JPH02221271A - デスアセチルホルスコリンの７―アリール―およびヘテロアリールエーテル - Google Patents

デスアセチルホルスコリンの７―アリール―およびヘテロアリールエーテル

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JPH02221271A
JPH02221271A JP2001647A JP164790A JPH02221271A JP H02221271 A JPH02221271 A JP H02221271A JP 2001647 A JP2001647 A JP 2001647A JP 164790 A JP164790 A JP 164790A JP H02221271 A JPH02221271 A JP H02221271A
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JP2001647A
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Jr Raymond W Kosley
レイモンド・ウオールター・コスリー・ジユニア
Gerard J O'malley
ジエラード・ジエイ・オマリー
Bettina Spahl
ベテイーナ・スパール
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式Ｉ ルである）の低級アルカン酸無水物と反応させてＲ，、
Ｒ，およびＲ１が前述の定義を有しそしてＲ１がＲ，Ｃ
Ｏである式Ｉの化合物を得、ｇ）場合により、Ｒ１およ
びＲ７が前述の定義を有しそしてＲ１およびＲ，が水素
である式Ｉの化合物を当業者に知られた方法でアルキル
化してＲ，、Ｒ，およびＲ９が前述の定義を有しモして
Ｒ１が低級アルキルまたはアリール低級アルキルである
式Ｉの化合物を得ることからなる請求項１記載の化合物
の製造方法。
１４）　　工程ｂ）の加水分解をアルカノールおよび水
の混合物またはアルカノール、水および酢酸υａ＝ 〔式中、 Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、式
ＲｘＲａＲ１Ｓｉの基、式Ｒ，ＧＯの基または式Ｒ＋−
Ｒ１＋Ｎ（ＣＨＲ＋　ｚ）ｎｃｏ　（ここでｎは０また
は１−ｔ’ある）であり； Ｒ１は水素、式Ｒ，３Ｃｏの基または式Ｒ１４ＲＩＳＮ
ＣＯの基であり； Ｒ２はフェニル、ナフチル、７ラニル、オキサシリル、
チアゾリル、ピロジニル、ピリミジニル、プリニル、キ
ノリニルまたはイソキノリニル（これらの各々は置換さ
れていないかまたは低級アルキル、ハロゲンもしくはニ
トロによってモノまたはポリ置換されている）であり；
Ｒ９は水素であり；または Ｒ□およびＲ１は一緒になって式ｃｏの基、式ｓｏの基
または式ＣＨＮＲ＋ｔＲ１ｍの基を形成し；Ｒ１、Ｒ，
およびＲ，は同一であるかまたは全て同一ではないが、
各々は水素または低級アルキルであり； Ｒ８は水素または低級アルキルであり；Ｒ８、Ｒ１１お
よびＲ１！は同一または相異なっていて、各々は水素、
低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；また
は ＲＩＧおよびＲ１１はそれらが結合している窒素原５１
式ＣＨＲ，，の基または式ＮＲ，。の基である）の基を
形成し； Ｒ１３は水素または低級アルキルであり；Ｒ１４は水素
、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコ
キシ低級アルキルまたは式）１０ｃ）ｌ　２Ｃ）ｌ（Ｏ
Ｈ）Ｃ）ｌ　、の基であり；Ｒ＋ｉは水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級（ＣＨｚ）ｔＮＲｚ＋１ｈ２（ここ
で（は２〜６の整数である）の基であり； ＲＩＦおよびＲ１８は同一または相異なっていて、各々
は低級アルキルであり；または ＲＩＦおよびＲ１，はそれらが結合している窒素原はＳ
である）の基を形成し； Ｒ１１は水素、低級アルキルまたはｏＲｏてあり；Ｌｍ
は低級アルキルであり： ＲｌＩおよびＲ１は同一または相異なっていて、各々は
低級アルキルであり；または Ｒ□およびＲ１！はそれらが結合している窒素原定義を
有する）の基を形成し； Ｒｌｍは水素またはＣＯＲ□であり； Ｒ□は低級アルキルである〕で表されるデスアセチルホ
ルスコリンの７−アリールおよびヘテロアリールエステ
ルおよび誘導体並びにその光学および幾何異性体または
その薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明はまた式■ （式中、ＲいＲｔ、ＲｌｔおよびＲ１１ｌは前述の定義
を有する）の化合物に関する。該化合物は本発明のホル
スコリン誘導体の製造における中間体として有用である
。好ましくはＲ１７およびＲｌａはメチルである。
本発明のホルスコリン誘導体の下位群としては下記の定
義を有する式１の化合物を挙げることができる。
（ａ）Ｒ１およびＲ９が一緒になって式ＣＨＮＲ１７Ｒ
ＩＭ（ここでＲｌｔおよびＲ１１ｌは同一であるかまた
は相異なっていて、各々は低級アルキル好ましくはメチ
ルである）の基を形成する； （ｂ）　Ｒ１が水素である； （ｃ）　Ｒｓが水素である； （ｄ）　Ｒ１１Ｒ＠およびＲ９が水素である；（ｅ）　
Ｒ１がＣ０ＮＲ＋ａ（ＣＨｘ）ｕＮＲｔｓＲｘｓ　（こ
こでＲ１，は水素または低級アルキル、好ましくは水素
でありそしてＲｌｓおよびＲ１，は同一であるかまたは
相異なっていて、各々は水素または低級アルキル好まし
くはメチルでありモしてＵは２〜５好ましくは２または
３の整数である）である；（ｒ）　Ｒ１およびＲ９が水
素でありそしてＲ６がＣ０ＮＲ＋ｉ（Ｃｕｔ）ｕＮＲｔ
ｓＲｚｇ（ここでＲ１，は水素または低級アルキル、好
ましくは水素でありそしてＲｕｓおよびＬｍは同一であ
るかまたは相異なっていて、各々は水素または低級アル
キル好ましくはメチルでありモしてＵは２〜５好ましく
は２または３の整数である）である； （ｇ）　Ｒｙがニトロによって七ノーまたはポリ置換さ
れているフェニル例えばｐ−ニドａフェニルである； （ｈ）　Ｒ１がピリジニル例えば２−ピリジニルである
かまたはハロゲンによって七ノーまたはポリ置換されて
いるピリジニル例えば２−（６−フルオロピリジン−２
−イル）である；（ＤＲｌがピリミジニル例えばピリミ
ジン−２−イルであるかまたはハロゲンによってモノ−
またはポリ置換されているピリミジニル例えば２−クロ
ロピリミジン−４−イルである；および （Ｄ　Ｒｔがプリニルであるかまたは低級アルキル好ま
しくはメチルによってモノ−またはポリ置換されている
プリニル例えばｌ−メチルプリン−６−イルである。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は不飽和
を全く含まないで１〜８個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状炭化水素基例えばメチル、エチル、ｌ−プ
ロピル、２−プロピル、２−メチルプロピル、■−ペン
チル、２−ペンチル、３−ヘキシル、４−へブチル、２
−オクチル等を意味する。「アルケニル」の用Ｍは１個
またはそれ以上の二重結合を含有しそして１〜８個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基例えば
プロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等を意味する。「
アルカノール」の用語はアルキル基とヒドロキシ基との
組み合わせによって形成される化合物を意味する。例と
してはメタノール、エタノール、ｌ−おヨヒ２−’ロバ
ノール、１．２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、
オクタツール等を挙げることができる。「アルコキシ」
の用語はアルキル基とヒドロキシ基との組み合わせによ
って形成される化合物を意味する。例としてはメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を挙げることがで
きる。「アルコキシド」の用語はアルコキシ基と金属と
の組み合わせによって形成される化合物を意味する。例
としてはカリウム、ヒーブトキシを挙げることができる
。「アルカン酸」の用語はカルボキシル基を水素原子ま
たはアルキル基と組み合わせることによって形成される
化合物を意味する。その例としてはギ酸、酢酸、７’ａ
パンｉｌ、２．２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸等を挙げ
ることができる。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、
臭素または沃素からなる族のうちの１種を意味する。前
記基のいずれもに適用される「低級」の用語は６個まで
の炭素原子を含有する炭素骨格をもつ基を意味する。「
アリール」の用語は芳香族炭化水素から水素原子１個が
除去されて誘導された有機基を意味する。
例としてはフェニル、トリル、サリシル、ナフチル等を
挙げることができる。
本明細書中に示された各式において種々の置換基は２種
の表示、すなわちβ−配向（すなわち分子平面の上）に
ある置換基を示す実線（□）およびａ−配向（すなわち
分子平面の下）にある置換基を示す破線（−・−−〜−
