JPH0222235A - 不安の予防または治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は不安の予防または治療用組成物、更に詳しくは
、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（たとえ
ばカプトプリル、ＳＱ２９８５２　、ゾフェノプリル、
ホシノプリルまたはエナラプリル）単独またはこれとカ
ルシウム遮断剤（ｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ　　ｂ
ｌｏｃｋｅｒ）　（たとえばジルチアゼム、ニフェジピ
ンまたはベラパミール）の組合せから成り。

長期の治療期間にわたって投与することにより、不安の
開始を抑制したり、または不安を治療することができる
組成物およびその製造法に関する。

本発明は上述の如く、アンギオテンシン変換酵素抑制剤
単独またはこれとカルシウム遮断剤の組合せから成る不
安の予防または治療用組成物を提供するものであり、こ
こで、各種の哺乳動物に対して、有効量のアンギオテン
シン変換酵素抑制剤単独またはこれとカルシウム遮断剤
の混合物が、経口投与または非経口投与などの全身投与
に供される。

本発明組成物を用いる不安の治療または予防法において
、不安とは慢性および急性の不安障１イ（または不安お
よび恐怖神経症）を包含し、広場恐怖を伴なうあるいは
伴なはないパニック障郡、広場恐怖症１社会恐怖症、単
純恐怖症１強迫障ざ（または強迫神経性）、外傷後のス
トレス障害、−般的不安＋１！、その他の不安障ざ、お
よび不安／うつ病混成が挙げられる。

加えて、不安には薬物依存および／または薬物４癖の禁
断を伴なう不安も含まれる。従って、本発明における治
療法は、不安の減退に有用であり、このためアルコール
依存、ニコチン依存、コカイン依存およびベンゾジアゼ
ピン依存の禁断並びに他の薬物依存の禁断を緩解する。

ＡＣＥ抑制剤とカルシウム遮断剤を組合せて使用する場
合、ＡＣＥ抑制剤とカルシウム遮断剤の眞置比は、約０
．１：１〜１０：１、好ましくは約０．４：１〜２．５
：１の範囲で選定すればよい。

本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤としては、オンデッテ
イらのＵ、Ｓ、特許第４０４６８８９または４１０５７
７６号に記載の如きａｌｋプロリン誘導体（カプトプリ
ル、すなわち、１−　（（２Ｓ）−３−メルカプト−２
−メチルプロピオ・ニル］−Ｌ−ブロリンが好ましい）
、Ｕ、Ｓ、特許４３７４８２９号に記載の如きカルボキ
シアルキルジペプチド誘導体（エナラプリル、すなわち
、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンが好ましい）が挙げ
られる。

さらに他の適当なＡＣＥ抑制剤としては、　Ｕ、Ｓ。

特許第４４５２７９０号に記載のホスホネート置換アミ
ノ酸もしくはイミノ酸もしくはこれらの塩（ＳＱ２９８
５２、すなわち、（Ｓ）−１−（６−アミ７−２−（（
ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕オ
キシ〕−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンが好まし
い）、Ｌｌ、Ｓ、％許１４１６８２６７号に記載のホス
フィニルアルカノイルプロリン項（ホシノプリルが好ま
シイ）、Ｕ、Ｓ、特許第４３１６９０６号に記載の置換
プロリン類のメルカプトアシル誘導体（ジフェノ７’　
ＩＪルが好ましい）、Ｕ、Ｓ、特許第４３３フ２０１項
およびＵ．Ｓ．Ｌｆｆ許第４４３２９７１号に記載のホ
スホンアミデート珊が挙げられる。

さらに本発明で使用しうる池のＡＣＥａｔｌ制剤は、ヨ
ーロッパ特許第８０８２２および６０６６８号に記載の
ビーチャム社のＢＲＬ３６３７８、ＣＡ．１０２　：　
７２５８８ｖおよびＪａｐ．　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。

４０：３７３（１９８６）に記載のチュウガイ社のＭＣ
−８３８、Ｕ．に、特許第２１０３６１４号に記載のチ
ル・ガイギー社のＣＧ５１４８２４、すなわち、３−（
　［　１−エトキシカルボニル−３−フエニル−（Ｉｓ
）−プロピル］アミノ）−２．３，４。

５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）ベンズア
ゼピン−１−酢酸・ＨＣＩおよびＵ．Ｓ．特許第４４７
３５７５号に記載の同社のＣＧ５１６６１７、すなわち
、３（Ｓ）−〔〔（Ｉｓ）−５−アミノ−１−カルボキ
シペンチルコアミノ）−２．３，４。

５−テトラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼ
ピン−１−エタン酸，Ｅｕｒ．　Ｔｈｅｒａｐ．　Ｒｅ
ｓ。

３９：６７１（１９８６）、４０：５４３（１９８６）
に記載のセタプリル（ダイニラポン社のアラセプリル）
、ヨーロッパ特許第７９−０２２ｑおよびＣｕｒｒ．　
Ｔｈｅｒ．　Ｒｅｓ．４０ニア４（１９８６）に記載の
ヘキスト社のラミプリル、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　
ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ３５：１２５４（１９８５）に記載
のヘキスト社のＲｔｌ　４　４　５　７　０．　Ｊ　、
　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

９：３９（１９８７）に記載のホフマン・う・ロッシエ
社のシラザプリル、ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔ。

１６５：２０１（１９８４）に記載のホフマン・う・ロ
ツシエ社のＲｏ３１−２２０１、Ｃｕｒｒ．　Ｔｈｅｒ
ａｐ。

Ｒｅｓ．３７：３４２（１９８５）およびヨーｏ　ツバ
特許出頒第１２−４０１号に記載のメルク社のリシノプ
リル．　Ｕ．Ｓ．特許第４３８５０５１号に記載のイン
トラプリル（デラプリル）　、　Ｃｌ１ｎ．　Ｅｘｐ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０：１３１
（１９８３　）に記載のレンチアブリル（サンテン社の
フェンチアプリル）、Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５　：６４３、６５５（１９８３
）に記載のシエリング社のイントラプリル、Ａｃｔａ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｔｏｘｉｃｏｌ。

５９（Ｓｕｐｐ．５　）：　１７３（１９８６）に記載
のシエリング社のスピラブリル、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｃｌ
１ｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：５１９（１９８７）に記載
のセルピア社のパーインドプリル、Ｕ．Ｓ．特許第４３
４４９４９号に記載のワーナーーランバート社のキナプ
リル、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ　２　６　：　２
　４　３　、　２　６　６（１９８４）に記載のワーナ
ーーランバート社のＣｌ９２５、すなわち、（３Ｓ−［
２−（Ｒ（　　）。

Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊月−２−（２−［　（１−（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−
１−オキソプロピル］　−　１．　２，３．　４−テト
ラヒドロ−６、７−シメトキシー３−インキノリンカル
ボン酸−ＨＣムおよびＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２
６　：３９４（１９８３）Ｋ記載のウイース社のＷＹ−
４４２２１が挙げられる。

好ましいＡＣＥ抑制剤は、プロリンもしくは置換プロリ
ン誘導体である。

本発明で使用されてもよいカルシウム遮断剤（カルシウ
ム拮抗剤）としては、Ｕ．Ｓ．特許第３５６２２５７号
に記載のジルチアゼムが挙げられ、これは３−（アセチ
ルオキシ）−５−　［２−（ジメチルアミノ）エチル−
２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
．５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オンの化学名
およびＦ２式の構造を有する。

また４−フエニル−１，４−ジヒドロピリジンカルシウ
ム拮抗剤も使用でき、これはｒ２式の構造を何する。

〔式中、Ｒ工およびＲ２は同一もしくは異なって、低級
アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであって
、低級アルキルおよび低級アルコキシの炭素数は１〜４
である〕 これらの化合物およびその製造法は、Ｕ、Ｓ、特許第３
６４４６２７．３４８５８４７．３４８８３５９．３５
７４８４３．３７９９９３４．３９３２６４５および４
１５４８３９号に記載されている。

上記ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤にあって、Ｕ、
Ｓ、％許第３６４４６２７および３４８５８４７号に記
載のニフェジピンが好ましく→、これは下記式で示され
る、すなわち、ＲｏがＣＨ３、Ｒ２がＣＨ３およびＮＯ
２が２位に位置する化合物である。

さらに他の好ましい４−フエニル−１，４−ジヒドロピ
リジンカルシウム拮抗剤は、Ｕ、Ｓ、特許第３４８８３
５９および３５７４８４３　　号に記載のニルジピン、
すなわち、Ｒｏが−（ＣＨ２）２０Ｃ３Ｈ７、Ｒ２が−
（ＣＨ２）２０Ｃ３Ｈ７およびＮＯ３が３位に位置する
化合物、Ｕ、Ｓ、特許第３７９９９３４および３９３２
６４５号に記載のニモジピン、すなわち、Ｒｏが−（Ｃ
Ｈ２）２０ＣＨ３、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）２およびＮ
Ｏ２が３位に位置する化合物、Ｕ、Ｓ、特許第３７９９
９３４および３９３２６４５　　号に記載のニトレンジ
ピン、すなわち、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２が−ＣＨ
およびＮＯ２が３位に位置する化合物、およびＵ、Ｓ、
特許第３７９９９３４．３９３２６４５および４１５４
８３９号に記載のニソルジピン、すなわち、Ｒｏが−Ｃ
Ｈ３、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＮＯ２が
２位に位置する化合物である。なお、ベラパミールも使
用できる。

