JPH0222280A - スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、こ
のような異性体からなる薬剤組成物、これらによる中枢
神経系の病気の治療法およびこのような異性体の製造法
に関る、ものである。

本発明の出願人は、例えば、イスラエル特許出願第７５
１６６号（１９８５年５月１０日提出）および同第７７
５６８号（１９８６年１月１０日提出）に基ずくヨーロ
ッパ出願箱２０５２４７Ａ２　（１９８６年１２月１７
日公開）および米国特許出願箱８５３．４０４号（１９
８６年４月１８日提出）で例示されるような、キヌクリ
ジンの新規スピロ誘導体に関る、先行特許出願の共同発
明者であり、本発明ではこれらの特許の内容を参考文献
として引用る、。ここで述べられている新規キヌクリジ
ン誘導体は中枢神経系活性を持つものであることが発明
されている。２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラ
ン−５’、３）キヌクリジンという化合物は、２−メチ
ル基がキヌクリジン環の窒素原子に関してオキサチオラ
ン環と同じ側に配位されている（シス）か、またはキヌ
クリジン環の窒素原子の反対の側に配位されている（ト
ランス）かによって、幾何シス−およびトランス−異性
体があるが、その生物学的活性について、特に深く研究
されており、臨床の前段階テストにおいてシス−異性体
がアルツハイマー型の老人性痴呆（以下５ＤＡＴとる、
）の症状緩和を特に有効に作用る、ことが発見された。

幾何異性体の存在に加えて、今問題としているこれらの
化合物は、本発明の技術分野の人々に認められているよ
うに光学異性体についての可能性をも持つものである。

公知にようにこのような可能性は、実際には必らずしも
実在しない。さらに２−メチルスピロ（１，３−オキサ
チオラン−５“、３）キヌクリジンという化合物の幾何
異性体が５ＤＡＴの治療に有効であるという見込みから
、当然のことながら、これらの化合物の相関的な生物学
的活性についての知見に興味が持たれている。一つの特
定の光学異性体による偏光面の旋光の方向と、その生物
学的効力との間の関係は全く予測不可能である。

本発明の主な目的は、２−メチルスピロ（１，３−オキ
サチオラン−５°、３）キヌクリジンの光学異性体を提
供る、ことである。本発明のその他の目的、そして特に
有効な薬剤組成物の提供、および哨乳類における病気の
治療法については、以後の記載から明らかになるであろ
う。

本発明は（＋）−シス−１（−）−シス、（＋）−トラ
ンス、および（−）　−）−ランス−の２−メチルスピ
ロ（１３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンか
らなる群から選択される各々の光学異性体であって、特
にその比旋光度が決定された光学異性体を提供る、もの
である。好ましくは、これらの異性体は、高純度状態特
に９５％以上の光学純度を持つものとして得ることがで
きる。

本発明にはこのような各々の光学異性体の酸付加塩、そ
のうちでも特に薬剤として使用できるそれらの付加塩も
包含されるものである。

本発明において得られる各々の光学異性体は下記のもの
である。

（＋）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン５、３’）キヌクリジン；エタノール中でのその遊
離塩基が［α］２０約＋３２±１である。

（−）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン５．３°）キヌクリジン；エタノール中でのその遊
離塩基が［α］２０約−３２±１である。

（＋）　−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
サチオラン−５，３°）キヌクリジン；エタノール中で
のその遊離塩基は［αコ２０が約＋２４±１．２である
。

（−）−トランス−２−メチルスピロ（１，３−才キサ
チオランー５．３°）キヌクリジン：エタノール中での
その遊離塩基は［α］２０が約−２４±１．２である。

さらに、本発明のその他の目的は、（＋）−シス−１（
−）−シス、　　（＋）−トランス−および（−）−ト
ランス−の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３°）キヌクリジンからなる群から選択された１
種以上またはそれらの薬剤適性のある酸付加塩と、不活
性担体または稀釈剤とからなる薬剤組成物をも提供る、
ことである。薬剤組成物は例えば、経口、経直腸、非経
口投与、またはインサフレーション（ｉｎｓｕｆｆｌａ
ｔｉｏｎ）または鼻スプレーによる投与に適した形態の
ものである。そうでない場合、経皮投与の適した形態で
あってもよく、この場合にはさらに追加成分として低分
子量脂肪酸を含有る、ものであってもよい。