−＞によってホルスコリン核に結合するように説明され
ている。これらの式は全て、絶対立体化学配置にある該
化合物を示すように記述された。ホルスコリン核を有す
る出発物質が天然産であるかまたは天然産物質から誘導
される限り、それら並びに最終生成物は本明細書中に記
載の単一絶対配置で存在するホルスコリン核を有する。
しかしながら、本発明方法はラセミ系のホルスコリン誘
導体の合成にも十分適用されるものである。
ホルスコリン核の光学中心の外に、その上の置換基もま
たキラル中心を含有することができる。これらは本発明
化合物の光学性質に寄与しそして例えば光学活性酸を用
いることによる慣用法でその分割方法が提供される。本
発明は本発明化合物の全ての光学異性体およびラセミ体
を包含する。その場合このような化合物はラブダン核の
キラル中心の外にキラル中心を有している。
本発明の新規なホルスコリン誘導体は下記の反応スキー
ムＡおよびＢに説明された代表的手法によって合成され
る。
スキームＡにおいて式３の化合物は、式１の化合物（例
えば７−ジスアセチルホルスコリン１．９−ジメチルホ
ルムアミドアセタール）を式Ｒ，−Ｈａｌ（ここでＲ１
は前述の定義を有しモしてＨａｌはハロゲンである）の
化合物と反応させてアリールエーテル２を得、次にそれ
をアルカノールおよび水の混合物またはアルカノール、
水および酢酸の混合物での処理により加水分解して化合
物１を得ることによって製造される。
化合物りのアリール化は、化合物りを金属アルコキシド
の存在下においてアリールハライドまたはへテロアリー
ルハライドで処理することによって容易に実施される。
本発明に従って使用されるアリールハライドまたはへテ
ロアリールハライドは式Ｒ，−Ｈａｔ　（ここでＲ１は
前述の定義を有しモしてＨａｌはハロゲンである）を有
し、例としては２−フルオロピリジン、２−クロロピリ
ミジン、２．６−ジフルオロピリジン、ｌ−フルオロ−
４−二トロベンゼン、２．４−シニトノ ロフルオロベンゼン、２．４−ジクロロピリミジンおよ
び６−クロロ−１−メチルプリンを挙げることができる
。アリール化は本技術分野でよく知られた多数の溶媒中
で行われる。これらの溶媒のうちテトラヒドロフランが
好ましい。本発明に従って使用される金属アルコキシド
としては本技術分野でよく知られた多数の物質があり、
その中でカリウムｔ−ブトキシドが好ましい。アリール
化が実施される温度は厳密に臨界的ではないけれども、
その反応は約−２０°〜１００℃の温度で行うのが好ま
しい。このアリール化は約θ″〜５０℃の温度で実施す
るのが最も好ましい。
脱アセタール化は化合物−？−をアルカノールおよび水
の混合物またはアルカノール、水および酢酸の混合物で
加水分解することにより行われる。アルカノールとして
は例えばメタノール、エタノールおよびプロパツールを
挙げることができる。メタノールがより好ましいアルカ
ノールである。アルカノール対水の割合は厳密には臨界
的ではないけれども、３：ｌの割合がより好ましい。脱
アセタール化は約Ｏ″〜１００℃の温度で進行するが、
約６０″〜７０℃の温度がより好ましい。
スキームＢにおいて式６（７）化合物は、式りの化合物
を使用する代りに式４（ここでＲ１は前述の定義を有す
る）の化合物を使用する以外は式３の化合物の場合と同
様の方法で製造される。
スキームＡに示された本発明方法のための出発物質、す
なわち式りのホルスコリン誘導体は米国特許第４．６３
９．４４３号明細書に記載されており、その開示は参考
までに本明細書中に組み込まれる。スキームＢに示され
た本発明方法のための出発物質、すなわち式４のホルス
コリン誘導体は公開されたＰＣＴ出願Ｎｏ、　　Ｗｏ　
８８１０５０４７号明細書に記載されており、その開示
は参考までに本明細書中に組み込まれる。
米国特許第４，６３９．４４６号、！４．６６６．９０
４号、第４．６７２．１１５号、第４．６７３，７５２
号および第４．６７７．１０３号の各明細書の開示は参
考までに本明細書中に組み込まれるが、これらには１−
位に・おける本発明のホルスコリン化合物３およびＬの
それ以上の誘導化に使用する二とができる種々の方法が
開示されている。また、ＷＯ８８１０５０４７号明細書
の開示にもｌ−位における本発明の化合物上およびＬの
それ以上の誘導化に使用できる方法が示されている。特
に、これらの方法は式ｌにおいて？、がＲ３ＲａＲ５Ｓ
ｉ、　Ｒ５Ｃ０およびＲａ　Ｊ＋　＋Ｎ（ＣＨＲｌ１）
ｒｌｃｏ　（ここでＲ３、Ｒ４％　Ｒ１％　Ｒ５５Ｒ１
ｌｌ、Ｒ８およびｎは前述の定義を有する）である本発
明化合物を製造するのに使用されることができる。Ｓ、
Ｖ、　Ｂｈａｔ　ａｔ　ａｌ、、“Ｔｈｅ　Ａｎｔｉｈ
ｙｐｅ−ｒｔｅｎｓｉｖｅ　ａｎｄ　Ｐｏ５ｉｔｉｖｅ
　Ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ　ＤｉｔｅｒｐｅｎｅＦｏｒｓｋ
ｏｌｉｎ　：　　Ｅｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　　５ｔｒｕ
ｃｔｕｒａｌ　　ＭｏｄｉｆｉｃａＬｉｏｎｓ　ｏｎ　
Ｉｔｓ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ”　、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ
ｅｗ、、　２６゜４８７−４９３　（１９８３）および
Ｓ、Ｖ、　　Ｂｈａｔ　ａｔ　ａｌ、。
“Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　ｏｆ　　Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ
、Ａ　　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅ　　Ｄ
ｉＬｅｒｐｅｎｏｉｄ　　ｆｒｏｗ＋　　Ｃｏ１ｅｕｓ
　　ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ”Ｊ、　　Ｃｈｅ＋＋＋、　　
Ｓｏｃ、、Ｐａｒｋｉｎｌ　、７６７　７７１　　（１
９８２）には式ＩにおいてＲ，が低級アルキルまたはア
リール低級アルキルである本発明化合物３および６の１
−位における誘導化の方法が開示されている。
本発明のデスアセチルホルスコリンのアリールエーテル
およびヘテロアリールエーテルは、下記のようにして実
施される単離されたモルモットでの心房検定における収
縮力増加によって証明されるように陽性の変力効果を顕
在化させることができるので心不全の治療に有用である
。
体重が２００〜３００９である塩モルモットを後頭部に
一撃を加えることによって気絶させる。心臓を迅速に取
り出し、クレブス溶液を含有するベトリ皿中に入れる。
心室を心房から分離し、心房を右心房および左心房に細
分し次にその左心房の頂部に厳密な検査を行った網結紮
を結び付ける。その心房を一対の白金プレート電極に固
定しそして９５％酸素−５％二酸化炭素で通気したクレ
ブス溶液を含有する組織浴２０１１２中に３７℃で懸濁
する。該心房の一端を電極中のフックに固定しそして他
方の端をＧｒａｓｓ　　ＦＴＯ３の力変位変換器（ｆｏ
ｒｃｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒ）に接続する。静止緊張状態（Ｒｅｓｔｉｎｇ　ｔ
ｅｎｓｉｏｎ）および安定化時間は前述のように同一で
ある。
該心房をＧｒａｓｓ　Ｓ　８８刺激器による起設大電圧
（定電流）および定電流単位で３Ｈｚ％０．５０１Ｓ８
Ｃ期間において刺激する。収縮力はグールド（Ｇｏｕｌ
ｄ）レコーダ上に連続的に置き換えられる。供試薬物を
前記Ａのようにして製造し、それを同様に組織浴に加え
る。基準線からの収縮力の変化を各濃度について測定し
、収縮力（ｇ）の変化を累積された薬物濃度（μｇ／　
ｍ（２）に対してプロットする。供試薬物の活性すなわ
ち一定濃度における％変化として表現される、安定化力
からの収縮力（ｇ）の増加は、収縮力を安定化率に比し
て５０％まで増加させる外挿投与量（μｇ／１ＩＱ）で
あるＥＤ、。値のようにグラフから測定される。
本発明の代表化合物および標準化合物についての上記検
定で得た結果は下記の表に示すとおりである。
表 Ａ　　’　　　　　　　０．００９　”　　　　　　　
　　　５０Ｂ　　”　　　　　　　０．０１　”　　　
　　　　　　　　５０ｃ　　’＝’　　　　　　０．０
７３　”　　　　　　　　　５０リン塩酸塩水和物 ３７−ゾスアセチルー７−（ピリミジン−２−イル）ホ
ルスコリン ６ホルスコリン “標準化合物 心不全の治療は、本発明のホルスコリン誘導体を１日当
たり体重１に９につき約０．０１〜１００ｍｇの経口、
非経口または静脈内有効用量を患者に投与する場合に達
成される。特に有効な量は１日当たり体重１　ｋｇにつ
き約２５１９である。しかしながら、当然理解されうる
ようにいずれもの個個の患者においてその具体的な用量
範囲は個々の必要性によりそして該化合物の投与を管理
しかつ監督する人の専門的判断によって調整されるべき
である。さらにまた理解されうるように本明細書中に記
載の用量は単なる例示であって、決して本発明の実施範
囲を限定するものではない。
また、本発明化合物は記憶欠損、高血圧、気１外挿され
たＥＤＩ。値 管支７喘息、肉Ｖ腫および乾癖の治療にも有用である。
本発明化合物の例としては下記の化合物を挙げることが
できる。
７−ゾスアセチルー６−（３−ジメチルアミノプロピル