本発明において、不安の予防または治療を行うには、Ａ
ＣＥ抑制剤単独またはこれとカルシウム遮断剤（カルシ
ウム拮抗剤）を組合せて、哺乳動物（たとえばサル、イ
ヌ、ネコ、ラットおよびヒト）に投与すればよく、この
場合、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液な
どの通常の全骨投与剤形で調合することができる。また
この投与剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩
衝剤、抗菌剤、増盪剤（たとえばマンニトール）。

酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム
）などを含ませることができる。経口投与剤形が好まし
いが、筋肉内、腹腔内または静脈注射といった非経口投
与用剤層も十分満足な結果が得られる。

これらの有効成分の投与量は、患者の年令、体咳および
症状並びに投与経路、投与剤形および生活規制および所
望結果に応じて調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合に満足な結果を得るには、Ａ
ＣＥ抑制剤単独においてこれを約０．０１〜１００１１
１ｙ／Ｋｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍ９／確の量で
使用し、またカルシウム遮断剤との組合せでは、該遮断
剤を約０．０１〜１００η／階、好ましくは約０．１〜
２５ｖ９／Ｋｇの量で使用すればよく、ＡＣＥ抑制剤と
カルシウム遮断剤を同−経口投与剤形で混合して用いる
か、あるいはそれぞれ別々の経口投与剤形で同時に投与
することができる。

好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤
は、約０．１〜５００■、好ましくは約５〜２００１１
ｊｌ（特に好ましくは約２５〜１５０９）のＡＣＥ抑制
剤単独またはこれと約１〜３５０！！Ｉ９、好ましくは
約２〜２００１１Ｉｇ（特に好ましくは約３０〜１５０
■）のカルシウム遮断剤を含有する。

非経口投与の場合では、ＡＣＥ抑制剤単独においてこれ
を約ｏ、ｏｏｓ〜１０．η／〜、好ましくは約０．０１
〜１１９／ｍの量で使用し、またカルシウム遮断剤との
組合せでは、該遮断剤を約０．００５〜２０Ｗｑ／々、
好ましくは約０．０１〜２Ｗｔ９／脅の濾で使用すれば
よい。

本発明組成物は、上述の投与剤形において、１日１回ま
たは２〜４回の分割用量で投与すればよい。なお、患者
への投与は最初低用量で開始し、その後徐々に用量を高
めていくのが好ましい。

各種火きさの、たとえば全量的５０〜７００ηの錠剤を
製造することができ、該錠剤は上記用量の有効成分の一
方または両方を含有し、残りは医薬実務に応じた生理学
的に許容しうる担体または他の添加成分である。勿論、
これらの錠剤に創口を入れ、分別用看に分けることがで
きる。ゼラチンカプセル剤を同様に製剤することができ
る。

また、上記有効成分の一方または両方を、１〜４杯の茶
サジで所望の用量が得られる。ように、医療投与で許容
される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁することに
より、液体製剤を製造することができる。

かかる投与剤形は、１日当り１〜４回用最の生活現制に
よって患者へ投与することができる。

他の改変によれば、投与スケジュールをより細く調節す
るため、有効成分の両方を別々にそれぞれの単位投与剤
形で、同時にまたは注意深く調整した投与時間で投与さ
れてもよい。規１１１１正しい投与スケジュールによっ
て血装置が増大し、維持されるので、２つの有効成分の
同時存在によって同じ結果が達成される。これらの有効
成分は、上述と同様な方法で、それぞれ別々に、分離単
位投与剤形で個々に調合することができる。

ＡＣＥ抑制剤とカルシウム遮断剤の固定配合物は、特に
経口投与用の錠剤またはカプセル剤においてより［１！
祠であり、かつ好ましい。

本発明組成物の調きにおいて、上装置の有効成分を、生
理学的に許容しうるビヒクル、担体、ｄ形削、結合剤、
保存剤、安定化剤、風味剤等と共に、許ｄされる医薬実
務に従って、個々のタイプの単位投与剤形で配合する。

錠剤に加えることができる補助剤として、以下のもの、
・すなわち、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーン
スターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸シカルシ
ウムまたはセルロースなどの賦形剤、コーンスターチ、
ポテトスターチ、アルギン酸またはその類似物などの崩
壊剤、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムな
どの潤滑剤、スクロース、ラクトースまたはサッカリン
などの甘味剤、オレンジ、ペパーミント、冬緑油または
チェリーなどの風味剤が挙げられる。単位投与剤形がカ
プセル剤である場合、上述の各種成分に加えて、脂肪油
などの液体担体を含ませてもよい。またコーテイング膜
としであるいは単位投与剤形の物理的形態を改変するた
めに、他の物質を配合してもよい。たとえば、錠剤また
はカプセル剤のコーティングにシェラツクもしくは糖ま
たは両方を用いてよい。エリキシル剤のシロップに、活
性化合物、担体として水、アルコールまたはその類似物
、町溶化剤としてグリセロール、甘味剤としてスクロー
ス、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベ
ン、染料およびチェリーまたはオレンジなどの風味剤を
含有してもよい。

上述した多数の有効成分は、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の普通の塩
基性塩または酸付加塩などを形成する。ここで用いる塩
基物質としては、親化合物に実質的に等価することが知
られている通常の塩を形成するものである。

これらの配合製剤は、長期間にわたり、すなわち不安が
開始する可能性が残っている場合あるいは不安の徴候が
続く限りにおいて投与される。また、２１町、昨週、毎
月などの割合で当該用量を付与しうるような持続放出性
製剤も使用することができる。最小限の薬理効果を得る
には、少なくとも１〜２週間の投与期間が必要である。

添付した図面は、後記実施例で記載の如（、得た試験デ
ータのグラフまたはチャートである。

第１図はブラック／ホワイト試験箱のマウス行動に対す
るジアゼパムの薬理作用を示す。ｎ　＝　５、Ｓ、Ｅ、
Ｍ、　ｓ　　は１２．１％以下、＊Ｐ（０，００１，０
＝鎮静。

第２図はブラック／ホワイト試験箱のマウス行動に対す
るカプトプリルの薬理作用を示す。ｎ＝５、Ｓ、Ｅ、Ｍ
、　ｓ　ハ１２．６％以下、”Ｐ＜０．００１゜第３図
はブラック／ホワイト試験箱のマウス行動に対するＳＱ
２９８５２の薬理作用を示す。ｎ＝５、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓ
は１２．５％以下、ｊｌＰ＜０．００１０第４図はブラ
ック／ホワイト試験箱のマウス行動に対するホシノプリ
ルの薬理作用を示す。ｎ−５、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２，
９％以下、”）　Ｐ＜０．０５　。

＊ｐ＜ｏ、ｏｉ−ｐ＜ｏ、ｏｏｉ。

第５図はブラック／ホワイト試験箱のマウス行動に対す
るゾフェノプリルの薬理作用を示す。ｎ〔＊〕 ＝５、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１３．１％以下、　　Ｐ＜０．
０５゜＊Ｐ（０，０１−Ｐ（０，００１゜ 第６図および第７図は、マウスに経口投与した後のカプ
トプリル、ゾフェノプリル、ＳＱ２９８５２およびホシ
ノプリルの不安解除潜在力を示す。第６図においてＳ、
Ｅ、Ｍ、ｓは１１．３％以下および第７図においてＳ、
Ｅ、Ｍ、ｓは１２．２％以下、第６および７図において
ｎ＝５、　Ｐ＜０．０１−　Ｐ＜０．００１゜第８図は
ブラック／ホワイト試ａｍのマウス行動に対するエビカ
プトプリルの薬理作用を示す。

ｎ　＝　５　、　８．Ｅ、Ｍ、ｓは１２．２％以下。

第９図および１０図はブラック／ホワイト試験箱のマウ
ス行動に対するエナラプリルの薬理作用を示す。ｎ＝５
゜第９図のＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１１．６％以下、　Ｐ＜０
．００１゜第１０図のＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１０゜３％以Ｌ
　　　Ｐ（０，００１０ 第１１および１２図はブラック／ホワイト試験箱のマウ
ス行動に対するリシノプリルの薬理作用を示す。ｎ＝５
゜第１１図のＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１０，９％以下、　Ｐ（
０，００１，第１２図のＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１１゜２％以
下、　ｐ＜ｏ、ｏｏｉ。

第１３および１４図は、マウスのブラック／ホワイト試
験箱で評価した、亜慢性治療に関するＡＣＥ仰制剤の不
安解除強度を示す。ｎ＝５、第１３図において（＊ＩＰ
＜０．０５、　Ｐ＜０．０１−Ｐ＜０．００１、Ｓ、Ｅ
、Ｍ、ｓは１２．０％以下および第１４図において　Ｐ
（０，０ｌ−Ｐ（０，００１、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１１．
６％以下。Ｏ＝ａ静。Ａｃ、＝、ｉａ性、ｃｈ、＝慢性
、ＤＩＡＺ＝ジアゼパム、ＣＡＰＴ＝カプトプリル、　
ＳＱ＝ＳＱ２９８５２、ＦＯ３＝ホシノプリル、ＺＯＦ
＝ゾフェノプリル（以下同様）。

