−３７（８，
２Ｈ）。 ６．８５（ｄｌ ＩＨ）、 ６．９５（ｄ、 ＩＨ）、
７．３（ｄ、 ２Ｈ）、 ８．２（ａ、 ２Ｈ）− （ｌｌり Ｊ、 Ａｍａｒ、 Ｃｈａｒ、 Ｓｏｃ、
、 １９４９ 、３８３に記載された方法１！ｃ繰り返
し、エチルイミダ・戸−ルー４−カルざキシレート全エ
チル１−ベンジル−２−しドロキシメチルイミダ・戸−
ルー４−カル〆キシレートに変えた。ＮＭＲシグナル（
ＣＤＣ１３） Ｃ３５（ｔ、 ２Ｈ）、 ２．９５（ｓ
、 ＩＨ）、 ４−３２（Ｃ１−３Ｆり、４−７２Ｃ＋
８−２Ｈ）、５−２６（ｓ＋ ２）ｆ）−７−７−１４
−７−４（５Ｈ）、 ７．５１（ｓ、 ＩＨ） 。 θｖ）Ｍ記エチル１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル
イミダゾール−４−カルボキシレート１ｇと、水酸化ア
ンモニウム水溶液６０ ｍｚ ｃ密度０．８８ｇ／ｍＪ
）と、エタノール２５１！Ｌｊとの混合物を、実験室温
度で４８時間攪拌し、次いで４時間で５０℃に加熱した
。この混合物を蒸発すると１−ベンジル−２−と）ｌロ
キシメチルイミダ・ｔ−ルー４−カルざキサミげが得ら
れた。融点２０４〜２０７℃。 （■）１−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾー
ルは欧州特許第００６０２２２号明細書に記載されてい
る。 （ｖＤ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチルイミダ
・ｌ−ルは次のように製造した： エチルイミダ・戸−ルー４−カルボキシレート１５ｇｔ
−１Ｏ℃に冷却しであるジメチルホルムアミド５３ｍＪ
中の水素化ナトリウム４．７ ｇ（鉱油中５５４ｗ／ｗ
分散液）の懸濁液に添加した。 この混合物を、０°Ｃで１時間攪拌した。ジメチルホル
ムアミド７５ゴ中の臭化ベンジルの溶液ｆ、添加し、こ
の混合物を実験室温度で６０分攪拌し念。この混合物を
氷８００―上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。この有
機相を乾燥ＣＭｇ■４）し、蒸発させた。残分を、溶離
剤としてクロロホルムとヘキサンとの４ ： １ ｖ／
Ｖ混合を用いるシリカビルのカラムクロマトグラフィー
により精製し念。こうしてエチル１−ベンジルイミダゾ
ール−４−カルボキシレート１７９が得られ念。 水素化アルミニウムリチウム１１１１１／（ジエチルエ
ーテル中のＩＭ溶液Ｘ−９エチルエーテル５０１中の先
に得られた生成物の−ｆ１５２．３９の溶液に添加し、
この混合物を実験室温度で１８時間攪拌した。水ｊＱｍ
Ｊと、１０憾の水酸化ナトリウム水溶液２０ｉ）と水１
０）ＩＪとｆｔ５ｔ番に添加し、この混合物を１５分間
攪拌し念。この混合物を濾過して、濾液を酢酸エチルで
抽出し穴。 この有機相ｔ−乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌ、蒸発させｔ０
残分ヲ、溶離剤としてクロロホルムとメタノールとの９
７：３Ｖ／Ｖ混合物を用いるシリカビルのカラムクロイ
トゲ２フイーにより精製した。 こうして必要な出発材料１．２ｇが得られた。 服Ｒスペクトル： （ＣＤＣ１３） ４−１５（ｓ、
ＩＨ）、４−５５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５−０４（Ｓ、
２Ｈ）、 ６．８２（ｃｉ、 ＩＨ）、 ７．１−７．
４６（ｍ、 ６Ｈ）− 例 ９ 例５に記載した方法を繰り返すが、適当なベンゾイルア
ジドを用いて、６−ニドロベンジルアルコールの代わり
に適当なアミンを用いた。 こうして得られた化合物金欠の表に記載した。 この構造はプロトン磁気共鳴および質蓋分光分析および
元素分析により確認した。 表 ■ 注 Ｏの生成物は、溶離剤としてメチレンクロリドとエタノ
ールとの増大する極性混合物を用いるシリカゾルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。 （１）３−シアノベンジルアミンはＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃ
ｈｅｍ、。 ２７．１１１１に記載されている。 例１０ 塩化オキサリル０．１１４１ｆｆｌＡ’ｔ−１はぼ０℃
に冷却しであるメチレンクロリげ１５ゴとジメチルホル
ムアミド１＠との混合物中のｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−ピパロイルオキシメチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル） −Ｎ −（７’
ｏ ７’ −２−（ニル）アミノコ安息香酸０．３９
、Ｐの攪拌溶液に滴加し念。初期の激しい反応の後に
、淡黄色の懸濁液全２０℃で２時間攪拌した。この混合
物を蒸発させ、残分全メチレンクロリｐ１５ｍ中に再懸
濁させ、この混合物を５℃に冷却した。メチレンクロリ
ド２ｄ中のトリエチルアミン０．３６４７と４−フルオ
ロベンジルアミン０．１１ ｇ 、！：の混合物を添加
し、透明溶液ｅ ２０ ’０で１８時間攪拌した。この
溶液を水２Ｘ１５１Ｊで洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０ ｃ
） Ｌ 、蒸発させた。残分を、溶離剤として酢酸エチ
ルと石油（沸点６０〜８０°Ｃ）との増大する極性混合
物を用いるシリカ２ルのカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。０うしてｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−６−ビパロイルオキシメチルー４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベン
ズアミげ２４２叩が淡黄色の油状物として得られた。 こつして得られた生成物をエタノール５ ｔｎｌに溶か
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し九。この溶液
を実験室温度で２時間攪拌した。 この混合物を蒸発させ、残分を蒸留水１０Ｍに取った。 この混合物ｔ−ＩＮ塩酸の添加により…３に酸性化した
。沈殿物ｆｃ擢取し、水５ｘ５ｍｌで洗浄し、真空中で
７０℃で４時間乾燥した。 こうしてｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒＦロー２−メチル
ー４−オキソキナプリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベン
ツル）ベンズアミＶＤ、１３ ｇ（０，７５当量の水金
含有）が得られた。 融点２０８−２１０°Ｑ、 ＮＭＲスペクトル：（Ｃ’
Ｄ３ＳＯＣＤ３） ２．３５ （ｓｔ ３Ｈ，ＣＨ３）
、 ３．１８ （ｔｏ ＩＬＪ−１，５Ｈｚ、 ｃ＝ｃ
Ｈ）、 ４．３２ （広’ｍｒ Ｓ＃ ２ＨＩ ＣＨ２
）１４．４１ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ、 ＮＨＣ
Ｈ２）、４−７７（ｓ−２ＬＣＨ２）、６．８４ （ｄ
、 ２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）、 ７．０５−７．１
７ （ｍ、 ２）（、芳香族）、 ７−２５−７．３８
（ｍ、 ２Ｈ，芳香族）、 ７．５４ （ｄ、 ＩＨ
，Ｊ−６Ｈｚ、芳香族）、 ７．６８（ｄ ｏｆ ｄ’
Ｓｐ ＩＨＩ Ｊ−６および２Ｈｚ、芳香族）。 ７゜７５ （ｄ、１Ｈ＋ Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）＋ ７
．９８ （ｄｓ ＩＨ。 ［４１スペクトル＝（陽イオンＦＡＢ） ｍ／８ （Ｐ
＋１）４５５； 元素分析：実測値ｃ、 ６８．５； Ｈ，５，４； Ｎ
、 １２．３；Ｃ２６Ｈ２３反４０２Ｆ−０−７５Ｈｚ
０ ｔ？算値Ｃ，６Ｂ、６： Ｈ。 ５．０； Ｎ、１１．６係 出発材料として用いるｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチル−３−ピバロイルメチル−４−オキシ中す１
戸リン−６−イルメチル）−トー（プロプ−２−イニル
）アミノコ安息香酸は久のように得られた： 水素化ナトリウム（鉱油中の５０１ｗ／ｗ分散Ｍ＞６．
６２９ｔジメチルホルムアミＦ１２５ａｔ中の２，６−
シメチルキナデリンー４−オン２０．２ ｇの冷却した
（０〜５℃：水浴）攪拌溶液に少量づつ添加した。この
混合物を５℃で１時間攪拌し九。クロロメチルビバレー
ト１９．８ｍｌを少量づつ添加し、クリーム色の混合物
′ｆｃ実験室温度に温め、さらに１８時間攪拌した。こ
の混合物を１０℃に冷却し、１ｔｉ塩酸４５ｍ／″ｆ：
添加した。酢酸エチル２００ ｒｆＬｔを添加し、有機
相を分離し、さらに酢酸エチル２Ｘ１００Ｍでの抽出物
と合せた。合せた有機画分を水６Ｘ２００ばで洗浄し、
乾燥し、蒸発させた。残分を冷たいヘキサンで擦り、白
色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し乾燥させた。こうし
て６−（ピパロイルオキシメチル）−２，６−ジメチル
キナデリンー４−オン１７．２２９が得られた。 融点９５〜９８℃。ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣ１３
）１−２４ （５ｔ＊ ９Ｈｔ ３ Ｘ ＣＨ３）＋
２−４８ （８＋ ３Ｈ，ＡｒＣＨ３）。 ２−６５ （ｓ、 ３Ｈ，ＡｒＣｆ（３）、６−１３
（ｓ−２Ｌ ０ＣＨ２Ｎ）。 ７−５２ ＜ｄｍ ＩＨＩ Ｊ−ｓ ＨｚＩ芳香族）、
７．５７ （二重線の二重線、 ＩＨ，Ｊ−８および
１．５Ｈｚ、芳香族）。 ８．０５ （ａ、 ＩＨ，Ｊ−１，５Ｈｚ、芳香族）；
質量ス／％２クトル： ｍ／ｅ （Ｐ） ２８８−こう
して得られた生成物１５．０２．９を温かい四塩化炭素
２８０ｄに溶かし、粉床Ｎ−ブロモスクシンイミド９．
８ｇと過酸化ペン・戸イル０．２ｇ全連続して添加した
。この混合物を強力に攪拌し、３．５時間加熱滑流させ
た。この熱い溶液ｔ−濾過し、濾液を蒸発させると残留
物が生じ、これを冷たいヘキサンで擦った。白色固体’
Ｔｈ１Ｉｌ取【−１乾燥させた。こうして６−プロモエ
チルー２−メチル−３−ピバロイルオキシメチルキナ・
戸リンー４−オン１１．７２ ／！力Ｉ得られた。 ＷＲスペクトル： （ＣＤＣ１３） １−２２ （８−
９Ｈ，３ＸＣＨ３）ｌ ２−６５ （ｓ、 ３ａｔ Ａ
ｒＣＨ３）、 ４−５８ （８＃ ２Ｈ。 ｃＨ２ｓｒ）、 ６．１２ （ｓ、２Ｈ，０ＣＲ２Ｎ
）、７．５３ （ｄ、ＩＮ。 、ｒ−１３，５Ｈｚ、芳香族）、 ７．７９ （二重線
の二重線。 ＩＨ，Ｊ−８，５および２Ｈｚ、芳香族）、 ８．２７
（ａ。 １Ｈ，ＪＷ２ Ｈｚ、芳香族）； 質量スペクトル：（ＩＩＪＩＩイオンＦＡＢ） ｍ／ｅ
（ｐ＋１）６６７゜ 前記反応工程を繰り返した優、２，６−ルチジン１０−
を、先に得られた生成物３９．６９とｔ−ブチルｐ−Ｃ
Ｎ−Ｃプロプ−２−イニル）アミノコベンゾエート２０
．０９ トリメチルホルムアミド２８０ Ｉｌｌとの混
合物に添加した。この溶液を１８時間で７０〜７５°Ｃ
に加熱した。この褐色溶液を実験室温度に冷却し、氷と
水との混合物１ｔに注いだ。この混合物を濾過し、残分
を冷水２ＸＩ ＤＯ−で洗浄し、乾燥した。この固体を
冷したジエチルエーテル３ａｏｒｔｔｔ−ｃｍつた。白
色固体を濾取し、エーテル２Ｘ５ＱｍＪで洗浄し、乾燥
した。こうしても−エチルρ−ＣＮ−（３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−６−ピバロイルオキシメチルー４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル） −Ｎ −（フロア
’−２〜イニル）アミン〕ベンゾエート２８．６９が得
られた。ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣ１３） １−２
３ （ｓ、 ９Ｈ。 ３ ｘ ＣＨ３）、１．５５ （Ｓ、 ９Ｈ，３ｘ Ｃ
Ｈ３）、 ２．２７ （ｔ。 １Ｈ，Ｊ−１，５Ｈｚ、 Ｃ判Ｈ）、 ２．６３ （ｓ
、 ３！（、ＡｒＣＨ３）。 ４．１７（広ｇ Ｂｙ ２ＨＩ ＣＨ２）ｅ ４．７３
（Ｓ＋ ２Ｈ＋ Ｃ）（２）＋６．１１ （８，２Ｈ
，０ＣＨ２Ｎ）、 ６−８１ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ−８Ｈ
ｚ。 芳香族）、７−５９ （ｄ、１Ｈｔ Ｊ−８Ｈｚ−芳香
族）、７．６７（二重線の二１ｉ線、 １Ｈ，、Ｔ−８
および１．５Ｈｚ、芳香族）、 ７．８７ （ｄ、 ２
Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）、 ８．１８（ｄ、 ＩＨ，
Ｊ−１，５Ｈｚ、芳香族）；質量スペクトル： ｍ／ｅ
（Ｐ） ５１７−こうして得られた生成物２８９に攪
拌したトリフルオロ酢酸１００１に少量づつ添加し、こ
の溶液全アルゴン雰囲気下で実験室温度で３時間攪拌し
た。蒸発により残分が生じ、これをジエチルエーテル３
５Ｑｄで擦った。沈殿物を帰取し、冷たいエーテル２×
５０ｒＩＬｌで洗浄し、乾燥するとオフホワイトの固体
が得られた。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチル−６−ビバロイルオキシメチルー４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノ〕安息香酸２１．０９ （０，７当債のト
リフルオロ酢酸を含有）が得られた。 融点１４６℃。ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣ１３）
１−２３（ｓ、９Ｈ＊ ３ ｘ ＣＨ３）＋ ２−３２
（ｔ＋ ＩＨ，Ｊ−Ｉ Ｈｚ、 ｃ−ｃＨ）、２−６
５ （８，３ＨＩ ＡｒＣＨｓ）、４．１９ （広幅Ｓ
。 ２Ｈ，、ＣＨ２”）、 ４．７９ （ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ
２）、 ６．１２ （ｓ、 ２Ｈ。 ０ＣＲ２Ｎ）、６．８５ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、
芳香族）、 ７．６４（ｄ、 ＩＩ（、Ｊ−ｓ Ｈｚ、
芳香族）、 ７．６９ （ｄ ｏｆ ｄ’ ｓ。 １Ｈ，Ｊ−８によび１．５Ｈｚ、芳香族）、 ７．９８
（ｄ、 ２ＩＬ Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）、 ８−１８
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−１−５Ｈｚ。 芳香族）： 質量スペクトル＝（１場イオンＦＡＢ） ｍ／ｅ （Ｐ
＋１）４６２； 元素分析：実測値ｃ、 ６５．０； Ｈ，５，９： Ｎ
、 ８．６；Ｃ２６Ｈａ７Ｎ３０５−０．７ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ’＋算値Ｃ，６５，０； Ｈ。 ５．５Ｓ Ｎ、 ８．３’％。 例１１ 例１０に記載した方法金繰り返すが、４−フルオロベン
ジルアミンの代わりに適当なアミンｔたはスルホンアミ
ドを用いた。こうして得られ九化合物ｔ−久表に記載し
た。この構造はプロトン磁気共鳴および質量分光分析お
よび元素分析により確認した。 表 ■ 注 φ 元素分析は、この生成物が１当量の水酸化ナトリウ
ムを含有していることを示した。 ＋ この場合、適当なアリールスルホンアミドをアミン
の代わりに用いた。ピバロイルオキシメチル保護基は久
の方法を用いて除い友。 こうして得られ九適当なアクリルスルホンアミドを気体
アンモニアで飽和しているメタノール５Ｑｄに溶かした
。この混合物を実験室温度で１８１！Ｘ？間攪拌した。 この混合物゛を蒸発させ、残分を、溶離剤としてメタノ
ールと水との増大する極性混合物を用いる逆相）（ＰＬ
Ｏカラムクロマトグラフィー（Ｄｙｎａｍａｘ ６０
Ａ ）により精製した。 （１）生成物は塩酸塩とじて得られ、次の特性を示しり
。ＮＭＲ’／グナ” （ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ２−３６
（ｓ。 ３Ｈ）、 ３．２ （ｔ、 １Ｈ）、 ４．３８ （ａ
、 ２Ｈ）、 ４．８２ （ｓ。 ２Ｈ）、 ６．８９ （ｍ、 ２）り、 ７．３６−８
．０ （ｍｔ ９Ｈ）、 ９．０９（ｍ、ｉＨ）。 アミン出発材料の製造に関する情報を矢に記載した： （１１３−アミノメチルイソオキサ・戸−ルの製造？欠
に記載した。 ジ−インブチルアルミニウムヒドリｐ（トルエン中１．
５ Ｍ ） ２９ ｒｎｌ金、水浴で冷却しであるトル
エン２０＋１１７中のエチルイソオキサ・戸−ルー３−
カル？キシレート６−１９ （Ｃａｎ、 Ｊ、 ｃｈｅ
ｍ、。 １９７０．４８，４７５）の溶液に添加した。 この混合物を実験室温度で１６時間攪拌した。 分析により還元−７５１終了したことが示された。ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドの第２部２８．８１１Ｌ
ｔを添加し、この混合物を１６時間攪拌した。 大量のトルエンを蒸発させ、この混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ込んだ。沈殿物？！取し、乾燥し
た。こうして５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール２
．１９が得られた。 塩化チオニル４．２１Ｍ ｔクロロホルム２０ゴ中の先
に得られた生成物の溶液に添加し、この混合物を実験室
温度で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、こうし
て得られ九粗製３−クロロメチルイソオキサ・戸−ルは
さらに精製せずに使用し念。この粗製生成物をジメチル
アセトアミド１０ゴに溶かした。炭酸ナトリウム（はぼ
３１）ｔ−１反応混合物の酸性度が中和されるまで少量
づつ添加した。ナトリウムアジド１当量を添加し、この
混合物を実験室温度で１．８時間攪拌した。この混合物
を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２
８０４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチ
レンクロリドとヘキサンとの１： １ｖ／ｖ混金物を用
いるシリカゾルのカラムクロマトグラフィーによＦＪＭ
製した。こつして３−アジドメチルイソオキサ・戸−ル
１．１５ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３８
０ＣＤ３） ４．６ （５−２１−６−６５（ｄ−ＩＨ
）、 ８−９５（（１，ＩＨ）− こうして得られた生成物と、炭素上の１０％パラジウム
触媒０．２２ ｇと、酢酸エチル１０１１４との混合物
を水素雰囲気下で２．５時間攪拌した。 この混合物ｅ［過し、濾液を蒸発させた。こうして３−
アミノメチルイソオキサゾール０．９３９が得られた。 （１） メチル４−（４−アミノフェニル）ブチレー
トの製造′ｆｅ次に記載した： 塩化チオニル６．９ａｇｔ−４−（４−ニトロフェニル
）酪酸１０．０ ｇを添加し、２時間加熱還流させた。 透明溶液全冷却し、過剰の塩化チオニルを蒸発させ九。 この残分きメチレンクロリド２５ｄに溶かし、メチレン
クロリ）’１００１７中のメタノール７．６１とピリジ
ン４．５９ｍとの攪拌溶液に少せづつ添加し、その際こ
の溶液は水浴に浸漬することにより一５℃に冷却した。 この混合物を２０℃で１８時間攪拌し、希Ｉ炭酸水素ナ
トリウム水溶液と水とで洗浄し、乾燥させた。こうして
メチル４−（４−ニトロフェニル）ブチレート９．６８
、！ｉ’が得られた。 こうして得られた材料をメタノール２００Ｍと水１００
ｖ１ｔとの混合物に溶かし、蒸気浴で加熱還流させ九。 硫酸鉄（ｆｆ） ７水和物１１．７１９と鉄粉３４．０
、ｌｉ’とｔ−添加し、この混合物を６時間加熱還流
させた。この溶液上熱い間に濾過した。メタノールを濾
液から蒸発させ、残つ几水相を酢酸エチルで抽出した。 合せ九有機抽出液を乾燥し、蒸発させると残分が生じ、
これを、溶離剤としてメチレンクロリｖｔｌ−用いるシ
リカビルのカラムクロマトグラフィーによＩ）ａｗした
。こうしてメチル４−（４−アミノフェニル）ブチレー
ト６．２２９が得られた。 （ｉｌｌｌ メチル２−（４−アミノフェニル）プロ
パノエートは、前記し念と同様の方法により、２−（４
−ニトロフェニル）プロピオン酸かう得られた。 （Ｍ ４−フルオロベンゼンスルホンアミＰの製造金
欠に記載した： 無水テトラヒνロフラン５ ｒｕｇ中の４−フルオロベ
ンゼンスルホニルクロリ）’ ２．０ ｇの溶液を、水
浴で冷却した攪拌アンモニア水溶液２０ｆｆ！７（Ｓ、
Ｇ、 ０．８８ ）に滴加し念。添１１ｒＪ後に３０分
間撹拌し続け、ｔｘ、殴した固体を濾取し、水で洗浄し
、空気中で乾燥し九。こうして４−フルオロベンゼンス
ルホンアミド０．７０９が得られた。 Ｍ ｐ−メトキシペンぜンスルホンアミドは前＆”し
た方法を用いて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ドから得られた。 （ｖＤ ４−アミノメチル−２−クロロピリジンの製
造を欠に記載した： ２−クロロ−４−シアノピリジン１．９ｇと、二酸化白
金０．３ｇと、酢酸無水物５０ｆｆｌ）と、酢酸５Ｑｗ
ｌとの混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。この混
合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分をクロロホルム
と冷戻酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を
乾燥（Ｍｇ８０ａ）し、蒸発させるとＮ−（２−クロロ
ピリｐ−４−イルメチル）アセトアミド１．５ｇが油状
物として得られた。 こうして得られた生成物と６Ｎ塩酸７２μとの混合物を
２１１時間加熱還流せた。この混合物を蒸発させ、残分
をメチレンクロリドとメタノールとの２： １ｖ／ｖ混
合物で擦った。こうして必髪な出発材料０．５３ ｇが
塩酸塩として得られた。ＮＭＲスペクトル（ｃｏ３ｓｏ
ｃｋ ４．１０ （ｓ。 ２［（）、 ７．５５ （ｄ、 １Ｈ）、 ７．６９
（ｓ、 ＩＨ）、 ８．４６ （ｄ。 ＩＨ）、 ８．６８ （広＠８．２Ｈ） 。 （ｖｌｌ） 出発材料として用いらｈる２−アミノメ
チル−６−ヒドロキシピリジンは米国特許第４４９６７
６４号明細書に記載されている。 例１２ 水０．５Ｍとトリエチルアミン０．３４１とをジメチル
スルホキシド５ゴ中のｐ−ＣＮ−（３＊４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オΦソキナデリンー６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコベンゾイルアシ
ド０．１５ ｇと３−アミノベンゾイルｌ’ ０．１４
９ （Ｊ、 Ａｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、 ８ｏｃ、、 １９５４ 、７６ 、２４６
７ ）の混合物に添加した。この混合物上実験室温度で
１０日間攪拌し、蒸発させた。残分を水で擦り、乾燥し
、ジエチルエーテルで擦り、再び乾燥した。こうしてｐ
−ＣＮ−（３，４−ジヒＦロー２−メチルー４−オキソ
キナ・戸リン−６−イルメチル−Ｎ−（プログ−２−イ
ニル）アミノ〕−Ｎ−（２，５−ジオキンピロリジン−
３−イル）ペンでアミド０．１３ ｇ（１当量の水を含
有）が得られた。融点１６４−１８５°Ｃ（分解）。 ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．６２（ｓ
、６Ｈ９ＣＨ３）、 ２．５−２．７ （ｍ、 ＩＨ）
、 ２．８−３．０ （ｍ、 ＩＢ）。 ３．１７ （ｓ、 ＩＨ，Ｃ司Ｈ）、４−３２ （ｓ、
２Ｈ，ＣＨ２）＋ ４７９（８＋ ＱＨｐ ａＨ２）、
６−８５ （ｄｏ ２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）。 ７−５４ （ｃＬ ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ、芳香族）、 ７
．６２−７．７４ （ｍ。 ３Ｈｔ芳香族）、 ７．９６ （広＠ｓ、１ａ＋芳香族
）。 ８−７３ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６ Ｈｚ、 Ｃ０ＮＨ）
ｓ １１−１８ （’−ＩＨｌＣＯＮＨＣＯ）； 質量スペクトル：（＃イオンＦＡＢ） ｍ／ｅ （Ｐ＋
１）４４３； 元素分析：実測値ｃ、 ６２．７； Ｈ，４，５； Ｎ
、 １４．８；Ｃ２４Ｈ２ＬＮＳＯ＆−Ｈ２０計算値ｃ
、 ６２．４； Ｈ，５，０； Ｎ。 １５．２優。 例１３ ６−ブロモメチル−２−メチル中す・戸リンー４−オン
０．４５ ｇと２，６−ルチジン０．３０！ｊと、Ｎ２
− （、３−フルオロフェニル）−４−エチルアミノペ
ンゾヒＦラジン０．４８９と、ジメチルアセトアミド１
０Ｍとの混合物ｆ、８０°Ｃで４時間加熱し念。この混
合物を実験室温度に冷却し、水５０１に注ぎ込み、酢酸
エチル３ｘ２５ばで抽出した。合せた抽出物を水２ Ｘ
２５ｄで洗浄し、乾燥し、蒸発させると残留物が生じ
これを、溶離剤として酢酸エチルと石油（沸点６０〜８
０°Ｃ）の増大する極性混合物を用いるシリカビルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてＮ２
− （３−フルオロフェニル）−ｐ−ＣＭ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ１すリン−６−
イルメチル）−Ｎ−二チルアミノ〕ベンゾヒドラジン０
．１１９（１，５当量の水を含有）が得られた。ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤ３８０ＣＤ３）： １．１５ （ｔ、
２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。 ＣＨ２ＣＨ３）、２．３４ （ｓ、 ３Ｈ，ＣＨ３）、
３−３５−３．７０ （ｍ。 ３Ｈ，Ｃ判ＨおよびＣＨ２ＣＨ３）、 ４．７５ （広
幅Ｓ、２Ｈ１ＣＨ２）、 ６．４０−６．８０（ｍ、
５Ｈ，芳香族およびＮＨ）。 ７．１０−７．３５ （ｍ、 ＩＨ，芳香族）、 ７−
５５−８．０ （ｍ、７Ｈ。 芳香族およびＮＨ） ； 質量スペクトル（ｉ′ａイオｙ ＦＡＢ）： ｍ／ｅ
（Ｐ＋１ ）４７４； 元素分析：実測＠ ｃ、 ６３．４； Ｈ，５，６；
Ｎｌ １４．０：Ｃ，５Ｈ２，Ｎ、０２Ｆ、ｊ 、５Ｈ
２０計算値ｃ、 ６５．６； Ｈ，５，８；Ｎ、 １４
．８係。 出発材料として用いるＮ２− （３−フルオロフェニル
）−ｐ−エチルアミノペン・戸ヒドラジンは次のように
得られた： メチレンクロリド５０１中の４−二トロペンデイルクロ
リド３．５８９の溶液を３−フルオロフェニルヒドラジ
ンヒＶロクロリド３．１１１と、ピリジン３．１２Ｍと
、メチレンクロリド５０ゴとの５℃に冷却した攪拌混合
物に添加した。この混合物を５℃で１時間攪拌し、２０
℃で２時間攪拌した。黄色の沈殿物ヲ謹取し、メチレン
クロリドで洗浄し、乾燥した。こうしてＮ２−（３−フ
ルオロフェニル）−ｐ−ニトロベンゾヒドラジン３．２
５９が得られた。 酢酸４０１中の先に得られた生成物の溶液を８０°Ｃに
加熱し、秩粉７．２６ ｇを少量づつ添加した。この混
合物を８０°Ｃで２．５時間攪拌し、実験室温度に冷却
し、濾過した。この濾液全水３ Ｘ ５ ＣＩＩＪで洗
浄し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）し、蒸発させた。こうしてＮ
Ｚ−（３−フルオロフェニル）−ｐ−アミノベンゾヒド
ラジン２．２９ 、！ｉ’か得うれた。 ジエチルＮ−（４−アミノベンゾイル）−り一グルタメ
ートのＮ−アルキル化について英国特許第２１８８３１
９号明細書に記載された方法を用いて、先に得られたヒ
Ｖラジン゛をヨウ化エチルと反応させ九。こうして必髪
な出発物質１．５ｇが得られ念。 例１４ ジフェニルホスホリルアジ−０，０９１１１７とトリエ
チルアミン０．１２１１７とを順番に、ジメチルスルホ
キシド１０−中のＮ−（４−カルざキシベンジル）−ｐ
−ＣＮ−（３，４−ジヒＶロー２−メチｌ？−４−オキ
ンキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）−アミノコベンズアミド０．１３９ Ｃ例２に
記載したように製造）の溶液に添加し念。０の混合物を
実験室温度で４５分攪拌した。メチルアミン水溶液０．
０５ｍＪ （３３％ ｗ／ ｖ ） ｔｆＡ加し、この
混合換金実験室温度で１８時間攪拌した。この溶液を水
５０μに注ぎ通入、攪拌した。沈殿物を単離し、水で洗
浄し、乾燥させた。こうしてｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（
４−（Ｎ−メチル力ル〆ニル）ベンジル〕ヘンズアミド
７９η（１，３当量の水を含有）が得られた。 融点２６０〜２６６℃、 ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３
８０ＣＤ３） ２．３２ （８，３Ｈ１ＣＨ３）、２−
７７ （ｄ、５Ｈ。 Ｊ−４Ｈｚ、 ＮＨＣＨ３）＊ ３−１７ （ｔ＋ Ｉ
Ｈｅ Ｊ−１−５’Ｈｚ＋ Ｃ”ＣＭ）、 ４．３１
（広＠ ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ２）、 ４．４８ （ｄ、
２Ｈ。 Ｊ−６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４．７６ （１３，２Ｈ
，ＣＨ２）、 ６．８５（ｄｏ ２Ｈ＃ Ｊ−８Ｈ２，
芳香族）、 ７．３４ （ａ、 ２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、
７−５３ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ、芳香族）、
７．６５−７．８０ （ｍ、 ５Ｈ，芳香族）、 ７．
９７ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ。 芳香族） ８．３２ （広幅円圧、 ＩＨ，ＮＨ）、
８．７２ （ｔ。 ＩＨ，、ｙ＝６ＨｚＩ ＮＨ）； 質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ） ： ｍ／ｅ （Ｐ
＋１ ）４９４： 元素分析：実測値ｃ、 ６７．８； Ｈ，５，６； Ｎ
、 １３．２；Ｃ１１９Ｈ２？Ｎ３０３−１−３Ｈ２０
計算値ｃ、 ６７．５； Ｈ，５，７；Ｎ、１３．６壬
。 例１５ ジフェニルホスホリルアジド０．５５Ｍとトリエチルア
ミン１．３Ｒ１とを順番にｐ−［：ｕ−（３゜４−ジヒ
げロー２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−〇−二
トロ安、ｌ 香酸０．４５７９と、３−ニトロベンジル
アミンヒドロクロリド０．６６９とジメチルアセトアミ