アミノカルボニル−７−（ピリミジン−イル）ホルスコ
リン； ７−ゾスアセチルー６−（４−ジメチルアミノブチルア
ミノカルボニル−７−（ピリミジン−２−イル）ホルス
コリン； ７−ゾスアセチルー７−　（２（３−ジメチルアミツブ
ａピルアミノ）ピリミジン−４−イル）ホルスコリン； ７−ゾスアセチルー７−　（２（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ホルスコリン； ６−アセチル−７−ゾスアセチルー７−（ピリミジン−
２−イル）ホルスコリン； ７−ゾスアセチルー７−（２−クロロピリミジン−４−
イル）ホルスコリン： ７−ゾスアセチル−７−（ピリミジン−２−イル）ホル
スコリン−６−メチルエーテル；７−ゾスアセチルー６
−（メチルアミノカルボニル スコリン： ７−ゾスアセチルー７−（ピリミジン−４−イル）ホル
スコリン； ７−ゾスアセチルー７−（２−ヒドロキシピリミジン−
４−イル）ホルスコリン； ７−ゾスアセチルー７−（４−アミノフェニル）ホルス
コリン； ７−ジスアセチル−６、７ービス（４−アミノフェニル
）ホルスコリン： ７−ゾスアセチルー７−（４−ジメチルアミノフェニル
）ホルスコリン； ７−ゾスアセチルー６−（３−アミノプロピルアミノカ
ルボニル）−７−　（ピリミジン−２−イル）ホルスコ
リン； ７−ゾスアセチルー６−（２−アミノエチルアミノカル
ボニル）−７−　（ピリミジン−２−イル）ホルスコリ
ン； ７−ゾスアセチルー７−（２−アミノフェニル）ホルス
コリン：および ７−ゾスアセチルー６−（３−ジメチルアミノプロピル
アミノカルボニル）−７−（ピリジン−２−イル）ホル
スコリン。
本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで、例え
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、そしである場合には
滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる。遊
離塩基の最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、
安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれら
の薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投
与されうる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よびシュウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうるか、またはそれらはゼラ
チンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形
剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用することができる。
これらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有
すべきであるがしかし個々の形態によって変更されるこ
とができそして好都合には単位重量の４％〜約７０％で
あるのがよい。このような組成物中における活性化合物
の量は適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、経口投与量単位が
１．０〜３００！１９の活性化合物を含有するように調
製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等ハマタＵ下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ブリモゲル（Ｐｒｉ＋ａｏｇｅ１）　、コーンスタ
ーチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はステロテックス（５ｔｅｒｏｔｅｘ）　　；滑沢剤例
えばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスクロー
スもしくはサッカリン、または香味剤例えばペパーミン
ト、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えるこ
とができる。投与量単位がカプセルである場合には前記
型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することが
できる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的
形態を調整するその他種々の物質例えばコーティング剤
を含有しうる。すなわち錠剤および丸剤は糖、シェラツ
クまたはその他の腸溶皮で被覆されうる。シロップ剤は
活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある
種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有することが
できる。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
るが、しかしその重量の０．５〜約５％で変更されても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明にょる
好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０．
００１〜１０ｍｇの活性化合物を含有するように調製さ
れる。
前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸溜水、生理学的塩溶液、
不暉発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム
；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液
例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入され
ることができる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。温度はすべて摂″氏で示す
。
実施例　１ ７−ゾスアセチルー７−（ピリジン−２−イル）ホルス
コリン１，９−ジメチルホルムアミドアセタールの製造 乾燥テトラヒドロフランｌ　０ｔｎＱ中に溶解シた７−
ゾスアセチルホルスコリン１．９−ジメチルポルムアミ
ドアセタール１．０Ｏ９（２，３６ミリモル）の撹拌溶
液にカリウムｔ−ブトキシド２５０＋１９（２，２３ミ
リモル）を加えＩ；。この懸濁液にさらにテトラヒドロ
７ラン２０ｍ１２ついで２−フルオロピリジン０．２０
１＋１２　（０−２３９，２，３３ミリモル）を加え、
次に窒素下で室温において０．５時間そして６０〜６５
゜で２．５時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、カ
リウムｔ−ブトキシド２５１１９　（０，２２ミリモル
）ついで２−フルオロビリジ７０．０５ｍｄ　（０，０
５７９，０，５７ミリモル）を加え、得られた溶液を６
０〜６５″で０．５時間撹拌しそしてそのまま室温に冷
却させた。この溶液を氷水／エーテル中に注ぎ、エーテ
ルで２回抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥しついで濾過した。溶媒を蒸発
して油状物を得、それを最少用量の酢酸エチル中に溶解
し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
けて２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成物含
有の各７ラクシヨンを一緒にしそして濃縮して白色固形
物を得、それをシクロヘキサンから再結晶して無色針状
結晶の７−ゾスアセチルー７−（ピリジン−２−イル）
ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタール
０．５３６９（１，０７ミリモル、４５．３％）を得た
。融点１５１−１６４’この物質はシリカゲルでの薄層
クロマトグラフィー〔２５％酢酸エチル／ヘキサン、　
Ｒｒ＝Ｏ，１５；３０％アセトン／ヘキサン、　Ｒｒ−
０，４）により純粋であることが分かった。ＩＲ（ＣＨ
ＣＱ、）、ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３）および質量スペクト
ル（ｖｒ　−５０１）は真正の構造に一致した。
元素分析値（ＣｚｓＨａ、Ｎｚ０ｉとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６７．１７　　８．０５　　　５．６０
実測値：　　　６７．６１　　８．１１　　　５．６０
実施例　２ ７−ゾスアセチルー７−（ピリジン−２−イル）ホルス
コリンの製造 ５０ｍｆｆの３／１　メタノール／水中に懸濁した７−
ゾスアセチルー７−（ピリジン−２−イル）ホルスコリ
ン１．９−ジメチルホルムアミドアセタール（実施例１
で製造された）　１．０９（２，Ｏミ！Ｊモル）の懸濁
液を６０〜７０°で４０時間撹拌した。
この溶液をそのまま室温に冷却し、濃縮し・て油状物を