第１５および１６図は、マウスのブラック／ホワイト試
嗜箱で評価した、亜慢性治療および突然禁断の効果に関
するＡＣＥ抑制剤の不安解除強度を示す。治療期間６日
、ｂ、ｄ、禁断２４時間。第１５図のＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは
１２．７％以下および第１６図のＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２
．０％以下。両図において、ｎ＝５、す＜ｏ、ｏｓ　−
ｐ＜ｏ、ｏｏｔ　（不安解除）、＋Ｐ（０，０５−Ｐ＜
０．００１（不安発生）。ＷＩＤ＝禁断、Ｃ＝ビクヒル
対照。

第１７．１８，１９．２０および２１図は、ニコチンの
摂取中の不安解除作用、禁断の不安発生およびジアゼパ
ムなどのＡＣＥ抑制剤による禁断不安発生の拮抗作用を
示す。ｎ＝５、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２．９％以下、　　
［＊）Ｐ＜０．０５．　　　Ｐ＜０．０１−Ｐ＜０．０
０１（対照（ｃ）と比較）、＋Ｐ＜０．００１　（禁断
不安発生が逆転）。第１７図（ジアゼパム）、第１８図
（カプトプリル）、第１９図（ＳＱ２９８５２）、第２
０図（ホシノプリル）および第２１図（ゾフェノプリル
）。

第２２および２３図は、アルコールの摂取中の不安解除
作用、禁断の不安発生およびＳＱ２９８５２、ゾフェノ
プリルおよびジアゼパムによる禁断不安発生の拮抗作用
を示す。

第２４および２５図は、ジアゼパムを亜慢性的に与えた
ときの不安解除作用、禁断の不安発生およびＡＧＥ抑制
剤による不安発生の拮抗作用を示す。

第２６．２７および２８図は、マウスのブラック／ホワ
イト試験でＦＧ７１４２によって起る不安発生に対し、
これを拮抗するＡＣＥ抑制剤の能力を示す。

第２９図は、ラットの社会…互作用試験で見られる、Ａ
ＣＥ抑制剤の不安解除強度を示す。

第３０．３１および３２図は、マーモセットの人間脅し
試験で認められる不安解除強度を示す。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 不安の開始抑制または治療において経口投与に好１１な
カプトプリル製剤を以下に示す。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２１−　（（
２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−
Ｌ−プロリン（カプトプリル）・・・１００ コーンスターチ　　　　　　　　　　・・・　５０ゼラ
チン　　　　　　　　　　　　　・・・　７．５アビセ
ル（ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　・・・　２，５上記成分から、
１００■の１−　［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル）−Ｌ−プロリンをそれぞれ含有する
１０００個の錠剤を製造する。すなわち、カプトプリル
およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。

混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。これにアビセ
ル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混
…する。次いでこれをタブレット成形機で打錠して、１
００ηの有効成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤
を得、これらを不安の開始抑制または治療に山いる。

実施例２ 実施例１において、カプトプリルの代わりに１ｏｏｙの
１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンを用いることにより、不安の開始抑制ま
たは治療に用いる、１００■の１−（３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパノイ／Ｌ／　）　−Ｌ−プロリン
をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を製造する。

実施例３ カプトプリル　　　　　　　　　　　・・・２００ラク
トース　　　　　　　　　　　　　・・・１００アビセ
ル　　　　　　　　　　　　　・・・１５０コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　・・・　５０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　・・・　　５上記成分から、２
００ηのカプトプリルをそれぞれ含有する１０００個の
錠剤を製造する。すなわち、カプトプリル、ラクトース
およびアビセルを混合し、次いでこれにコーンスターチ
をブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを加える。

乾燥混合物をタブレット成形機で打錠して、２００ηの
有効成分をそれぞれ含有する１００（１個の錠剤（ｓｏ
ｓ＋＋ｖ）を得る。かかる錠剤に、看色剤としてイエロ
ー＃６を含むレーキを含有するメチルセルロース（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ　Ｅ　１５　）の溶液をコーティングする
。得られた錠剤を不安の開始抑制または治療に用いる。

実施例４ ２５０■のカプトプリルをそれぞれ含有するツーピース
＃１ゼラチンカプセルに、Ｆ記成分混合物を充填する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　■カプトプリル
　　　　　　　　　　　・・・２５０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　・・・　　７ラクトース（ＵＳＰ）
　　　　　　　　・・・・１９３得られるカプセル剤を
不安の開始抑制または治療に用いる。

実施例５ 不安の開始抑制または治療に用いる注射液を以下の手順
で製造する。

成分 カプトプリル　　　　　　　　　　・・・５００■メチ
ルパラベン　　　　　　　　　・・・　　５■プロピル
パラベン　　　　　　　　・・・　　１■塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　・・・　２５ｙ注射用水（十分Ｎ
）　　　　　　　・・・　　５１上記カプトプリル、保
存剤および塩化ナトリウムを３１の注射用水に溶解し、
次いでｇ置を５Ａ’に調整する。溶液を殺菌フィルター
で濾過し、殺菌バイアルに無菌的に充填し、次いで殺菌
ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、１００’９の有効成
分／ｄ燻度の注射液５ｄを含有する。

実施例６ 実施例１において、カプトプリルの代わりにＮ−（１−
工１−ｔ−ジカルボニルー３−フェニルプロピル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン（エナラプリル）を用いる以
外は、同様にして、不安の開始抑制または治療用錠剤を
製造する。

実施例７ 実施例５において、カプトプリルの代わりにＮ−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン（エナラプリル）を用いる以外は
、同様にして、不安の開始抑制または治療用注射液を製
造する。

実施例８ 不安の開始抑制または治療において経口投与に好適なゾ
フェノプリル製剤を以ドに示す。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　１（１（Ｓ）　
、　４　（Ｓ）　）　−１−［３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル−４−（フェニルチ
オ）−Ｌ−プロリン（ゾフェノプリル）　　　　　　　
　　　　　　・・・１００コーンスターチ　　　　　　
　　　　・・・　５０ゼラチン　　　　　　　　　　　
　　・・・７．５ｒビセル（ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セ
ルロース）・・・　　２５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　・・・　２．５上
記成分から、１００〜のゾフェノプリルをそれぞれ含有
する１０００個の錠剤を製造する。すなわち、ゾフェノ
プリルおよびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合
する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。これに
アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しな
がら混和する。

次いでこれをタブレット成形機で打錠して、１００■の
有効成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を得、こ
れらを不安の開始抑制または治療に用いる。

実）Ｊ＠例９ 実施例８において、ゾフェノプリルの代わりに１００ｙ
のホシノプリルを用いることにより、不安の開始抑制ま
たは治療に用いる、１００■のホシノプリルをそれぞれ
含有する１０００個の錠剤を製造し、不安の開始抑制ま
たは治療に用いる。

実施例１０ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｙホシノプリ
ル　　　　　　　　　　　　・・・２００ラクトース　
　　　　　　　　　　　　・・・１００アビセル　　　
　　　　　　　　　　　・・・１５０コーンスターチ　
　　　　　　　　　・・・　５０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　・・・　　５上記成分から、２００ｍ９
のホシノプリルをそれぞれ含有する１０００個の錠剤を
製造する。すなわち、ホシノプリル、ラクトースおよび
アビセルを混合し１次いでこれにコーンスターチをブレ
ンドする。ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥混
合物をタブレット成形機で打錠して、２００■の有効成
分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤（ｓｏｓ＋＋ｖ
）を得る。かかる錠剤に、看巳剤としてイエロー＃６を
含むレーキを含有するメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ　Ｅ　１５）の溶液をコーティングする。得られた
錠剤を不安の開始抑制または治療に用いる。

実施例１１ 実施例１において、カプトプリルの代わりにｌ−［Ｎ−
（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩（Ｕ、Ｓ
、特許第４４３２９７１号の記載に準じ製造）を用いる
以外は、同様にして、不安の開始抑制または治療用１錠
剤を製造する。

実施例１２ 実施例５において、カプトプリルの代わりに１−（Ｎ−
（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕−
Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩（Ｕ、
Ｓ、特許第４４３２９７１号の記載に準じ製造）を用い
る以外は、同様にして、不安の開始抑制または治療用注
射液を製造する。

実施例１３ 不安治療において経口投与に好適なカプトプリル−ジル
チアゼム製剤を以下に示Ｃ０ １−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニルｉＬ−プロリン（カプトプリル）・・・１００ ジルチアゼム　　　　　　　　　　　　・・・１００コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　・・・　５０ゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　・・・　７．５アビセル
（ａｖｉｃｅｌ　）　（微結晶セルロース）・・・　　
２５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　・・・　２．５上
記成汁から、１００キの１−　（（２Ｓ）−３−メルカ
プト−２−メチルプロピオニ／Ｌ／］　−Ｌ−７’ロリ
ンおよび１００ηのジルチアゼムをそれぞれ含有する１
０００個の錠剤を製造する。すなわち、カプトプリル、
ジルチアゼムおよびコーンスターチをゼラチンの水溶液
と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。

これにアビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗
砕しながら混相する。次いでこれをタブレット成形機で
打錠して、２００１１９の有効成分をそれぞれ含有する
１０００個の錠剤を得、これらを不安の予防または治療
に用いる。