ド４ ｍｌとの混合物に添加し、この混合物全英験室温
度で１６時間攪拌し念。この混合物を蒸発させ、残分を
水で擦ると粗製生成物が固体として得られた。 この水性の母液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液ｔ
−乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発させると、第２の部分
の粗製生成物が得られた。生成物を合せ、溶離剤トして
メチレンクロリドとエタノールとの増大する極性混合物
を用いるシリカビルのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。この生成物をさらにトリフルオロ酢酸と水と
の３：２ｖ／ｖ混合物で溶離する逆相ＨＦ’ｌ、Ｃカラ
ム（Ｄｙｎａｍａｘ ）のカラムクロマトグラフィーに
より精製し念。こうしてｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒＦロ
ー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−ｏ−ニトロ
−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベンズアミド０．１６５
９ （０，３当量のトリフルオロ酢酸を含有）が得られ
た。融点２５８−２６２℃（分解）。 元素分析：実測値ｃ、 ５Ｂ、９； Ｈ，４，０： Ｎ
、 １３．９：ＣａｙＨｚａＮ６０６．０．３ ＣＦ３
ＣＯ２Ｈ計算値Ｃ，５８，９； Ｈ。 ４．０； Ｎ１１４．９壬。 出発材料として用いるｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキンキナデリンー６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−０−二）口安
息香酸は矢のように得られた。 メチル４−アミノ−２−ニトロベンゾエート１０．６ｇ
、（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ、、 ９８ 、 ’Ｉ ４３１
３３ｅ）と、２，６−ルチジン８．１４ｒｎｌと、プロ
プ−２−イニルゾロミド（トルエン中８３’１ｗ／ｗ溶
液） ７．８２ ｄと、ジメチルアセトアミド５０ｒｎ
ｌとの混合物ｔ−４時間で８０°Ｃに加熱した。第２の
部分のプロプ−２−イニルゾロミド溶液７．８２１を添
加し、この混合物を５時間で８０℃に加熱した。この混
合物全実験室温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し
た。有機相全乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残分
子：溶離剤としてメチシンクＯリドヲ用いるシリカビル
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
メチル２−ニトロ−４−（７’ロア’−２−イニルアミ
ノ）ベンゾニー） ６．５８ ｇが得られた。融点１３
４〜１３５℃。 こうして得られたエステルの一部２ｇと、６−ブロモメ
チル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−
オン２．６ｇと、２，６−ルチジン２１とジメチルアセ
トアミｌ−１１０ＩＩＬｊとの混合物を４時間で８０℃
に加熱した。この混合物を実験室温度に冷却し、酢酸エ
チルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４）し、蒸発させた。この残分を酢酸エチルで擦
るとメチルｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノコ−０−ニトロベンゾエー
ト１．５２９が得られた。 こうして得られた生成物と、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１８．５ｆｆｌＪと、エタノール１８．５１１１Ｊと
の混合物ｆ：笑験室温度で２時間攪拌した。この混合物
を蒸発により約１０１の容量まで濃縮し、２Ｎ塩酸を添
加することによりｐＨ１まで酸性化した。沈殿物を濾取
し、水で洗浄し、乾燥した。こ５して必要な出発材料１
．２４ Ｅｌが得られた。融点２６０〜２６２°Ｃ０ 例１６ 例１に記載した方法を繰り返すが、３−アミノメチルビ
リジンの代わりに６−アミノメチル−５，４−ジヒドロ
−２−メチル−３−ピパロイルオキシメチルキナゾリン
−４−オンヲ用いた。こうしてｐ−ＣＩ？−（３，４−
ジヒＦロー２−メチルー４−オキソキナ１戸リン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−
Ｎ−（３，４−Ｐヒ）Ｆｏ−２−メチル−４−オキノー
３−ピバロイルオキシメチルキナ１戸リン−６−イルメ
チル）ベンズアミド（１当量の水を含有、９６％）が得
られ次。融点１９１−１９３℃（例１６、化合物番号１
） こうして得られ九生成物の一部０．２５３ ｇと、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶−Ｑ４ｆｆｉＪとエタノール１２
ｒＩＬｌとの混合物を実験室温度で２時間攪拌した。こ
の混合物全１Ｘ塩酸の添加により中和し、こうして生じ
た沈殿物全単雅し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥し
た。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソキナ、ｆ リン６−イルメチル）−Ｎ−
（７’ロフー２−イニル）アミノ）ＩＪ−（３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
ｌｆル）ヘンｙニアｉ ト０−ｆ ６９１１ （０−７
当量のアセトンおよび０．７当量の水酸化ナトリウム全
含有）が得られた。融点２８４−２９４℃。 Ｎ′ＭＲスペｙ トル： （ｃＤ３ｓｏｃＤ３） ２．
３４ （ｓ、 ６Ｈ）ｅ３．１７ （ａｔ ＩＨ，ＣＣ
Ｈ）、 ４．３２ （Ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ２ＣｙＭｃＨ）
。 ４．５４ （ｄ、 ２Ｈ，ＮＨＣＨ２）、４−７７ （
ｓ−２Ｈ）−６−８６−７，９７（ｍ、 １０Ｈ，芳香
族）、 ８．７９ （ｔｓ １Ｂ、 Ｃ０ＮＨ）。 （例１６．化合物番号２）。 出発材料として用いる６−アミノメチル−３゜４−ジヒ
Ｖロー２−メチル−６−ビバロイルオキシメチルキナデ
リンー４−オンは矢のように得九二 例６の、出発材料の製造に関する注Ｍの第２および第３
ｆ！ｉ落に記載した方法を用いて、６−プロモメチルー
３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−ビバロイルオキシ
メチルキナデリンー４−オンをカリウムフタルイ、ミ・
ドと反応させ、生じたフタルイミドをヒドラジン水和物
で処理した。こうして必要な出発材料が塩酸塩として７
５＃Ｉの収率で得られた。こうして生成した塩５．６ｇ
金氷水２０１Ｌｌ溶かし、この溶液を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液の添加によりＰＨ８に塩基性にし九。この混
合物を酢酸エチル３Ｘ３［］Ｍで抽出し、合せた抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発させた。こうして必髪な
遊離塩基出発材料１．０４１が得られた。 例１７ 例１に記載した方法１＆：操り返すが、３−アミノエチ
ルビリジンの代わりに６−アミノメチル−３，４−ジヒ
げロー３−ピパロイルオキシメチルキナ・戸リンー４−
オンを用いた。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキンキナデリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３゜
４−ジヒドロ−４−オキノー６−ピバロイルオキシメチ
ルキナ・戸リン−６−イルメチル）ベンズアミｌ−１（
４８４）が得られた。融点１６５−１６８℃（例１７、
化合物番号１）。 こりして得られた生成物Ｄｉ ８９と、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液２．３ＭとエタノールＢ ｒａｔとの混合
物全実験室温度で１６時間攪拌した。 大量のエタノールを蒸発させ、水１５ｍｊｉ添加し、こ
の混合物に２Ｎ塩酸を添加することによりｐＨ５に酸性
化し友。こうして生成したゼラチン状の沈殿物ｔ−遠心
分離によりＭｌ′Ｉ１１シ、水で洗浄し、乾燥させた。 こうして得られた粗製生成物０．２１９ｋ、溶離剤とし
てメチレンクロリＦとエタノールとの増大する極性浮液
を用いるシリカビルのカラムクロマトグラフィーによす
精製した。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒＦロー２
−メチルー４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロア’−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−４−オキソ命す・戸リン−６−イルメチル
）ベンズアミド０．０６６．９ （、０，２５当量の水
と１．５当量の水酸化ナトリウムを含有）が得られ九。 融点１９２−２００℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３８０
ＣＤ３） ２．３７（ａｔ ３Ｈ）、 ５−１８ （ａ
、 １Ｈ，ＣＷ：Ｈ）、 ４−３２ ＣＢ、 ２Ｈ。 Ｃ）！、ＣＩＣ）、 ４．５７ （ａ、 ２Ｈ，ＮＨｃ
ａ２）、 ４．８０ （ｓ、 ２Ｈ，ＡｒｃＨｚ）ｅ
６．８７ （ａ、 ２Ｈ，芳香族）、 ７．５６−８．
０６（ｍ、 ９Ｈ＊芳香族）、 ８．８３ （円圧、
ＩＨ）、 （例１７゜化合物番号２）。 出発材料として用いる６−アミノメチル−３゜４−ジヒ
ドロ−３−ピパロイルオキシメチルキナゾリン−４−オ
ンは、例６の表■の注（×）に記載した方法、つまりナ
トリウムアジドと反応させこうして得られたアジドを水
素化により還元する方法を用いて、６−プロモメチルー
３，４−ジヒドロ−３−ピパロイルメチルキナゾリン−
４−オｙ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｍ、、１９８９，３２゜
８４７）から得られた。６−ブロモメチル！導体の反応
は実験室温度で２．５侍間実権した。８蛯な出発物質が
白色発泡体として８８１１の収率で得られた。 例１８ 例１０に記載した方法金禰ジ返すが、４−フルオロベン
ジルアミンの代わりＶＣ６−アミノメチル−６，４−ジ
ヒげロー２，６−シメチルキナ・戸リンー４−オンｋｍ
いた。こうしてｐ−（Ｎ−（３＋４−ジヒｈ”−２−メ
＋ルー４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３゜４−ジヒ
ドロ−２，３−ジメチル−４−オキンキナデリン−６−
イルメチル）ベンズアミド（２歯信の水を含有、２４憾
）が得られた。融点２１０〜２１１℃。 出発材料として使用する６−アミノメチル−６，４−ジ
ヒＶロー２，６−シメチルキナデリンー４−オンは、例
６の表■の注（ｘｉｌｌ）に記載した方法を用いて、６
，４−ジヒドロ−２，３゜６−ドリメチルキナ・戸リン
ー４−オンから油状の固体として全体で収率２５幅で得
られた。 例１９ ６−ブロモメチル−６，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン０．５６１１と２，６−ルチジン０．
３５ｄと全項番に、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン５
仄を中のＮ−（３−ニトロベンジル）−５−メチルアミ
ノチオフェン−２−カルゲキサミド肌４３ｇの溶液に重
加し、この混合物を４時間で９０°Ｃに加熱した。この
混合物を水５Ｑｏ＋Ｊに注ぎ、生じた混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０
．）し、蒸発させ比。この残分を、溶離剤として酢酸エ
チル、次いで酢酸エチルとメタノールとの１９ ： Ｉ
Ｖ／Ｖ混合物を用いるシリカビルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして５−ＣＮ−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキンキナデリン−６−
イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−（３−二トロ
ペンジル）チオフェン−２−カルボキサミ）Ｆ ０．０
５５９が得られた。融点’１５５−１５８゛Ｃ０ 出発材料として用いるＮ−（６−ニドロベンソル）−５
−メチルアミノチオフェン−２−カルボキサミドは矢の
よりに得たニ トリエチルアミン２ｍｌと、ジフェニルホスホリルアジ
ド’１．５ｍｌと、３−ニトロペンシルアミン１．２．
９’ｔ−順番に、ジメチルホルムアミド６０ｄ中の５−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）チ
オフェン−２−カルざン酸１．２５９の溶液に添加し、
この混合物を実験室温度で１８時間攪拌した。この混合
物を水２００ｍ１に注ぎ込み、酢酸エチル４Ｘ１００−
で抽出し次。合せた抽出液を乾燥（ｈａ２８０ｔ）Ｌ、
蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルとの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合物金用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして５− （Ｎ−七
一デトキシ力ルボニルーＮ−メチルアき））−Ｎ−（３
−二トロベンジル）チオｙ工ｙ−’２−カルｅ＊サミ）
Ｊ、９５９５に黄色固体として得られた。 こうして得られた生成物の一部１９にトリフルオロ酢酸
２０ｒＩＬｅＫ溶かし、この溶液を実験室温度で２時間
冷却した。この溶液を蒸発させ、残分全酢酸エチルと飽
和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液とに分配した。有機相
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） Ｌ、蒸発させた。残分を、溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの４ ： １ ｖ／
ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして必要な出発物質０．４３９が油状物とし
て得られた。 例２０ 例１０に記載した方法に＠ｖ返すが、４−フルオロベン
ジルアミンの代わりに２−ＣＮ−（４−ヒげロキシピリ
ミジンー２−イルアミノ）エチル〕アミンを用いた。こ
うしてｐ−４Ｎ−（６，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキンキナ・ｌリン−６−イルメチル） −Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミン］−Ｎ−（２−（４−ヒドロ
キシピリミジン−２−イルアミノ）エチルアミンでアミ
ドが８０’４の収率で得らり、た。融点〉３００℃（分
解）。ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ２．
３３ （Ｓ、 ３Ｈ）ｌ ３．１８ （ｓｓ ＩＨ）１
３．４０（ｓ、 ４Ｈ）、 ４．３２ （ｓ、 ２Ｈ）
、 ４．７８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ５．５３（ｍ、 １
Ｈ）、 ６．８−８．２ （ｍ、 ９Ｈ）。 出発物質として用いる２−［：Ｎ−（４−ヒＦロキシピ
リミジンー２−イルアミノ）エチル〕アミンは次のよう
に得られた： ４−ヒＦロキシー２−メチルチオピリミジン１８．５ｇ
と２−（ベンジルオキ７カル？ニルアミノ）エチルアミ
ン２７．２９との混合物ｔ−２時間で１４０°Ｃに加熱
した。酢酸エチル２００１１Ｌｌを添剤し、沈殿物を濾
取した。こうして２−［２−（ベンジルオキシカルビニ
ルアミノ）エチルアきノコ−４−ヒＶロキシピリミジン
２２．７ｇが得られた。融点１４５−１４６°Ｃ（イソ
プロパツールから再結晶）。 こうして得られた生成物の一部９．８ｇと、ザ酸アンモ
ニウム４．３ｇと、炭素上の１０チのパラジウム触媒１
ｇとメタノール１３０μとの混合物を、実験室温度で１
８時間攪拌した。この混合物ｔ−濾過し、濾液を蒸発さ
せると必要な出発材料が得られ几。 例２１ 例１２に記載した方法を繰り返すが、６−アミンスクシ
ンイミドの代わりに６−アミラブルタルイミド（Ｊ、
Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 ５ｏｃ−＋ １９５７＋７９
．３７６７）を用いた。粗製反応生成換金、ｍ＠剤とし
てメタノール：水ニトリフルオロ酢酸４０ ： ６０
： ０．２ｖ／ｖ混合物を用いる逆相シリカゾル（Ｄｙ
ｎａｍａｘ ）のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうしてｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロブ−２−イニル）アミノコ−Ｎ−Ｃ２，６−シ
オキソピベリジンー６−イル）ベンズアミド（１，３当
量のトリフルオロ酢酸を含有、３２％）が得られた。融
点１６１−１６８°０゜ＮＭＲスベクトル： （ＣＤ３
ＳＯＣＤ３） ２−０２ （ｍ−２Ｈ）−２−４０（８
−３Ｈ）。 ２．５２ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．７７ （ｍ、 ＩＨ
）、 ３−１８ （ｔ、 ＩＨ）。 ４．３３− （ｔ、 ２Ｈ）＃ ４．７２ （ｍ、 Ｉ
Ｈ）＃ ４．８３ （ｓ、 ２Ｈ）１６．８６ （ａ、
２Ｈ）、 ７．５６ （ｄ、 ＩＨ）、 ７．７１
（ａ、 ２Ｈ）。 ７．７２ （（１，ＩＨ）、 ８．０１ （ｄ、 ＩＨ
）、 ８．３９ （ｄ、 ＩＨ）。 １０−７７ （ｓ、ＩＨ）： 質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ ） ｍ／９ （ｐ
＋１）４５８ ； 元素分析：実測値ｃ、 ５４，８； Ｈ，４，２； Ｎ
、 １１．４；Ｃ２１ＳＨ２３Ｎ！５０４ｍ １．１Ｃ
Ｆ３ＣＯ，Ｈ計算値Ｃ，５４，７； Ｈ。 ４．０： Ｎ、１１．６１゜ 例２２ 例１０に記載した方法を用いて、９−Ｃ”−−（３，４
−−／ヒドロー３−ピバロイルオキシメチル−４−オキ
ソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ〕安息香酸ｔ−３−二トロペンジルア
ミンと反応させて、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ニトロベンジル）
ベンズアミド（１当量の水を含有、５６憾）が得られた
。融点１９７−１９９°Ｃ０出発材料として用いるｐ−
（：Ｎ−（３ｔ４−ジヒドロ−３−ピパロイルオキシメ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は、６−プロ
モメチルー３，４−ジヒＦロー３−ピバロイルオキシメ
チルキナプリｙ−４−オン〔英国特許第２１７５９０３
号明細書〕をｔ−ブチルｐ−（プロプ−２−イニルアミ
ノ）安息香酸と反応させ、生じた生成物ヲトリフルオロ
酢酸で処理することにより得られた。こうして必要な出
発材料は収率５３チで得られた。融点９３−９６°Ｃ０ 例２３ 例１０に記載した方法を用いるが、ｐ−（Ｎ−（３，４
−ジヒＦロー３−ピバロイルオキシメチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル’ｔ−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ〕安、１ＬＩＦ酸ｔ−３−アミノメチル
ビリジンと反応させると、ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒＶ
ロー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ピリジルメ
チル）ベンズアミド（４，５当量の水金含有、６１％）
が得られた。融点１３７−１３９°Ｃ０ 例２４ 例５に記載した方法を用いるが、３−−４０ベンジルア
ルコールの代わりにＮ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル
アミンを用い友。反応混合物を実験室温度で１６時間攪
拌した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤として
メチレンクロリｖとエタノールとの増大する極性混合物
を用いるシリカゾルのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして、ｐ−ＣＮ−（３゜４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−Ｎ−（シア
ンメチル）−Ｎ−メチルベンズアミＷ６Ｂ’Ａ、融点２
１４−２１５℃およびｐ−［”Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−Ｎ−［３−
（ヘキサヒドロ−２−オキソアゼピン−１−イル）プロ
ピル〕ベンズアミド（０，５当量の水を含有、２３％）
が得られた。 融点２０Ｂ−２１０℃（この化合物はベンゾイルアジド
と１，８−ジアゾビシクロ（： ５．４．０〕ウンデカ
−７−二ンとの反応により得られた）。 例２５ 例５に記載した方法を用いるが、ｐ−ＣＮ−（３，４−
ジヒＦロー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイルアジドＱＬ
−ヒスチジンで処理した。この混合物を実験室温度で１
６時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を水に溶
かし、この溶液ｖ、２Ｎ塩酸の幡加によりｐＨ４に酸性
化し念。こうして得られ九沈殿物を遠心分離により単離
し、溶離剤としてクロロホルムとメタノールとの９ ：
１ｖ／ｖ混合物を用いるシリカビルのカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうしてｐ −ＣＮ −（
３＋ ４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（：
３−（ヘキサヒドロ−２−オキソアゼピン−１−イル）
プロピル〕ベンでアミｌ’（１，８当量の水を含有、１
５幅）が得られた。融点１５５−１５７℃。（この生成
物はベンゾイルアジドと１，８−ジアゾビシクロ［５，
４，０）ウンデカ−７−二ンから得られた）。 例２６ 例１０に記載した方法を用いて、ｐ−Ｃ’Ｍ−（３，４
−ジヒドロ−７−フルオロ−２−メチル−３−ビペロイ
ルオキシメチルー４−オキソキナ・戸リン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸
を６−ニトロベンジルアミンと反応させた。こうしてｐ
−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−２−メチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−ｕ−（
プロア’−２−（ニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ニトロベ
ンジル）ペンズアきド（１，５当量の水を含有、７６［
）が得られた。 融点２５５−２５７℃。 出発材料として用いるｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
７−フルオロ−２−メチル−３−ｇパロイルオキシメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸を次のように得
た＝３．４−ジヒドロ−７−フルオロ−２，６−シメチ
ルキナデリンー４−オンは、英国特許第２２０２８４７
号明細書に記載した、３．４−ツメチルアセトアニリド
から３，４−ジヒドロ−２，６，７−ドリメチルキナ・
戸リンー４−オンを製造する方法を用いて、３−フルオ
ロ−４−メチルアセトアニリドから製造した。 例１０の出発材料に関する部分の４つの段落に記載した
方法を用いて、先に得られた生成物を、１５％の収率で
ｐ−ＣＮ−Ｃ５，４−ジヒげ０−７−フルオロ−２−メ
チル−３−ピバロイルオキシメチル−４−オキソキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（７’ロア’−２−（ニ
ル）アミン〕安息香酸に変えた。融点１７３−ｔ７４″
Ｃ０ 例２７ 例２６に記載した方法を繰り返すが、３−二トロペンジ
ルアミンの代わりに３−アミノメチルビリジンを用いた
。こうしてｐ −（Ｎ −（３゜４−ジヒＦロー７−フ
ルオロー２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−４−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−
（３−ヒげロキシメチル）ペンオアミド（１当量の水を
含有）が得られた。融点２５１−２５３°Ｃ前記方法ｔ
−繰り返すが、３−アミノメチルビリジンの代わりに３
−シアノベンジルアミンを用いた。こうしてＮ−（３−
シアノベンジル）−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒＶロー７
−フルオロー２−メチル−４−オキソキナ・ｌリン−６
−イルメチル）−ｕ−（プロア’−２−イニル）アミン
〕ベンズアミド（０，７５当量の水を含有）が得られた
。融点２３２℃。 例２８ 例１０に記載した方法を用いて、ｐ−ＣＮ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ
キシメチルキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（２
−アセトキシエチル）アミノ〕安息香酸を３−二トロペ
ンジルアミンと反応させ、Ｉ） −ＣＮ −（３−４−
ジヒシロー２−メチルー４−オキソ命ナデリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（２−とｐロキシエチル）アミノ−Ｎ
−（３−ニトロベンジル）ベンズアミド（１当量の水を
含有）が４６憾の収率で得られ念。融点２３０−２３２
”Ｃ０ 出発材料として用いるｐ −ＣＮ −（３＊ ４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ
メチルキナ１戸リン−６−イルメチル−Ｎ−（２−アセ
トキシエチル）アミノ〕安息香酸は、６−ブロモメチル
−３，４−ジヒドロ−３−ピバロイルオキシメチルキナ
１戸リン−４−オン〔英国特許第２１７５９０３号明細
書〕ゾヱート金２−アセトキシエチルデロミｒと反応さ
せ、生じた生成物をトリフルオロ酢酸で処理することに
より製造〕と反応させることにより得られた。こうして
必要な出発材料が発泡体として得られた。 例２９ 例１０に記載され九方法を用いて、ｐ−［：Ｎ−（３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−ビバロイ
ルオキシメチルキナデリンー６−イルメチル）−Ｎ−（
２−アセトキシエチル）アミン］安息香酸を６−シアノ
ペンジルアミンと反応させると、Ｎ−（３−シアノベン
ジル）−ｐ−ＣＭ−（５，４−ソヒドｃ１−２−メチル
ー４−オキソギナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（
２−ヒドロキシメチル）アミノコベンゾアミげが発泡体
として得らねた。融点１１０’Ｃ！−Ｍ２℃。 例３０ 例１０に記載された方法金繰り返すが、４−フルオロペ
ンジルアミンの代わりに２−アミノメチルキノキサリン
を用いた。こうしてｐ−〔賢−（３，４−ジヒドロ−２
−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミン）−Ｎ−（キノキサリン−２−イルメチル）
ペンズアｔ Ｆが収率２３憾で得られた。融点１２６℃
。 出発材料として用いる２−アミノメチルキノキサリンは
、例１の表■の注（２）に記載した方法を用いて２−ブ
ロモメチルキノキサリンかう得られた。 例３１ 例１Ｖｃ記載した方法を用いて、０−アミノ−ｐ−ＣＭ
−（３，４−ゾヒドーー２−メチルー４−オキソキナ・
戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミノ〕安息香酸を５−ニトロベンジルアミンと反応
させると、〇−アεノーｐ−ＣＮ−（３＊４−ジヒＦロ
ー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−１９−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（３
−ニトロベンジル）ペンでアミｒが収率６４４で得られ
念。融点８６−９２°Ｃ０出発材料として使用する０−
アミノ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒＦロー２−メチルー
４−オキン卆す・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は、次のように得
られた： メチルｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−・
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
プ−２−イニル）アミノ〕−〇−二トロベン・戸エート
０．６ｇと活性鉄粉１．２４９〔鉄粉と２Ｎ塩酸との混
合物を５分間攪拌し、この混合物全濾過し、ｖＪｃ’に
メタノールで洗浄することにより活性化させた〕と、メ
タノールｊＱｍ／と濃塩酸２０Ｍとの混合換金８０分間
加熱還流させた。この混合物を実験室温度に冷却し、酢
酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し九
。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残分を、
溶離剤としてメチレンクロＩＪ ）、ｌとメタノールと
の増大する極性混合物を用いるシリカゾルのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうしてメチル０−ア
ミノ−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オΦソキナデリンー６−イルメチル）−４−（プロプ
−２−イニル）アミノコペンを戸エート０．１９ （３