得た。この油状物を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲル
上でフラッシュクロマトクラフィーにかけて２５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離した。生成物含有の各フラクシ
ョンを一緒にしそして濃縮して白色固形物を得、それを
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して７−ゾスアセチル
ー７−（ピリジン−２−イル）ホルスコリン０．３７２
９　（０，８３２ミリモル、４１．６％）を得た。融点
１４８〜１５１’　　この物質はシリカゲルでの薄層ク
ロマトグラフィー〔２５％酢酸エチル／ヘキサン、　Ｒ
ｒ＝０．１４　；　２％メタノール／ジクロロメタン、
　Ｒｔ−０，２７３により純粋であることが分かった。
ＩＲ（ＣＨＣＬ）、ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）および質量スペ
クトル（ＭＨ＋−４４６）は真正の構造に一致した。
元素分析値（Ｃ□ＨｓｉＮＯｉとして）０％　　　Ｎ％
　　　Ｎ％ 計算値：　　　６７．３９　　　？、９２　　　３．１
４実測値：　　　６７．５２　　７．９０　　　３．１
１実施例　３ ７−ゾスアセチルー７−（６−フルオロピリジン−２−
イル）ホルスコリン１．９−　ジメチルホルムアミドア
セタールの製造 窒素下、乾燥テトラヒドロフラン１００Ｉ１１２中に溶
解した７−ジスアセチルホルスコリン１．９−ジメチル
ホルムアミドアセタール５．０９　（１１，８ミリモル
）の撹拌溶液にカリウム−ｔ−ブトキシド１．３３９（
１１，９ミリモル）を加えた。この懸濁液を窒素下で１
分間撹拌し、２．６−ジフルオロピリジン１．２８ｍＱ
（１４，１ミリモル）を加えた。この懸濁液を４５分か
けて徐々に溶解しその後この溶液をさらに１５分間撹拌
しついで氷水／エーテル中に注いだ。この混合物に飽和
塩化ナトリウムを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しついで濃縮して油状物を得た。
それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけて３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによ
り精製した。生成物含有の各フラクションを一緒にしそ
して濃縮し、さらにシクロヘキサン／酢酸エチルから再
結晶して７−ゾスアセチルー７−（６−フルオロピリジ
ン−２−イル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムア
ミドアセタール２．１９９　（４，２２ミリモル、３５
．８％）を得た。融点１７８〜１８１＠　　この物質は
シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー〔２０％酢酸エ
チル／ヘキサン、Ｊ−０，１１；　１％メタノール／ジ
クロロメタン、　Ｒｆ−０，１２）により純粋であるこ
とが分かった。ＩＲ（ＣＨＣＬ）、ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）
および質量スペクトル（ＭＨ”　−５１９）は真正の構
造に一致した。
元素分析値（Ｃ！、Ｈ３ｓＦＮ２０ｓとして）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６４．８５　　７．５８　　　５．４０
実測値：　　　６５．０７　　７．５５　　　５．４１
実施例　４ ７−ゾスアセチルー７−（６−フルオロピリジン−２−
イル）ホルスコリンの製造 メタノール６０ｍｆｆおよび水２０＋ｆｆ中に溶解した
７−ゾスアセチルホルスコリンー７−（６−フルオロピ
リジン−２−イル）エーテル１．９−ジメチルホルムア
ミドアセタール（実施例３に記載のようにして製造され
た）　１．２ｇ（２，３１ミリモル）の溶液を６０〜７
０°で７２時間撹拌した。この溶液をそのまま室温に冷
却し、濃縮して油状物を得た。この油状物を酢酸エチル
中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして再
び濃縮して油状物を得た。この物質を最少用量の酢酸エ
チル中に溶解しそしてシリカゲル上で７ラツシユクロマ
トグラフイーにかけて２０％酢酸エチル／ヘキサン次に
３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成物含有の
各７ラクシヨンを一緒にしそして濃縮して油状物を得、
それをシクロヘキサン／酢酸エチルから結晶化して二つ
の群で７−ゾスアセチルー７−（６−フルオロピリジン
−２−イル）ホルスコリン０．６９ｇ（１，４９ミリモ
ル、６４．５％）を得た。融点１６６〜１６８゜この物
質はシリカゲルでの薄層クロマトグラフィー〔３０％酢
酸−ｒ−チル／ベキ”ｊ　７．　Ｒｒ＝０．１７；２％
メタノール／ジクロロメタン、　ｐｒ−０，２）により
純粋であることが分かった。ＩＲ（ＣＨＣＬ２．）、Ｎ
ＭＲｃｃｏｃＱｓ　）および質量スペクトル（ＭＨ”　
−４６４）は真正の構造に一致した。
元素分析値ＣＣｘ５Ｈ３４ＦＮＯｓとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６４．７８　　７．３９　　　３．０２
実測値：　　　６４．５６　　７．３０　　　３゜ｏ５
５実施　５ ７−ゾスアセチルー７−（ピリミジン−２−イル）ホル
スコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタールの製
造 乾燥テトラヒドロ７ラン１００ｒｘＱ中に溶解した７−
ゾスアセチルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール５．０ｇ（１１，８ミリモル）の撹拌溶液
にカリウムｔ−ブトキシド１．３３９（１１，６ミリモ
ル）を加えた。この懸濁液を室温で数分間撹拌し、２−
クロロピリミジン１．６ｇ（１４，０ミリモル）を加え
た。この混合物を室温で３時間撹拌し、氷／水／ジクロ
ロメタン中に注ぎ、その有機層を分離し、塩化ナトリウ
ムで洗浄しついで真空中で濃縮した。残留物を最少用量
の酢酸エチル中に溶解し、シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて３０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離した。各フラクションを一緒にしそして真空中で
濃縮して固形物を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶して７−ゾスアセチルー７−（ピリミジン
−２−イル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール２．００ｇ（３，９９ミリモル、３３．８
％）を得た。融点２００〜２０８°　この物質はシリカ
ゲルでの薄層クロマトグラフィー〔３０％酢酸エチル／
ヘキサン、　Ｒ，−０，１４；　５％メタノール／ジク
ロロメタン、　Ｒｒ＝０．２）により純粋であることが
分かった。ＩＲ（ＣＨＣ（Ｉｓ）、ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ
　、　）　８よび質量スペクトル（ＭＨ＋−５０２）は
真正の構造に一致した。
元素分析値（Ｃｆ７Ｈ３１Ｎ３０１として）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６４．６５　　７．８４　　　８．３８
実測値：　　　６４．６７　　７．８５　　　８．３１
実施例　６ ツーブスアセ・チル−７−（ピリミジン−２−イル）ホ
ルスコリンの製造 メタノール／水（３／１）の溶液中に溶解した７−ゾス
アセチルー７−（ピリミジン−２−イル）ホルスコリン
１．９−ジメチルホルムアミドアセタール（実施例５に
記載のようにして製造された）　１．０９（１，９９ミ
リモル）の溶液を５０〜６０″で７２時間撹拌した。こ
の溶液をそのまま室温に冷却し、濃縮して粘ちょうな油
状物を得た。この油状物を酢酸エチル中に溶解し、そし
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離しＩ；。生成物含
有の各フラクションを一緒にしそして濃縮して白色固形
物を得た。これを真空乾燥して７−ゾスアセチルー７−
（ピリミジン−２−イル）ホルスコリン０．６９ｇ（１
，５５ミリモル、７７．９％）を得Ｉ；。融点１９４〜
１９８°　この物質はシリカゲルでの薄層クロマトグラ
フィー（１／ｌ　　酢酸エチル／ヘキサン、　Ｒｆ−０
，２９；　５％メタノール／ジクロロメタン、　Ｒ，−
０，１８）により純粋であることが分かった。ＩＲ（Ｃ
ＨＣＩＩ３）、ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）および質量スペ
クトル（ＭＨ”　−４４７）は真正の構造に一致した。
元素分析値（Ｃｚ４Ｈｚ４ＮｚＯａとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６４．５５　　７．６７　　　６．２８
実測値：　　　６４．３０　　７．６４　　　６．１８