本発明の詳細な説明および特許請求項において使用され
る「１種以上のものＪまたは「１種以上の光学異性体」
は、１種のもの（即ち光学異性体）および２種または２
種以上のものであって、混合物の場合、シス−またはト
ランス−ラセミ体からなるものであってはならない、こ
れらのラセミ体については上記した先行特許出願中にも
熱論記載されている。

本発明の薬剤組成物は、投与単位形態のものであっても
よい。好ましくは、上記に相当る、１種以上の光学異性
体またはそれらの薬剤として使用可能な酸付加塩を、０
．５〜５００ｍｇの範囲の量で含有し、不活性担体また
は稀釈剤をも含有る、ものがよい。好ましくは５〜ｌｏ
ｏｍｇ　、さらに好ましくは１０〜５０ｍｇの範囲で含
有しているものがよい。

本発明により提供される好ましい光学異性体は、（−）
−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３’）キヌクリジンであり、これはすべての異性体
のうち最高の望ましい生物学的効力を持つものである。

この（−）−シス−異性体は、遊離塩基として使用して
もよく、さらのそれらの薬剤として使用可能な酸付加塩
の形態としてもよく、この異性体を含有る、薬剤組成物
は、さらに、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノア
クリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタ
ム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリ
ジン、３，４−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、ピ
レンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポ
ラミン、スコポラミン、クロニジン、クアンフアマイシ
ンまたは神経成長因子からなる群から選択された１種以
上の化合物および望ましくはさらに不活性担体または稀
釈剤をも含有る、ものであってもよい。（その理由は、
後述る、。）本発明の他の目的は、哨乳類の中枢神経系
の病気の治療法をも提供る、ことであり、詳細は以後に
記載る、。

本発明では、さらに上記した各々の光学異性体の１種以
上の製造法をも提供る、ものであり、（±）−シス−２
−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）
キヌクリジンおよび（±）−トランス−２−メチルスピ
ロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌクリジン
からなる群から選択された一種以上の塩基を、化学量論
的反応を行うのに充分な量の鏡像体の酸で処理し、目的
とる、光学純度の画分がが得られるまで沈殿した塩を分
別る、ことにより製造る、。母液および沈殿物は後述る
、ようにさらに処理してもよい。

本発明では、シス−またはトランス−２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌクリジンを
、ｄ−およびβ−酒石鹸を使用して分別結晶化る、こと
により分離し、その際、各々鏡像異性体（＋）および（
−）が得られる、本発明の化合物はその構造式から考え
ると全部で四つの異性体が存在る、。［例えばサランダ
ース等によるＪ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　３０巻９６９〜７５頁（１９８７年）を参
照る、とよい。この文献の内容は、本発明において参考
文献として引用る、ものであり、その中では、本発明の
化合物のジオキソラン類縁物を、クロマトグラフィー分
離を用いる合成法により製造しているものであって、本
発明における様なラセミ体の光学分割によって製造して
いない。］ 本発明の光学分割法においては、（±）−シス−２−メ
チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌ
クリジンおよび（±）−トランス−２−メチルスピロ（
１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌクリジンから
なる群から選択された塩基を、化学量論的反応を行うの
に充分な量の鏡像体の酸で処理し、沈殿した塩を目的と
る、光学純度の画分が得られるまで分別る、。この鏡像
体の酸はＬ−またはＤ−酒石酸または／およびＬ−また
はＤ−マンデル酸であって、この他にも、本発明の技術
分野で周知の他の光学活性を有る、酸も同様の目的で使
用る、ことができる。鏡像体の酸の量は、例えば、存在
る、すべてのセラミ塩基と反応る、のに必要であるよう
な等モル量の約５０％であってもよい。この反応は、エ
タノールのような有機溶媒中で行ってもよい、当然のこ
とながら本発明の技術分野の技術者にとって、このよう
な目的で使用される適当な溶媒の選択は容易である。分
別の方法は分別結晶法が手ごろである０発明者等は、通
常、はんのわずかの回数の結晶化によって（例えば２回
）、光学純度の高い、例えば９５％またはそれ以上の生
成物を得ることができることを発見したものである。