６４）が得られた。 こうして得られた生成物と、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０．７２ｄとプロパツール２Ｌｌ：の混合物を３０分
で８０℃に加熱した。この混合物を蒸発させ、水２１１
１ ｔ １６５加し、この混合換金２Ｎ塩酸の添加によ
りｐＨ３，５に酸性化した。この沈殿物１ｃ逮心分離に
より単離し、乾燥させた。 ０うして必要な出発材料０．９９ （９４４）が得られ
た。 例３２ 例５に記載した方法を繰り返すが、３−＝）ロペンジル
アルコールの代わりに３−アミノメチルピリジン−Ｎ−
オキシ）Ｆ （、Ｔ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ、。 １９８７．３０，２２２２）を用いた。この反応混合物
を蒸発し、残分を水に溶かし、この溶液を２Ｎ塩酸の添
加によりｐＨ５に酸性化した。 沈殿物ｔ’ｉｊｉ＠Ｌ、、乾燥し、溶離剤としてメチレ
ンクロリドとエタノールとの増大する極性混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
ｐ−（：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キンキナデリン−６一イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノコ−賢一（Ｎ−オキシドピリ１′−３
−イルメチル）ベンズアミｙ ０．６０９ （６６％
）が得られた。融点１７０−１７１℃。 例３３ ペンタフルオロフェニルｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキノー３−ピパロイルオキシメチ
ルキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノコベンゾエート０．２９と、４−アミノ
メチル−２−とドロ中ジピリジン０．０８１ ｇと、ト
リエチルアミン０．１９ｄと、Ｎ−とＶロキシペンデト
リアゾール１＠と、ジメチルホルムアミド４０１との混
合物全実験室温度で１６時間攪拌した。 この混合物を蒸発させ、残分をジエチルエーテルで擦っ
た。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒ１Ｆｏ−２−メ
チルー４−オキンー３−ピパロイルオキシメチルキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミン〕−Ｎ−（２−ヒドロキシピリド−４−イルメチ
ル）ベンズアミドが定量の収率で得られた。融点１４５
°Ｃ０ こうして得られた生成物と、飽和水酸化アンモニウム水
溶液７．４Ｍとメタノール１ ｓｍｚト。 混合物を実験室温度で１６時間攪拌した。この混合物を
、メタノールの蒸発により濃縮した。 沈殿物を濾取し、乾燥させた。こつして得られたｐ−Ｃ
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシピリド−４−イルメ
チル）ペンでアミ）’０．１４ｇが白色固体として得ら
れた。 ＮＭＲ、＊ベクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ２．３３
（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１８（ａｔ ＩＨ）、 ４．２
３ （ｃ！、 ２Ｈ）、 ４．３２ （広＠ｓ、 ２Ｈ
）。 ４．７８ （ｓ、２Ｈ）、 ６．０９ （ｄ、ＩＨ
）、６．１３ （Ｌ ＩＨ）＃６．８７ （ｄ、
２Ｈ）、 ７．２７ （ｄ、 １Ｈ）、 ７．
５３ （ｄ、 ＩＨ）。 ７．５（二重線の二重線、 １Ｈ）、 ｙ、７６ （ａ
、 ２Ｈ）、 ７．９７（ｓ、 ＩＨ）−８−６３（広
ｍｓ、 ＩＨ）、 １１．３２ （広幅Ｓ。 ＩＨ）、 １２．１３ （広幅ｓ、１Ｈ）。 出発材料として使用するペンタフルオロフェニルｐ−Ｃ
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキノー５
−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は久
のように得たニ ジシクロへキシルカルビジィミド６．１８９ ’に酢酸
エチル４５０Ｍ中のｐ−（Ｎ−（３＋４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソ−３−ピパロイルオキシメチル）
−Ｎ−（７’ロア’−２−イニル）アミノ〕安息香酸１
３．８３ ｇの懸濁液に添加し、この混合物を実験室温
度で１８時間攪拌した。この混合物全濾過し、濾液を蒸
発させた。残分を溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルと
のｌ ： ｌ ｖ／ｖ混合物を用いるシリカビルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な
出発物質１３．９９が得られた。融点１４３−１４４℃
。 出発材料として用いる４−アミノメチル−２−ヒドロキ
シピリジンは久のように得られた。 ２−クロロ−４−シアノピリジン７．７ｇと、二酸化パ
ラジウム１．１９と酢酸無水物７７ｍ１と、酢酸７７Ｍ
との混合換金、実験室温度で水素雰囲気下で５時間攪拌
した。この混合物全濾過し、濾液を蒸発させた。残分を
、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。 こうして４−アセトアミドメチル−２−クロロピリジン
２．４ｇが得られた。融点８３°Ｃ０こうして得られた
生成物の一部１．６ｇと濃塩酸２Ｑｍｌとの混合物ｔ−
４日間加熱還流させた。 この混合物を蒸発させると必要な出発物ｆｆ１．１９が
得られた（エタノールから再結晶）。ｎ伍スペクトル（
ＣＤ３８０ＣＤ３） ３−８９ （（１−２Ｈ）−６−
４２（ｄ、 ＩＨ）、 ６．５２ （ｓ、 ＩＨ）、
７．４９ （ｄ、 ＩＨ）、 ８．６８（広幅ｓ、３Ｈ
）。 例３４ 例３３に記載した方法を、燥ジ返すが、４−アミノメチ
ル−２−ヒドロキシピリジンの代わりに３−アミノメチ
ル−６−ヒドロキシピリジン金用いた。こうしてｐ−（
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキノキナ
・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（７’ログ−２−イ
ニル）アミン］−Ｎ−（６−ヒドロキシビリげ−３−イ
ルメチル）ベンズアミｒが収率６４憾で得られた。融点
２５８°Ｃ０ 出発材料として用いる３−アミノメチル−６−ヒドロキ
シピリジンは、例３６の４−アミノメチル−２−ヒドロ
キシピリｒの製造に関する部分に記載した方法音用いる
が、第２工程で濃塩酸の代わりに４８壬の塩酸を用いて
、３−シアノ−６−メドキシピリジンから得た。こうし
て必要な出発材料が塩酸塩として得られた融点２３９°
Ｃ０ 例３５ 例５に記載した方法を繰り返すが、３−＝トロベンジル
アルコールの代わりに４−アミノメチルピペリジンを用
いると、ｐ −ＣＮ −（３−４−ジヒＶロー２−メチ
ルー４−オキンキナデリンー６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−
イルメチル）ベンズアミｌ’ （３，５当量の水を含有
）が得られた。融点１３０１３３°Ｃ（分解）。 例６６ 例５に記載した方法を繰り返すが、５−ニトロベンジル
アルコールの代わりに２−アミノメチル−Ｎ−エチルピ
ロリジンを用いた。こうして、ｐ−ＣＮ−（３ｙ４−ジ
ヒＦロー２−メチルー４−オ中ソキナ１戸リン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミノ〕−Ｎ−
（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミ
ｌ’ （１，３当量の水を含有）、融点１３９−１４３
°Ｃ（分解）。 例３７ 次に、治療または予防のためにヒトに用いるための、式
Ｔの化合物または製剤学的に認容性のその塩（以下化合
物Ｘ）ｔ−含有する製剤学な投与形を示し７？、： 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・１００ラクトースＰｈ 、 ｇｕｒ
・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８２．７５ク
ロスカルメロースナトリウム・・・・・・ １２．０ス
テアリン酸マグネシウム ３．０ 化分物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ ５０ラクトースＰｈ、Ｂｕｒ・・・
・・・・・・・・・・・・・・・２２３．７５クロスカ
ルメロースナトリウム・・・・・・・・・・・・ ６．
０コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ １５．０（ｃｌ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
６．０錠 剤■ ■／＠剤化
合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ １．０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ・・
・・・・・・・・・・・・・・・・９３．２５クロスカ
ルメロースナトリウム・・・・・・ ４．０ステアリン
酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・１．０化合
物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・１０ｍ９ラクトースＰｈ、ＩＩＩ
：ｕｒ・・・・・・・・・・・・・・・・・・４８８．
５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
１．５化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・５．０４ｗ／ｖ１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液・・・・・・・・・１５．０１ ｖ／ｖＯ
０１Ｍ塩酸（ｐＨ７，６に調節されるまで）ポリエチレ
ングリコール４００・・・・・・４．５４ｖｒ／ｖ注射
用水１ｏｎｃｌｉまで 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ｊ 、 Ｑ４ Ｗ／Ｖリン酸ナトリウム
ＢＰ・・・・・・・・・・・・３− ｆ４ ｖｒｙｖＯ
０１Ｍ水酸化ナトリウム溶液・・・１０．１５．０ｅ６
ｖ／ｖ注射用水１００４ｔで 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ Ｑ、１４ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ・・・
・・・・・・・・・２ 、２６４ｗ／ｖクエン酸・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
０．３８４ｗ／ｖポリエチレングリコール４００・・・
・・・３．％ｗ／ｖ注射用水１００４まで 前記した調剤は、製剤学分腎において公知の常法で得る
ことができる。錠剤（ａｌ〜（ｃｌは、たとエバセルロ
ースアセテートフタレートのｍ［−施すように、常法で
腸溶に被覆してもよい。
る化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａ「は前記のものを表す］で示されるチオール
と式： １式中、Ｙ及びＺは前記のものを表しかっＡｒ及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキ
シ基は前記のような通常の保護基によって保護されてお
りかつＡｒ及びＹ中の任意のヒドロキシ基は前記のよう
な通常の保護基によって保護されていてもよく又は選択
的に任意のヒドロキシ基は保護されている必要はない１
で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。その後、ニトロ基は常法でアミノ基に還元し、該
アミン基は式： ［式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す］で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニー０ＣＨ２−又は−５ＣＨ２−である
］で示される化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａ「は前記のものを表す］で示、されるチオー
ルと式： ％式％：２ ［式中、Ｙ及びＺは前記のものを表しかつＡ「及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキ
シ基は前記のような通常の保護基によって保護されてお
りかつＡｒ中の任意のヒドロキシ基は前記のような通常
の保護基によって保護されていており、かつＹ中のヒド
ロキシ基は前記のような通常の保護基によって保護され
ていてもよく又は選択的にＹ中の任意のヒドロキシ基は
保護されている必要はない］で示される化合物と反応さ
せることにより得ることができる。その後、ニトロ基は
常法でアミノ基に還元し、該アミノ基は式： １式中、Ｒ２及び２は前記のものを表す〕で示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニー（１，Ｏ，ＣＨ２−（７）基であル
］テ示すれる化合物は、式： ％式％） ［式中、Ｇｌ及びＡｒは前記のものを表しかっＭは金属
、例えばリチウムを表す］で示される有機金属化合物を
式： １式中、Ｙ及び２は前記のものを表しがっＫｒ及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及びカルボキ
シ基は前記のような通常の保護基によって保護されてい
る１で示される化合物、及び水と反応させることにより
得ることができる。その後、保護基Ｇ１は常法で除去し
、方Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アルキルアミノイミ
ノ及びカルボキシ基土の保護基はそのまま残し、その後
該アミンは式： １式中、Ｒ２及び２は前記のものを表すＪで示される化
合物でアルキル化することができる。 前記の出発物質として使用される、式ニＭ−ＮＧｌ−Ａ
ｒ−Ｃ（ＯＭ）−ＣＨ２で示される有機金属化合物は、
式： ％式％ のケトンと金属アミド、例えばリチウムアミド、例えば
リチウムジイソプロピルアミドとを、通常の溶剤、例え
ばテトラヒドロ７ラン中テ反応させることにより得るこ
とができる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ １式中、Ｌは式ニーＣＨ２，ＣＯ−の基である］で示さ
れる化合物は、式： ％式％ ［式中、Ｇ１及びＡｒは前記のものを表す］で示される
酸又はその反応性誘導体を式： ［式中、Ｙ及び２は前記のものを表しかつＭは金属、例
えばマグネシウム又はカドニウムを表し、Ａｒ及びＹ中
の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシ
及びカルボキシ基は前記のような通常の保護基によって
保護されている］で示される化合物と反応させることに
より得ることができる。その後、保護基Ｇ１は常法で除
去し、一方Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アルキルアミ
ノ、イミノ及びカルボキシ基土の保護基はそのまま残し
、その後該アミンを式：［式中、Ｒ２及び２は前記のも
のを表す］で示される化合物でアルキル化することがで
きる。 前記の出発物質として使用される、式：％式％ ［式中、Ｌは式ニーＣ０１０−の基である］で示される
化合物は、式： ％式％ ［式中、Ａ「は前記のものを表す］で示される酸又はそ
の通常の反応性誘導体を式： Ｅ式中、Ｙ及び２は前記のものを表し、かつＡｒ及びＹ
中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキ
シ及びカルボキシ基は通常の保護基によって保護されて
いる］で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。 その後、ニトロは常法でアミノ基に還元し、該アミノ基
は式、 Ｒ２−ＺＥ式中、Ｒ２及
び２は前記のものを表す］で示される化合物でアルキル
化することができる。 ｂ）Ｌが式：−又は−ＧＯ，ＮＲ３−である、本発明の
キナゾリンを製造するための別の有利な方法は、弐ｍ： ■ で示される酸又はその反応性誘導体を式：％式％ で示される化合物と反応させ、但しその際上記式中Ｒ’
、 Ｒ２，ＲＢ 、 Ｒ’ 、 Ａｒ及びＹは前記のも
の表しかつＲ１，Ａｒ及びＹ中の任意のアミノアルキル
アミノ、イミノ又はカルボキシ基は通常の保護基によっ
て保護されておりかつＲ１、Ｒ２，Ａｒ及びＹ中の任意
のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されていて
もよく又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護されてい
る必要はない、その後保護基を常法で除去することより
なる。 前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハロ
ゲン化物、例えば酸と無機酸塩化物、例えば塩化チエニ
ルとの反応により形成されるアシルクロリド、混合無水
物、例えば酸とクロロホルム酸イソブチルのようなりロ
ロホルメートとの反応によって形成される無水物、活性
エステル、例えハ酸とペンタフルオロフェノールのよう
なフェノールとの反応によって形成されるエステル、ア
シルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジドの
ようなアジドとの反応によって形成されるアジド、アシ
ルシアニド、例えば酸とジエチルホスイホリルシアニド
のようなシアニドとの反応によって形成されるアシルシ
アニド、又は酸とカルボジイミド、例えばジシクロへキ
シルカルボジイミドとの反応生成物であってよい。 該反応は有利には、既に述べたような適当な塩基の存在
下に、適当な溶剤又は希釈剤例えば塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチル
スルホキシド中でかつ例えば１０〜１００℃の温度、通
常実験室温度又はそれに近い温度で９！施する。 出発物質として使用されるカルボン酸は、前記式■（該
式中、Ｒ１、Ｒ４及びＺは前記のものを表す）の化合物
と式： ％式％ ［式中、Ｒ２及びＡｒは前記のものを表し、かつＲ５は
除去してカルボン酸基を提供することができる保護基で
ある］で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。Ｒ５は例えば塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムで加水分解することにより除去することができるメチ
ル又はエチルであってもよく、又はＲ５は有機酸、例え
ばトリフルオロ酢酸で開裂させることにより除去するこ
とができるｔ−ブチル基であってもよい。Ｒ５中のカル
ボキシ基のための保護基は、例えば除去することができ
るエステル化基であってよく、一方ＲＩ Ｒ２，Ａｒ及
びＹ中の保護基は残される。 ｃ）Ｌが式：−である、本発明のキナゾリンを製造する
ための別の有利な方法は、式■■ ■ で示される酸又はその反応性誘導体を式：で示される化
合物と適当な塩基の存在下に反応させ、但しその際上記
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４，Ａｒ及びＹは前記のもの表
しかつＲ１，Ｒ２、Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アル
キルアミノイミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基は通常
の保護基によって保護されている、その後保護基を常法
で除去することよりなる。 該反応は有利には、適当な溶剤又は希釈剤例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルス
ルホキシド中で１０〜】００°Ｃの温度、通常実験室温
度又はそれに近い温度で実施する。 ｄ）Ｒ１がアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はアル
コキシアルコキシである、本発明ののキナゾリンを製造
するための別の有利な方法は、歳■： ■ ｃ式中、Ｒ１は前記のものを表すが、但しＲ１中にヒド
ロキシ置換基が存在する場合には、数基は通常の保護基
によって保護されており、かつ２は離脱可能な基を表す
］で示される化合物を式： ％式％ ［式中、Ｒ２、Ａｒ、 Ｌ及びＹは前記のもの表す、但
しＲ２，Ａｒ又はＹ中にアミノ、アルキルアミノ、イミ
ノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合には、
任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ又はカルボキシ
基は通常の保護基によって保護されていてもよくかつ任
意のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されてい
てもよく、又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護され
ている必要はない］で示される化合物と反応させ、その
後保護基を常法で除去し、かつキナゾリン環の４位に存
在するＲ１基を塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて
加水分解することにより開裂させることにより、本発明
のキナゾリンを形成させることよりなる。 ｅ）Ｙが式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａ中の１つの成
分であるメチレン基はスルフィニル又はスルホニル基に
よって置換されているか、又はＹ中にアルキルスルフィ
ニル又はアルキルスルホニル置換基が存在する、本発明
のキナゾリンを製造するための８１１の有利な方法は、
Ｙが式：−Ｙｌの基であり、該式中Ａがチオ基で置換さ
れているか又はＹ中にアルキルチオ基が存在する前記式
１の化合物を適当な酸化剤で酸化することよりなる。 適当な酸化剤は、例えばチオ基をスルフィニル又はスル
ホニル基に酸化するものとして公知の任意の試薬、例え
ば過酸化水素、過酸例えば３−クロロ安息香酸又はペル
オキシ酢酸、又は＝酸化クロムである。スルフィニル基
を担持する化合物が所望であれば、スルホニル基を担持
する化合物の生成を減少させるために、前記酸化剤の任
意の１つを所望の化学量論的量で使用することができる
。温和な酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナトリウム又はメ
タ過沃素酸カリウムを使用することもできる。自明のよ
うに、スルホニル基を含有する式Ｉの化合物が所望であ
れば、該化合物は相応するチオ化合物を酸化すると同様
に相応するスルフィニル化合物を酸化することにより得
ることができる。 ｆ）Ｙ中にカルボキシ又はカルボキシアルキル置換基が
存在する、本発明のキナゾリンを製法するための別の有
利な方法は、Ｙ中にアルコキシカルボニル又はアルコキ
シカルボニルアルキル置換基が存在する式Ｉの化合物を
開裂させることよりなる。 開裂反応のための適当な条件は、例えば塩基、例えば水
酸化ナトリウムを用いた加水分解であり、又はｔ−ブチ
・ル基を開裂すべき場合には、有機酸、例えばトリフル
オロ酢酸での処理である。 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容される塩が所望であ
れば、数置は例えば前記化合物を適当な酸又は塩基と常
法を使用して反応させることにより得ることができる。 弐Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、該光学活性
体は前記方法の１つを光学活性出発物質を使用して実施
するか、又は前記活性のラセミ体を常法を使用して分割
することにより得ることができる。 前述の通り、本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍活性
を有する。この活性は例えば以下に記載する方法の１つ
以上を使用して評価することができる。 ａ）酵素チミジル酸シンターゼを阻害する試験化合物の
能力を決定する試験管内分析評価チミジル酸シンターゼ
は、Ｌｒｚｘｏマウスの白血病細胞から部分的に精製し
た形で入手しかつＪａｃｋｍａｎｎ ａｔ ａｌ、 （
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、、 １９８６＋ ４６＋ ２８
１０）ｊごよって記載された方法を使用して利用しｌこ
。 ｂ）細胞培養において白血病細胞系Ｌ１２１０の成長を
阻害する試験化合物の能力を決定する分析評価 この試験は英国特許第２０６５６５３Ｂ号明細書に記載
されｔ；試験に類似する。 Ｃ）細胞培養においてヒトの乳癌細胞系ＭＣＦ−７の成
長を阻害する試験化合物の能力を決定する分析評価 この試験は、Ｌｉｐｐｍａｎ ａｔ ａｌ、 （Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ、。 １９７６、３６．４５９５）によって記載された方法に
類似する。 ｄ）試験管内でのリンパ腫細胞系Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−
／−の成長を阻害する試験化合物の能力を決定する分析
評価 リンパ腫細胞系Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−／−は、酵素チミ
ジンキナーゼが不足している、この酵素はチミジンをホ
スホリル化する、従って最初からチミジル酸の合成が有
効量のチミジル酸シンターゼの阻害剤の存在によって妨
害されるとチミジル酸のプールを発生ずるように作用す
る。従って、Ｌ５Ｉ７８Ｙ ＴＫ−／−細胞系はチミジ
ル酸シンターゼの阻害剤の存在に対して一層敏感である
。［該Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−／−細胞系は、例えばＦｉ
ｓｃｈｅｒ ｅＬ ａｌ。 、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、 １９６４１０２４７に記載された親のＬ５１
７８Ｙｍ胞系の突然変異によって入手した］。該分析評
価は％ Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ６ｔ ａｌ、 （Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ、 １９７６、３４．３
９）によって記載された方法に類似した二重層ソフト寒
天クローニング技術を利用する。各々試験化金物を一定
の濃度範囲で、細胞培養において指数増殖期に入ったＬ
５１７８Ｙ ＴＫ−／−細胞系に加え、該細胞を１８時
間培養し、収集し、新鮮な培養基で洗浄しかつクロノゲ
ン評価のためにソフト寒天に入れる。約１２８間後に、
細胞のコミニーを染色しかつカウントする。 本発明のキナゾリンはそれ自体活性であり得るか又は生
体内で活性化合物に転化されるプレドラッグにもなり得
る。 本発明のキナゾリンの薬理学的特性は構造変化に伴い変
動するが、一般に本発明のキナゾリンは前記試験（ａ）
〜（ｄ）の１つ以上において活性を有する。 試験（ａ）ＪＣｓｏ 例えば０．０２〜１０μＭの範
囲内 試験（ｂ）ＩＣｓｏ 例えば０．５〜１００μ樋の範
囲内 試験（ｃ）ＩＣ５ｇ 例えば０．１−１００μＭの範
囲内 試験（ｄ） 生存細胞のフラクシヨンを処理した細胞
の１０％に減少させるために必要な用量は、例えばｌ−
１００μＭの範囲内にある。 一般に、特に有利である本発明のこれらのキナゾリンは
、前記試験（ａ）〜（ｄ）の１つ以上において活性を有
する。 試験（ａ）ＩＣ５ｏ 例えば０．０２〜１μにの範囲内 試験（ｂ）ＩＣｓｏ 例えば０．５〜１０μＭの範囲
内 試験（ｃ）ＩＣ５０例えば０．１〜５μＭの範囲内 試験（ｄ） 生存細胞のフラクションを処理した細胞
の１０％に減少させるために必要な用量は、例えば１〜
５０μＭの範囲内にある。 従って、例えば、キナゾリン、ｐ −［Ｎ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロピー２−イニル）アミノ］ −
Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズアミドは、チミジル
酸シンターゼの対してＩＣｇｏｏ、５μＭ［試験（ａ）
］及びＬ１２１０細胞系に対してＩＣ５０３，９μＭ［
試験（ｂ）］を有し、かつキナゾリン、ｐ−［Ｎ−（３
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］
−Ｎ−（２−二トロベンジル）ベンズアミドは、チミ
ジル酸シンターゼの対してＩＣ５ｏ０．０５μＭ［試験
（ａ）］及びＬ１２１０細胞系に対してＩ Ｃ５０１，
８μＭ ［試験（ｂ）〕を有する。 本発明のキナゾリン、又はその製薬学的に認容される塩
は、ヒトを含む温血動物に、キナゾリン、又はその製薬
学的に認容される塩と製薬学的に認容される希釈剤又は
担持物質とからなる製薬学的組成物の形で投与すること
ができる。 該組成物は、経口投与のために適当な形、例えば錠剤又
はカプセル、非経口注射（静脈内、皮下、訪問、脈管内
又は注入を含む）のために適当な形、例えば無菌溶液、
懸濁液又はエマルシヨン、又は局所投与のために適当な
形、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与のために適
当な形、例えば生薬であってよい。 該組成物は、本発明のキナゾリンの他に、例えば有糸分
裂阻害剤、例えばビンブラスチン、アルキル化剤、例え
ばシスープラチン、カルポプラチン及びシクロホスファ
ミド、別の抗代謝物、例えば５−フルオロウラシル、サ
イトシンアラビノサイド及びヒドロキシ尿素、挿入抗生
物質、例えばアドリアマイシン及びプレオマイシン、酵
素、例えばアスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤
、例えばエトボサイド及び生体応答調節剤、例えばイン
ターフェロンから選択される抗腫瘍剤の１種以上を含有
することができる。 一般に、前記組成物は通常の賦形剤を使用して通常の方
法で製造することができる。 該キナゾリンは、一般に温血動物に動物の身体面積１宵
２当たり５０〜５０００１１９の範囲内の単位用量、即
ちほぼｌ〜ｌ Ｏ０１１９／ ｋｇで投与することがで
き、かつこれは−収約に治療的に有効用量を提供する。 錠剤又はカプセルのような単位投与形は、一般に例えば
活性成分１〜２５０１１ｇを含有する。好ましくは、１