実施例　７ ７−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−ゾスア
セチルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセ
タールの製造 水浴中において乾燥テトラヒドロ７ラン２００ＩＩＱ中
に溶解した７−ゾスアセチルホルスコリン１．９−ジメ
チルホルムアミドアセタールｌＯｇ（２３，６ミリモル
）および２．４−ジクロロピリミジン１０９　（６７，
１ミリモル）の撹拌溶液にカリウムｔ−ブトキシド２．
６５ｇ（２３，７ミリモル）を１０分かけて満月した。
この混合物を０．５時間撹拌し、氷／炭酸水素ナトリウ
ム中に注ぎついでエーテルで抽出した。エーテル抽出物
を合一し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過しついで濃縮して油状物を得た。この油状物
を回転蒸発器上においてトルエンで２回共沸させること
により乾燥した。残留油状物を乾燥テトラヒドロフラン
２００ＩＩａ中に溶解し、得られた溶液を水浴中で冷却
し、カリウムｔ−ブトキシド２．５９　（２２，３ミリ
モル）つぎに２．４−ジクロロピリミジン３．５９　（
２３，５ミリモル）を加えた。
この溶液をＯ〜５°で１５分間撹拌し、前述のように後
処理を行って油状物を得た。この油状物をンリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけて１０％アセト
ン／ヘキサン次に１５％アセトン／ヘキサンで溶離して
５．６６ｇ（１０，６ミリモル、４４．９％）を得、そ
れをシクロヘキサンから再結晶して固形物の７−（２−
ジクロロピリミジン−４−イル）−７−ゾスアセチルホ
ルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタールを
得た。融点１５５〜１６４’。この物質はシリカゲルで
の薄層クロマトグラフィー〔３０％アセトン／ヘキサン
、　Ｒｒ−０，２２；　１／ｌ酢酸エチル／ヘキサン、
　Ｒｆ”　０．５０）により純粋であることが分かった
。ＩＲ（ＣＨＣ４ｓ）、ＮＭＲ（ＣＤＣｎ　ｓ　）およ
び質量スペクトル（ＭＨ”　−５３６）は真正の構造に
一致した。
元素分析値（Ｃ！　ｔＨｓ畠ＣＱＮｓＯａとして）０％
　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６０．６０　　７．１５　　　７．８４
実測値：　　　６０．５６　　７．２６　　　７．８３
実施例　８ ７−ゾスアセチルー７−（１−メチルプリン−６−イル
）ホルスコリンの製造 テトラヒドロフラン３０ＩＩ＋１２中に溶解した７−ゾ
スアセチルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミド
アセタール（１，５ｇ、　３．５ミリモル）の撹拌溶液
にカリウム（−ブトキシド（０，４７ｇ、４．２ミリモ
ル）を加えた。１５分撹拌後に、６−クロロ−１−メチ
ルプリン（０，７０５ｇ、４．２ミリモル）を−度に加
えた。２時間後にこの反応混合物を水で冷却しついでメ
チレンクロライド５０＋＋＋ｆｆずつで２回抽出した。
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しついで濃縮した。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてヘキサ
ン／アセトン（１：　１）で溶離することにより精製し
た。
生成物含有の各フラクションを合−Ｌ、濃！しついで得
られた残留物をシクロヘキサン／酢酸エチルから結晶化
して７−ゾスアセチルー７−（１−メチルプリン−６−
イル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセ
タール（０，９ｇ、４６％）を得た。この１．９−ジメ
チルホルムアミドアセタール（５５０１１９，０，９９
ミリモル）をｌＯ／３メタノール／水中において６０″
で４８時間加熱した。この混合物をそのまま冷却しつい
でメチレンクロライド５０ｍｄずつで２回抽出した。抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥しついで濃縮して灰色がか
った白色固形物を得た。この固形物を７ラツシユクロマ
トグラフイーにより５％メタノール／メチレンクロライ
ドで溶離することによって精製しそして生成物含有の各
フラクションを集め、合一し、濃縮しついで残留物をヘ
キサン／酢酸エチルから結晶化して７−ゾスアセチルー
７−　（１−メチルプリン−６−イル）ホルスコリン２
５０１９　（５０，５％）を得た。融点１８３’。この
物質はシリカゲルでの薄層クロマトグラフィー〔５％メ
タノール／メチレンクロライド。
Ｒｒ　＝　０−２２　；ヘキサン／アセトン（１：　１
）、　Ｒｔ−０，２７）により純粋であることが分かっ
た。ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）および質量ス
ペクトル（ＭＨ”−５５１）は真正や構造に一致した。
元素分析値ＣＣｔ＊Ｈｓ＊Ｎ、Ｏｈとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．３８　　７．２５　　　１１．１
９実測値：　　　６１．７５　　７．３１　　　１１．
１１実施例　９ ７−ゾスアセチルー７−（４−ニトロフェニル）ホルス
コリン１，９−ジメチルホルムアミドアセタールの製造 テトラヒドロ７ラン２０ｍＱ中に溶解した７−ゾスアセ
チルホルスコリン１．９−’；メチルホルムアミドアセ
タール びｌ−フルオロ−４−二トロベンゼン（１．ｈ、１３、
５ミリモル）の撹拌溶液にカリウム【−ブトキシド（１
．５９、１３．５ミリモル）を少しずつ加えた。塩基の
添加を３時間かけて行い、その反応を薄層クロマトグラ
フィーにより厳密にモニターした。反応混合物を冷水で
冷却しついでメチレンクロライドｌ　００＋ｗｇずつで
３回抽出した。メチレンクロライド抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥しついで濃縮して油状物を得、それをシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサ
ン／酢酸エチル（２：１）で溶離することにより精製し
た。生成物含有の各７ラクシヨンを濃縮して７−ゾスア
セチルー７−（４−ニトロフェニル）ホルスコリン１．
９−ジメチルホルムアミドアセタール１．７ｇを無定形
物質として得た。この物質はシリカゲルでの薄層クロマ
トグラフィー〔ヘキサン／酢酸エチル（２：１）。
Ｒｒ−０，４２；　１％メタノール／メチレンクロライ
ド、　Ｒｒ−０，１７）により純粋であることが分かっ
た。ＩＲ（ＣＨＣＬ）、ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）オＪ：（
／［量スヘ／ｒトル（ＭＨ◆−５４５）は真正の構造に
一致した。
元素分析値（Ｃｘ＊ｔｌａｅＮｚＯａとして）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６３．９５　　７．４０　　　５．１４
実測値：　　　６４．２９　　７．３５　　　４．９５
実施例　１０ ７−ジスアセチル−７（２，４−ジニトロフェニル）ホ
ルスコリン１，９−ジメチルホルムアミドアセタールの
製造 テトラヒドロ７ラン２０層Ｑ中に溶解した７−ゾスアセ
チルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタ
ール（５，（１Ｇ、１１．５ミリモル）および２，４−
ジニトロフルオロベンゼン（２，５９，１３，５ミリモ
ル）の撹拌溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１，５９，
１３，５ミリモル）を少しずつ加えた。
塩基の添加を４時間かけて行い、その反応を薄層クロマ
トグラフィーにより厳密にモニターした。反応混合物を
冷水で冷却しついでメチレンクロライド１００ｍｊｍず
つで３回抽出した。メチレンクロライド抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥しついで濃縮して油状物を得、それをシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘ
キサン／酢酸エチル（３：　１）で溶離することにより
精製した。生成物含有の各フラクションを濃縮して７−
ゾスアセチルー７−（２，４−ジニトロフェニル）ホル
スコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセクール２．
９９を得た。この物質はシリカゲルでの薄層クロマトグ
ラフィー〔ヘキサン／酢酸エチル（２：　ｌ　）、　Ｒ
ｒ−０，３８；　１％メタノール／メチレンクロライド
、　Ｒ，−０，２５）により純粋であることが分かった
。ＩＲ（ＣＨＣ（ｈ）、ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）および
質量スペクトル（ＭＨ◆−５９０）は真正の構造に一致
した。
元素分析値（ＣｚｓＨｘｓＮｓＯ，。として）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　５９．８７　　６．６７′７．１３実測
値：　　　５９．０？　　　６．７６　　　６．９６実