実施例１４ 実施例１３において、カプトプリルの代わりに１００ｙ
の１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンを用いることにより、不安の予防また
は治療に用いる、１００η（７）１−　（３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンおよ
び１００■のジルチアゼムをそれぞれ含有する１０００
個の錠剤を製造する。

実施例１５ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｙカプトプリ
ル　　　　　　　　　　　・・・２００ニフエジピン　
　　　　　　　　　　・・・２００ラクトース　　　　
　　　　　　　　　　・・・１００アビセル　　　　　
　　　　　　　　・・・１５０コーンスターチ　　　　
　　　　　　・・・　５０ステアリン酸マグネシウム　
　　　　・・・　　５上記成分から、２００ｒＩＩ９の
カプトプリルおよび２００Ｍ９のニフェジピンをそれぞ
れ含有する１０００個の錠剤を製造する。すなわち、カ
プトプリル、ニフェジピン、ラクトースおよびアビセル
を混合し、次いでこれにコーンスターチをブレンドする
。ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタ
ブレット成形機で打錠して、２００ｍ９の各有効成分を
それぞれ含有する１０００個の錠剤（５０５■）を得る
。かかる錠剤に、着色剤としてイエロー＃６を含むレー
キを含有するメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ
　１５　）の溶液をコーティングする。得られた錠剤を
不安の予防または治療に用いる。

実施例１６ ２５０”９のエナラプリルおよび１５０ηのニトレンジ
ピンをそれぞれ含有するツーピース＃１ゼラチンカプセ
ルに、下記成分混合物を充填する。

エナラプリル　　　　　　　　　　　・・・２５０ニト
レンジピン　　　　　　　　　　・・・１５０ステｒリ
ン酸マグネシウム　　　　　・・・　　７ラクトース（
ＵＳＰ）　　　　　　　　　・・・１９３得られるカプ
セル剤を不安の予防または治療に用いる。

実施例１７ 不安の治療またはト防に用いる注射液を以下の手順で製
造する。

成分 カプトプリル　　　　　　　　　　・・・５００１ｒ９
ジルチアゼム　　　　　　　　　　・・・３００Ｍ９メ
チルパラベン　　　　　　　　　・・・　　５ｙプロピ
ルパラベン　　　　　　　　・・・　　１ｙ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　・・・　２５ｙ注射用水（十分
９）　　　　　　　・・・　　５Ｉ！上記カプトプリル
、ジルチアゼム、保存剤および塩化ナトリウムを３１！
の注射用水に溶解し、次いで容量を５１に調整する。溶
液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌的に
充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、
１００■の有効成分ｌｄａ度の注射液５ｍｌを含有する
。

実施例１８ 実施例１３において、カプトプリルの代わりにＮ　−（
１−工）＋ジカルボニルー３−フェニルフロビル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−７”ロリン（エナラプリル）を用い、
ジルチアゼムの代わりにニフェジピンを用いる以外は、
同様にして、不安の予防または治療用錠剤を製造する。

実施例１９ 実施１５’ｌ１３において、カプトプリルの代わりにゾ
フェノプリルを用い、ジルチアゼムの代わりにニソルジ
ピンを用いる以外は、同様にして、不安の治療または予
防用錠剤を製造する。

実施例２０ 実施例１３において、カプトプリルの代わりにホシノプ
リルを用いる以外は、同様にして、不安の治療または予
防用錠剤を製造する。

実施例２１ 実施例１３において、カプトプリルの代わりにアラセプ
リルを用いる以外は、同様にして、不安の治療または予
防用錠剤を製造する。

実施例２２ 実施例１３において、カプトプリルの代わりに（Ｓ）−
１−（６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル
）−Ｌ−プロリンまたはリシノプリルを用いる以外は、
同様にして、不安の治療または予防用錠剤を製造する。

実施例２３ カプトプリル、ＳＱ２９８５２、ホシノプリルおよびゾ
フェノプリル、およびジアゼパム（陽性対照として）に
ついて、マウスのブラック／ホワイト試験箱におけるそ
れらの抗不安効果を以ドの手順で試験する。

マウスのブラック／ホワイト試験箱（明るいホワイトｍ
境に対するマウスの嫌悪による不安解除強度の試験） 本試愉で、未実験の雄アルピノ（ａｌｂｉｎｏ）　ＢＫ
Ｗマウス（２５〜３０ｙ）を使用する。１０匹のマウス
をそれぞれのカゴへ平常状態で入れ、自由に食物と水を
与える。マウスを１２時間の明暗サイクルに保持し、１
０：００時に明かりを消す。

不安を評価するため、応答するマウスを暗い容器内で暗
く保持した室からぼんやり光をつけた試峻室に移し、１
３：００時と１８：００時の間で実験を行う。不安の変
化を検知するのに用いる装置は、頂部を開放した箱（４
５Ｘ２７Ｘ２７ｃｍ（高さ））からなり、その小区画部
（全面積の４０％）を黒く塗り、かつ暗赤色光（６０Ｗ
Ｘ１）で照明し、これと区画した残りの部分を白く塗り
、かつ箱の１７備上方に位置する６０Ｗ白色光で明るく
照明する。床頭域に９Ｃ１１平方の線を引く。これらの
ホワイト鎖酸とブラック領域間への接近は、仕切り壁の
中心の床レベルに位置する７、　５　Ｘ　７．５（至）
の開口によって可能である。薬物またはビヒクルを注射
したマウスを個別に、ホワイト頭載の中心へ置き、遠隔
ビデオ記録計で５分間にわたってマウスの行動を観察す
る。明Ｐ１４境での探索活動（後立ら、ラインクロス）
が増大し、これは暗環境が同時に利用できるときの不安
解除作用の指針とする。またこの不安解除活動には、ホ
ワイト瑣境からブラック珊境へ多動する能力の遅延と、
ブラックｌ境に居る時間の減少（％）力月半う。従って
、１分町に４つの行動パラメーター、すなわち、ホワイ
トおよびブラック領域での探索後立ちの回数、ホワイト
およびブラック領域でのラインクロスの回数、ホワイト
鎖酸からブラック領域へ移動する能力、およびブラック
領域に居る時間の割合（％）について注目する。実鹸者
は薬物治療に対して終始無知の状態におき、分析の終ｒ
後にコード番号のみを教える。

マウスは１回の実験機会に際し、５匹の群（ｎ＝５）で
使用する。試験８庭に、ビヒクル対照の治療を行う。試
験は、腹腔内（ｉ、ｐ、）および経口（ｐ、ｏ）投与後
の両方で行う。薬物作用の時間経過を評価する場合、試
験域に新しいマウス群を用いる。亜慢性治療で薬効が維
持されているかを判定するため、マウスに１日２回（ｂ
、ｄ）、６日間投薬し、次いで最後の投薬の４５分また
は６０分後に試験する（下記参照）。不安発生または池
の逆効果が起るのは亜慢性の禁断によるものかどうかを
判定するため、１日２回、６日間薬物で冶１σし１次い
で薬物禁断の２４時間後にブラック／ホワイト試験箱で
評価する（薬物禁断の４８時間および９６時間後に他の
マウス群の試験により、禁断効果または無効果を確認す
るっ）。

本試験を通じて、陽性対照としてジアゼパム（ロチェ社
）を用いる。薬物の調製には最少着のＰＥＧで容量調整
を行う。蒸留水（ｉ、ｐ、投与、予備治療６０分）、カ
プトプリル（ｉ、ｐ、投与、予備治療４５分）、ホシノ
プリル（ｉ、ｐ、投与、予備治療６０分）、ＳＱ２９８
５２　（ｉ、ｐ、投与。

予備冶＋：＊　６０分）、エナラプリル（ｐ、ｏ、投与
、予備冶］１！２時間）、シリノブリル（ｐ、ｏ、投与
、予備治療２時間）およびエビカプトプリル（ｐ、０投
与、予備治療２時間）を蒸留水中で調合する。ゾフェノ
プリル（ｉ、ｐ、投与、予備治療５０分）をリン酸塩緩
衝液（ｐＨ６，０）中で調合する。ヒダ−ジン（Ｈｙｄ
ｅｒｇｉｎｅ　）　（市販品名、ｐ、ｏ、投与、予備治
療６０分）をカルボキシメチルセルロースの０．１％懸
濁液として調合する。

試験結果 ジアゼパムの場合、マウスの応答に変化が起り、これは
０．１２５〜ＩＷ９／ム曽・ｉ、ｐ、の用量での不安解
除強度に一致する。１０＝η／噌で鎮静状態となる。不
安解除作用は試！１ｌＲ１Ｉのホワイト領域Ｊ域での探
索後立ちおよびラインクロス回数の増大（ブラック領域
での減少に相当）によって特徴づけられ、ブラック領域
に居る時間の減少（％）、およびホワイト領域（Ｗ）か
らブラック領域ＣＢ）へ移動する能力の遅延が伴う（第
１図）。

カプトプリルの場合、ジアゼパムの場合と同様な行動変
化が起るが、少し投与Ｉが多く（１〜５０〜／　＋＜ｑ
・ｉ、ｐ、　）、かつ最高潰で鎮静状態にならない（第
２図）。