〜５０ ｍｇ／ ｋｇの１日当たり投与量を使用する。 しかしながら、該１日当たり投与量は必然的に治療され
るホスト、投与の特殊な経路及び治療される疾病の程度
に依存して変動する。従って、最適な投与量は任意の特
別の患者を治療する担当医によって決定されるべきであ
る。 本発明のもう１つの特徴によれば、当該の治療を必要と
するヒト等の温血動物に抗腫瘍作用効果を生ぜしめる方
法が提供され、該方法は前記動物に有効量の本発明のキ
ナゾリン又はその製薬学的に認容される塩を投与するこ
とよりなる。また本発明は、本発明のキナゾリン又はそ
の製薬学的に認容される塩を、ヒト等の温血動物に抗腫
瘍作用効果を生ぜしめる際に使用するための新規医薬の
製造において使用することを提供する。 本発明のキナゾリンは、広範囲の抗腫瘍活性を有するも
のと予測される。ｃａ３７１７はヒトの乳癌、子宮癌及
び肝臓癌に対する有望な活性を示した、従って本発明の
キナゾリンはこれらの癌に対して抗腫瘍活性を有するも
のと予測される。更に、本発明のキナゾリンは白血病、
リンパ系悪性腫瘍及び充実性腫瘍例えば癌及び肉腫の領
域に対して抗腫瘍活性を有するものと予測される。この
ような腫瘍は、細胞ＤＮＡの合成のための必須ヌクレオ
チドの１つとしてチミジン−リン酸を必要とする。有効
量の本発明のキナプリンのような有効量のチミジル酸シ
ンターゼが存在すると、腫瘍成長は阻害されると予測さ
れる。 また、前述したように、本発明のキナゾリン又はその製
薬学的に認容される塩は、乾鮮のようなアレルギー性症
状の治療においても有価値である。この目的のために本
発明のキナゾリンを使用する際には、該化合物は一般に
動物の身体面積１．２当たり５０〜５０００１１９の範
囲内の用量で投与すべきである。一般ｔこ乾勝のような
アレルギー性症状の治療のためには、本発明のキナゾリ
ンの局所的投与が有利である。従って例えば局所的投与
のためには、例えば１〜５０ ｍｙ／ ｋｇの範囲内の
１日当たり用量を使用するべきである。 ［実施例］ 次に実施例につき本発明の詳細な説明するが、以下の実
施例は本発明を制限するものではない。なお実施例にお
いては、他にことわりのない限り、以下のことが当て嵌
まる。 （ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しかつ後処理法は
濾過により残留固体を除去した後に実施し、た。 （ｉｉ）操作は１８〜２０℃の範囲内にある実験室温度
でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し
た。 （ｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による
）及び中圧液体クロマトグラフィー （ＭＰＬＣ）は、
Ｅ、 Ｍｅｒｃｃｋ、 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、西ドイツ
から得られたメルク・キーゼルゲル・シルカ（アート９
３８５）上で実施した。 （ｉｖ）収率は説明のためのみに得たものであり、当然
達成可能な最大値ではない。 （ｖ）式■の最終生成物は満足すべき微量分析値を有し
かつこれらの構造はＮＭＲ及び質量分光分析技術によっ
て確認した。［プロトン磁気共鳴スペクトルはＪｅｏｌ
ＦＸ ９００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＭ２００分光分析
器を使用して２００ＭＨｚの磁界強度で操作することに
より決定した、従って化学シフトは内部標準（δスケー
ル）としてのテトラメチルシランからのｐｐｍ−ダウン
フィールドで示す、従ってピーク多重度は次にのように
示す二３ｍ−重線、ｄ−二重線、ｄ ｏｒ ｄ’ｓ−二
重線の二重線、七−三重線、ｍ−多重線。高速原子衝撃
（ＦＡＢ）質量スペクトルデータはＶＧ Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａ１ＭＳ９分光分析器及びキセノンガスを使用して
得られた、かつ適当であれば、正のイオンデータか又は
負のイオンデータを収集した。Ｊ（ｖｉ）中間体は一般
に完全には特性決定せず、かつ純度は薄層クロマトグラ
フィー、赤外線（ＩＲ）又はＭＮＲ分析によって評価し
た。 （ｖｉｉ）融点は未補正でありかつＭｓｔｔｌｅｒ ５
Ｐ６２自動融点装置、Ｋｏｆｆｌｅｒ ｈｏｔ ｐｌａ
ｔｅ装置又は油浴装置を使用して決定した。 〔冥捲例〕 例 １ ジフェニルホスホリルアジドＱ、７ａＶとトリエチルア
ミン１．１Ｍとを、ｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸１．０
ｇ（ｉｊフルオ酢酸塩として；英国特許第２１８８３１
９号明細書）とジメチルスルホキシげ４０ゴとの混合物
に連続的に添加し、この混合物を実験室温度で５時間攪
拌し念。３−アミノメチルビリジン０．６３ｙＬｔｔ−
添加し、この混合物を実験室温度で１６時間攪拌し念。 この混合物金氷と水との混合物２００１に注いだ。こう
して得られた固体ヲ濾暇し、水３×３０−で洗浄し、乾
燥し、酢酸エチルに再Ｓ濁させ、擦り、濾取し、乾燥し
た。 こうしてｐ −（Ｎ −（３ａ ４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ピリジル
メチル）ペンでアミＶ（１当量の水を含有）融点２３７
〜２３９°ＣｏＮＭＲスペクトル” （ＣＤ３８０ＣＤ
３） ２−３３ （８，３Ｈ，２−ＣＮ５）。 ３−１９ （Ｌ ＩＨ−Ｃ３ＥＣＨ，？２ Ｈｚ）、４
−３１ （ｄ、 ２Ｈ。 ＣＨ２昨ＣＨ−？２ Ｈｚ）ｌ ４−４５ （ｄ、２Ｈ
ｐ ＮＨＣＨ２，Ｊ＝６Ｈ２）１４．７８ （ｓ、 ２
Ｈ，ＣＨ２Ｎ）ｊ ６．８４ （ｄ、 ２Ｈｅ芳香族、
、Ｔ−９Ｈｚ）、 ７．３２ （ａ ｏｆａ’ ｓ、
ＩＨ，ピリジン環。 ヶ６および３ Ｈｚ）、７−５２ （ｄ＋ １Ｈ＋ ５
−Ｈｌ ｚ−ａ Ｈｚ）。 ７．６９ （ｄ ｏｆ ｄ’ ｓ、 ＩＨ，７−Ｈ，、
Ｊ−８および２Ｈｚ）。 ７゜７０（二ｌ線の二重線、１Ｈ，ピリジン環、Ｊ−６
および１−５ Ｈｚ）、 ７．７４ （ｄ、 ２Ｈ，芳
香族、Ｊ＝９Ｈｚ）、７−９７ （ｄ、ＩＨ１５−Ｈｒ
？２ Ｈ２）、８−４２ （ｄ ｏｆｄ’ｓ、１Ｈ，
ピリジン環、と−６および１．５Ｈｚ）。 ８．５１ （ｄ、 ＩＨ，ピリジン環、 Ｊ−１，５Ｈ
ｚ）、 ８．７２（ｔ、１Ｈ１ＣＯＮＨ，５１ｍ１６Ｈ
２）；質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ ） ｍ／ｅ
（Ｐ＋１）４６８； 元素分析：実測値ｃ、 ６Ｂ、４： Ｈ，５，５： Ｎ
、 １５．３；Ｃ＋ｓＨ＋ａｓＮｓＯｇ−ＩＨｚＯ計１
値ｃ、 ６Ｂ、６： Ｈ，５，５；Ｎ、 １５．４傷。 例１に記載された方法ｔ−ａり返すが、ｐ−（Ｎ −（
３，４−ジヒｈｃｘ−’ｌ−メチル−４−オキソキナ・
戸リンー６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミン〕安息香酸の代わりに適当な安息香酸を、６−
アミノメチルビリジンの代わりに適当なアミンまたは適
当なアルコールを用いた。こうして得られた化合物’５
［の表に記載した。これらの＃換基はプロトン磁気共鳴
および質瞼分光分析および元素分析により確認した。 例 ２ 餐 ｐ−［Ｎ−（３ｔ４−ジヒげロー２−メチル−４−
オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−二チルア
ミノ〕安息香酸（トリフルオロ酢酸塩として）は、英国
特許第２１８８３１９号明細書に記載されたｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ・戸
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミノ〕安息香酸（トリフルオロ酢酸塩としでの製逍方
法と同様の方法を用いるが、臭化プロバブルの代わりに
ヨウ化エチルを用いて得られた。 （１）適当ｆｉ７ミ／はＪ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｖｃ）ｉ
ｃ Ｃｂｅｍ。 １９６Ｂ、５，７１５ＶＣｇｅ載さレテいル。 （２１適白なアミンは次のように製造したニジメチルホ
ルムアミ−１Ｑｒｎｌ中の１−ベンゾルー２−クロロメ
チルイミダ・ｔ−ル５．５９ （Ｊ。 ｋｍａｒ、 Ｃｈｅｍ、 ５ＯＣ１ｔ １９４９ ＊
７１．３８３ ）の溶液をジメチルポルムアミド１５ｖ
Ｌｔ中の７タルイミ＋ｙカリウム５．７９の溶液に滴加
し、この混合物を実験室温度で１８時間攪拌した。この
混合物ｔｌ−濾過し、このは液を蒸発させた。この残分
をクロロホルム２００１に溶かし、０．２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液で、次に水で洗浄した。 この有機溶液を乾燥（ＭｇＳｏｔ） Ｌ、蒸発させ、残
分を、廖離剤として酢酸エチルを用いるシリカビルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１−
ベンジル−２−フタルイミドメチルイミダゾール３．１
９が、放置すると固化する波状物として得られた。融点
１４８〜１５１°Ｃ０ ヒｒ、９ジン水和物Ｑ、４ＩｎＪ（水中８５壬の水溶液
）全メタノール５ＱａＪ中の先に得られた生成物２．２
ｇの溶液に添加し、この混合物全１時間加熱遠瀧させた
。この混合物ｆｃ蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルと
メタノールと水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ３のｉｔ
に対して３０優）との９２：５：３ｖ／ｖ混合物を用ｌ
／）るシリカうルのカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして２−アミノメチル−１−ペンシルイミ
ダゾール１．２ｇが黄色の液体として得られた。この構
造はプロトン磁気共鳴および質量分光分析により確認し
た。 （３）適当なアミンを久の様に製造した：２−クロロメ
チルー１−メチルイミダゾールヒドロクロリド２−９９
（Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ。 １９４９．７１．３８３に記載された１−ベンゾルー２
−クロロメチルイミダゾールの製造方法と同様の方法を
用いて得られた）と液体アンモニア１２−との混合物を
実験室温度で２８？Ｐ間放置し、次いで２時間加熱還流
させた。欠いて過剰のアンモニアを蒸発させた。残分を
クロロホルムに溶かし、この溶液を濾過し、濾液を蒸発
させた。こうして２−アミノメチル−１−メチルイミダ
・戸−ル１．３ｇが黄色の固体として得られた。これを
さらに精製せずに使用した。 １４１ ｍ当ナアルコール、１−ペンシル−２−ヒる
。 （５） 適当なアルコールは、Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃ
ｈｅｍ、 ８０Ｃ−＊１９４９．７１．５８５に記載さ
れた１−ベンジル−２−ヒＦ口キシメチルイミダデール
の製造方法と同様の方法を用いて得た。 （６）適当なアミンはＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、＋
１９５９＋２４．１６４３に記載されている。 （７） 適当なアミンは矢のように製造した：５−フ
タルイミドメチルテトラゾール５９と、ビス（トリデチ
ルスで）オキシド１１就と、ヨウ化メチル９ゴとの混合
物を実験室温度で３日間強力に攪拌した。この混合物を
蒸発乾固させ、残分をへキサンで洗浄し、欠いてエタノ
ール下で擦った。こうして１−メチル−５−フタルイミ
Ｆメチルテトラ・戸−ル３．１ｇが白色固体として得ら
れた。 こうして得られ九生成物１．５２と、ヒドラジン水利物
Ｑ、３＋ａＪ（３５％の水溶液）と、エタノール２５ゴ
との混合物音３時間加熱世流させた。 この混合物を水中で冷去し、濾過して、蒸発させた。こ
うして２−アミノメチル−１−メチルテトラゾール０．
３９が油状物として得られた。 これは４℃で貯蔵され、さらに精製することなく使用し
念。 （８） 適当なアミンは、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｒ
ｎ、、 ｌ ９５９゜２４．１６４５に記載された方法
を用りるが、アミノアセトニトリルの代わりに４−アミ
ノブチロニトリルを用いて得られた。 畳 この生成物は、＃離削としてメチレンクロリドとエ
タノールとの増大する極性混合物を用いたシリカゾルの
カラムクロマトグラフィーにより精製した。 （１）ジフェニルホスホリルアジげの代わりにジエチル
シアノホスホネートヲ用い友。 （２）ジフェニルホスホリルアジドの代わりにジエチル
シアノホスホネートを用いた。ｔ−ブチル４アミノベン
・戸エートは８ｙｎｔｈ、 Ｃｏｍｍ、＋ １９８４＋
１４．９２１に記載されている。 （３） 前記の表２中の化合物番号２と、化合物番号
３と、トリフルオロ酢酸との混合物を実験室温度で１０
分間攪拌し、蒸発させると安息香酸がトリフルオロ酢酸
塩として得られた。 （４）４−アミノベンジルアミンは、Ｊ、 Ｍａｄ。 ている。 （５）６−カルざ工ｉキシベンジルゾロミド１Ｍ（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、 １９７７ ｔ ６ 、５ ）
を、−３００Ｃに冷去しであるアセトニトリル３Ｑａｇ
中のアンモニアの飽和溶液に添加した。この混合物を攪
拌し、実験室温度に温めた。この混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。この残分を、溶離剤として酢酸エチルと
メタノールとの１０：ＩＶ／Ｖ混合物を用いるシリカビ
ルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て３−カルビエトキクペンジルアミン０．４ｇが油状物
として得られた。これはさらに精製せずに、例１に記載
した方法で適当なアミンとして使用した。 （６） 化合物番号１４（前記性１５１に記載したよ
うに得うれた）の一部をメタノールに溶かし、実験室温
度で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより
加水分解した。 （７１アセトニトリル１０ｒＩＬｔ中の２−二トロペン
ジルクロリド１．０ｇの溶液を、アセトニトリル２０ゴ
中の液体アンモニア１０１７の一３０℃に冷却した溶液
に添加した。この混合物ヲ−３０〜−４０°Ｃで３時間
攪拌し、２０℃に温めた。 蒸発させるとオレンジ色のイム状物が生じ、溶離調とし
て増大する極性メタノール／酢酸エチル混合物を用いる
シリカビルのクロマトグラフィーにかけると、ゆっくり
と結晶する黄色のがム状物が生じた。こうして２−ニト
ロベンジルアミン０．１３９が得られた。 ＋８１ メチレンクロリド中の三臭化ホウ素の溶液３
．１１Ｊ（１Ｍ溶液）ｔ−１−５℃に冷却しであるメチ
レンクロリ１ｓ１ＱＮ中の３−メトキシベンジルアミン
０．５ Ｆの溶液を滴加し友。この混合物を１時間攪拌
し、次いでさらに三臭化ホウ素の溶液３．６１を添加し
た。−５°Ｃで３時間攪拌し続けた。この溶液ｔ２０℃
に温め、メチレンクロリド５Ｑａｕで希釈し、白色の固
体を濾取した。この固体を希！炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗液がほぼ中性になるまで処理した。白色固体を無
水ジメチルホルムアミドでスラリー状にし、濾過し、濾
液を蒸発させるとクリーム色の油状物が生じ念。こうし
−Ｃ３−ヒドロキシベンジルアミン０４７９が生じた。 例 ３ 例１に記載した方法を繰り返すが、ｐ−ＣＭ−（３，４
−ジヒドロ−メチル−４−オキンキナデリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香
酸の代わりに適当な安息香酸を用い、３−アミノメチル
ビリジンの代わりに適当なアミンを用いた。こうして矢
表に記載した化合物が得られた。この構造はプロトン磁
気共鳴および質量分光分析および元素分析により確認し
た。 憂 この場合生成物は、溶離剤としてメチレンクロリｒ
とエタノールとの増大する極性混合物音用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。 ｆｌ） ｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒｔＦａ−２，７
−シメチルー４−オキソギナデリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（７’ロア’−２−イニル）アミン〕安息香酸（
トリフルオロ酢酸塩として）は、英国特許第２２０２８
４７号明ｍ書に記載されているように得られた。 （２７１） −［Ｎ −（３、４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキノキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ−メ
チルアきノ〕・０−フルオロ安息香酸（トリフルオロ酢
酸塩として）は、英国特許第２１８８８３１９号明細書
の例１１の出発物質の製造に関する部分に記載された方
法ｆｃ繰り返すが、ｔ−ブチルｐ−アミノ安息香酸の代
わりにｔ−ブチルｐ−アミノ−０−フルオロ安息香酸を
用い、臭化ブロパゼルの代わりにヨウ化メチルを用いて
得られた。こうして必要な出発材料がトリフルオロ酢酸
の白色の塩として４２４の収率で得られた。 出発材料として使用するｔ−エチルｐ−アミノ−０−フ
ルオロペン・戸エートは、０−フルオロ−ｐ−ニトロ安
息香酸（英国特許筒２１７５９０３号明細書に記載され
ている）から、イソブチンを用いて通常のエステル化反
応を行い、さらにこうして生じたｔ−エチルエステルを
鉄粉末で、酢酸の存在下で、英国特許筒２１７５９０３
号明細書に記載された条件下で還元することにより製造
した。 （３） 出発材料として使用するｐ−ＣＮ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル） −ｔ（−（プロプ−２−イニル）アミン
安息香酸は久のようにして得られた： メトキシー４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸０．５９ （英国特許筒２１８８３１９
号明細書に記載されたと同様に製造）ｔ−ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液１１ヲ含有するトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン緩衝溶液８Ｑｔｎｌに溶かした。この
溶液の塩基性度ｔ−ｐＨ７，３にｉ！ｌＩ節し、この混
合物を３７℃に温めた。カルボキシペプチダーぜＧ２酵
素溶液２００１１位ヲ添加し、この混合物を３７℃で１
時間強力に攪拌した。この混合物を水中で冷却し、１Ｎ
塩ｉ［−添加することによりｐＨ４に酸性化し、白色固
体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして必要な
出発材料肌３ｇが得られた。 （４） ｐ −（Ｎ −（２−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は、前記性
（３）に記載した方法により得られるが、Ｎ−［ｐ−Ｃ
Ｎ−（２−アミノ−３，４−一ジヒｒロー４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ〕ベンゾイル］−１，−グルタメート（英国
特許第２０６５６５３号明細書に記載されたと同様に〜
造）を基質として使用した。 ５１ この反応は、この混合物を水に注ぎ込み、酢酸
エチル３ Ｘ ３ ＱｍＪで抽出することにより後処理
し友。合せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸
発させ、溶離剤としてクロロホルムとメタノールとの増
大する極性混合物を用いるシリカビルのカラムクロマト
グラフィーにより残分を精製した。得られた固体をアセ
トンで擦り、こうして得られた固体をジエチルエーテル
で洗浄することにより所望の生成物が得られた。 出発材料として使用するｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ
−２−フルオロメチル−４−オキソキナ・戸リンー６−
イルメチル）−Ｎ−（グロブ−２−イニル）アミノ〕安
息香酸（トリフルオロ酢酸塩として）は矢のように製造
した：英国特許第２１８８３１９号明細書の例５に記載
され北方法を用いて、６−ブロモメチル−２−フルオロ
メチル−３，４−ジヒＦロキナデリンー４−オン６ｔ−
エチルｐ−（プロプ−２１９８５，２８，１４６８に記
載されたアルキル化に関する条件を用いて、ｔ−ブチル
ルーアきノベン・戸エートをプロプ−２−イニルゾロミ
ドでアルキル化することにより製造〕と反応させ、生じ
た生成物ヲトリフルオロ酢酸で処理した。こうして所望
の出発材料は５３憾の収率で得られた。ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ３−３２（ＩＨ）、 ４．６
Ｂ （２Ｈ）、 ４．８４ （２Ｈ）、 ５．１８ （
ＩＨ）、 ５．４２（１）り、 ６゜８５ （２Ｈ）、
７．６−７、Ｂ２ （４Ｈ）、 ８．０３ （ＩＨ）
。 例 ４ 例１に記載し北方法を用いて、５−ＣＮ−（３，４−ジ
ヒＦロー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコピリジ
ン−２−カルボン酸を３−二トロベンジルアミンと反応
させた。 この生成物を、溶離剤としてメチレンクロリドとエタノ
ールとの増大する極性混合物を用いるシリカビルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして５−Ｃ
Ｍ−Ｃ３，４−ジヒｒロー２−メチルー４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミノ〕−に−（３−ニトロベンジル）ピリジン−２
−カルホキアシ）’ （０，７当量の水を含有）が５ｑ
ｂの収率で得られた。融点２４５−２５０℃。 ５−ＣＭ−（３，４−ジヒｐロー２−メチルー４−オキ
ソキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ］ぎりジン−２−カルボン酸は久のよう
に製造した：Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、、 １９８０
＝ ２３．１４０５に記載され几方法を用いて、メチ
ル５−（Ｎ−ｔ、−ｆトキシカルざニルアミノ）ピリジ
ン−２−カルボキシレートをプロプ−２−イニルゾロミ
ドと反応させるとメチル５−１ｍＮ−ｔ−ブトキシカル
ビニル−に−（プルブー２１ニル）アミノコピリジン−
２−カルがキシレートが９０憾の収率で得られ喪。こう
して得られた生成物とトリフルオロ酢酸との混合物を０
℃で１時間攪拌し蒸発させた。こうしてメチル５−（Ｎ
−プロプ−２−イルアミノ）ピリジン−２−カルざキシ
レートが、９０チの収率で、ゴム状物として得られた。 英国特許筒２１８８３１９号明細書の例６に記載された
方法を用いて、こうして得られた生ｇ物ｔ ２− ｒロ
モメチル−３，４−ジヒｒロー２−メチルキナ・戸リン
ー４−オンと反応させると、必要な出発材料のメチルエ
ステルが得られ、このメチルエステルｔ−Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液での通常の処理により加水分解すると、必
要な出発材料が、全体で３憾の収率で、ゴム状物として
得られた。これはさらに精製せずに使用された。 例 ５ ｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（グロブ−２−
イニル）アミノコペン・戸イルアジド０．５３９ ト３
−ニトロベンジルアルコール０．３３ ｇとを無水ジメ
チルホルムアミド２０１１１Ｃ懸ｆｆｉし、１，８−ジ
アゾビシクロ〔５゜４．０〕ウンデカ−７−ニン０．６
３ ｄを添加した。この混合物を実験室温度で１８時間
攪拌し九〇この混合物の容量を、蒸発により約１０１に
まで減少させ、残分を水５０Ｍに注ぎ込んだ。 ｔＸ：、＠ ｔ、を固体’ｔＷ１取し、水、５Ｘ１０ｄ
で洗浄し、乾燥させた。この材料をメチレンクロリドと
エタノールとの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合物で擦り、生じ
た固体を空気中で乾燥させた。こうして３−二トロベン
ジルｐ−ＣＮ−Ｃ５，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナす戸リンー６−イル融点２３８〜２４１℃。 ＮＭＲスペクトル（■、９コ３）２−３２ （ｓ、３Ｈ
，２−ＣＭ５）、３−２２ （８，ＩＨ−Ｃ呪Ｈ）。 ４−３６ （ｓ＝ ２Ｈ２ＣＨａ）、４−８１ （
ｓ、２Ｈ−ＣＨａＬ ５−４２（ｓｏ ２Ｈ，ｏｃＨ
＝）、 ６．８８（ｄｔ ２Ｈ，ｙ−ｆ３ Ｈｚ＊芳香
族）。 ７−５４ （ｄ、 １Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ、芳香族）、７．
６３−７．７５ （ｍ。 ３Ｈ，芳香族）１７．８４ （ｄ、 ２Ｌ Ｊ−８Ｈ２
，芳香族）。 ７．８５−７．９７ （ｍ、 ２Ｈ，芳香族）、 ８．
１８ （ａ、 ＩＨ，ｙ−６Ｈｚ、芳香族）、 ８．２
９ （、広幅Ｓ＋ １Ｈ＋芳香（資）：質量スペクトル
：（陽イオンＦＡＢ） ｍ／ｅ （Ｐ＋１）４８３； 元素分析：実測値Ｃ，６５，３； Ｎｌ ４．８； Ｎ
、 １１．５：Ｃ２フＨ２２Ｎ４０５．０．７Ｈ２０計
算角！ｃ、 ６５．４； Ｈ，４，７；Ｎ、 １１
．３係。 出発材料として使用するｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒｐロ
ー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミン〕ペン・戸イルア
ジＦは久のように得た。 ジフェニルホスホリルアジＦ２．８０１＝Ｌｌ：）リエ
チルアミン３．５９ｄとをｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−メチル
）−ｕ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸３．
０９ （）リフルオロ酢酸塩として、英国特許筒２１８
８３１９号明細書）とジメチルホルムアミ）’３５１１
Ｌｌとの混合物（これは水浴に浸漬することによりほぼ
５℃に冷却しである）に連続して添加した。この混合物
を５℃で３時間攪拌し、５℃で１晩じゅう放置した。沈
殿した固体を！２１取し、ジメチルホルムアミｒとジエ
チルエーテルとで順番に洗浄し、乾燥させた。こうして
ｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナ１戸リン−６−イルメチル）−１７−（、ｉ’ロ
ア’−２−（エル）アミノコペン・戸イルアジド２．１
０ｇが得られた。 ＮＭＲＸ ４ クトｋ ： （ＣＤ３８０ＣＤ３） ２
−５５ （ａ、３Ｈ。 ＣＨｓ）、３−２４ （ｔ−ＩＨ，Ｊ−ＩＨｚ、 Ｃ＝
ＣＨ）、４−４０ （広幅ｓ、２Ｈ２ＣＨ２）？ ４−
８５ （８−２Ｈ，ＣＨｇ）ｐ ６−８９ （ｄ。 ２ＨＩ Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）１７．５４ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，、Ｔ−６Ｈｚ。 芳香族）、 ７．６７ （二重線の二重線、ＩＬＪ−６
および２Ｈｚ、芳香族）＋ ７−７８ （ｄ、 ２Ｈ＃
Ｊ−ｓ ＨｚＩ芳香族ルア、９５ （ｄ、 １Ｈ，Ｊ
−２Ｈｚ、芳香族）。 １２．２ （広［８１１ＨＩ ＮＨ）；／ｌｆスペクト
ル： ｒｎ／ｅ （Ｐ） ３７２−例 ６ 例５に記載した方法金繰り返すが、ｐ−ＣＭ−（３，４
−ジヒげロー２−メチル−４−オキソキナ１戸リン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ
ペンデイルアー、ｐＰ′。 用イｓ ３−ニトロペンジルアルコールノ代わりに適当
なアミンを用いた。一般の実験方法ｔ−変え九場合は脚
注に記載した。こうして得られた化合物金欠の表に記載
した。この構造はプロトン磁気共鳴および質量分光分析
および元素分析により確認した。 表 ■ （１）濃縮した反応混合物を水に注ぎ込んだ。この混合
物を１Ｎ塩酸を重加することによりｐ）Ｉ６に調節し念
。生じた沈殿物ｆｔ乾燥し、溶離剤としてメチレンクロ
リドとエタノールとの増大する極性混合物音用いるシリ
カビルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 （２）生成物は２当量のトリフルオロ酢酸を含ん。 でい九。 ［３） 生成物は１．８当葉のクロロホルムを含んで
いた。 （４）生成物は久の特徴を示すＮＭＲシグナルを示した
： （ＣＤ３８０ＣＤＪ １−６ （（１，３Ｈ）、２
−３１ （ｓ、３Ｈ）９３．１８ （ｔ、 ＩＨ）、
４．３４ （ｄ、 ２Ｈ）、 ４．７７ （ｓ＋ ２Ｈ
）。 ５．４３（ｍ、’［）、 ６．８６ （ｍ、 ２）り、
７．５−８．０ （ｍ、 ５Ｈ）、 ８−６７ （ｍ
、 ＩＭ） 。 （５）生成物は０．２５当量のトリフルオロ酢酸を含ん
でい九。 （６）反応溶剤としてジメチルスルホキシｖをクメチル
ホルムアミドの代わりに用いた。生成物はトリフルオロ
酢酸塩として単離した。 表■に記載した化合物に必要なアミンに関する情報を欠
に示した。 （＋） ３−アミノメチルチオフェンｉｊＪ、Ｍｅｄ
。 ている。 （ｌ１１ ３−アミノメチルフランの製造を矢に記載し
た： ジエチルア・戸ジカル♂キシレート５．２１７’？テト
ラヒドロフラン２５１中の３−とＦロキシメチルフラン
３．１８ ｇと、フタルイミド４．７６９ト、トリフェ
ニルホスフィン８．５ｇとの攪拌懸濁液に滴加し、その
際この懸濁液は反応混合物の温度が３０℃より下に保た
れるように水浴で冷却した。この混合物を実験室温度で
２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離
剤トシてメチレンクロリドｔ−戸いるシリカゾルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し九。 こうして６−フタルイミドエチルフラン４．４８１が得
られた。 こうして得られた生成物２ｇと、ヒドラジン水和物０．
５１１Ｍと、エタノール６０１との混合物を７５℃で１
．５時間攪拌した。濃塩酸１．６７ｄｉ添加し、混合物
を１時間で６０°Ｃに加熱した。この混合物を水浴で冷
却し、濾過した。濾液全蒸発させた。この残分をジエチ
ルエーテルで擦り、沈殿した固体ｔ ６１１取し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥した。こうして３−アミノ
メチルフランヒドロクロリド１．１５ｇが得られた。 （１１１１２−アミノメチルチア・戸−ルｉｊＪ、Ａｍ
ｅｒ。 されている。 （Ｉｖｌ ４−アミノメチルチア−ｆ −＃はＪ、Ａ
ｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、 ８０Ｃ−ｐ １９５０ 、７２ ＊ ４５
２６に記載されている。 （ｖｌ ５−アミノメチルチア・ｌ−ルの製造を次に
記載した： ［化チオニル５ｄをクロロホルム３５ｍ／ｊ中の５−ヒ
ドロキシメチルチアゾール２．９９ （米ｌｌ）特許第
４２２１８０２号明細書）に滴加した。 この混合物を蒸発させると、暗色油状物として５−クロ
ロメチルチアゾールヒドロクロリド４．４２ ＆が生じ
た。 こうして得られた生成物と、カリウムフタルイミド２０
．８ ｇとジメチルアセトアミド４０Ｍとの混合物音実
験室温度で１６時間攪拌した。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分全酢酸エ
チルと水とに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）し
、蒸発させた。この残分を、溶離剤としてメチレンクロ
リｐと酢酸エチルとの増大する極性混合物金柑いるシリ
カゾルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして５−７タルイミドメチルチアプール２．１８９が
得られた。 前記性＋１）に記載し念方法を用いて、先に得られた生
成物全ヒドラジン水和物と反応させた。 こうして５−アミノメチルチア・戸−ルヒドロクロリ）
８１１．１３９が得られた。 ＮＭＲスペクトル： （ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ４−３５
（９，２Ｈ）。 ８．０３ （ｓ、ＩＨ）、９−１２ （ｓ、ＩＨ）
（ｖｌｌ ２−アミノメチル−４−メチルチア・ｔ−
ルに記載されている。 （ｖｌｌ） ４−アミノメチル−３，５−ジメチルイ
ソオキサゾールは４−クロロメチル−６，５−ジメチル
イソオキサゾールから、前記性（Ｖ）の第２、第６段落
に記載され念方法を用いて製造した。 （ｖｔｌ ３−アミンメチル−１，２，４−トリアゾ
ールはＣｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 １９６４ 、９７ 、５
２８に記載されている。 （ＩＸ） ３−アミノメチル−５−メチル−１，２゜
５２８に記載されている。 （Ｘ） Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ−１１９６４−９７ｅ
５２８に記載されたと同様の方法を用いるが、Ｎ−ホル
ミ（４−ピリジル）ヒげフランを用いると３−アミノメ
チル−５−（４−ピリジル）−１，２゜４−ドリア・戸
−ルが得られた。 即シグナル（ＣＤＣ２３） ３−８９ （ｓｏ ２Ｈ）
、 ７．８９ （ｍ−２Ｈ）、 ８．６４ （ｍ、 ２
Ｈ） （ｘｉ） ３−アミノメチルキノリン＃ｉ＋Ｊ６ｍ、
Ｐｈａｒｍ。 Ｂｕｌｌ−ｐ １９６６ 、１４ 、５６６に記載され
ている。 α０４−アミノメチルキノリンはＣｈｅｗ、 Ａｂｓ、
。 ９５．９７５４５ａに記載されている。 （Ｘｌｌｌ） ８−アミノメチルキノリンの製造ｔ−次
に記載した： ８−メチルキノリンＱ、９５＋＋ｔＪと、Ｎ−ｒコモス
クシンイミド１．８６ｇと、過酸化ベンゾイル０．１ｇ
と四塩化炭素１５ｄとの混合物を２．５時間加熱老流さ
せ、２５０ワツトのランプかう光を照射した。この混合
物を冷却し、濾過し、蒸発させた。こうして８−ブロモ
メチルキノリン２．１８ ｇが得られた。 こうして得られた生成物の一部１．４ｇと、ナトリウム
アジ）’ ２．４３９とジメチルホルムアミド２０Ｍと
の混合物を実験室温度で２．５時間攪拌した。ナトリウ
ムアジＶの第２の部分１．６２ｇを添加し、この混合物
′ｔ−２時間で１００℃に加熱した。この混合物を蒸発
させ、残分をメチレンクロリＦと水とに分配した。この
有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０４） Ｌ、蒸発
させた。 この残分を、溶離剤としてメチレンクロリドとヘキサン
との１：１ｖ／ｖ混金物を用いるシリカビルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして８−アミノ
メチルキノリン１ｇが得られた。 こりして得られた生成物と、炭素上の１０壬のパラジウ
ム触媒肌２ｇと、メタノール５ゴと酢酸エチル２０＋ｄ
との混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。この混合
物を濾過し、濾液を蒸発させた。仁うしで８−アミノメ
チルキノリン０．７３９が得られた。 （ｘｖ）５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）テト
−）−ｌａ−ルはＴｅｔｒａｋｌｅｄｒＯｎ＋ １９７
１ ＋ ２７＋１７８３に記載されている。 （ＸＶ） ２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−６−
メチルビリジンは次のように得られた；２−フタルイミ
Ｆアセトイミデートヒドロクロ リ ド’６ｇ （Ｃ
ｈｅｍ、 Ｂｅｒ、＝ １ ９６４ 、 ９ ７
。 ５２８ ）、と飽和炭酸カリウム水溶液５０Ｍとの混合
物を周囲温度で３時間攪拌し、クロロホルムで抽出した
。有機相全乾燥（Ｎａ２８０４） Ｌ、蒸発させた。こ
うして得られ九固体と、塩化アンモニウム１．４９とメ
タノール１００Ｎとの混合物を実験室温度で１８時間攪
拌した。この混合物を２−７タルイミｒアセトアミジン
ヒドロクロリ）’ ５．５ ｇが白色固体として得られ
た。 メタノール５Ｑｍ中のエチルアセトアセテート２．７２
ｇの溶液を水素化ナトリウム０．７３ ｇ（鉱油中の
５５４ｗ／ｗ分散液）に添加した。 このアセトアミゾンヒＦロクロリ「の−ｇ２９ｔ−ｍ加
し、この混合物を１８ｆｉｉｉｔ間加熱遺流させた。こ
の混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと希酢酸水溶液
とに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、蒸発
させた。残分を、溶離剤としてクロロホルムとメタノー
ルとの４９：１ｖ／Ｖ混合物を用いるシリカダルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−フタルイミＰメチルピリミ
ジン０．７７ ｇが白色固体とし７て得られた。 ＮＭＲスペクトル： （ＣＤ３８０ＣＤ３） ２．０６
（Ｓ、 ３Ｈ）。 ４．６７ （８ｔ ２Ｈ）＋ ６．０６ （ｓ、 ＩＨ
）、 ７．９ （ｍ＋ ４Ｈ）。 ヒドラジン水和物０．０９ｆｆｌＪ’ｔ−メタノール２
０ｍ１中の先に得られた生成物０．４８ ｇの懸濁液に
添加し、この混合物を３時間加熱Ｒ流させた。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。こうして得ら
れた固体と２Ｎ塩酸との混合物音２０分で４０℃に加熱
した。この混合物ｔ−ｄｉ過して、Ｉｌｌ液を蒸発させ
念。こうして必要な出発材料０．３２．９がオレンジ色
の固体として得られた。 （ｘｖ） ４−アミノメチル−２，６−シオキソビリｔ
ジンはＡｃｔａ Ｐｏ１． Ｐｈａｒｍ、＋ １９７０
＄ ２７１３４１に記載されている。 例 ７ 例５に記載した方法を用いて、り−ＣＮ−（３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−エチルアミノコベン・戸イルアジド１ｋ
（１−ベンジルイミダ・戸−ルー２−イル）メチルアミ
ンと反応させると、Ｎ−（１−ベンジルイミダゾール−
２−イル）メチル−ｐ −（Ｎ −（３ｅ ４−ジヒｒ
ロー２−メチルー４−オキソΦナデリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−エチルアミノコベンでアミド（１，３当量の
水を含有）が２１鴫の収率で得られた。融点２１７〜２
２１℃。 表 ■ ロベンジルアルコールの代わりに漣濾メメ／ｌ／〆ｙｙ
ｙｚ適当なアルコールとを用いた。こうして得られた化
合物を次の表に記載した。この構造はプロトン磁気共鳴
シよび質量分光分析および元素分析により確認した。 注 （１１Ｍ当なペン・戸イルアジドの出発材料として用い
るｐ −ＣＮ −（３＊ ４−ジヒＦロー２−メチルー
４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ ＋、メ
チルアミノ〕安息香酸は久のように得られた： ６−プロモメチル−２−メチルキナゾリン−４−オン１
５ｇ（英国特許第２１８８３１９号明細書に記載された
ように製造）と、４−メチルアミノ安息香酸１８．９と
、ジメチルホルムアミド１５０１との混合物を１６時間
で６０℃に加熱し九〇この混合物を実験室温度で冷却し
沈殿物を濾取し、ジメチルホルムアミｌｏＯｍＪで洗浄
し、乾燥させた。この固体をトリフルオロ酢酸１００ゴ
に溶かし、この溶液を蒸発させた。生じ九塩を酢酸エチ
ルで擦り、濾取し、乾燥させた。こうして必要な安息香
酸１７ｇ（トリフルオロ酢酸塩として）が得られた。 （２） この生成物は、２白量のトリフルオロ酢酸を
含有し、次のＮＭＲシグナルを示した。 （ｃ’ｏ、５ｏａＤ３） ２．３６ （８，３Ｈ）、
３．２１ （ｔ、 ＩＨ）＋ ４．′５６（ｄ、 ２Ｈ
）、 ４．８１ （ｓ、 ２Ｈ）、 ５．２５ （ｓ、
３Ｈ）、 ５．３９（ｓ、 ２Ｈ）、 ６．８５ （
ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３５−７．９６ （ｍ、 １２Ｈ
）。 ９．１ （０１１，１）１） 。 必要なアミン出発材料の製造に関する清報を次に示した
： （１） Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｓｍ、
８ｏｃ、 １ ９４９ ｒ ３８３ に記載さ
れた方法を繰り返すが、臭化ベンジルの代わりに２−ニ
トロベンジルデロミドヲ用いた。 こうして２−ヒドロキシメチル−１−（２−二トロベン
ジル）イミダゾールが得られた。ＮＭＲシグナル（ＣＤ
Ｃｌ２）、 ４．６５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．６９（８
，２Ｈ）。 ６．７１−７．６２（ｍ、 ５Ｈ）、 ８．１９（１１
１１，１Ｈ） −（１） Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅ
ｗ、 ８ｏｃ、、 １９４９ ＊ ３８３に記載された
方法を繰り返すが、臭化ベンジルの代わりに４−二トロ
ペンジルデロミドを用いた。 こうして２−ヒドロキシメチル−１−（４−二トロペン
ジルイミダ・ｌ−ルが得られた。ＮＭＲシグナル（ＣＤ
Ｃ１３） ４．６２（ｓ、 ２Ｈ）、 ５−３７（８，
２Ｈ）。 ６．８５（ｄｌ ＩＨ）、 ６．９５（ｄ、 ＩＨ）、
７．３（ｄ、 ２Ｈ）、 ８．２（ａ、 ２Ｈ）− （ｌｌり Ｊ、 Ａｍａｒ、 Ｃｈａｒ、 Ｓｏｃ、
、 １９４９ 、３８３に記載された方法１！ｃ繰り返
し、エチルイミダ・戸−ルー４−カルざキシレート全エ
チル１−ベンジル−２−しドロキシメチルイミダ・戸−
ルー４−カル〆キシレートに変えた。ＮＭＲシグナル（
ＣＤＣ１３） Ｃ３５（ｔ、 ２Ｈ）、 ２．９５（ｓ
、 ＩＨ）、 ４−３２（Ｃ１−３Ｆり、４−７２Ｃ＋
８−２Ｈ）、５−２６（ｓ＋ ２）ｆ）−７−７−１４
−７−４（５Ｈ）、 ７．５１（ｓ、 ＩＨ） 。 θｖ）Ｍ記エチル１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル
イミダゾール−４−カルボキシレート１ｇと、水酸化ア
ンモニウム水溶液６０ ｍｚ ｃ密度０．８８ｇ／ｍＪ
）と、エタノール２５１！Ｌｊとの混合物を、実験室温
度で４８時間攪拌し、次いで４時間で５０℃に加熱した
。この混合物を蒸発すると１−ベンジル−２−と）ｌロ
キシメチルイミダ・ｔ−ルー４−カルざキサミげが得ら
れた。融点２０４〜２０７℃。 （■）１−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾー
ルは欧州特許第００６０２２２号明細書に記載されてい
る。 （ｖＤ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチルイミダ
・ｌ−ルは次のように製造した： エチルイミダ・戸−ルー４−カルボキシレート１５ｇｔ
−１Ｏ℃に冷却しであるジメチルホルムアミド５３ｍＪ
中の水素化ナトリウム４．７ ｇ（鉱油中５５４ｗ／ｗ
分散液）の懸濁液に添加した。 この混合物を、０°Ｃで１時間攪拌した。ジメチルホル
ムアミド７５ゴ中の臭化ベンジルの溶液ｆ、添加し、こ
の混合物を実験室温度で６０分攪拌し念。この混合物を
氷８００―上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。この有
機相を乾燥ＣＭｇ■４）し、蒸発させた。残分を、溶離
剤としてクロロホルムとヘキサンとの４ ： １ ｖ／
Ｖ混合を用いるシリカビルのカラムクロマトグラフィー
により精製し念。こうしてエチル１−ベンジルイミダゾ
ール−４−カルボキシレート１７９が得られ念。 水素化アルミニウムリチウム１１１１１／（ジエチルエ
ーテル中のＩＭ溶液Ｘ−９エチルエーテル５０１中の先
に得られた生成物の−ｆ１５２．３９の溶液に添加し、
この混合物を実験室温度で１８時間攪拌した。水ｊＱｍ
Ｊと、１０憾の水酸化ナトリウム水溶液２０ｉ）と水１
０）ＩＪとｆｔ５ｔ番に添加し、この混合物を１５分間
攪拌し念。この混合物を濾過して、濾液を酢酸エチルで
抽出し穴。 この有機相ｔ−乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌ、蒸発させｔ０
残分ヲ、溶離剤としてクロロホルムとメタノールとの９
７：３Ｖ／Ｖ混合物を用いるシリカビルのカラムクロイ
トゲ２フイーにより精製した。 こうして必要な出発材料１．２ｇが得られた。 服Ｒスペクトル： （ＣＤＣ１３） ４−１５（ｓ、
ＩＨ）、４−５５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５−０４（Ｓ、
２Ｈ）、 ６．８２（ｃｉ、 ＩＨ）、 ７．１−７．
４６（ｍ、 ６Ｈ）− 例 ９ 例５に記載した方法を繰り返すが、適当なベンゾイルア
ジドを用いて、６−ニドロベンジルアルコールの代わり
に適当なアミンを用いた。 こうして得られた化合物金欠の表に記載した。 この構造はプロトン磁気共鳴および質蓋分光分析および
元素分析により確認した。 表 ■ 注 Ｏの生成物は、溶離剤としてメチレンクロリドとエタノ
ールとの増大する極性混合物を用いるシリカゾルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。 （１）３−シアノベンジルアミンはＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃ
ｈｅｍ、。 ２７．１１１１に記載されている。 例１０ 塩化オキサリル０．１１４１ｆｆｌＡ’ｔ−１はぼ０℃
に冷却しであるメチレンクロリげ１５ゴとジメチルホル
ムアミド１＠との混合物中のｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−ピパロイルオキシメチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル） −Ｎ −（７’
ｏ ７’ −２−（ニル）アミノコ安息香酸０．３９
、Ｐの攪拌溶液に滴加し念。初期の激しい反応の後に
、淡黄色の懸濁液全２０℃で２時間攪拌した。この混合
物を蒸発させ、残分全メチレンクロリｐ１５ｍ中に再懸
濁させ、この混合物を５℃に冷却した。メチレンクロリ
ド２ｄ中のトリエチルアミン０．３６４７と４−フルオ
ロベンジルアミン０．１１ ｇ 、！：の混合物を添加
し、透明溶液ｅ ２０ ’０で１８時間攪拌した。この
溶液を水２Ｘ１５１Ｊで洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０ ｃ
） Ｌ 、蒸発させた。残分を、溶離剤として酢酸エチ
ルと石油（沸点６０〜８０°Ｃ）との増大する極性混合
物を用いるシリカ２ルのカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。０うしてｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−６−ビパロイルオキシメチルー４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベン
ズアミげ２４２叩が淡黄色の油状物として得られた。 こつして得られた生成物をエタノール５ ｔｎｌに溶か
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し九。この溶液
を実験室温度で２時間攪拌した。 この混合物を蒸発させ、残分を蒸留水１０Ｍに取った。 この混合物ｔ−ＩＮ塩酸の添加により…３に酸性化した
。沈殿物ｆｃ擢取し、水５ｘ５ｍｌで洗浄し、真空中で
７０℃で４時間乾燥した。 こうしてｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒＦロー２−メチル
ー４−オキソキナプリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベン
ツル）ベンズアミＶＤ、１３ ｇ（０，７５当量の水金
含有）が得られた。 融点２０８−２１０°Ｑ、 ＮＭＲスペクトル：（Ｃ’
Ｄ３ＳＯＣＤ３） ２．３５ （ｓｔ ３Ｈ，ＣＨ３）
、 ３．１８ （ｔｏ ＩＬＪ−１，５Ｈｚ、 ｃ＝ｃ
Ｈ）、 ４．３２ （広’ｍｒ Ｓ＃ ２ＨＩ ＣＨ２
）１４．４１ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ、 ＮＨＣ
Ｈ２）、４−７７（ｓ−２ＬＣＨ２）、６．８４ （ｄ
、 ２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）、 ７．０５−７．１
７ （ｍ、 ２）（、芳香族）、 ７−２５−７．３８
（ｍ、 ２Ｈ，芳香族）、 ７．５４ （ｄ、 ＩＨ
，Ｊ−６Ｈｚ、芳香族）、 ７．６８（ｄ ｏｆ ｄ’
Ｓｐ ＩＨＩ Ｊ−６および２Ｈｚ、芳香族）。 ７゜７５ （ｄ、１Ｈ＋ Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）＋ ７
．９８ （ｄｓ ＩＨ。 ［４１スペクトル＝（陽イオンＦＡＢ） ｍ／８ （Ｐ
＋１）４５５； 元素分析：実測値ｃ、 ６８．５； Ｈ，５，４； Ｎ
、 １２．３；Ｃ２６Ｈ２３反４０２Ｆ−０−７５Ｈｚ
０ ｔ？算値Ｃ，６Ｂ、６： Ｈ。 ５．０； Ｎ、１１．６係 出発材料として用いるｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチル−３−ピバロイルメチル−４−オキシ中す１
戸リン−６−イルメチル）−トー（プロプ−２−イニル
）アミノコ安息香酸は久のように得られた： 水素化ナトリウム（鉱油中の５０１ｗ／ｗ分散Ｍ＞６．
６２９ｔジメチルホルムアミＦ１２５ａｔ中の２，６−
シメチルキナデリンー４−オン２０．２ ｇの冷却した
（０〜５℃：水浴）攪拌溶液に少量づつ添加した。この
混合物を５℃で１時間攪拌し九。クロロメチルビバレー
ト１９．８ｍｌを少量づつ添加し、クリーム色の混合物
′ｆｃ実験室温度に温め、さらに１８時間攪拌した。こ
の混合物を１０℃に冷却し、１ｔｉ塩酸４５ｍ／″ｆ：
添加した。酢酸エチル２００ ｒｆＬｔを添加し、有機
相を分離し、さらに酢酸エチル２Ｘ１００Ｍでの抽出物
と合せた。合せた有機画分を水６Ｘ２００ばで洗浄し、
乾燥し、蒸発させた。残分を冷たいヘキサンで擦り、白
色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し乾燥させた。こうし
て６−（ピパロイルオキシメチル）−２，６−ジメチル
キナデリンー４−オン１７．２２９が得られた。 融点９５〜９８℃。ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣ１３
）１−２４ （５ｔ＊ ９Ｈｔ ３ Ｘ ＣＨ３）＋
２−４８ （８＋ ３Ｈ，ＡｒＣＨ３）。 ２−６５ （ｓ、 ３Ｈ，ＡｒＣｆ（３）、６−１３
（ｓ−２Ｌ ０ＣＨ２Ｎ）。 ７−５２ ＜ｄｍ ＩＨＩ Ｊ−ｓ ＨｚＩ芳香族）、
７．５７ （二重線の二重線、 ＩＨ，Ｊ−８および
１．５Ｈｚ、芳香族）。 ８．０５ （ａ、 ＩＨ，Ｊ−１，５Ｈｚ、芳香族）；
質量ス／％２クトル： ｍ／ｅ （Ｐ） ２８８−こう
して得られた生成物１５．０２．９を温かい四塩化炭素
２８０ｄに溶かし、粉床Ｎ−ブロモスクシンイミド９．
８ｇと過酸化ペン・戸イル０．２ｇ全連続して添加した
。この混合物を強力に攪拌し、３．５時間加熱滑流させ
た。この熱い溶液ｔ−濾過し、濾液を蒸発させると残留
物が生じ、これを冷たいヘキサンで擦った。白色固体’
Ｔｈ１Ｉｌ取【−１乾燥させた。こうして６−プロモエ
チルー２−メチル−３−ピバロイルオキシメチルキナ・
戸リンー４−オン１１．７２ ／！力Ｉ得られた。 ＷＲスペクトル： （ＣＤＣ１３） １−２２ （８−
９Ｈ，３ＸＣＨ３）ｌ ２−６５ （ｓ、 ３ａｔ Ａ
ｒＣＨ３）、 ４−５８ （８＃ ２Ｈ。 ｃＨ２ｓｒ）、 ６．１２ （ｓ、２Ｈ，０ＣＲ２Ｎ
）、７．５３ （ｄ、ＩＮ。 、ｒ−１３，５Ｈｚ、芳香族）、 ７．７９ （二重線
の二重線。 ＩＨ，Ｊ−８，５および２Ｈｚ、芳香族）、 ８．２７
（ａ。 １Ｈ，ＪＷ２ Ｈｚ、芳香族）； 質量スペクトル：（ＩＩＪＩＩイオンＦＡＢ） ｍ／ｅ
（ｐ＋１）６６７゜ 前記反応工程を繰り返した優、２，６−ルチジン１０−
を、先に得られた生成物３９．６９とｔ−ブチルｐ−Ｃ
Ｎ−Ｃプロプ−２−イニル）アミノコベンゾエート２０
．０９ トリメチルホルムアミド２８０ Ｉｌｌとの混
合物に添加した。この溶液を１８時間で７０〜７５°Ｃ
に加熱した。この褐色溶液を実験室温度に冷却し、氷と
水との混合物１ｔに注いだ。この混合物を濾過し、残分
を冷水２ＸＩ ＤＯ−で洗浄し、乾燥した。この固体を
冷したジエチルエーテル３ａｏｒｔｔｔ−ｃｍつた。白
色固体を濾取し、エーテル２Ｘ５ＱｍＪで洗浄し、乾燥
した。こうしても−エチルρ−ＣＮ−（３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−６−ピバロイルオキシメチルー４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル） −Ｎ −（フロア
’−２〜イニル）アミン〕ベンゾエート２８．６９が得
られた。ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣ１３） １−２
３ （ｓ、 ９Ｈ。 ３ ｘ ＣＨ３）、１．５５ （Ｓ、 ９Ｈ，３ｘ Ｃ
Ｈ３）、 ２．２７ （ｔ。 １Ｈ，Ｊ−１，５Ｈｚ、 Ｃ判Ｈ）、 ２．６３ （ｓ
、 ３！（、ＡｒＣＨ３）。 ４．１７（広ｇ Ｂｙ ２ＨＩ ＣＨ２）ｅ ４．７３
（Ｓ＋ ２Ｈ＋ Ｃ）（２）＋６．１１ （８，２Ｈ
，０ＣＨ２Ｎ）、 ６−８１ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ−８Ｈ
ｚ。 芳香族）、７−５９ （ｄ、１Ｈｔ Ｊ−８Ｈｚ−芳香
族）、７．６７（二重線の二１ｉ線、 １Ｈ，、Ｔ−８
および１．５Ｈｚ、芳香族）、 ７．８７ （ｄ、 ２
Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）、 ８．１８（ｄ、 ＩＨ，
Ｊ−１，５Ｈｚ、芳香族）；質量スペクトル： ｍ／ｅ
（Ｐ） ５１７−こうして得られた生成物２８９に攪
拌したトリフルオロ酢酸１００１に少量づつ添加し、こ
の溶液全アルゴン雰囲気下で実験室温度で３時間攪拌し
た。蒸発により残分が生じ、これをジエチルエーテル３
５Ｑｄで擦った。沈殿物を帰取し、冷たいエーテル２×
５０ｒＩＬｌで洗浄し、乾燥するとオフホワイトの固体
が得られた。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチル−６−ビバロイルオキシメチルー４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノ〕安息香酸２１．０９ （０，７当債のト
リフルオロ酢酸を含有）が得られた。 融点１４６℃。ＮＭＲスペクトル： （ＣＤＣ１３）
１−２３（ｓ、９Ｈ＊ ３ ｘ ＣＨ３）＋ ２−３２
（ｔ＋ ＩＨ，Ｊ−Ｉ Ｈｚ、 ｃ−ｃＨ）、２−６
５ （８，３ＨＩ ＡｒＣＨｓ）、４．１９ （広幅Ｓ
。 ２Ｈ，、ＣＨ２”）、 ４．７９ （ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ
２）、 ６．１２ （ｓ、 ２Ｈ。 ０ＣＲ２Ｎ）、６．８５ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、
芳香族）、 ７．６４（ｄ、 ＩＩ（、Ｊ−ｓ Ｈｚ、
芳香族）、 ７．６９ （ｄ ｏｆ ｄ’ ｓ。 １Ｈ，Ｊ−８によび１．５Ｈｚ、芳香族）、 ７．９８
（ｄ、 ２ＩＬ Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）、 ８−１８
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−１−５Ｈｚ。 芳香族）： 質量スペクトル＝（１場イオンＦＡＢ） ｍ／ｅ （Ｐ
＋１）４６２； 元素分析：実測値ｃ、 ６５．０； Ｈ，５，９： Ｎ
、 ８．６；Ｃ２６Ｈａ７Ｎ３０５−０．７ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ’＋算値Ｃ，６５，０； Ｈ。 ５．５Ｓ Ｎ、 ８．３’％。 例１１ 例１０に記載した方法金繰り返すが、４−フルオロベン
ジルアミンの代わりに適当なアミンｔたはスルホンアミ
ドを用いた。こうして得られ九化合物ｔ−久表に記載し
た。この構造はプロトン磁気共鳴および質量分光分析お
よび元素分析により確認した。 表 ■ 注 φ 元素分析は、この生成物が１当量の水酸化ナトリウ
ムを含有していることを示した。 ＋ この場合、適当なアリールスルホンアミドをアミン
の代わりに用いた。ピバロイルオキシメチル保護基は久
の方法を用いて除い友。 こうして得られ九適当なアクリルスルホンアミドを気体
アンモニアで飽和しているメタノール５Ｑｄに溶かした
。この混合物を実験室温度で１８１！Ｘ？間攪拌した。 この混合物゛を蒸発させ、残分を、溶離剤としてメタノ
ールと水との増大する極性混合物を用いる逆相）（ＰＬ
Ｏカラムクロマトグラフィー（Ｄｙｎａｍａｘ ６０
Ａ ）により精製した。 （１）生成物は塩酸塩とじて得られ、次の特性を示しり
。ＮＭＲ’／グナ” （ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ２−３６
（ｓ。 ３Ｈ）、 ３．２ （ｔ、 １Ｈ）、 ４．３８ （ａ
、 ２Ｈ）、 ４．８２ （ｓ。 ２Ｈ）、 ６．８９ （ｍ、 ２）り、 ７．３６−８
．０ （ｍｔ ９Ｈ）、 ９．０９（ｍ、ｉＨ）。 アミン出発材料の製造に関する情報を矢に記載した： （１１３−アミノメチルイソオキサ・戸−ルの製造？欠
に記載した。 ジ−インブチルアルミニウムヒドリｐ（トルエン中１．
５ Ｍ ） ２９ ｒｎｌ金、水浴で冷却しであるトル
エン２０＋１１７中のエチルイソオキサ・戸−ルー３−
カル？キシレート６−１９ （Ｃａｎ、 Ｊ、 ｃｈｅ
ｍ、。 １９７０．４８，４７５）の溶液に添加した。 この混合物を実験室温度で１６時間攪拌した。 分析により還元−７５１終了したことが示された。ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドの第２部２８．８１１Ｌ
ｔを添加し、この混合物を１６時間攪拌した。 大量のトルエンを蒸発させ、この混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ込んだ。沈殿物？！取し、乾燥し
た。こうして５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール２
．１９が得られた。 塩化チオニル４．２１Ｍ ｔクロロホルム２０ゴ中の先
に得られた生成物の溶液に添加し、この混合物を実験室
温度で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、こうし
て得られ九粗製３−クロロメチルイソオキサ・戸−ルは
さらに精製せずに使用し念。この粗製生成物をジメチル
アセトアミド１０ゴに溶かした。炭酸ナトリウム（はぼ
３１）ｔ−１反応混合物の酸性度が中和されるまで少量
づつ添加した。ナトリウムアジド１当量を添加し、この
混合物を実験室温度で１．８時間攪拌した。この混合物
を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２
８０４）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチ
レンクロリドとヘキサンとの１： １ｖ／ｖ混金物を用
いるシリカゾルのカラムクロマトグラフィーによＦＪＭ
製した。こつして３−アジドメチルイソオキサ・戸−ル
１．１５ｇが得られた。ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３８
０ＣＤ３） ４．６ （５−２１−６−６５（ｄ−ＩＨ
）、 ８−９５（（１，ＩＨ）− こうして得られた生成物と、炭素上の１０％パラジウム
触媒０．２２ ｇと、酢酸エチル１０１１４との混合物
を水素雰囲気下で２．５時間攪拌した。 この混合物ｅ［過し、濾液を蒸発させた。こうして３−
アミノメチルイソオキサゾール０．９３９が得られた。 （１） メチル４−（４−アミノフェニル）ブチレー
トの製造′ｆｅ次に記載した： 塩化チオニル６．９ａｇｔ−４−（４−ニトロフェニル
）酪酸１０．０ ｇを添加し、２時間加熱還流させた。 透明溶液全冷却し、過剰の塩化チオニルを蒸発させ九。 この残分きメチレンクロリド２５ｄに溶かし、メチレン
クロリ）’１００１７中のメタノール７．６１とピリジ
ン４．５９ｍとの攪拌溶液に少せづつ添加し、その際こ
の溶液は水浴に浸漬することにより一５℃に冷却した。 この混合物を２０℃で１８時間攪拌し、希Ｉ炭酸水素ナ
トリウム水溶液と水とで洗浄し、乾燥させた。こうして
メチル４−（４−ニトロフェニル）ブチレート９．６８
、！ｉ’が得られた。 こうして得られた材料をメタノール２００Ｍと水１００
ｖ１ｔとの混合物に溶かし、蒸気浴で加熱還流させ九。 硫酸鉄（ｆｆ） ７水和物１１．７１９と鉄粉３４．０
、ｌｉ’とｔ−添加し、この混合物を６時間加熱還流
させた。この溶液上熱い間に濾過した。メタノールを濾
液から蒸発させ、残つ几水相を酢酸エチルで抽出した。 合せ九有機抽出液を乾燥し、蒸発させると残分が生じ、
これを、溶離剤としてメチレンクロリｖｔｌ−用いるシ
リカビルのカラムクロマトグラフィーによＩ）ａｗした
。こうしてメチル４−（４−アミノフェニル）ブチレー
ト６．２２９が得られた。 （ｉｌｌｌ メチル２−（４−アミノフェニル）プロ
パノエートは、前記し念と同様の方法により、２−（４
−ニトロフェニル）プロピオン酸かう得られた。 （Ｍ ４−フルオロベンゼンスルホンアミＰの製造金