施例　１１ ７−ゾスアセチルー７−（１−メチルプリン−６−イル
）ホルスコリン！、９−ジメチルホルムアミドアセター
ルの製造 乾燥テトラヒドロフラン３ＯｒａＱ中に溶解した７−ゾ
スアセチルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミド
アセタール（１，５９，３，５ミリモル）の撹拌溶液に
カリウムｔ−ブトキシド（０，４７９，４，２ミリモル
）を加えた。この混合物を１５分間撹拌させ、次に６−
クロロ−１−メチルプリン（０，７１ｇ、４．２ミリモ
ル）を加えて撹拌を２時間続けた。この反応混合物を水
で冷却しついでメチレンクロライドで抽出した。抽出物
を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで真空
中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で７ラツシユクロ
マトグラフイーにかけてアセトン／ヘキサン（１：　１
）で溶離することにより精製した。
生成物含有の各フラクションを合一し、濃縮して無定形
固形物１．５ｇを得た。この固形物をシクロヘキサン／
酢酸エチルから結晶化して７−ゾスアセチルー７−　（
１−メチルプリン−６−イル）ホルスコリンｌ、９−ジ
メチルホルムアミドアセタール０．９９（７７％）を得
ｔ；゛。融点１６７”。ＮＭＲは真正の構造を有する化
合物並びに痕跡量の副生成物の存在を示した。
元素分析値（ＣｚｓＨｉ＋Ｎ５Ｏｓとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．６７　　７．４５　　　１２．６
０実測値：　　　６０．３７　　６．９１　　　１４．
４４実施例　１２ ７−ゾスアセチルー６−（（２−ジメチルアミノエチル
）アミノカルボニル）−７−（ビリジソー２−イル）ホ
ルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタールの
製造 テトラヒドロフラン２５ＩＩｆｆｉ中に溶解した７−ゾ
スアセチルー６−（２−ジメチルアミノエチルアミノカ
ルボニル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミド
アセタール１．５０ｇ（２，７９ミリモル）の撹拌溶液
にカリウムｔ−ブトキシド０．３１３ｇ（２，７９ミリ
モル）を加えた。この懸濁液を室温で２〜３分間撹拌し
、２−フルオロピリジン０．３６ｍＱ（４，１９ミリモ
ル）を加えた。この混合物を窒素下で７０°に加熱しつ
いで２０分間撹拌した。
この混合物にさらに２−フルオロピリジン０，２５層＋
２（２，９１ミリモル）を加え、ついで１０分間撹拌し
ｔ；。この溶液をそのまま室温に冷却し、氷／水／炭酸
水素ナトリウム／酢酸エチル中に注ぎ、その有機層を分
離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過しついで濃縮して油状物を得た。この油状
物を最少用量のｌ／１　　アセトン／ヘキサン中に溶解
し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
けてｌ／ｌ　　酢酸エチル／ヘキサ７次に６０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離した。純粋な生成物を含有する各
フラクションを合一し、濃縮しモしてｌ　１０’で２時
間乾燥後に７−ゾスアセチルー６−（（２−ジメチルア
ミノエチル）アミノカルボニル）−７−（ピリジン−２
−イル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドア
セタール４８１１１９　（０，７８２ミリモル、２８％
）を油状物として得た。この物質はシリカゲルでの薄層
クロマトグラフィー（１／ｌ　　アセトン／ヘキサン、
Ｒ，−０，１；　１０％メタノール／ジクロロメタン、
Ｒ２−〇、■〕により純粋であることが分かった。ＩＲ
（ＣＨＣＱｓ）、ＮＭＲ（ＣＤｆ１３　）　オヨび質量
スペクトル（ＭＨ″″−６１５）は真正の構造に一致し
た。
元素分析値（Ｃｓ　ｓＨｓ。Ｎ、Ｏ，として）０％　　
　　　　Ｈ％　　　　　　Ｎ％計算値：　　　６４．４
７　　８．２０　　　９．１１実測値：　　　６３．９
９　　８．１１　　　７．９１実施例　１３ ７−ゾスアセチルー６−（（２−ジメチルアミノ）エチ
ルアミノカルボニル）−７−（ピリジン−２−イル）ホ
ルスコリン塩酸塩水和物の製造 ７−ゾスアセチルー６−（（２−ジメチルアミノ）エチ
ルアミノカルボニル）−７−（ピリジン−２−イル）ポ
ルスフリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタール（
実施例１２に記載のようにして製造された）　（４５０
！９．０．８０４ミリモル）を最少用量のメタノール中
に溶解し、その溶液を５０１１Ｑの３／ｌ　　メタノー
ル／水で希釈した。この溶液を窒素下で６０〜６５″で
１８時間ついで７５〜８０°で６時間撹拌した。この溶
液をそのまま室温に冷却し、濃縮して白色固形物（０，
３９５ｇ）を得た。この固形物を９５％エタノールから
再結晶させ（二つの群）、熱水で洗浄しついで８０°で
高真空下において乾燥した。乾燥した白色固形物をメタ
ノール中に溶解し、次に丁度酸性になるまでエーテル性
塩化水素で処理した。溶媒を高真空下で蒸発し、残留物
をエーテルで摩砕した。得られた白色固形物を１１０°
で２時間乾燥して７−ゾスアセチルー６−（（２−ジメ
チルアミノ）エチルアミノカルボニル”）−７−（ピリ
ジン−２−イル）ホルスコリン塩酸塩水和物１４３ｍｙ
　（０，２３３ミリモル、２９％）を得た。融点１７５
〜１９５°。この物質はシリカゲルでの薄層クロマトグ
ラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン、　Ｒｒ
−０−１；　２／　ｌアセトン／ヘキサン。
Ｒ，−０，１１）により純粋であることが分かった。
ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）および質量
スペクトル（ＭＨ”　−５６０）は真正の構造に一致し
ｌ；。
元素分析値Ｃｃｓ。Ｈ４＊ＣＱＮｓＯａとして）０％　
　　　　　Ｎ％　　　　　　Ｎ％計算値：　　　５Ｂ、
６６　　７．８８　　　６．８４実測値：　　　５８．
５９　　７．５７　　　６．６５実施例　１４ ７−ゾスアセチルー６−（３−ジメチルアミノプロピル
）アミノカルボニル−７−（ピリミジン−２−イル）ホ
ルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセクールの
製造 テトラヒドロ７ラン１０＋ｗｇ中に溶解した７−ゾスア
セチルー６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカ
ルボニルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドア
セタール１．０９　（１，８ミリモル）の撹拌溶液にカ
リウム（−ブトキシド２４４１１９（２，１ミリモル）
を加えた。この懸濁液を２０分間撹拌し、２−クロロピ
リミジン２５０履９（２，１ミリモル）を加えた。この
混合物を一夜撹拌し、水（５０ｍＱ）で冷却しついでメ
チレンクロライド５０ｍａずつで３回抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥しついで濃縮して油状物を得、
これをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて３０
％メタノール／メチレンクロライドで溶離することによ
り精製した。生成物含有の各フラクションを集め、溶媒
を除去して７−ゾスアセチルー６−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）アミノカルボニル−７−（ピリミジン−２
−イル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドア
セクール３７０１１９　（３３％）を得た。この物質は
シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー（１０％メタノ
ール／メチレンクロライド、　Ｒｒ−０，０８；　２０
％メタノール／メチレンクロライド、　Ｒｒ＝０．２）
により純粋であることが分かった。ＩＲ（ＣＤＣＩ２１
）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２１）および質量スペクトル（Ｍ
Ｈ”　＝　６３０）は真正の構造に一致した。
元素分析値（Ｃｓｓｌｂ＋Ｎ５Ｃｈとして）０％　　　
　　　Ｎ％　　　　　　Ｎ％計算値：　　　６２．９４
　　８．１６　　　１１．１２実測値：　　　６２．４
２　　８．２０　　　１０．８０実施例　１５ ７−ゾスアセチルー６−（（２−ジメチルアミノ）エチ
ルアミノカルボニル）−７−（ピリミジン−２−イル）
ホルスコリン塩酸塩水和物の製造 メタノール３０ｍＱおよび水１ＯＩＩＩ２中に溶解しｔ
；７−ゾスアセチルー６−（２−ジメチルアミノエチル
）アミンカルボニル−７− ２−イル）ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミド
アセタール 拌溶液を６０’で４８時間加熱した。混合物をそのまま