同様に、ＳＱ２９８５２の治療でも、一般に嫌悪環境の
ホワイト領域において後立ちおよびラインクロス回数の
増大（ブラック領域での減少に相当）が起り、ブラック
領域に居る時間の減少（％）、およびブラック領域へ移
動する能力の遅延が伴う。

後者のパラメーターは１および１ｏｗ／匈の用量で有効
に変化するが、池のパラメーターは０．０１〜１０１９
／Ｍ範囲の用量で有効に変化する（第３図）。

ホシノプリルの場合、０．０１〜ｌη／Ｉ′４の用量で
、探索後立ちおよびラインクロスの特徴的な再が布が見
られる。またこれらの不安解除強度の・特徴は、ブラッ
ク環境に居る時間の減少（％）に表れるが、晴（べきこ
とに、ブラック環境からホワイトｍ境へ移動する能力は
、ホシノプリル治療では全く変化しない（第４図）。ま
たホシノプリルの用量が増大するにつれて、不安解除強
度は減少する（第４図）。

ゾフェノプリルは不安解除剤の特性として、０．１〜１
．０η／脅の剛着て探索後立ちおよびラインクロス回数
をある程度変える力？（薬物調製の問題は、高い月差の
吏用を除外する）、ブラック領域の時間割合（％）は依
然変わらず、かつホワイト区画からブラック区画へ移動
する能力はゾフェノプリルの最大用１１η／・ψ・ｉ、
ｐ、でのみ遅延する（第５図）。

カプトプリル、ゾフェノプリル、ＳＱ２９８５２および
ホシノプリルの不安解除作用は、経口治療において維持
される。すなわち、カプトプリル（１〜１００ｍ９／４
）、ゾ７工／プリ／Ｌｚ（０，０１〜１！／１７）　、
　ＳＱ　２９８５２　（０，１〜１０Ｗ／噌）およびホ
シノプリル（０，１〜１０１Ｆ９／Ｋｌｉ＋）を経口投
与することにより、明るいホワイトｆＪＩＪｊｔに対す
る嫌悪は減退する（第６および７図）。系統注射におい
てホワイト領域からブラック領域へ、移動する能力に対
してゾフェノプリルは影−を及ぼさないが、これは経口
投与の場合にも認められる（第７図）。

エビカプトプリル（ｐ、ｏ、投与、予備治療２時間）は
、カプトプリル、ＳＱ２９８５２、ゾフェノプリルおよ
びホシノプリルと異なり、ブラック／ホワイト試験箱で
のマウスの行動に変化を与えない。

この試験で、この種のエビカプトプリルは不安解除力を
欠如すると思われる（第８図）。

エナラプリルは異なるマウス群に経口投与し、治療の１
時間および２侍間後に評価する。最大の不安解除力は、
両持間に現われる（第９図）。従って、エナラプリルの
作用開始は１時間以内であって、最大活動は２時間で維
持され、エナラプリルの全円！／応答曲線を２時間で作
成する。エナラプリルの用量／応答曲線は急勾配で、最
大の不安解除作用は０．０１〜１　’１１／に９　・ｐ
、ｏ、用量に現われる（これは、ホワイト領域の後立ち
回数の増大、ホワイト頭載のラインクロス回数の増大、
ブラック領域に居る時間の、憾少（％）、およびホワイ
ト領域から移動する能力の顕著な遅延から認められる）
（第１０図）。エナラプリルの閾値用量は約ｏ、ｏｏｓ
■／Ｋｇで、　これを＋Ｊｉれ試輪において１日２回投
与する（後記参照）。この治療生活規制を７日間にわた
って使用すると、長期治療°後に、わずか１〜２匹のマ
ウスにおいてのみ、不安解除効果が認められるにすぎな
い。

リシノプリルの作用開始は、エナラプリルと異なり、２
時間遅れ、このとき不安解除作用は最大である。予備治
療の２時間後に行った用量／応答分析によれば、リシノ
プリル効果はほぼエナラプリルと同等であることがわか
る（第１１および１２図）。また後の直れ試験において
、閾値用量は０゜００５η／々であり、また１〜２匹の
マウスにおいて効果の累漬が認められ、この場合、０．
００５　”９／晦・ｐ、ｏ、ｂ、ｄ、　の治療の５〜７
日後に不安解除効果が現われる。

後続の実験で、カプトプリル（１０η／々・ｉ、ｐ、　
）、ＳＱ　２９８５２（１１１１９／噌・ｉ、ｐ、　）
、ホシノプリル（０，５Ｔｎ９／（ｉ　・ｉ　、ｐ、）
およびゾフェノプリル（１ｒＲＩｉ／〜・ｉ、ｐ、　）
　　を１日２回（ｂ、ｄ、入　６日間投与し、不安解除
効果をジアゼパム（１０η／穆・ｉ、ｐ、ｂ、ｄ、）と
比較する。カプトプリルおよびＳＱ２９８５２の不安解
除作用は亜慢性治療で維持され、一方、ホシノプリルと
ゾフェノプリルの不安解除作用は弱まる（第１３および
１４図）。最終投与の４５分模（カプトプリル）または
６０分後（他のＡＣＥ抑制剤およびジアゼパム）に、試
験を行う。ジアゼパムの亜漫性治療（１０η／ｆ４・ｉ
、ｐ、・ｂ、ｄ、、６日間）を禁断すると、不安発生が
現われ、これはブラック領域の探索後立ち回数の増大、
ブラック領域のラインクロス回数の増大、ブラック領域
に居る時間の増大（％）、およびホワイト区画からブラ
ック区画への移動する能力の減少によって特徴づけられ
る（第１５および１６図）。これに対し、カプトプリル
を禁断したマウスは平常の対照に６Ｇ（ビヒクル対照マ
ウスと区別できない）を再開し、ＳＱ２９８５２の不安
解除作用は２４侍間でなお存在する。このＳＱ２９８５
２の作用は４８時間後に平常の対照値まで弱まり、後の
測定で不安発生が再発しないことが認められる。ホシノ
プリルの不安解除作用は長期治療で喪失し、薬物禁断に
おいても対照レベルで行動が持続する。これに対し、亜
漫性治療で喪失したゾフェノプリルの不安解除効果は、
禁断によって回復する。この不安解除作用は禁断後９６
時間にわたって弱まり、不安発生が見られることはない
（禁断ｖｋ１０日間までマウスの行動が伴う）（第１５
および１６図）。

これらの試験結果から、ＡＣＥ抑制剤が抗不安活性を有
し、不安減退に有用であることが明らかである。

実施例２４ 拮抗作用 従属実験において、実施例２３に記載の同じ試験手順を
採用し、ここで、試験動物にＡＣＥ抑制剤を投与して、
不安を減退せしめ、これによってニコチン依存の禁断を
緩解する。

方法 本試峻で、マウスと実施例２３に記載のブラック／ホワ
イト試験箱を用いる。不安解除の判定は、明るいホワイ
ト区画て対する嫌悪の減少（ホワイト区画の侵立ちおよ
びラインクロス回数の増大、ブラック区画での減少に相
当、ホワイト区画から立去る能力の遅延およびブラック
区画に居る時間の減少（％））によって行い、不安発生
の判定は、明るいホワイトａ域に対する嫌悪の増大（ホ
ワイＨＩＤ域の後立ちおよびラインクロス回数の減少、
ブラック領域での顕著な増大、ホワイトｉ境からの急速
の立去り、およびブラック環境に居る時間の増大）によ
って行う。

ニコチンを０．１■／〜・ｉ、ｐ、・ｂ、ｄの用量で７
日間与え（用量は広範な予備実験から注意深く選定）（
処置の５日目に試験）、禁断時間を２４時間とする（禁
断時間は最大不安発生の時間で、これも広範な予備実験
から設定）。

第１７図において、陽性対照として、１．０η／脅・ｉ
、ｐ、・ｂ、ｄ、（３投与）のジアゼパムを用いる。

第１８図において、陽性対照として１０ｍ９／Ｋｇ・ｉ
、ｐ、ｂ、ｄ、　（３投与）のカプトプリルを用いる。

第１９図において、陽性対照として１η／匈・ｉ６ｐ、
ｂ、ｄ、　（３投与）のＳＱ２９８５２を用いる。

第２０図において、陽性対照として０．５η／ゆ・ｉ、
ｐ、ｂ、ｄ、　（３投与）のホシノプリルを用いる。

第２１図において、陽性対照として１．０ｍ９／４・ｉ
、ｐ、ｂ、ｄ、　（３投与）のゾフェノプリルを用いる
。

試験結果 マウスはニコチンの処置中に不安解除を示し、ニコチン
禁断によって不安発生が起る。ニコチン禁断のときに１
．０η／脅・ｉ、ｐ、のジアゼパムを１日２回与えるこ
とにより（３投与、最終投与は試験の４５分前）、禁断
の不安発生を拮抗することができる（第１７図）。カプ
トプリルにニコチン禁断のときに１０η／Ｑ段与、１日
２回、３投与、最終投与は試験の６０分前）、ＳＱ２９
８５２にニコチン禁断のときに１”９／１７投与、１日
２回、３投与、最終段５は試験の６０５＋前）、ホシノ
プリルにニコチン禁断のときに０．５η／Ｋｇ投与、１
日２回、３投与、最終７１　％は試験の６０分前）、お
よびゾフェノプリルにニコチン禁断のときに１η／Ｆ４
投与、１日２回、３投与、最終投与は試験の６０分前）
を用いる実験において、同じプロフィールの行動変化が
見られる。すなわち、各実験で、ニコチンの処置中に不
安解除が見られ、亜漫性ニコチン処置の禁断後に不安発
生が起り、そしてこの禁断不安発生はカプトプリル（１
０■／々・ｂ、ｄ、）　、ＳＱ　２９８５２　（１，０
Ｔ１９／−・ｂ、ｄ、）　、ホシノプリル（０，５η／
脅・ｂ、ｄ、）およびゾフェノプリル（１，ＯＮｑ／々
・ｂ、ｄ、）によって拮抗され、それぞれの場合におい
て、禁断不安発生は不安解除へと変化する。この不安発
生から不安解除への顕著な応答変化は、ジアゼパムの場
合にも見られる（第１７．１８，１９．２０および２１
図参照）。全図において、ｎ＝５゜ ％ 第１７図において、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２．９１１下、
＾ ”Ｐ（０，０５、Ｐ（０，０ｌ−Ｐ（０，００１（対照
（Ｃ）と比較）、＋Ｐ（０，００１（禁断不安発生が逆
転）。