欠に記載した： 無水テトラヒνロフラン５ ｒｕｇ中の４−フルオロベ
ンゼンスルホニルクロリ）’ ２．０ ｇの溶液を、水
浴で冷却した攪拌アンモニア水溶液２０ｆｆ！７（Ｓ、
Ｇ、 ０．８８ ）に滴加し念。添１１ｒＪ後に３０分
間撹拌し続け、ｔｘ、殴した固体を濾取し、水で洗浄し
、空気中で乾燥し九。こうして４−フルオロベンゼンス
ルホンアミド０．７０９が得られた。 Ｍ ｐ−メトキシペンぜンスルホンアミドは前＆”し
た方法を用いて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ドから得られた。 （ｖＤ ４−アミノメチル−２−クロロピリジンの製
造を欠に記載した： ２−クロロ−４−シアノピリジン１．９ｇと、二酸化白
金０．３ｇと、酢酸無水物５０ｆｆｌ）と、酢酸５Ｑｗ
ｌとの混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。この混
合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分をクロロホルム
と冷戻酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を
乾燥（Ｍｇ８０ａ）し、蒸発させるとＮ−（２−クロロ
ピリｐ−４−イルメチル）アセトアミド１．５ｇが油状
物として得られた。 こうして得られた生成物と６Ｎ塩酸７２μとの混合物を
２１１時間加熱還流せた。この混合物を蒸発させ、残分
をメチレンクロリドとメタノールとの２： １ｖ／ｖ混
合物で擦った。こうして必髪な出発材料０．５３ ｇが
塩酸塩として得られた。ＮＭＲスペクトル（ｃｏ３ｓｏ
ｃｋ ４．１０ （ｓ。 ２［（）、 ７．５５ （ｄ、 １Ｈ）、 ７．６９
（ｓ、 ＩＨ）、 ８．４６ （ｄ。 ＩＨ）、 ８．６８ （広＠８．２Ｈ） 。 （ｖｌｌ） 出発材料として用いらｈる２−アミノメ
チル−６−ヒドロキシピリジンは米国特許第４４９６７
６４号明細書に記載されている。 例１２ 水０．５Ｍとトリエチルアミン０．３４１とをジメチル
スルホキシド５ゴ中のｐ−ＣＮ−（３＊４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オΦソキナデリンー６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコベンゾイルアシ
ド０．１５ ｇと３−アミノベンゾイルｌ’ ０．１４
９ （Ｊ、 Ａｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、 ８ｏｃ、、 １９５４ 、７６ 、２４６
７ ）の混合物に添加した。この混合物上実験室温度で
１０日間攪拌し、蒸発させた。残分を水で擦り、乾燥し
、ジエチルエーテルで擦り、再び乾燥した。こうしてｐ
−ＣＮ−（３，４−ジヒＦロー２−メチルー４−オキソ
キナ・戸リン−６−イルメチル−Ｎ−（プログ−２−イ
ニル）アミノ〕−Ｎ−（２，５−ジオキンピロリジン−
３−イル）ペンでアミド０．１３ ｇ（１当量の水を含
有）が得られた。融点１６４−１８５°Ｃ（分解）。 ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．６２（ｓ
、６Ｈ９ＣＨ３）、 ２．５−２．７ （ｍ、 ＩＨ）
、 ２．８−３．０ （ｍ、 ＩＢ）。 ３．１７ （ｓ、 ＩＨ，Ｃ司Ｈ）、４−３２ （ｓ、
２Ｈ，ＣＨ２）＋ ４７９（８＋ ＱＨｐ ａＨ２）、
６−８５ （ｄｏ ２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、芳香族）。 ７−５４ （ｃＬ ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ、芳香族）、 ７
．６２−７．７４ （ｍ。 ３Ｈｔ芳香族）、 ７．９６ （広＠ｓ、１ａ＋芳香族
）。 ８−７３ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６ Ｈｚ、 Ｃ０ＮＨ）
ｓ １１−１８ （’−ＩＨｌＣＯＮＨＣＯ）； 質量スペクトル：（＃イオンＦＡＢ） ｍ／ｅ （Ｐ＋
１）４４３； 元素分析：実測値ｃ、 ６２．７； Ｈ，４，５； Ｎ
、 １４．８；Ｃ２４Ｈ２ＬＮＳＯ＆−Ｈ２０計算値ｃ
、 ６２．４； Ｈ，５，０； Ｎ。 １５．２優。 例１３ ６−ブロモメチル−２−メチル中す・戸リンー４−オン
０．４５ ｇと２，６−ルチジン０．３０！ｊと、Ｎ２
− （、３−フルオロフェニル）−４−エチルアミノペ
ンゾヒＦラジン０．４８９と、ジメチルアセトアミド１
０Ｍとの混合物ｆ、８０°Ｃで４時間加熱し念。この混
合物を実験室温度に冷却し、水５０１に注ぎ込み、酢酸
エチル３ｘ２５ばで抽出した。合せた抽出物を水２ Ｘ
２５ｄで洗浄し、乾燥し、蒸発させると残留物が生じ
これを、溶離剤として酢酸エチルと石油（沸点６０〜８
０°Ｃ）の増大する極性混合物を用いるシリカビルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてＮ２
− （３−フルオロフェニル）−ｐ−ＣＭ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ１すリン−６−
イルメチル）−Ｎ−二チルアミノ〕ベンゾヒドラジン０
．１１９（１，５当量の水を含有）が得られた。ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤ３８０ＣＤ３）： １．１５ （ｔ、
２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。 ＣＨ２ＣＨ３）、２．３４ （ｓ、 ３Ｈ，ＣＨ３）、
３−３５−３．７０ （ｍ。 ３Ｈ，Ｃ判ＨおよびＣＨ２ＣＨ３）、 ４．７５ （広
幅Ｓ、２Ｈ１ＣＨ２）、 ６．４０−６．８０（ｍ、
５Ｈ，芳香族およびＮＨ）。 ７．１０−７．３５ （ｍ、 ＩＨ，芳香族）、 ７−
５５−８．０ （ｍ、７Ｈ。 芳香族およびＮＨ） ； 質量スペクトル（ｉ′ａイオｙ ＦＡＢ）： ｍ／ｅ
（Ｐ＋１ ）４７４； 元素分析：実測＠ ｃ、 ６３．４； Ｈ，５，６；
Ｎｌ １４．０：Ｃ，５Ｈ２，Ｎ、０２Ｆ、ｊ 、５Ｈ
２０計算値ｃ、 ６５．６； Ｈ，５，８；Ｎ、 １４
．８係。 出発材料として用いるＮ２− （３−フルオロフェニル
）−ｐ−エチルアミノペン・戸ヒドラジンは次のように
得られた： メチレンクロリド５０１中の４−二トロペンデイルクロ
リド３．５８９の溶液を３−フルオロフェニルヒドラジ
ンヒＶロクロリド３．１１１と、ピリジン３．１２Ｍと
、メチレンクロリド５０ゴとの５℃に冷却した攪拌混合
物に添加した。この混合物を５℃で１時間攪拌し、２０
℃で２時間攪拌した。黄色の沈殿物ヲ謹取し、メチレン
クロリドで洗浄し、乾燥した。こうしてＮ２−（３−フ
ルオロフェニル）−ｐ−ニトロベンゾヒドラジン３．２
５９が得られた。 酢酸４０１中の先に得られた生成物の溶液を８０°Ｃに
加熱し、秩粉７．２６ ｇを少量づつ添加した。この混
合物を８０°Ｃで２．５時間攪拌し、実験室温度に冷却
し、濾過した。この濾液全水３ Ｘ ５ ＣＩＩＪで洗
浄し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）し、蒸発させた。こうしてＮ
Ｚ−（３−フルオロフェニル）−ｐ−アミノベンゾヒド
ラジン２．２９ 、！ｉ’か得うれた。 ジエチルＮ−（４−アミノベンゾイル）−り一グルタメ
ートのＮ−アルキル化について英国特許第２１８８３１
９号明細書に記載された方法を用いて、先に得られたヒ
Ｖラジン゛をヨウ化エチルと反応させ九。こうして必髪
な出発物質１．５ｇが得られ念。 例１４ ジフェニルホスホリルアジ−０，０９１１１７とトリエ
チルアミン０．１２１１７とを順番に、ジメチルスルホ
キシド１０−中のＮ−（４−カルざキシベンジル）−ｐ
−ＣＮ−（３，４−ジヒＶロー２−メチｌ？−４−オキ
ンキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）−アミノコベンズアミド０．１３９ Ｃ例２に
記載したように製造）の溶液に添加し念。０の混合物を
実験室温度で４５分攪拌した。メチルアミン水溶液０．
０５ｍＪ （３３％ ｗ／ ｖ ） ｔｆＡ加し、この
混合換金実験室温度で１８時間攪拌した。この溶液を水
５０μに注ぎ通入、攪拌した。沈殿物を単離し、水で洗
浄し、乾燥させた。こうしてｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（
４−（Ｎ−メチル力ル〆ニル）ベンジル〕ヘンズアミド
７９η（１，３当量の水を含有）が得られた。 融点２６０〜２６６℃、 ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３
８０ＣＤ３） ２．３２ （８，３Ｈ１ＣＨ３）、２−
７７ （ｄ、５Ｈ。 Ｊ−４Ｈｚ、 ＮＨＣＨ３）＊ ３−１７ （ｔ＋ Ｉ
Ｈｅ Ｊ−１−５’Ｈｚ＋ Ｃ”ＣＭ）、 ４．３１
（広＠ ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ２）、 ４．４８ （ｄ、
２Ｈ。 Ｊ−６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４．７６ （１３，２Ｈ
，ＣＨ２）、 ６．８５（ｄｏ ２Ｈ＃ Ｊ−８Ｈ２，
芳香族）、 ７．３４ （ａ、 ２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、
７−５３ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ、芳香族）、
７．６５−７．８０ （ｍ、 ５Ｈ，芳香族）、 ７．
９７ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ。 芳香族） ８．３２ （広幅円圧、 ＩＨ，ＮＨ）、
８．７２ （ｔ。 ＩＨ，、ｙ＝６ＨｚＩ ＮＨ）； 質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ） ： ｍ／ｅ （Ｐ
＋１ ）４９４： 元素分析：実測値ｃ、 ６７．８； Ｈ，５，６； Ｎ
、 １３．２；Ｃ１１９Ｈ２？Ｎ３０３−１−３Ｈ２０
計算値ｃ、 ６７．５； Ｈ，５，７；Ｎ、１３．６壬
。 例１５ ジフェニルホスホリルアジド０．５５Ｍとトリエチルア
ミン１．３Ｒ１とを順番にｐ−［：ｕ−（３゜４−ジヒ
げロー２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−〇−二
トロ安、ｌ 香酸０．４５７９と、３−ニトロベンジル
アミンヒドロクロリド０．６６９とジメチルアセトアミ
ド４ ｍｌとの混合物に添加し、この混合物全英験室温
度で１６時間攪拌し念。この混合物を蒸発させ、残分を
水で擦ると粗製生成物が固体として得られた。 この水性の母液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液ｔ
−乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発させると、第２の部分
の粗製生成物が得られた。生成物を合せ、溶離剤トして
メチレンクロリドとエタノールとの増大する極性混合物
を用いるシリカビルのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。この生成物をさらにトリフルオロ酢酸と水と
の３：２ｖ／ｖ混合物で溶離する逆相ＨＦ’ｌ、Ｃカラ
ム（Ｄｙｎａｍａｘ ）のカラムクロマトグラフィーに
より精製し念。こうしてｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒＦロ
ー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−ｏ−ニトロ
−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベンズアミド０．１６５
９ （０，３当量のトリフルオロ酢酸を含有）が得られ
た。融点２５８−２６２℃（分解）。 元素分析：実測値ｃ、 ５Ｂ、９； Ｈ，４，０： Ｎ
、 １３．９：ＣａｙＨｚａＮ６０６．０．３ ＣＦ３
ＣＯ２Ｈ計算値Ｃ，５８，９； Ｈ。 ４．０； Ｎ１１４．９壬。 出発材料として用いるｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキンキナデリンー６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−０−二）口安
息香酸は矢のように得られた。 メチル４−アミノ−２−ニトロベンゾエート１０．６ｇ
、（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ、、 ９８ 、 ’Ｉ ４３１
３３ｅ）と、２，６−ルチジン８．１４ｒｎｌと、プロ
プ−２−イニルゾロミド（トルエン中８３’１ｗ／ｗ溶
液） ７．８２ ｄと、ジメチルアセトアミド５０ｒｎ
ｌとの混合物ｔ−４時間で８０°Ｃに加熱した。第２の
部分のプロプ−２−イニルゾロミド溶液７．８２１を添
加し、この混合物を５時間で８０℃に加熱した。この混
合物全実験室温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し
た。有機相全乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残分
子：溶離剤としてメチシンクＯリドヲ用いるシリカビル
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
メチル２−ニトロ−４−（７’ロア’−２−イニルアミ
ノ）ベンゾニー） ６．５８ ｇが得られた。融点１３
４〜１３５℃。 こうして得られたエステルの一部２ｇと、６−ブロモメ
チル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−
オン２．６ｇと、２，６−ルチジン２１とジメチルアセ
トアミｌ−１１０ＩＩＬｊとの混合物を４時間で８０℃
に加熱した。この混合物を実験室温度に冷却し、酢酸エ
チルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４）し、蒸発させた。この残分を酢酸エチルで擦
るとメチルｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノコ−０−ニトロベンゾエー
ト１．５２９が得られた。 こうして得られた生成物と、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１８．５ｆｆｌＪと、エタノール１８．５１１１Ｊと
の混合物ｆ：笑験室温度で２時間攪拌した。この混合物
を蒸発により約１０１の容量まで濃縮し、２Ｎ塩酸を添
加することによりｐＨ１まで酸性化した。沈殿物を濾取
し、水で洗浄し、乾燥した。こ５して必要な出発材料１
．２４ Ｅｌが得られた。融点２６０〜２６２°Ｃ０ 例１６ 例１に記載した方法を繰り返すが、３−アミノメチルビ
リジンの代わりに６−アミノメチル−５，４−ジヒドロ
−２−メチル−３−ピパロイルオキシメチルキナゾリン
−４−オンヲ用いた。こうしてｐ−ＣＩ？−（３，４−
ジヒＦロー２−メチルー４−オキソキナ１戸リン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−
Ｎ−（３，４−Ｐヒ）Ｆｏ−２−メチル−４−オキノー
３−ピバロイルオキシメチルキナ１戸リン−６−イルメ
チル）ベンズアミド（１当量の水を含有、９６％）が得
られ次。融点１９１−１９３℃（例１６、化合物番号１
） こうして得られ九生成物の一部０．２５３ ｇと、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶−Ｑ４ｆｆｉＪとエタノール１２
ｒＩＬｌとの混合物を実験室温度で２時間攪拌した。こ
の混合物全１Ｘ塩酸の添加により中和し、こうして生じ
た沈殿物全単雅し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥し
た。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソキナ、ｆ リン６−イルメチル）−Ｎ−
（７’ロフー２−イニル）アミノ）ＩＪ−（３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
ｌｆル）ヘンｙニアｉ ト０−ｆ ６９１１ （０−７
当量のアセトンおよび０．７当量の水酸化ナトリウム全
含有）が得られた。融点２８４−２９４℃。 Ｎ′ＭＲスペｙ トル： （ｃＤ３ｓｏｃＤ３） ２．
３４ （ｓ、 ６Ｈ）ｅ３．１７ （ａｔ ＩＨ，ＣＣ
Ｈ）、 ４．３２ （Ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ２ＣｙＭｃＨ）
。 ４．５４ （ｄ、 ２Ｈ，ＮＨＣＨ２）、４−７７ （
ｓ−２Ｈ）−６−８６−７，９７（ｍ、 １０Ｈ，芳香
族）、 ８．７９ （ｔｓ １Ｂ、 Ｃ０ＮＨ）。 （例１６．化合物番号２）。 出発材料として用いる６−アミノメチル−３゜４−ジヒ
Ｖロー２−メチル−６−ビバロイルオキシメチルキナデ
リンー４−オンは矢のように得九二 例６の、出発材料の製造に関する注Ｍの第２および第３
ｆ！ｉ落に記載した方法を用いて、６−プロモメチルー
３，４−ジヒドロ−２−メチル−６−ビバロイルオキシ
メチルキナデリンー４−オンをカリウムフタルイ、ミ・
ドと反応させ、生じたフタルイミドをヒドラジン水和物
で処理した。こうして必要な出発材料が塩酸塩として７
５＃Ｉの収率で得られた。こうして生成した塩５．６ｇ
金氷水２０１Ｌｌ溶かし、この溶液を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液の添加によりＰＨ８に塩基性にし九。この混
合物を酢酸エチル３Ｘ３［］Ｍで抽出し、合せた抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発させた。こうして必髪な
遊離塩基出発材料１．０４１が得られた。 例１７ 例１に記載した方法１＆：操り返すが、３−アミノエチ
ルビリジンの代わりに６−アミノメチル−３，４−ジヒ
げロー３−ピパロイルオキシメチルキナ・戸リンー４−
オンを用いた。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキンキナデリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３゜
４−ジヒドロ−４−オキノー６−ピバロイルオキシメチ
ルキナ・戸リン−６−イルメチル）ベンズアミｌ−１（
４８４）が得られた。融点１６５−１６８℃（例１７、
化合物番号１）。 こりして得られた生成物Ｄｉ ８９と、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液２．３ＭとエタノールＢ ｒａｔとの混合
物全実験室温度で１６時間攪拌した。 大量のエタノールを蒸発させ、水１５ｍｊｉ添加し、こ
の混合物に２Ｎ塩酸を添加することによりｐＨ５に酸性
化し友。こうして生成したゼラチン状の沈殿物ｔ−遠心
分離によりＭｌ′Ｉ１１シ、水で洗浄し、乾燥させた。 こうして得られた粗製生成物０．２１９ｋ、溶離剤とし
てメチレンクロリＦとエタノールとの増大する極性浮液
を用いるシリカビルのカラムクロマトグラフィーによす
精製した。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒＦロー２
−メチルー４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロア’−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−４−オキソ命す・戸リン−６−イルメチル
）ベンズアミド０．０６６．９ （、０，２５当量の水
と１．５当量の水酸化ナトリウムを含有）が得られ九。 融点１９２−２００℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３８０
ＣＤ３） ２．３７（ａｔ ３Ｈ）、 ５−１８ （ａ
、 １Ｈ，ＣＷ：Ｈ）、 ４−３２ ＣＢ、 ２Ｈ。 Ｃ）！、ＣＩＣ）、 ４．５７ （ａ、 ２Ｈ，ＮＨｃ
ａ２）、 ４．８０ （ｓ、 ２Ｈ，ＡｒｃＨｚ）ｅ
６．８７ （ａ、 ２Ｈ，芳香族）、 ７．５６−８．
０６（ｍ、 ９Ｈ＊芳香族）、 ８．８３ （円圧、
ＩＨ）、 （例１７゜化合物番号２）。 出発材料として用いる６−アミノメチル−３゜４−ジヒ
ドロ−３−ピパロイルオキシメチルキナゾリン−４−オ
ンは、例６の表■の注（×）に記載した方法、つまりナ
トリウムアジドと反応させこうして得られたアジドを水
素化により還元する方法を用いて、６−プロモメチルー
３，４−ジヒドロ−３−ピパロイルメチルキナゾリン−
４−オｙ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｍ、、１９８９，３２゜
８４７）から得られた。６−ブロモメチル！導体の反応
は実験室温度で２．５侍間実権した。８蛯な出発物質が
白色発泡体として８８１１の収率で得られた。 例１８ 例１０に記載した方法金禰ジ返すが、４−フルオロベン
ジルアミンの代わりＶＣ６−アミノメチル−６，４−ジ
ヒげロー２，６−シメチルキナ・戸リンー４−オンｋｍ
いた。こうしてｐ−（Ｎ−（３＋４−ジヒｈ”−２−メ
＋ルー４−オキンキナデリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３゜４−ジヒ
ドロ−２，３−ジメチル−４−オキンキナデリン−６−
イルメチル）ベンズアミド（２歯信の水を含有、２４憾
）が得られた。融点２１０〜２１１℃。 出発材料として使用する６−アミノメチル−６，４−ジ
ヒＶロー２，６−シメチルキナデリンー４−オンは、例
６の表■の注（ｘｉｌｌ）に記載した方法を用いて、６
，４−ジヒドロ−２，３゜６−ドリメチルキナ・戸リン
ー４−オンから油状の固体として全体で収率２５幅で得
られた。 例１９ ６−ブロモメチル−６，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン０．５６１１と２，６−ルチジン０．
３５ｄと全項番に、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン５
仄を中のＮ−（３−ニトロベンジル）−５−メチルアミ
ノチオフェン−２−カルゲキサミド肌４３ｇの溶液に重
加し、この混合物を４時間で９０°Ｃに加熱した。この
混合物を水５Ｑｏ＋Ｊに注ぎ、生じた混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０
．）し、蒸発させ比。この残分を、溶離剤として酢酸エ
チル、次いで酢酸エチルとメタノールとの１９ ： Ｉ
Ｖ／Ｖ混合物を用いるシリカビルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして５−ＣＮ−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキンキナデリン−６−
イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−（３−二トロ
ペンジル）チオフェン−２−カルボキサミ）Ｆ ０．０
５５９が得られた。融点’１５５−１５８゛Ｃ０ 出発材料として用いるＮ−（６−ニドロベンソル）−５
−メチルアミノチオフェン−２−カルボキサミドは矢の
よりに得たニ トリエチルアミン２ｍｌと、ジフェニルホスホリルアジ
ド’１．５ｍｌと、３−ニトロペンシルアミン１．２．
９’ｔ−順番に、ジメチルホルムアミド６０ｄ中の５−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）チ
オフェン−２−カルざン酸１．２５９の溶液に添加し、
この混合物を実験室温度で１８時間攪拌した。この混合
物を水２００ｍ１に注ぎ込み、酢酸エチル４Ｘ１００−
で抽出し次。合せた抽出液を乾燥（ｈａ２８０ｔ）Ｌ、
蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルとの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合物金用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして５− （Ｎ−七
一デトキシ力ルボニルーＮ−メチルアき））−Ｎ−（３
−二トロベンジル）チオｙ工ｙ−’２−カルｅ＊サミ）
Ｊ、９５９５に黄色固体として得られた。 こうして得られた生成物の一部１９にトリフルオロ酢酸
２０ｒＩＬｅＫ溶かし、この溶液を実験室温度で２時間
冷却した。この溶液を蒸発させ、残分全酢酸エチルと飽
和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液とに分配した。有機相
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） Ｌ、蒸発させた。残分を、溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの４ ： １ ｖ／
ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして必要な出発物質０．４３９が油状物とし
て得られた。 例２０ 例１０に記載した方法に＠ｖ返すが、４−フルオロベン
ジルアミンの代わりに２−ＣＮ−（４−ヒげロキシピリ
ミジンー２−イルアミノ）エチル〕アミンを用いた。こ
うしてｐ−４Ｎ−（６，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキンキナ・ｌリン−６−イルメチル） −Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミン］−Ｎ−（２−（４−ヒドロ
キシピリミジン−２−イルアミノ）エチルアミンでアミ
ドが８０’４の収率で得らり、た。融点〉３００℃（分
解）。ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ２．
３３ （Ｓ、 ３Ｈ）ｌ ３．１８ （ｓｓ ＩＨ）１
３．４０（ｓ、 ４Ｈ）、 ４．３２ （ｓ、 ２Ｈ）
、 ４．７８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ５．５３（ｍ、 １
Ｈ）、 ６．８−８．２ （ｍ、 ９Ｈ）。 出発物質として用いる２−［：Ｎ−（４−ヒＦロキシピ
リミジンー２−イルアミノ）エチル〕アミンは次のよう
に得られた： ４−ヒＦロキシー２−メチルチオピリミジン１８．５ｇ
と２−（ベンジルオキ７カル？ニルアミノ）エチルアミ
ン２７．２９との混合物ｔ−２時間で１４０°Ｃに加熱
した。酢酸エチル２００１１Ｌｌを添剤し、沈殿物を濾
取した。こうして２−［２−（ベンジルオキシカルビニ
ルアミノ）エチルアきノコ−４−ヒＶロキシピリミジン
２２．７ｇが得られた。融点１４５−１４６°Ｃ（イソ
プロパツールから再結晶）。 こうして得られた生成物の一部９．８ｇと、ザ酸アンモ
ニウム４．３ｇと、炭素上の１０チのパラジウム触媒１
ｇとメタノール１３０μとの混合物を、実験室温度で１
８時間攪拌した。この混合物ｔ−濾過し、濾液を蒸発さ
せると必要な出発材料が得られ几。 例２１ 例１２に記載した方法を繰り返すが、６−アミンスクシ
ンイミドの代わりに６−アミラブルタルイミド（Ｊ、
Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 ５ｏｃ−＋ １９５７＋７９
．３７６７）を用いた。粗製反応生成換金、ｍ＠剤とし
てメタノール：水ニトリフルオロ酢酸４０ ： ６０
： ０．２ｖ／ｖ混合物を用いる逆相シリカゾル（Ｄｙ
ｎａｍａｘ ）のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうしてｐ−［：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロブ−２−イニル）アミノコ−Ｎ−Ｃ２，６−シ
オキソピベリジンー６−イル）ベンズアミド（１，３当
量のトリフルオロ酢酸を含有、３２％）が得られた。融
点１６１−１６８°０゜ＮＭＲスベクトル： （ＣＤ３
ＳＯＣＤ３） ２−０２ （ｍ−２Ｈ）−２−４０（８
−３Ｈ）。 ２．５２ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．７７ （ｍ、 ＩＨ
）、 ３−１８ （ｔ、 ＩＨ）。 ４．３３− （ｔ、 ２Ｈ）＃ ４．７２ （ｍ、 Ｉ
Ｈ）＃ ４．８３ （ｓ、 ２Ｈ）１６．８６ （ａ、
２Ｈ）、 ７．５６ （ｄ、 ＩＨ）、 ７．７１
（ａ、 ２Ｈ）。 ７．７２ （（１，ＩＨ）、 ８．０１ （ｄ、 ＩＨ
）、 ８．３９ （ｄ、 ＩＨ）。 １０−７７ （ｓ、ＩＨ）： 質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ ） ｍ／９ （ｐ
＋１）４５８ ； 元素分析：実測値ｃ、 ５４，８； Ｈ，４，２； Ｎ
、 １１．４；Ｃ２１ＳＨ２３Ｎ！５０４ｍ １．１Ｃ
Ｆ３ＣＯ，Ｈ計算値Ｃ，５４，７； Ｈ。 ４．０： Ｎ、１１．６１゜ 例２２ 例１０に記載した方法を用いて、９−Ｃ”−−（３，４
−−／ヒドロー３−ピバロイルオキシメチル−４−オキ
ソキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ〕安息香酸ｔ−３−二トロペンジルア
ミンと反応させて、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ニトロベンジル）
ベンズアミド（１当量の水を含有、５６憾）が得られた
。融点１９７−１９９°Ｃ０出発材料として用いるｐ−
（：Ｎ−（３ｔ４−ジヒドロ−３−ピパロイルオキシメ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は、６−プロ
モメチルー３，４−ジヒＦロー３−ピバロイルオキシメ
チルキナプリｙ−４−オン〔英国特許第２１７５９０３
号明細書〕をｔ−ブチルｐ−（プロプ−２−イニルアミ
ノ）安息香酸と反応させ、生じた生成物ヲトリフルオロ
酢酸で処理することにより得られた。こうして必要な出
発材料は収率５３チで得られた。融点９３−９６°Ｃ０ 例２３ 例１０に記載した方法を用いるが、ｐ−（Ｎ−（３，４
−ジヒＦロー３−ピバロイルオキシメチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル’ｔ−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ〕安、１ＬＩＦ酸ｔ−３−アミノメチル
ビリジンと反応させると、ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒＶ
ロー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ピリジルメ
チル）ベンズアミド（４，５当量の水金含有、６１％）
が得られた。融点１３７−１３９°Ｃ０ 例２４ 例５に記載した方法を用いるが、３−−４０ベンジルア