室温に冷却し、ついでメチレンクロライド１００ｍｆｆ
及び水５０ｍ（２を加えた。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥しそしてメチレンクロライドを真空中で除
去した。粗生成物をメタノール／エーテルから結晶化し
て７−ゾスアセチルー６−（２−ジメチルアミノエチル
アミノカルボニル）−７−　（ピリミジン−２−イル）
ホルスコリン１．３５９（７４％）を、得た。一部分（
３５０１ｇ）全熱エタノール中に溶解し、その溶液が酸
性になるまでエーテル性塩化水素を加えた。濃縮しつい
で再結晶を行って塩酸塩を得た。融点１８０６（分解）
。遊離塩基であるこの物質はシリカゲルでの薄層クロマ
トグラフィー〔３０％メタノール／メチレンクロライド
、　Ｒｔ＝　０．４４　；　１０％メタノール／メチレ
ンクロライド　、　Ｒｒ−　０．１４）により純粋であ
ることが分かった。ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）および質量スペクトルＣ　Ｍｕ”　−　５６１）は真
正の構造に一致した。
元素分析値（Ｃ，、ＨａａＮ＋Ｏｔ・ＨＣＱ−　Ｈ．Ｏ
として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　５６．６１　　　７．７１　　　　９．
１０実測値：　　　５６．７４　　　７．６３　　　　
９．００実施例　１６ ツーブスアセチル−６−（２−ジメチルアミノエチル）
アミノカルボニル−７−（ピリミジン＝２−イル）ホル
スコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタールの製
造 乾燥テトラヒドロフラン（３０Ｉｌ１２）中に溶解した
７−ゾスアセチルー６−（２−ジメチルアミノエチル）
アミンカルボニルホルスコリン１．９−ジメチルホルム
アミドアセタール（３，ｈ、５．６ミリモル）の撹拌溶
液にカリウム（−ブトキシド（７５０１１９，６，７ミ
リモル）を−度に加え、ついで１５分後に２−クロロピ
リミジン（７６０誼９．６．７ミリモル）を加えた。２
時間撹拌後に、さらにカリウムｔ−ブトキシド（３００
１１ｇ）を加えそして反応混合物をそのまま一夜撹拌し
た。この反応混合物に氷および水を加え、次にメチレン
クロライド（１００ｍＱ）を加え、各層を分離しそして
水性部分をさらに別のメチレンクロライドで抽出した。
有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮しつい
でシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て１０％メタノール／メチレンクロライドで溶離するこ
とにより精製した。生成物含有の各フラクションを集め
、溶媒を除去して７−ゾスアセチルー６−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノカルボニル−７−（ビリミジン
−２−イル）ホルスコリンｌ、９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール（１，２９，３５％）を得た。この物質は
シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー（１０％メタノ
ール／メチレンクロライド、　Ｒｆ−０，１６；　３０
％メタノール／メチレンクロライド、　Ｒｒ＝０．４７
）により純粋であることが分かった。ＩＲ（ＣＨＣＩ２
３）、ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｍ）および質量スペクトル（
ｕｒ　−６１５）は真正の構造に一致した。
元素分析値（Ｃｓ　ｘ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ７として
）０％　　　　　　８％　　　　　　Ｎ％計算値：　　
　６２．４０　　８．０３　　　１１．３７実測値：　
　　６２．０９　　８．０２　　　１１．２７実施例　
１７ ツーブスアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピル
）アミノカルボニル−７−（ピリミジン−２−イル）ホ
ルスコリンの製造 ７−ゾスアセチルー６−（３−ジメチルアミノプロピル
）アミノカルボニル−７−（ピリミジン−２−イル）ホ
ルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセタール（
１，０９，１，５８ミリモル）をメタノール（１００ｍ
（２）および水（３０ｍＭ）中に溶解した。得られた溶
液を窒素雰囲気下において６０″で３日間加熱した。こ
の反応混合物をそのまま室温に冷却しついでメチレンク
ロライド（１００＊Ｉ２．５（ｌｅＱ）で抽出した。抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥しついで溶媒を除去して白
色固形物を得、これをメタノールから結晶化して７デス
アセチルー６−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ
カルボニル−７−（ピリミジン−２−イル）ホルスコリ
ン（４５０１１９，４９％）を得ｔ；。この物質はシリ
カゲルでの薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール
／メチレンクロライド、　Ｒｒ−０，０４；　３０％メ
タノール／メチレンクロライド、　Ｒｒ−０，１２）に
より純粋であることが分かった。ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，
、ＤＭＳＯ）および質量スペクトル（Ｍｌ”　−５７５
）は真正の構造に一致した。
元素分析値（ＣＳ。Ｈ，、Ｎ、０．として）０％　　　
８％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．６８　　８．０８　　　９．７４
実測値：　　　６２．０６　　８．０１　　　９．０７
特許出願人　　へキストールセル・ファーマシュウテイ
カルズ・インコーポレイテッド 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
    式Ｒ＿３Ｒ＿４Ｒ＿５Ｓｉの基、式Ｒ＿６ＣＯの基また
    は式Ｒ＿１＿０Ｒ＿１＿１Ｎ（ＣＨＲ＿１＿２）＿ｎＣ
    Ｏ（ここでｎは０または１である）であり； Ｒ＿６は水素、式Ｒ＿１＿３ＣＯの基または式Ｒ＿１＿
    ４Ｒ＿１＿５ＮＣＯの基であり； Ｒ＿７はフェニル、ナフチル、フラニル、オキサゾリル
    、チアゾリル、ピロジニル、ピリミジニル、プリニル、
    キノリニルまたはイソキノリニル（これらの各々は置換
    されていないかまたは低級アルキル、ハロゲンもしくは
    ニトロによってモノまたはポリ置換されている）であり
    ； Ｒ＿９は水素であり；または Ｒ＿１およびＲ＿９は一緒になって式ＣＯの基、式ＳＯ
    の基または式ＣＨＮＲ＿１＿７Ｒ＿１＿８の基を形成し
    ；Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一であるかまたは全
    て同一ではなく、各々は水素または低級アルキルであり
    ； Ｒ＿８は水素または低級アルキルであり； Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２は同一または
    相異なっていて、各々は水素、低級アルキルまたはアリ
    ール低級アルキルであり；または Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１はそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ここでＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ、式ＣＨＲ＿１＿９の基
    または式ＮＲ＿２＿０の基である）の基を形成し； Ｒ＿１＿３は水素または低級アルキルであり；Ｒ＿１＿
    ４は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低
    級アルコキシ低級アルキルまたは式ＨＯＣＨ＿２ＣＨ（
    ＯＨ）ＣＨ＿２の基であり；Ｒ＿１＿５は水素、低級ア
    ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級
    アルキル、式▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
    でｓは１または２である） の基、式▲数式、化学式、表等があります▼の基、式Ｈ
    ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２の基または式（ＣＨ＿
    ２）＿ｔＮＲ＿２＿１Ｒ＿２＿２（ここでｔは２〜６の
    整数である）の基であり； Ｒ＿１＿７およびＲ＿１＿８は同一または相異なってい
    て、各々は低級アルキルであり；または Ｒ＿１＿７およびＲ＿１＿８はそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ここでＹはＯまたはＳである）の基を形成し； Ｒ＿１＿９は水素、低級アルキルまたはＯＲ＿２＿３で