第１８図において、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓ　１２．３％以下、
ル（０，００１（Ｃと比較）、＋Ｐ（０，００１（禁断
不安発生が逆転）。

第１９図において、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１１．７％以下、
＊Ｐ（０，００１（Ｃと比較）、＋Ｐ＜０．００１（禁
断逆転）。

＠２０図において、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２．６％以丁、
”Ｐ＜０．０１−Ｐ＜０．００１（Ｃと比較）、＋ｐ（
０，００１（禁断不安発生が逆転）。

第２１図において、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２．２％以ド、
＊ｐ＜　ｏ、ｏ　０１　（Ｃと比較）、＋Ｐ（０，００
１（禁断不安発生が逆転）。

実施例２５ の拮抗作用 従属実験において、実施例２３に記載の同じ試験手順を
採用し、ここで、試＠動物にＡＣＥ抑制剤を投与して、
不安を減退せしめ、これによってアルコール依存の禁断
を緩解する。

方法 本試験で、マウスと実施例２３に記載のブラック／ホワ
イト試験箱を用いる。不安解除の１！ｌＩ、ｔは、明る
いホワ・イト区画に対する嫌悪の減少（ホワイト区画の
後立ちおよびラインクロス回数の増大、ブラック区画で
の減少に相当、ホワイト区画から立去る能力の遅延およ
びブラック区画に居る時間の減少（％））によって行い
、不安発生の判定は、明るいホワイト頭載に対する嫌悪
の増大（ホワイト鎖酸の後立ちおよびラインクロス回数
の減少、ブラック領域での顕著な増大、ホワイト環境か
らの急速の立去り、およびブラック環境に居る時間の増
大）によって行う。

アルコールを飲料水（種類は任意）に８％Ｗ／Ｖの濃度
で７日間存在せしめる（処置の５日目と、禁断の２４時
間後に試験）。広範囲の実験により、このアプローチが
処置中の不安解除や２４時間以内の禁断中に不安発生を
起させるのに許容しうるものであることが認められる（
自由に選択、マウスに２％Ｗ／Ｖアルコールを付与）。

禁断のときに拮抗剤を１日２回与える（３投与）。陽性
対照として、カプトプリル（１０２η／匈・ｉ、ｐ、　
ｂ、ｄ。

）、ＳＱ２９８５２（１，０’η／穆・ｉ、ｐ、　ｂ、
ｄ、）、ホシノプリル（０，５Ｍ９／噌・ｉ、ｐ、　ｂ
、ｄ、）　、ゾフェノプリル（１，０キ／ｋＱｉ−ｉ、
ｐ、　ｂ、ｄ、　）およびジアゼパム（１，０■／Ｋｇ
・ｉ、ｐ、ｂ、ｄ、）を用いる。

試験結果 マウスはアルコールの摂取中に不安解除を示しく５８目
に同定）、７日間のアルコール断後２４時間で顕著な不
安発生が起る。アルコール禁断の不安発生はカプトプリ
ル（１０）η／・ツ・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ．）またはホシノ
プリル（０．５η／障・１．ｐ。

ｂ．ｄ．　）では拮抗されないが、ＳＱ２９８５２（１
．０η／印・ｉ．ｐ．　ｂ．ｄ．　）　、　　ゾフェノ
プリル（１．０＋η／，９・ｉ，ｐ．　ｂ．ｄ．）およ
びジアゼパム（１．ＯＮｉ／脅・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ。

）によって拮抗される（第２２および２３図）。

第２２および２３図において、ｎ＝＝５。第２２因にお
いて、Ｓ．Ｅ．Ｍ．ｓは１１．６％以ド、”　Ｐ　（０
．０　５−Ｐ（０．００１（Ｃと比較）、＋Ｐ＜　０．
０　１−Ｐ＜０。

００１（禁断逆転）。第２３図において、Ｓ．Ｅ。

Ｍ．ｓは１２％以Ｆ、”Ｐ＜０．０５−Ｐ＜０．００１
（　Ｃ　　と比較）、＋Ｐ＜０．０１−Ｐ＜０．００１
（禁断逆ｆ）。

ＡＩＩＣ＝アルコール。

実施例２６ ジアゼパムの亜慢性処置の禁断による不安発生の拮抗作
用 従属実喰において、実施例２３に記載の同じ試験手順を
採用し，ここで、試験動物にＡＣＥ抑制剤を投与して、
不安を減退せしめ、これによってジアゼパム依存の禁断
を緩解する。

方法 本試験で、マウスと実施例２３に記載のブラック／ホワ
イト試験箱を用いる。不安解除の同定は、明るいホワイ
ト区画に対する嫌悪の減少（ホワイト区内の後立ちおよ
びラインクロス回数の増大、ブラック区画での減少に相
当、ホワイト区画から立去る能力の遅延およびブラック
区画に居る時間の減少（％））によって行い、不安発生
の同定は、明るいホワイト領域に対する嫌悪の増大（ホ
ワイト領域の後立ちおよびラインクロス回数の減少、ブ
ラック領域での顕著な増大、ホワイト環境からの急速の
立去り、およびブラック環境に居る時間の増大）によっ
て行う。

ジアゼパムを１０η／″Ｌ４・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ．の用量
で７日間投与する。３日以内に鎮静への耐性が現われ、
全不安解除応答を５日で判定する（第２４および２５図
）。ジアゼパムの処置を止めて８時間以内に不安発生が
現われ、これは禁断の２４時間後に顕著となる（第２４
および２５図）。ジアゼパム処置の禁断の２４時間後に
、拮抗剤の効果を評価する。禁断のときに拮抗剤を１日
２回与える（３没与）。陽ヰ対照として、カプトプリル
（１０η／々・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ．）、ＳＱ２９８５２（
１η／Ｋｇ・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ。

）、ホシノプリル（０．５η／に！！・ｊ．ｐ．ｂ．ｄ
．）　、ジフェノプリ）Ｌ’　（　１ｍｑ／Ｆ４・ｉ．
ｐ．ｂ．ｄ．）　オヨヒシ７セハム（１０η／１４・ｉ
．ｐ．ｂ．ｄ．）を用いる。

試論結果 ジアゼパム禁断の不安発生は、カプトプリル（ｌＯη／
欅・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ，）、ＳＱ２９８５２（１．０１η
／脅・ｉ．ｐ．ｂ．ｄ．　）、ホシノプリル（０．５η
／匈・ｉ．ｐ。

ｂ．ｄ．　）およびゾフェノプリル（１．Ｈ，〜・ｉ．
ｐ．ｂ　。

ｄ．　）によって拮抗される。実際に、それぞれの場合
において、不安発生は完全な不安解除に変わる（第２４
および２５図）。第２４および２５図において、ｎ＝５
、Ｓ．Ｅ．Ｍ．ｓは９．６％以ド（第２４図）および１
０．１％以下（第２５図）、”　ｐ　＜　ｏ．。

０１（Ｃと比較）、＋ｐ＜０．００１（禁断逆転）。

実施例２７ 従属実験において、実施例２３に記載の同じ試験手順を
採用し、ここで、試験動物にＡＣＥ抑制剤を投与して、
不安を減退オしめ、これによってβ−カルボリン依存の
禁断を緩解する。

方法 ビヒクルで処置する対照を試験日のそれぞれに行う。Ａ
ＣＥ仰制剤の全ては、図中の説明で記載した３０〜６０
分の予備治療時間を用いて、腹腔内経路で投与する。１
　ｍ９／Ｙ４　・ｉ．ｐ．、３０分のβ−カルボリン（
ＦＧ７１４２）によって不安発生が誘発する。陽性対照
として！２１１’に示すＡＣＥ抑制剤を投与し、ＦＧ７
１４２によって起る不安発生を拮抗する効力を同定する
。ＡＣＥ抑制剤として、ジアゼパム、カプトプリル、エ
ビカプトプリル、ＳＱ２９８５２，ホシノプリルおよび
ゾフェノプリル。