ルコールの代わりにＮ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル
アミンを用い友。反応混合物を実験室温度で１６時間攪
拌した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離剤として
メチレンクロリｖとエタノールとの増大する極性混合物
を用いるシリカゾルのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして、ｐ−ＣＮ−（３゜４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソキナ・戸リン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−Ｎ−（シア
ンメチル）−Ｎ−メチルベンズアミＷ６Ｂ’Ａ、融点２
１４−２１５℃およびｐ−［”Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ）−Ｎ−［３−
（ヘキサヒドロ−２−オキソアゼピン−１−イル）プロ
ピル〕ベンズアミド（０，５当量の水を含有、２３％）
が得られた。 融点２０Ｂ−２１０℃（この化合物はベンゾイルアジド
と１，８−ジアゾビシクロ（： ５．４．０〕ウンデカ
−７−二ンとの反応により得られた）。 例２５ 例５に記載した方法を用いるが、ｐ−ＣＮ−（３，４−
ジヒＦロー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイルアジドＱＬ
−ヒスチジンで処理した。この混合物を実験室温度で１
６時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を水に溶
かし、この溶液ｖ、２Ｎ塩酸の幡加によりｐＨ４に酸性
化し念。こうして得られ九沈殿物を遠心分離により単離
し、溶離剤としてクロロホルムとメタノールとの９ ：
１ｖ／ｖ混合物を用いるシリカビルのカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうしてｐ −ＣＮ −（
３＋ ４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（：
３−（ヘキサヒドロ−２−オキソアゼピン−１−イル）
プロピル〕ベンでアミｌ’（１，８当量の水を含有、１
５幅）が得られた。融点１５５−１５７℃。（この生成
物はベンゾイルアジドと１，８−ジアゾビシクロ［５，
４，０）ウンデカ−７−二ンから得られた）。 例２６ 例１０に記載した方法を用いて、ｐ−Ｃ’Ｍ−（３，４
−ジヒドロ−７−フルオロ−２−メチル−３−ビペロイ
ルオキシメチルー４−オキソキナ・戸リン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸
を６−ニトロベンジルアミンと反応させた。こうしてｐ
−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−２−メチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−ｕ−（
プロア’−２−（ニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ニトロベ
ンジル）ペンズアきド（１，５当量の水を含有、７６［
）が得られた。 融点２５５−２５７℃。 出発材料として用いるｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
７−フルオロ−２−メチル−３−ｇパロイルオキシメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸を次のように得
た＝３．４−ジヒドロ−７−フルオロ−２，６−シメチ
ルキナデリンー４−オンは、英国特許第２２０２８４７
号明細書に記載した、３．４−ツメチルアセトアニリド
から３，４−ジヒドロ−２，６，７−ドリメチルキナ・
戸リンー４−オンを製造する方法を用いて、３−フルオ
ロ−４−メチルアセトアニリドから製造した。 例１０の出発材料に関する部分の４つの段落に記載した
方法を用いて、先に得られた生成物を、１５％の収率で
ｐ−ＣＮ−Ｃ５，４−ジヒげ０−７−フルオロ−２−メ
チル−３−ピバロイルオキシメチル−４−オキソキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（７’ロア’−２−（ニ
ル）アミン〕安息香酸に変えた。融点１７３−ｔ７４″
Ｃ０ 例２７ 例２６に記載した方法を繰り返すが、３−二トロペンジ
ルアミンの代わりに３−アミノメチルビリジンを用いた
。こうしてｐ −（Ｎ −（３゜４−ジヒＦロー７−フ
ルオロー２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−４−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−
（３−ヒげロキシメチル）ペンオアミド（１当量の水を
含有）が得られた。融点２５１−２５３°Ｃ前記方法ｔ
−繰り返すが、３−アミノメチルビリジンの代わりに３
−シアノベンジルアミンを用いた。こうしてＮ−（３−
シアノベンジル）−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒＶロー７
−フルオロー２−メチル−４−オキソキナ・ｌリン−６
−イルメチル）−ｕ−（プロア’−２−イニル）アミン
〕ベンズアミド（０，７５当量の水を含有）が得られた
。融点２３２℃。 例２８ 例１０に記載した方法を用いて、ｐ−ＣＮ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ
キシメチルキナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（２
−アセトキシエチル）アミノ〕安息香酸を３−二トロペ
ンジルアミンと反応させ、Ｉ） −ＣＮ −（３−４−
ジヒシロー２−メチルー４−オキソ命ナデリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（２−とｐロキシエチル）アミノ−Ｎ
−（３−ニトロベンジル）ベンズアミド（１当量の水を
含有）が４６憾の収率で得られ念。融点２３０−２３２
”Ｃ０ 出発材料として用いるｐ −ＣＮ −（３＊ ４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ
メチルキナ１戸リン−６−イルメチル−Ｎ−（２−アセ
トキシエチル）アミノ〕安息香酸は、６−ブロモメチル
−３，４−ジヒドロ−３−ピバロイルオキシメチルキナ
１戸リン−４−オン〔英国特許第２１７５９０３号明細
書〕ゾヱート金２−アセトキシエチルデロミｒと反応さ
せ、生じた生成物をトリフルオロ酢酸で処理することに
より製造〕と反応させることにより得られた。こうして
必要な出発材料が発泡体として得られた。 例２９ 例１０に記載され九方法を用いて、ｐ−［：Ｎ−（３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−ビバロイ
ルオキシメチルキナデリンー６−イルメチル）−Ｎ−（
２−アセトキシエチル）アミン］安息香酸を６−シアノ
ペンジルアミンと反応させると、Ｎ−（３−シアノベン
ジル）−ｐ−ＣＭ−（５，４−ソヒドｃ１−２−メチル
ー４−オキソギナ・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（
２−ヒドロキシメチル）アミノコベンゾアミげが発泡体
として得らねた。融点１１０’Ｃ！−Ｍ２℃。 例３０ 例１０に記載された方法金繰り返すが、４−フルオロペ
ンジルアミンの代わりに２−アミノメチルキノキサリン
を用いた。こうしてｐ−〔賢−（３，４−ジヒドロ−２
−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミン）−Ｎ−（キノキサリン−２−イルメチル）
ペンズアｔ Ｆが収率２３憾で得られた。融点１２６℃
。 出発材料として用いる２−アミノメチルキノキサリンは
、例１の表■の注（２）に記載した方法を用いて２−ブ
ロモメチルキノキサリンかう得られた。 例３１ 例１Ｖｃ記載した方法を用いて、０−アミノ−ｐ−ＣＭ
−（３，４−ゾヒドーー２−メチルー４−オキソキナ・
戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミノ〕安息香酸を５−ニトロベンジルアミンと反応
させると、〇−アεノーｐ−ＣＮ−（３＊４−ジヒＦロ
ー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−１９−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−Ｎ−（３
−ニトロベンジル）ペンでアミｒが収率６４４で得られ
念。融点８６−９２°Ｃ０出発材料として使用する０−
アミノ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒＦロー２−メチルー
４−オキン卆す・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は、次のように得
られた： メチルｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−・
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
プ−２−イニル）アミノ〕−〇−二トロベン・戸エート
０．６ｇと活性鉄粉１．２４９〔鉄粉と２Ｎ塩酸との混
合物を５分間攪拌し、この混合物全濾過し、ｖＪｃ’に
メタノールで洗浄することにより活性化させた〕と、メ
タノールｊＱｍ／と濃塩酸２０Ｍとの混合換金８０分間
加熱還流させた。この混合物を実験室温度に冷却し、酢
酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し九
。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残分を、
溶離剤としてメチレンクロＩＪ ）、ｌとメタノールと
の増大する極性混合物を用いるシリカゾルのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうしてメチル０−ア
ミノ−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オΦソキナデリンー６−イルメチル）−４−（プロプ
−２−イニル）アミノコペンを戸エート０．１９ （３
６４）が得られた。 こうして得られた生成物と、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０．７２ｄとプロパツール２Ｌｌ：の混合物を３０分
で８０℃に加熱した。この混合物を蒸発させ、水２１１
１ ｔ １６５加し、この混合換金２Ｎ塩酸の添加によ
りｐＨ３，５に酸性化した。この沈殿物１ｃ逮心分離に
より単離し、乾燥させた。 ０うして必要な出発材料０．９９ （９４４）が得られ
た。 例３２ 例５に記載した方法を繰り返すが、３−＝）ロペンジル
アルコールの代わりに３−アミノメチルピリジン−Ｎ−
オキシ）Ｆ （、Ｔ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ、。 １９８７．３０，２２２２）を用いた。この反応混合物
を蒸発し、残分を水に溶かし、この溶液を２Ｎ塩酸の添
加によりｐＨ５に酸性化した。 沈殿物ｔ’ｉｊｉ＠Ｌ、、乾燥し、溶離剤としてメチレ
ンクロリドとエタノールとの増大する極性混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
ｐ−（：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キンキナデリン−６一イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノコ−賢一（Ｎ−オキシドピリ１′−３
−イルメチル）ベンズアミｙ ０．６０９ （６６％
）が得られた。融点１７０−１７１℃。 例３３ ペンタフルオロフェニルｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキノー３−ピパロイルオキシメチ
ルキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノコベンゾエート０．２９と、４−アミノ
メチル−２−とドロ中ジピリジン０．０８１ ｇと、ト
リエチルアミン０．１９ｄと、Ｎ−とＶロキシペンデト
リアゾール１＠と、ジメチルホルムアミド４０１との混
合物全実験室温度で１６時間攪拌した。 この混合物を蒸発させ、残分をジエチルエーテルで擦っ
た。こうしてｐ−ＣＮ−（３，４−ジヒ１Ｆｏ−２−メ
チルー４−オキンー３−ピパロイルオキシメチルキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミン〕−Ｎ−（２−ヒドロキシピリド−４−イルメチ
ル）ベンズアミドが定量の収率で得られた。融点１４５
°Ｃ０ こうして得られた生成物と、飽和水酸化アンモニウム水
溶液７．４Ｍとメタノール１ ｓｍｚト。 混合物を実験室温度で１６時間攪拌した。この混合物を
、メタノールの蒸発により濃縮した。 沈殿物を濾取し、乾燥させた。こつして得られたｐ−Ｃ
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル
）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシピリド−４−イルメ
チル）ペンでアミ）’０．１４ｇが白色固体として得ら
れた。 ＮＭＲ、＊ベクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ２．３３
（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１８（ａｔ ＩＨ）、 ４．２
３ （ｃ！、 ２Ｈ）、 ４．３２ （広＠ｓ、 ２Ｈ
）。 ４．７８ （ｓ、２Ｈ）、 ６．０９ （ｄ、ＩＨ
）、６．１３ （Ｌ ＩＨ）＃６．８７ （ｄ、
２Ｈ）、 ７．２７ （ｄ、 １Ｈ）、 ７．
５３ （ｄ、 ＩＨ）。 ７．５（二重線の二重線、 １Ｈ）、 ｙ、７６ （ａ
、 ２Ｈ）、 ７．９７（ｓ、 ＩＨ）−８−６３（広
ｍｓ、 ＩＨ）、 １１．３２ （広幅Ｓ。 ＩＨ）、 １２．１３ （広幅ｓ、１Ｈ）。 出発材料として使用するペンタフルオロフェニルｐ−Ｃ
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキノー５
−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は久
のように得たニ ジシクロへキシルカルビジィミド６．１８９ ’に酢酸
エチル４５０Ｍ中のｐ−（Ｎ−（３＋４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソ−３−ピパロイルオキシメチル）
−Ｎ−（７’ロア’−２−イニル）アミノ〕安息香酸１
３．８３ ｇの懸濁液に添加し、この混合物を実験室温
度で１８時間攪拌した。この混合物全濾過し、濾液を蒸
発させた。残分を溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルと
のｌ ： ｌ ｖ／ｖ混合物を用いるシリカビルのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な
出発物質１３．９９が得られた。融点１４３−１４４℃
。 出発材料として用いる４−アミノメチル−２−ヒドロキ
シピリジンは久のように得られた。 ２−クロロ−４−シアノピリジン７．７ｇと、二酸化パ
ラジウム１．１９と酢酸無水物７７ｍ１と、酢酸７７Ｍ
との混合換金、実験室温度で水素雰囲気下で５時間攪拌
した。この混合物全濾過し、濾液を蒸発させた。残分を
、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。 こうして４−アセトアミドメチル−２−クロロピリジン
２．４ｇが得られた。融点８３°Ｃ０こうして得られた
生成物の一部１．６ｇと濃塩酸２Ｑｍｌとの混合物ｔ−
４日間加熱還流させた。 この混合物を蒸発させると必要な出発物ｆｆ１．１９が
得られた（エタノールから再結晶）。ｎ伍スペクトル（
ＣＤ３８０ＣＤ３） ３−８９ （（１−２Ｈ）−６−
４２（ｄ、 ＩＨ）、 ６．５２ （ｓ、 ＩＨ）、
７．４９ （ｄ、 ＩＨ）、 ８．６８（広幅ｓ、３Ｈ
）。 例３４ 例３３に記載した方法を、燥ジ返すが、４−アミノメチ
ル−２−ヒドロキシピリジンの代わりに３−アミノメチ
ル−６−ヒドロキシピリジン金用いた。こうしてｐ−（
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキノキナ
・戸リン−６−イルメチル）−Ｎ−（７’ログ−２−イ
ニル）アミン］−Ｎ−（６−ヒドロキシビリげ−３−イ
ルメチル）ベンズアミｒが収率６４憾で得られた。融点
２５８°Ｃ０ 出発材料として用いる３−アミノメチル−６−ヒドロキ
シピリジンは、例３６の４−アミノメチル−２−ヒドロ
キシピリｒの製造に関する部分に記載した方法音用いる
が、第２工程で濃塩酸の代わりに４８壬の塩酸を用いて
、３−シアノ−６−メドキシピリジンから得た。こうし
て必要な出発材料が塩酸塩として得られた融点２３９°
Ｃ０ 例３５ 例５に記載した方法を繰り返すが、３−＝トロベンジル
アルコールの代わりに４−アミノメチルピペリジンを用
いると、ｐ −ＣＮ −（３−４−ジヒＶロー２−メチ
ルー４−オキンキナデリンー６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−
イルメチル）ベンズアミｌ’ （３，５当量の水を含有
）が得られた。融点１３０１３３°Ｃ（分解）。 例６６ 例５に記載した方法を繰り返すが、５−ニトロベンジル
アルコールの代わりに２−アミノメチル−Ｎ−エチルピ
ロリジンを用いた。こうして、ｐ−ＣＮ−（３ｙ４−ジ
ヒＦロー２−メチルー４−オ中ソキナ１戸リン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イル）アミノ〕−Ｎ−
（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミ
ｌ’ （１，３当量の水を含有）、融点１３９−１４３
°Ｃ（分解）。 例３７ 次に、治療または予防のためにヒトに用いるための、式
Ｔの化合物または製剤学的に認容性のその塩（以下化合
物Ｘ）ｔ−含有する製剤学な投与形を示し７？、： 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・１００ラクトースＰｈ 、 ｇｕｒ
・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８２．７５ク
ロスカルメロースナトリウム・・・・・・ １２．０ス
テアリン酸マグネシウム ３．０ 化分物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ ５０ラクトースＰｈ、Ｂｕｒ・・・
・・・・・・・・・・・・・・・２２３．７５クロスカ
ルメロースナトリウム・・・・・・・・・・・・ ６．
０コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ １５．０（ｃｌ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
６．０錠 剤■ ■／＠剤化
合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ １．０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ・・
・・・・・・・・・・・・・・・・９３．２５クロスカ
ルメロースナトリウム・・・・・・ ４．０ステアリン
酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・１．０化合
物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・１０ｍ９ラクトースＰｈ、ＩＩＩ
：ｕｒ・・・・・・・・・・・・・・・・・・４８８．
５ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
１．５化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・５．０４ｗ／ｖ１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液・・・・・・・・・１５．０１ ｖ／ｖＯ
０１Ｍ塩酸（ｐＨ７，６に調節されるまで）ポリエチレ
ングリコール４００・・・・・・４．５４ｖｒ／ｖ注射
用水１ｏｎｃｌｉまで 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ｊ 、 Ｑ４ Ｗ／Ｖリン酸ナトリウム
ＢＰ・・・・・・・・・・・・３− ｆ４ ｖｒｙｖＯ
０１Ｍ水酸化ナトリウム溶液・・・１０．１５．０ｅ６
ｖ／ｖ注射用水１００４ｔで 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ Ｑ、１４ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ・・・
・・・・・・・・・２ 、２６４ｗ／ｖクエン酸・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
０．３８４ｗ／ｖポリエチレングリコール４００・・・
・・・３．％ｗ／ｖ注射用水１００４まで 前記した調剤は、製剤学分腎において公知の常法で得る
ことができる。錠剤（ａｌ〜（ｃｌは、たとエバセルロ
ースアセテートフタレートのｍ［−施すように、常法で
腸溶に被覆してもよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＾１は水素原子又はアミノ基、又は６個までの炭素原
子を有するアルキル基又はアルコキシ基であるか、 又はＲ＾１は３個までの炭素原子を有するアルキル基で
あり、該基はヒドロキシ置換基を有するか又は１、２又
は３個のフルオロ置換基を有し、 又はＲ＾１は３個までの炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシア
ルコキシ基であり、 キナゾリン環は別の置換基を有していなく てもよく又はハロゲン原子及び３個までの炭素原子を有
するアルキル基及びアルコキシ基から選択される１個の
別の置換基を有し、 Ｒ＾２は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有す
るアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキ
シアルキル基、ハロゲノアルキル基又はシアノアルキル
基であり、Ａｒはフェニレン基又は複素環式基であり、
該基は置換されていなくてもよく又はハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、アミノ基及びニトロ基、及びそれぞれ３個
までの炭素原子を有する、アルキル基、アルコキシ基及
びハロゲノアルキル基から選択される１又は２個の置換
基を有していてもよく、 Ｌは式：−ＣＯ．ＮＨ−、−ＮＨ．ＣＯ−、−ＣＯ．Ｎ
Ｒ＾３−、−ＮＲ＾３．ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＿２Ｏ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２Ｓ−、−ＳＣ
Ｈ＿２−、−ＣＯ．ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２．ＣＯ−又
は−ＣＯ．Ｏ−の基であり、該式中Ｒ＾３は６個までの
炭素原子を有するアルキル基であり、 かつＹはそれぞれ１０個までの炭素原子を 有するアリール基又はその水素化された誘導体、又はヘ
テロアリール基又はその水素化された誘導体であり、 又はＹは式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａはそれ
ぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキレン基、シク
ロアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基で
ありかつＹ＾１はそれぞれ１０個までの炭素原子を有す
るアリール基又はその水素化された誘導体、又はヘテロ
アリール基又はその水素化された誘導体であり、その際
Ａ中の１つの成分であるメチレン基はオキソ基、チオ基
、スルフィニル基、スルホニル基又はイミノ基、又は６
個までの炭素原子を有するアルキルイミノ基によって置
換されていてもよく、 かつ前記アリール基又はヘテロアリール基 、又はそれらの水素化された誘導体のそれぞれは、置換
されていなくてもよく又はヒドロキシ基、オキソ基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、スルフ
ァモイル基、カルボキシ基及びハロゲン原子、それぞれ
６個までの炭素原子を有するアルキル基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、Ｎ−アルキルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アルコキシカ
ルボニル基、アルカノイルオキシアルキル基、アルキル
チオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル
基、ジアルキルアミノアルキル基、カルボキシアルキル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイルア
ルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基及びＮ
，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、及びフェニ
ル基、ピリジル基及び１０個までの炭素原子を有するフ
ェニルアルキル基から選択される３個までの置換基を有
していてもよく、かつ前記フェニル基又はフェニルアル
キル基のそれぞれはハロゲン原子及びニトロ基、及びそ
れぞれ３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアル
コキシ基から選択される置換基を有していてもよい、但
しＲ＾１が水素原子又はアミノ基、又は６個までの炭素
原子を有するアルキル基であり、かつＬが式：−ＣＯＮ
Ｈ−の基である場合には、Ｙはテトラゾリル基ではない
］で示されるキナゾリン又はその製薬学的に認容される
塩。 ２、式 I 中、 Ｒ＾１が水素原子、アミノ、又はメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ又はフルオロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなく てもよく、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ
から選択される１つの別の置換基を有していてもよく、 Ｒ＾２がメチル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニ
ル、プロピ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモ
エチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１，４−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、
ピリミジニレン又はチアゾリレンであり、該基は置換さ
れていないか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ及びトリフル
オロメチルから選択される置換基を有し、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−、−ＣＯ．ＮＲ＾３−、−ＣＯ
．Ｏ−の基であり、該式中Ｒ＾３はメチルであり、 Ｙがフェニル、２，５−ジオキソピロジニ ル又は２，６−ジオキソピペリジニルであるか又はＹが
式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａはメチレン、エ
チレン、エチリジン、トリメチレン、プロピリデン、プ
ロピレン、ブチリデン、イソブチリデン又はテトラメチ
レンでありかつＹ＾１はフェニル、フリル、チエニル、
ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、インドニル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イン
ダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル又はヘキサヒドロ−２−オキソアゼピ
ン−１−イルであり、Ａ中の１つの成分であるメチレン
基が、チ オ、スルフィニル、スルホニル又はイミノ基によって置
換されていてもよく、かつ 前記フェニル又はヘテロアリール基もしく はそれらの水素化された誘導体は置換されていなくても
よく又はヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ
、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−フ
トキシカルボニル、イソブチリルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ
メチル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２
−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、カルバ
モイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチル、フェニル、ピリジル、
ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピルから選択さ
れる３個までの置換基を有していてもよく、かつ前記置
換基内の任意のフェニル基はフルオロ、クロロ、ブロモ
、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから
選択される置換基を有していてもよい請求項１記載のキ
ナゾリン及びその製薬学的に認容される塩。 ３、式 I 中、 Ｒ＾１がアミノ、メチル、メトキシ又はフルオロメチル
であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなく てもよく、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ
から選択される１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ＾２がメチル、エチル、プロペ−２−エニル又はプロ
ピ−２−イニルであり、 Ａｒが１，４−フェニレン、チエニレン、ピリジレン又
はチアゾリレンであり、該基は置換されていないか又は
フルオロ又はニトロ置換基を有しており、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−又は−ＣＯ．Ｏ−の基であり、
Ｙがフェニルであるか又はＹが式：−Ａ−Ｙ＾１−の基
であり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリデン、
トリメチレン、プロピリデン、プロピレン又はイソブチ
リデンでありかつＹ＾１はフェニル、２−チエニル、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−キノリ
ル、４−キノリル、８−キノリル、２−ピリミジニル、
４−ピリミジニル、６−キナゾリニル、３−インドニル
、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾ
リル、２−ベンズイミダゾリル、２−チアゾリル、５−
チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１
，２，４−トリアゾール−３−イル又はテトラゾール−
５−イルであるか又はＹがフェニルスルホニルであり、
かつ 前記ヘテロアリール基のフェニルのそれぞ れは置換されていなくてもよく又はヒドロキシ、オキソ
、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ
、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メトキシカ
ルバモイル、エトキシカルバモイル、ピバロイルオキシ
メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カ
ルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキ
シエチル、３−カルボキシプロピル、４−ピリジル及び
ベンジルから選択される３個までの置換基を有していて
もよい請求項１記載のキナゾリン及びその製薬学的に認
容される塩。 ４、式 I 中、 Ｒ＾１がアミノ、メチル、メトキシであり、キナゾリン
環が７位にメチル置換基を有し ていてもよく、 Ｒ＾２がメチル、エチル又はプロピ−２−イニルであり
、 Ａｒが１，４−フェニレン又はチエン−２，５−ジイル
であるか、又は２位に−Ｌ−Ｙ基を有するピリド−２，
５−ジイルであるか、又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有する２
−フルオロ−１，４−フェニレンであり、 Ｌが式：−ＣＯＮＨ−の基であり、かつ Ｙがベンジル又はフェニルスルホニルであ り、該基はニトロ、シアノ、カルボキシ又はトリフルオ
ロメチル置換基を有していてもよく、又はＹがチアゾー
ル−５−イルメチル又は１，２，３，６−テトラヒドロ
−２，６−ジオキソピリミジン−４−イルメチルである
か、又はＹが２，３−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
−６−イルメチルであり、該基は１又は２個のメチル置
換基を有していてもよい請求項１記載のキナゾリン及び
その製薬学的に認容される塩。 ５、式 I 中、 Ｒ＾１がメチルであり、 キナゾリン環が７位にメチル置換基を有し ていてもよく、 Ｒ＾２がメチル又は２−プロピ−２−イニルであり、 Ａｒが１，４−フェニレン、又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有
する２−フルオロ−１，４−フェニレンであり、その際
Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−の基であり、かつＹが式：−Ａ
−Ｙ＾１の基であり、該式中ＡはメチレンでありかつＹ
＾１は２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、３−
シアノフェニル、４−カルボキシフェニル又は３−トリ
フルオロメチルフェニルであるか又はＹ＾１は５−チア
ゾリル、２，３−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６
−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イル又は２，３−ジヒドロ
−２，３−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
である請求項１記載のキナゾリン及びその製薬学的に認
容される塩。 ６、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−
２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）ベン
ズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルベンジル）ベンズアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（２−ニトロベン
ジル）ベンズアミド、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メ
チルアミノ］−ｏ−フルオロ−Ｎ−（３−ニトロベンジ
ル）ベンズアミド、 ５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ニトロベン
ジル）ピリジン−２−カルボキシアミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メト キシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ニトロベ
ンジル）ベンズアミド、ｐ−［Ｎ−（２−アミノ−３，
４−ジヒド ロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ニトロベン
ジル）ベンズアミド、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−シアノベン
ジル）ベンズアミド、及び ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７− ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（３−ニト
ロベンジル）ベンズアミドの群から選択されるキナゾリ
ン又はその製薬学的に認容される塩。 ７、前記式 I 中、 Ｒ＾１が６個までの炭素原子を有するアルキル基又はア
ルコキシ基であるか、 又はＲ＾１が３個までの炭素原子を有するアルキル基で
あり、該基はヒドロキシ置換基を有するか又は１、２又
は３個のフルオロ置換基を有し、 又はＲ＾１が３個までの炭素原子を有するヒドロキシア
ルコキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルコキシ
アルコキシ基であり、キナゾリン環が別の置換基を有し
ていなく てもよく又はハロゲン原子及びそれぞれ３個までの炭素
原子を有するアルキル基及びアルコキシ基から選択され
る１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ＾２が水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有す
るアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキ
シアルキル基、ハロゲノアルキル基又はシアノアルキル
基であり、Ａｒがフェニレン基又は複素環式基であり、
該基は置換されていなくてもよく又はハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、及びアミノ基、それぞれ３個までの炭素原
子を有するアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノアル
キル基から選択される１又は２個の置換基を有していて
もよく、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−、−ＮＨ．ＣＯ−、−ＣＯ．Ｎ
Ｒ＾３−、−ＮＲ＾３．ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＿２Ｏ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２Ｓ−、−ＣＯ
．ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２．ＣＯ−又は−ＣＯ．Ｏ−の
基であり、該式中Ｒ＾３は６個までの炭素原子を有する
アルキル基であり、 かつＹがそれぞれ１０個までの炭素原子を 有するアリール基又はその水素化された誘導体、又はヘ
テロアリール基又はその水素化された誘導体であり、 又はＹが式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａはそれ
ぞれ６個までの炭素原子を有するアルキレン基、シクロ
アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であ
りかつＹ＾１はそれぞれ１０個までの炭素原子を有する
アリール基又はその水素化された誘導体、又はヘテロア
リール基又はその水素化された誘導体であり、その際Ａ
中の１つの成分であるメチレン基はオキソ基、チオ基、
スルフィニル基、スルホニル基又はイミノ基、又は６個
までの炭素原子を有するアルキレンイミノ基によって置
換されていてもよく、 かつ前記アリール基又はヘテロアリール基 、又はそれらの水素化された誘導体のそれぞれは置換さ
れていなくてもよく又はヒドロキシ基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基及びハ
ロゲン原子、それぞれ６個までの炭素原子を有するアル
キル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｎ−
アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモ
イル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ア
ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルコ
キシ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアル
キルアミノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコ
キシカルボニルアルキル基、カルバモイルアルキル基、
Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基及びＮ，Ｎ−ジア
ルキルカルバモイルアルキル基、及びフェニル基及び１
０個までの炭素原子を有するフェニルアルキル基から選
択される１又は２個の置換基を有していてもよく、かつ
前記フェニル基のそれぞれはハロゲン原子及びそれぞれ
３個までの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ
基から選択される置換基を有していてもよく、但しＲ＾
１が６個までの炭素原子を有するアルキル基であり、キ
ナゾリン環が別の置換基を有していないか又はハロゲン
原子及び３個までの炭素原子を有するアルキル基から選
択される１個の別の置換基を有し、Ｒ＾２がそれぞれ６
個までの炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基又
はアルキニル基であり、Ａｒが置換されていないか又は
ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択され
る１又は２個の置換基を有するフェニレン基であり、か
つＬが式： −ＣＯＮＨ−の基である場合には、Ｙはテトラゾール−
５−イル基ではない請求項１記載のキナゾリン又はその
製薬学的に認容される塩。 ８、式 I 中、 Ｒ＾１がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はフル
オロメチルであり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなく てもよく、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ
から選択される１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロピル、プロペ
−２−エニル、プロピ−２−イニル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、
２−ブロモエチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１，４−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、
ピリミジニレン、トリアゾリレン又はチアジアゾリレン
であり、該基は置換されていないか又はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、メ
トキシ及びトリフルオロメチルから選択される１又は２
個の置換基を有し、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−、−ＮＨ．ＣＯ−、−ＣＯ．Ｎ
Ｒ＾３−、−ＮＲ＾３．ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＿２Ｏ−、−ＣＯ．ＣＨ＿２−又は−ＣＯ．Ｏ−の基
であり、該式中Ｒ＾３はメチル又はエチルであり、かつ Ｙがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナ フチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジ
ニル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾ
リル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであるか又はＹ
が式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａはメチレン、
エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、
プロピレン、１−イソプロピルエチレン又はテトラメチ
レンでありかつＹ＾１はフェニル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチル、インデニル、インダニル、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、インドニル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト
リアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり、 Ａ中の１つの成分であるメチレン基が、オ キソ、チオ、スルフィニル又はスルホニル基によって置
換されていてもよく、かつ 前記アリール又はヘテロアリール基もしく はそれらの水素化された誘導体は置換されていなくても
よく又はヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバ
モイル、カルボキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチ
ル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−
エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、メトキシカルバモイル
、エトキシカルバモイル、ｔ−ブトキシカルバモイル、
メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、
Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は
フェニルプロピルから選択される１又は２個の置換基を
有していてもよく、かつ前記フェニル基はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシ
から選択される置換基を有していてもよく、但しＲ＾１
がメチル又はエチルであり、キナゾリン環が別の置換基
を有していないか又はフルオロ、クロロ及びメチルから
選択される１個の別の置換基を有し、Ｒ＾２がメチル、
エチル、プロピル、プロペ−２−エニル又はプロピ−２
−イニルであり、Ａｒが１，４−フェニレン基であり、
該基は置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又は２個の
置換基を有し、かつＬが式：−ＣＯＮＨ−の基である場
合には、Ｙはテトラゾール−５−イル基ではない請求項
１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩。 ９、式 I 中、 Ｒ＾１がメチル、エチル、メトキシ又はフルオロメチル
であり、 キナゾリン環が別の置換基を有していなく てもよく、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ
から選択される１個の別の置換基を有していてもよく、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロピル、プロペ
−２−エニル、プロピ−２−イニル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、
２−ブロモエチル又はシアノメチルであり、 Ａｒが１，４−フェニレン、チエン−２，５−ジイル、
ピリド−２，５−ジイル又はチアオゾール−２，５−ジ
イルであり、該基は置換されていないか、又はフルオロ
、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ及びメチルから
選択される１又は２個の置換基を有し、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−、−ＣＯ．ＮＲ＾３−又は−Ｃ
Ｏ．Ｏ−の基であり、該式中Ｒ＾３はメチル又はエチル
であり、 Ｙがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、 イミダゾリル、チアゾリル又は１，２，３−トリアゾリ
ルであるか又はＹが式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式
中Ａはメチレン、エチレン、エチリジン、トリメチレン
でありかつＹ＾１はフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニル、インドニル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダ
ゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリ
ルであり、かつ 前記アリール基又はヘテロアリール基のそ れぞれが置換されていなくてもよく又はアミノ、ニトロ
、フルオロ、メチル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、メチルスルフィニル、メ
チルスルホニル、メトキシ、トリフルオロメチル又はベ
ンジルから選択される１又は２個の置換基を有していて
もよい請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認
容される塩。 １０、式 I 中、 Ｒ＾１がメチルであり、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロピ−２−イニ
ル又は２−フルオロエチルであり、Ａｒが１，４−フェ
ニレン又はチエン−２，５−ジイルであるか又はそれぞ
れ２位に−Ｌ−Ｙ基を有するピリド−２，５−ジイル又
はチアゾール−２，５−ジイルであるか又は１位に−Ｌ
−Ｙ基を有する２−フルオロ−１，４−フェニレンであ
り、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−、−ＣＯ．ＮＲ＾３−又は−Ｃ
Ｏ．Ｏ−の基であり、該式中Ｒ＾３はメチル又はエチル
であり、 Ｙがフェニルであるか又はＹが式：−Ａ−Ｙ＾１の基で
あり、該式中Ａはメチレン、エチレン、エチリデン又は
トリメチレン、及びＹ＾１はフェニル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、１−イソキノリル、３−
イソキノリル、４−イソキノリル、２−ピリミジニル、
４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−インドリル
、３−インドリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリ
ル、２−ベンズイミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピ
ラゾリル、４−ピラゾリル、３−イミダゾリル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１，２，
３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、
１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−チアジアゾ
リル又は５−チアジアゾリルであり、かつ 前記アリール又はヘテロアリール基のそれ ぞれは置換されていなくてもよく、又はアミノ、ニトロ
、カルバモイル、フルオロ、メチル、エトキシカルボニ
ル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシ
、トリフルオロメチル又はベンジルから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよい請求項１記載のキナ
ゾリン及びその製薬学的に認容される塩。 １１、式 I 中、 Ｒ＾１がメチルであり、 Ｒ＾２がメチル、エチル又はプロピ−２−イニルであり
、 Ａｒが１，４−フェニレン又はチエン−２，５−ジイル
であるか又はそれぞれ２位に−Ｌ−Ｙ基を有するピリド
−２，５−ジイル又はチアゾール−２，５−ジイルであ
るか又は１位に−Ｌ−Ｙ基を有する２−フルオロ−１，
４−フェニレンであり、 Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−の基であり、かつ Ｙが式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａはメチレン
又はエチレン及びＹ＾１は２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ピリジル、３−インドリル又は１，２，４−トリ
アゾール−１−イルであるか又はＹ＾１はフェニルであ
り、該基は置換されていなくてもよく又はアミノ、ニト
ロ、エトキシカルボニル又はトリフルオロメチルから選
択される置換基を有していてもよい請求項１記載のキナ
ゾリン及びその製薬学的に認容される塩。 １２、化合物： Ｎ−ベンジル−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒ ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンズア
ミド、 ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（ｍ−ニトロベン
ジル）ベンズアミド、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピリジルメ
チル）ベンズアミド、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２−メチ ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピリジルメ
チル）ベンズアミド、及び Ｎ−ベンジルイミダゾール−２−イルメチ ルｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ
）−Ｎ−３−エチルアミノ］ベンゾエートの群から選択
されるキナゾリン。 １３、請求項１から１２までのいずれか１項記載のキナ
ゾリンを製造する方法において、式II▲数式、化学式、
表等があります▼II ［式中、Ｒ＾１は請求項１記載のものを表す、但しＲ＾
１がアミノ、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルコ
キシである場合には、任意のアミノ又はヒドロキシ基は
通常の保護基によって保護されており、Ｒ＾４は水素原
子又は保護基でありかつＺは離脱可能な基である］で示
される化合物を式： ＨＮＲ＾２−Ａｒ−Ｌ−Ｙ ［式中、Ｒ＾２、Ａｒ、Ｌ及びＹは請求項１記載のもの
表す、但しＲ＾２、Ａｒ又はＹ中にアミノ、アルキルア
ミノ、イミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する
場合には、任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ及び
カルボキシ基は通常の保護基によって保護されておりか
つ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護され
ていてもよく又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護さ
れている必要はない］で示される化合物と反応させ、そ
の後Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａｒ及びＹ中の任意の所望されな
い保護基を除去することを特徴とするキナゾリンの製法
。 １４、Ｌが式：−ＣＯ．ＮＨ−又は−ＣＯ．ＮＲ＾３−
である請求項１記載のキナゾリンを製造する方法におい
て、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III で示される酸又はその反応性誘導体を式： Ｈ＿２Ｎ−Ｙ又はＲ＾３ＮＨ−Ｙ で示される化合物と反応させ、但しその際上記式中Ｒ＾
１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａｒ及びＹは請求項１記
載のもの表しかつＲ＾１、Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ
、アルキルアミノ、イミノ又はカルボキシ基は通常の保
護基によって保護されておりかつＲ＾１、Ｒ＾２、Ａｒ
及びＹ中の任意のヒドロキシ基は通常の保護基によって
保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロキシ基
は保護されている必要はない、その後保護基を常法で除
去することを特徴とするキナゾリンの製法。 １５、Ｌが式：−ＣＯ．Ｏ−である請求項１記載のキナ
ゾリンを製造する方法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III で示される酸又はその反応性誘導体を式： ＨＯ−Ｙ で示される化合物と適当な塩基の存在下に反応させ、但
しその際上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ
ｒ及びＹは請求項１記載のもの表しかつＲ＾１、Ｒ＾２
、Ａｒ及びＹ中の任意のアミノ、アルキルアミノ、イミ
ノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基は通常の保護基によっ
て保護されている、その後保護基を常法で除去すること
を特徴とするキナゾリンの製法。 １６、Ｒ＾１がアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又は
アルコキシアルコキシである請求項１記載のキナゾリン
を製造する方法において、式▲数式、化学式、表等があ
ります▼IV ［式中、Ｒ＾１は前記のものを表すが、但しＲ＾１中に
ヒドロキシ置換基が存在する場合には、該基は通常の保
護基によって保護されており、かつＺは離脱可能な基を
表す］で示される化合物を式： ＨＮＲ＾２−Ａｒ−Ｌ−Ｙ ［式中、Ｒ＾２、Ａｒ、Ｌ及びＹは請求項１記載のもの
表す、但しＲ＾２、Ａｒ又はＹ中にアミノ、アルキルア
ミノ、イミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する
場合には、任意のアミノ、アルキルアミノ、イミノ又は
カルボキシ基は通常の保護基によって保護されていても
よくかつ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によって保
護されていてもよく、又は選択的に任意のヒドロキシ基
は保護されている必要はない］で示される化合物と反応
させ、その後保護基を常法で除去し、かつキナゾリン環
の４位に存在するＲ＾１基を塩基を用いて加水分解する
ことにより開裂させることを特徴とするキナゾリンの製
法。 １７、Ｙが式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａ中の
１つの成分であるメチレン基はスルフィニル又はスルホ
ニル基によって置換されているか、又はＹ中にアルキル
スルフィニル又はアルキルスルホニル置換基が存在する
、請求項１記載のキナゾリンを製造する方法において、
Ｙが式：−Ａ−Ｙ＾１の基であり、該式中Ａはチオ基で
置換されているか又はＹ中にアルキルチオ基が存在する
前記式 I の化合物を酸化することを特徴とするキナゾ
リンの製法。 １８、Ｙ中にカルボキシ又はカルボキシアルキル置換基
が存在する請求項１記載のキナゾリンを製法する方法に
おいて、Ｙ中にアルコキシカルボニル又はアルコキシカ
ルボニルアルキル置換基が存在する式 I の化合物を開
裂させることを特徴とするキナゾリンの製法。 １９、請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認
容される塩を製薬学的に認容される希釈剤又は担持物質
と共に含有することを特徴とする抗腫瘍作用を有する医
薬組成物。
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