    あり； Ｒ＿２＿０は低級アルキルであり； Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２は同一または相異なってい
    て、各々は低級アルキルであり；または Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２はそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ここでＸは前述の定義を有する）の基を形成し； Ｒ＿２＿３は水素またはＣＯＲ＿２＿４であり；Ｒ＿２
    ＿４は低級アルキルである〕の化合物並びにその光学お
    よび幾何異性体またはその薬学的に許容しうる塩。 ２）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり；Ｒ＿６が
    水素または式ＣＯＮＲ＿１＿４（ＣＨ＿２）＿ｔＮＲ＿
    ２＿１Ｒ＿２＿２の基であり； Ｒ＿７がフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはプ
    リニル（これらの各々は置換されていないかまたは低級
    アルキル、ハロゲンもしくはニトロによってモノ−また
    はポリ置換されている）であり； Ｒ＿３が水素であり：または Ｒ＿１およびＲ＿９が一緒になって式ＣＨＮＲ＿１＿７
    Ｒ＿１＿８の基を形成し； Ｒ＿１＿８が水素または低級アルキルであり；そして Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８、Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２
    が同一であるかまたは全てが同一である訳ではないが、
    各々は水素または低級アルキルである請求項１記載の化
    合物。 ３）Ｒ＿１およびＲ＿３が一緒になって式ＣＨＮ（ＣＨ
    ＿３）＿２の基を形成する請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＿１およびＲ＿９が水素である請求項２記載の化
    合物。 ５）Ｒ＿６が水素または式−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｔ
    Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（ここでｔは２または３である）の
    基である請求項２記載の化合物。 ６）Ｒ＿７がフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまた
    はプリニルであって、それらの各々は置換されていない
    かまたはメチル、ハロゲンまたはニトロによって置換さ
    れている請求項２記載の化合物。 ７）７−デスアセチル−６−（２−ジメチルアミノエチ
    ルアミノカルボニル）−７−（ピリジン−２−イル）ホ
    ルスコリンである請求項２記載の化合物またはその薬学
    的に許容しうる塩。 ８）７−デスアセチル−７−（ピリミジン−２−イル）
    ホルスコリンである請求項２記載の化合物。 ９）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
    ための適当な担体を含有する医薬組成物。 １０）変力活性を有する医薬を製造するための請求項１
    記載の化合物の使用。 １１）記憶強化活性を有する医薬を製造するための請求
    項１記載の化合物の使用。 １２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿１＿７およびＲ＿１＿８
    は請求項１記載の定義を有する）の化合物。 １３）請求項１記載の化合物の製造において、ａ）式４ ▲数式、化学式、表等があります▼４ （式中Ｒ＿８、Ｒ＿１＿７およびＲ＿１＿８は前述の定
    義を有する）の化合物を金属アルコキシドの存在下にお
    いて式Ｒ＿７−Ｈａｌ（式中、Ｒ＿７は前述の定義を有
    しそしてＨａｌはハロゲンである）の化合物と接触させ
    て式 I においてＲ＿１およびＲ＿９が一緒になって式
    −ＣＨＮＲ＿１＿７Ｒ＿１＿８（ここでＲ＿１＿７およ
    びＲ＿１＿８は前述の定義を有する）の基を形成しそし
    てＲ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有する式 I の化
    合物を得、 ｂ）場合により、前記工程ａ）で得た式 I の化合物を
    加水分解してＲ＿１およびＲ＿９が水素でありそしてＲ
    ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有する式 I の化合物
    を得、 ｃ）場合により、Ｒ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有
    しそしてＲ＿１およびＲ＿９が水素である式 I の化合
    物を式 Ｒ＿３Ｒ＿４Ｒ＿５ＳｉＮＲ＿２＿５ＣＯＣＦ＿３（式
    中Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一であるかまたは全
    て同一ではないが、それぞれ水素または低級アルキルで
    ありそしてＲ＿２＿５は低級アルキルである）の化合物
    と反応させせてＲ＿１が基Ｒ＿３Ｒ＿４Ｒ＿５Ｓｉであ
    りそしてＲ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８が前述の定義を有
    する式 I の化合物を得、 ｄ）場合により、Ｒ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有
    しそしてＲ＿１およびＲ＿９が水素である式 I の化合
    物を式 ＨａｌＣＨＲ＿１＿２ＣＯＨａｌ （式中Ｒ＿１＿２は水素、低級アルキルまたはアリール
    低級アルキルである）の化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿９は前述の定義を有す
    る）の化合物を得、次にこの得られた化合物を式Ｒ＿１
    ＿０Ｒ＿１＿１ＮＨ（式中Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１
    は同一または相異なっていて、水素、低級アルキルまた
    はアリール低級アルキルである）の化合物と反応させて
    Ｒ＿１がＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１Ｎ（ＣＨＲ＿１＿２）＿
    ｎＣＯ（ここでＲ＿１＿０、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２お
    よびｎは前述の定義を有する）でありそしてＲ＿６、Ｒ
    ＿７およびＲ＿９が前述の定義を有する式 I の化合物
    を得、 ｅ）場合により、Ｒ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有
    しそしてＲ＿１およびＲ＿９が水素である式 I の化合
    物を１，１−カルボニルジイミダゾールと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得、そしてこの生成物を式 Ｒ＿１＿０Ｒ＿１＿１ＮＨ（式中、Ｒ＿１＿０およびＲ
    ＿１＿１は同一または相異なっていて、各々は水素、低
    級アルキルまたはアリール低級アルキルである）の化合
    物と反応させてＲ＿１が基Ｒ＿１＿０Ｒ＿１＿１ＮＣＯ
    （ここでＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１は前述の定義を有
    する）であり、Ｒ＿３が水素でありそしてＲ＿６および
    Ｒ＿７が前述の定義を有する式 I の化合物を得、 ｆ）場合により、Ｒ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有
    しそしてＲ＿１およびＲ＿９が水素である式 I の化合
    物を式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿８
    は低級アルキ ルである）の低級アルカン酸無水物と反応させてＲ＿６
    、Ｒ＿７およびＲ＿９が前述の定義を有しそしてＲ＿１
    がＲ＿８ＣＯである式 I の化合物を得、ｇ）場合によ
    り、Ｒ＿６およびＲ＿７が前述の定義を有しそしてＲ＿
    １およびＲ＿９が水素である式 I の化合物を当業者に
    知られた方法でアルキル化してＲ＿６、Ｒ＿７およびＲ
    ＿９が前述の定義を有しそしてＲ＿１が低級アルキルま
    たはアリール低級アルキルである式 I の化合物を得る
    ことからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 １４）工程ｂ）の加水分解をアルカノールおよび水の混
    合物またはアルカノール、水および酢酸の混合物を用い
    て行う請求項１３記載の方法。
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