試論結果 １η／Ｋｌｉ−ｉ．ｐ．、３０分のＦＧ７１４２による
処置によって不安発生が起り、これはブラック／ホワイ
ド試験箱での行動特性において、ホヮイｔ−ｍ域の後立
ち回数の減少（ブラック領域での増大）（第２６図）、
ホワイト鎖酸のラインクロス回数の減少（ブラック領域
での増大）（第２７図）。

ブラック領域に居る時間の増大（％）（第２８図）およ
び試験箱のホワイト区画からブラック区画へ移動する能
力の減少（第２８図）となる。

ＦＧ７１４２のこれらの不安発生力は、ジアゼパム（１
η／Ｋ１１・菫、ｐｏ、３０分）、カプトプリル（１０
１’ｌｉ／Ｋｉ　・ｉ、ｐ、、４５分）、ＳＱ２９８５
２（１”！／Ｋｆ　・ｉ、ｐ、６０分）、ホシノプリル
（０，５’Ｓ’／）ｆ・ｉ、ｐ、、６０分）、エナラプ
リｔｖ　（０，１’９／に９−ｉ、ｐ、、６０分）、リ
シノプリル（０，１η／々・ｉ、ｐ。

、６０分）およびゾフェノプリル（１η／（ψ・ｉ、ｐ
。

、６０分）Ｋよって拮抗される（第２６．２７および２
８図）。エビカプトプリル（１０■／々・ｉ。

ｐ９．６０分）および対照（１ｒｎｅ／　１００　ｙ−
ｉ、ｐ、（７）ビヒクル、３０分）では、ＦＧ７１４２
によって起る不安発生を拮抗する効果がない（第２６．
２７および２８図）。第２６．２７および２８図に示す
実験を３種の態様で実施し、３組の比較対照（ビヒクル
）とＦＧ７１４２データを示す。第２６〜２８図におい
て、Ｃｏｎｔ　＝対照、ＦＧ＝ＦＧ７１４２、Ｄ＝ジア
ゼパム、Ｃ＝カプトプリル、ＥＰ＝エビカプトプリル、
ＳＱ＝　ＳＱ２９８５２、Ｆ＝ホシノプリル、Ｅ＝エナ
ラプリル、Ｌ＝リシノプリル、Ｚ＝ニジフェノプリル 結論 ジアゼパムなどのＡＣＥ抑制剤は、β−カルボリン（Ｆ
Ｇ７１４２）によって起る不安発生を拮抗することがで
きる。エビカプトプリルは、ＡＣＥ抑制剤応答の特異性
を−１するのに有効でない。第２６．２７および２８図
において、ｎ＝５、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは７．６〜１１．８
％（第２６図）、１０．３〜１２．１％（第２７図）お
よび９．４〜１２．７％（第２８図）、’Ｐ＜０．０ｌ
−Ｐ（０，００１（不安発生）、＊Ｐ（０，００１（不
安解除）、＋Ｐ＜０．００１（ＦＧ７１４２の拮抗）。

実施例２８ 果の試験 方法 雄のスプラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗ
ｌ　ｅｙ）ラット（２２５〜２７５ｙ）を５匹の群で平
常状態で入れ、１２時間の明／暗サイクルに保持して、
ｏｓ：ｏｏ時に明りをつける。試験は照明・室で１３：
００〜１８：００時に行う。ラットの社会阻互作用およ
び探索行動の変化を検知するのに用いる装置は、頂部を
開放した不透明白色のパースペクス箱（４５Ｘ３２Ｘ２
０ｃｙｇ（４さ））から成り。

床に１５　Ｘ　１６ｃｔｎｆｆ４域のマークをつけてい
る。別々の住居カゴから取出した未実験の２匹のラット
を試験箱（上方１７ｃｍを１００Ｗ白色光で照明）に入
れ、遠隔ビケオ記録計で１０分間ラットの行動を観察す
る。２匹の行動を注目し、（ａｔタイミング（ｓｅｃ）
、パートナ−のにおいかぎ、パートナ−の下への腹ばい
あるいは上へのよじ登り、パートナ−の性器検査、パー
トナ−への追跡を観察して、両ラットの相互社交性を判
定し、次いで（ｂ）試験箱の床にマークしたラインのク
ロス回数で探索移動力を判定する。個々のラットについ
て、相互社交性をもって居る時間と、観察カゴのまわり
を移動する時間を測定する。薬物処置ペアーにおいて未
実験のラットを６匹の処置群で用いる。マウス実験の場
合と同様に、得られるデータを、シングル−ファクター
の変動分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆＶａｒｉａｎｃｅ
　）　、次いでダネット（Ｄｕｎｎｅ　ｔ　ｔ　）のｔ
試験を用いて分析する。マウス実験の場合の記載に従い
、薬物を調製する。予備治療の時間は４５〜６０分であ
る。

試験結果 ラットにおけるジアゼパム（０，１２５−１η／々・ｉ
、ｐ、）の不安解除作用は、相互社交性の増大によって
認められる。１η／々以上の用！！（２，５および１０
■／Ｑ＋悄、ｐ、）では、移動活動が抑えられる。

ジアゼパム治療後に見られるラットの相互社交性の照野
な増大は、カプトプリル（１〜５０η／脅・ｉ、ｐ、）
およびＳＱ２９８５２（０，０１〜ｌ０ＩＷ／Ｋｓ＋・
ｉ、ｐ、）の投与後にも見られる。かかる両化合物の活
性は、経口投与によって維持される（カブトプリ／Ｉ／
：　１〜５０ｒｎ９／’ｒ４・ｐ、ｏ、、　ＳＱ　２９
８５２　：０．１〜ｌ　Ｏ”？／Ｋｌ　・ｐ、ｏ、　）
。また、ホシノプリル（０，０１η／勿、但し、１η／
Ｋｇで効果は喪失）またはゾフェノプリル（０，１■／
に９）の冶）寮後にも、（Ｕ互社交性の増大が見られる
が、その応答の強さはジアゼパム、カプトプリルまたは
ＳＱ　２９８５２の場合よりも小さい（第２９図）。ｎ
＝５、Ｓ、Ｅ。

〔＊〕

Ｍ、ｓは１３．６％１２ｔｌ”、　　　　Ｐ＜０．０５
、　ｐ＜ｏ、ｏｉ−Ｐ（０，００１゜ 実施例２９ 果の評価 実験室で飼育した雄および雌の好適のマー七セット（カ
リスリマウス・ジャマウス（Ｃａ１ｌｉｔｈｒｉｘｊａ
ｃｃｈｕｓ）、３５０〜４００ｙ）を同性ペアーで入れ
る。収容室を２５±１℃、湿度５５％および１２時間の
明／暗サイクル（夜明けとたそがれ時をまねる、赤色照
明使用）に維持し、０７：００時に明りをつける。試験
は通常の収・ｄ室で１３＝３０〜１５：３０に行う（新
しい室またはカゴへの移動による行動の混乱を避ける）
。収容カゴの大きさは、高さ７５１、幅５０硼、奥行き
６０備である。行動変化は人間脅迫からの後退と人間脅
迫に対抗する態度とで特徴づけられ（行動は公知の不安
解除剤て敏感である）、この行動変化は収容カゴの前に
人間（観察者）が接近して立つことから開始する。行動
の変化は、観察者が２分間にわたって記録する。本実駿
で選んだ行動の判定基準は、（ａ）人間脅迫に直面する
前でカゴに居る時間（％）、および（ｂｌ主にしっぽを
上げて性器部分をさらすような態度を取り、体の文名程
度を変え、肛門のにおいをマーキングし、折れ下がった
耳のふさから凝視する回数である。

実験中、７日間隔で１２匹のマー七セットを用い、無作
為な交差手段の処置を行う。マー七セットは、その基本
的な不安応答に応じて分ける。統計分析に、一方向な変
効分析、次いでダネットのｔ試験を用いる。このマーモ
セット実験での薬物調製は、マウス実験の場合の記載に
従って行う（但し、蒸留水の代わりに標準食塩水を用い
る）。

マー七セットの段与経路は、常に皮下注射（ｓ、ｃ。

）である。

試験結果 マー七セットの不安減退は、一定期間における行動変化
の態度の回数の減少および人間は迫に直面する前でカゴ
に居る時間の増大によって示される。このことは、第３
０図のジアゼパムの場合から明らかであり１０〜２５μ
ｙ／〜・ｓ、ｃ、の用遣依存効果が示される。ＡＣＥ抑
制剤の潜在的不安解除作用を評価するのに用いた第１群
のマー七セットは、比較的低い不安応答基ｇ　（ｂａｓ
ｅｌｉｎｅ）を有する。それにも拘らず、ジアゼパム（
０，２５１’？／Ｑ　・ｓ、ｃ、　）、カプトプリル（
１，ＯＷ／（１・ｓ、ｃ、　）およびＳＱ　２９８５２
　（０，１ｍ？／＋ψ・ｓ、ｃ、　）の不安解除作用は
、行動変化の態度回数の減少から明らかに証明され、ま
たジアゼパムおよびカプトプリルの場合、人間脅迫時の
カゴに居る時間の増大が認められる（第３１図）。

第２群のマー七セットの基本的な不安応答は高い（第３
２図）。これらのマー七セットにおいて、ジアゼパム（
０，１η／に９・ｓ、ｃ、　）　、カプトプリル（１、
Ｏη／硼・Ｓ、Ｃ，）およびゾフェノプリル（０，１η
／匈・ｓ、ｃ、　）は全て、顕著な不安解除作用を発揮
することが認められ、すなわち１行動変化の態度回数が
減少し、カゴに居る時間が増大する（ゾフェノプリルを
除く）。これらの化合物にあって、ゾフェノプリルは効
果の最も少ない不安解除剤である。なお、エビカプトプ
リルは、ジアゼパムや試験したＡＣＥ抑制剤と異なり、
マー七セットにおいて、マウスの場合と同様に不安解除
効果の無いことが認められる（第３２図）。

第３０．３１および３２図において、ｎ＝４゜第３０図
においてＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１０．９％Ｐｉ丁、　Ｐ（０
，０ｌ−Ｐ（０，００１、第３１図においてＳ、Ｅ、Ｍ
、ｓは１１．７％以下、　Ｐ（０，００１、および第３
２図においてＳ、Ｅ、Ｍ、ｓは１０．３％以ド、　ｐ（
０，０５、口Ｐ（０，００１゜第３１図において、Ｃ＝
ビヒクル対照、Ｄ＝ジアゼパム（０，２５’９／ＩＱＦ
　・ｓ、ｃ、　）　、ＣＰ二カプトプリル（１，０”９
／Ｋ１１−ｓ、ｃ、）、ＳＱ　＝　ＳＱ　２９８５２　
（０，１ｗｑ／に９　・Ｓ、Ｃ，）。第３２図において
、Ｃ＝ビヒクル対照、Ｄ＝ジアゼパム（０，１η／匈・
ｓ、ｃ、）、ＣＰ−カプトプリル（１，０ｍ９／に９　
・ｓ、ｃ、）、ＥＰＩ＝エビカプトプリル（１，０”９
／＜９　・ｓ、ｃ、）　、ＳＱ＝　ＳＱ　２９８５２　
（０，ｌｌＲ９／Ａ９　・ｓ、ｃ、）、２０＝ゾフエノ
プリル（０，１’ＩＩ／に’４　・ｓ、ｃ、）。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３２図は、実施例２３〜２９で得た試験デー
タを示すグラフまたはチャートである。 特許用・願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サ
ンズ・インコーホレイテッド １（”人弁理士青山ｆイコ外１名 １’；＆、１（げ愁１６） フ”う２，７領逼ての肯Ｆｖｌｌ（％〕叩メメ思・ 包囲ヌ垣・ ｉメ霧渫・ 一畷メ凝・ ６雨悠メ・・ ・・四丁メ瑳・ ０蒋雨 ・・［］ヌメ斜・ Ｐｉ、、６ 囲悪□メメ藩＝＝コ ・メ羅二＝コ＝：工＝コ・ ・じメ肩＝＝＝＝＝＝コ・ ・囲民［二＝＝＝−コ・ ・垣ロ＝二二二二＝コ・ ｗｂ’らＢＡ、、１４％％＊ｈ　（ｉ少少ブー７−／７
４”坂・で４日うｒａＭ　＜７２〕［＝＝＝］ ［コ・ 囲霧醍ヱ］ ［＝コ・ 口Ｚ口・ Ｌ形量・ 口＝コ・ し １１１ｒ ｌｌｒ 粘ｇ、’３ し １１１「 ２「１「 ）−；３．１１ Ｆｉ３ １十 篩、ら８Ａ、、ｉ％知能力（うＤ ７・７，７り１Ａひｉ＋＠１Ｖｌ（幻 “”９Ｌ柑 ［コ］ ＤＩＡＺ ＣＲＡＦＴ Ｑ Ｚ（，１Ｆ Ｆ・５ （、ＳＱ　２９８５２　） ブラッ、桟ｔｌｉｒｙ＋し坤（幻 ５０ココ・ ６＋５５０ニコ・− ０［＝コ 訂７Σニコ・ 言肝コ・ ６＋５肘＝＝ニコ・− 旺＝二＝二＝コ・ ｌｒ；３．２１ （シフ１）７°シｌリ ブ゛う、、、７ｎ−τ瘉Ｃ乙の４戸４（メ）へ口＝コ・ ｊ計＝＝二＝＝■コ 曙・訃ロブコ・− ０ロニコ ５０＝：ニコニコ μ口・。 酬話口＝＝＝＝＝＝＝コ：コ・− ８０＝二工＝二Σコ・ ２Ｚ 圓ｍ−一［＝コ 別４に −・囲■＝工＝＝＝＝＝コ・〜 −・琢診■二＝二■コ・− 〜・ｔｍ丁＝＝二：ニ口・− ・誌■：工＝：二＝コ ー・四コ＝二＝＝ニニロ・− 暫ａ ｗｈ−５か、、ｌ先今知箭力（ｔ・リ ブラ、７＃ｊｙｒ：Ｇｔ＊’ｄｂ’ｌ（’ｌ）Ｆ・３ ＷｆｆＳＢＡ”４％１道？３　（勿 フラッフ４．デ＼２）ろＢ有ハｎ（にン駐口・ ５口＝−］・ ５０・ Ｎ 「コ・ ロ＝＝二＝コ ；＋２ｇロ＝＝コ、４ ＩＯＮ 口・・ 丁１０・２＋ にコ澱メ霧メ］＝Ｚ口 、：、・：・、：１、：・：：゛パ・：・、：、：：・
５パ・°・、：：：：：：、：・。 δ奢ミＶ −〇Ｎ Ｎ乏！ ０シ〜〉 ＯＮ ・・国罰二二形２：二コ・・ →φ　　　　：・：・：：：：・：：：：：：°：：・
；：、・ｍ・：・、・：：：：°°：、：・：：：−１
図面の浄書（内容に変更なし） 証＝＝＝：コ・ 参〇 ・竪「−一二＝＝＝＝コ ・・麻票ＺコニΩ辷二−コ・・ ・じメ「＝＝二＝＝＝］ ・・じメ［＝二＝二二＝］・・ 図面の）争書（内容に変更なし） ７　　　　　　６　　口Ｏ １’　ＩＩ’ 図面の浄書（内容１：変更なし） Ｆ；　　３０ Ｇ・ カゴ１１店ｐ〜間（％） ４１令４イ乙（０毒υ 口］・ ギシノ７°ンル ンフェノ７°ンｔｖ’ １．３１ カコ１て活３鴫閏（幻 師キカ膏イ巳（３ｉａ４．＞） を口 口＝コ・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギオテンシン変換酵素抑制剤単独またはこれと
   カルシウム遮断剤の組合せから成る不安治療用組成物。 ２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスホネート
   置換アミノ酸もしくはイミノ酸またはそれらの塩、プロ
   リン誘導体、置換プロリン誘導体、カルボキシアルキル
   ジペプチド誘導体、ホスフイニルアルカノイルプロリン
   誘導体、またはホスホンアミデート誘導体である請求項
   第１項記載の組成物。 ３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、プロリン誘導
   体または置換プロリン誘導体である請求項第１項記載の
   組成物。 ４、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル
   、エナラプリル、リシノプリル、ゾフエノプリル、ホシ
   ノプリル、または（Ｓ）−１−〔６−アミノ−２−〔〔
   ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕オキ
   シ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンである請求
   項第１項記載の組成物。 ５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、１日当り約０
   ．１〜５００ｍｇの１日１回または２〜４回の分割用量
   で投与され、また存在する場合のカルシウム遮断剤が、
   １日当り約１〜３００ｍｇの単一または分割用量で投与
   される請求項第１項記載の組成物。 ６、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カルシウム遮
   断剤と共に投与される請求項第１項記載の組成物。 ７、カルシウム遮断剤が、ジルチアゼム、４−フエニル
   −１，４−ジヒドロピリジンまたはベラパミールである
   請求項第６項記載の組成物。 ８、４−フエニル−１，４−ジヒドロピリジンがニフエ
   ジピンまたはニトレンジピンである請求項第７項記載の
   組成物。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤とカルシウム遮断
   剤の重量比が約０．１：１〜１０：１である請求項第６
   項記載の組成物。 １０、薬物依存および／または薬物嗜癖の禁断を伴なう
   不安を治療する請求項第１項記載の組成物。 １１、ニコチン禁断、アルコール禁断、ジアゼパム禁断
   またはコカイン禁断を伴なう不安を治療する請求項第１
   ０項記載の組成物。 １２、ニコチン禁断を伴なう不安を治療するもので、ア
   ンギオテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリル、ＳＱ２
   ９８５２、ホシノプリル、ゾフエノプリル、エナラプリ
   ルまたはリシノプリルである請求項第１１項記載の組成
   物。 １３、アルコール禁断を伴なう不安を治療するもので、
   アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ＳＱ２９８５２、
   ゾフエノプリル、エナラプリルまたはリシノプリルであ
   る請求項第１１項記載の組成物。 １４、ジアゼパム禁断を伴なう不安を治療するもので、
   アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル、Ｓ
   Ｑ２９８５２、ホシノプリル、ゾフエノプリル、エナラ
   プリルまたはリシノプリルである請求項第１１項記載の
   組成物。 １５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤単独またはこれ
   とカルシウム遮断剤を組合せて、これらの医薬的に許容
   しうる担体と混合することから成る不安の治療用組成物
   の製造法。