塩形成反応および／または結晶化により生成された母液
または液は塩基化し、残留塩基は、次に最初に使用され
た鏡像体の酸の鏡像体で処理し、沈殿した塩を再び目的
とる、光学純度の両分が得られるまで分別してもよい、
この段階でこの塩基の塩が生成し、ここで得られたもの
は、塩生成反応の第１段階において得られた塩中に存在
る、塩基と反対の旋光度を持つものである。

目的とる、鏡像体の塩基を得るため、上記の第一および
第二段階で生成された塩の一方または両方は、アルカル
金属水酸化物のような塩基で処理してもよい、このよう
にる、と、（＋）および（−）−シスー２−メチルスピ
ロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌクリジン
および（＋）および（−）−トランス−２−メチルスピ
ロ（１，３−オキサチオラン−５，３’１キヌクリジン
からなる群から選択された一方の鏡像体塩基を得ること
ができる。このような鏡像体塩基は、熱論、酸（特に薬
剤として使用できる酸）で処理してその酸付加塩にして
もよい、このような酸として適しているものの具体例に
ついては後述る、。

本発明の各々の任意の異性体は、中枢神経系に対して特
異性のあるムスカリン性作働剤（ｍｕｓｃａｒｉ−ｎｉ
ｃ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）である。これらは、ムスカリン
受容体の区分、すなわちピレンゼピン−感受性Ｍ。

受容体に対して高い特異性がある。これらの薬剤特性に
より、これらの化合物はコリン作用系が機能不全である
場合の条件下において、中枢コリン作用機能を活性化る
、ことができる。従ってこれらの化合物（そして特にそ
の（−）−シス−異性体）は、初老期痴呆、アルツハイ
マー型老人性痴呆（ＳＤＡＴ）、アルツハイマー型とパ
ーキンソン氏病の複合症、映発ジスキネシア、急性錯乱
状態、過運動症、跪病、ビック病、ハンチイントンの舞
踏病、フリードリッヒの運動失調病、ダウン症候群、ギ
リ　デ　ラ　トーレット（Ｇｉｌｌｅｓ　ｄａ　ｌａ　
Ｔｏｕｒｅｔｔｅｌ病、脳炎後遺症としての記憶消失症
候群、アルコール禁断症状、および進行性超核麻痺（ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　５ｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ　ｐ
ａｌｓｙ）といった症状の治療に有用である。即ちこれ
らの病気はすべて中枢コリン作用の機能不全がある程度
までからみ合っているからである。

これらの化合物［そして特にその（−）−シス−異性体
］は５ＤＡＴの治療に特に有効である。即ち、５ＤＡＴ
患者に対してはこの（−）−シス−異性体は、フィソス
チグミンまたはテトラヒドロアミノアクリジンのような
抗コリンエステラーゼ阻止剤として組合せ：コリンまた
はレシチンのようなアセチルコリン前駆物質との組合せ
；さらにはピラセタム、アニラセタム、オキシラセタム
またはプラミラセタムのようなヌートロピック（ｎｏｏ
ｔｒｏｐｉｃ　）剤、４−アミノピリジンまたは３．４
−アミノピリジンのようなＣａ”チャンネルと反応る、
化合物との組合せ：ソマトスタチンのようなアセチルコ
リン放出に調整効果を持つことのできるペプチド類との
組合せ、多量の投与量で例えば流況症、下痢、胃液分泌
または嘔吐といった予測されるような末梢の副作用を中
和る、ための末梢の抗ムスカリン剤（例えばピレンゼピ
ン、Ｎ−メチルアトロピンまたはＮ−ブチルスコポラミ
ン）との組合せ：吐き気および／または嘔吐を防ぐため
スコボデルム（Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ　）のような経皮ス
コポラミンとの組合せ：　５ＤＡＴにおけるコリン作用
とノルアドレナリン作用の複合的な機能不全による認識
力および他の障害を軽くる、ためのアドレナリン作業票
（クロニジンまたはクアンフアマイシン）との組合せ：
神経成長因子（ＮＧＦ　、これは鼻スプレーまたは脳室
内注射のいずれかによって投与る、。）との組合せによ
って使用る、ことができる。

本発明の（−）−シス異性体は、上記の他の活性物質と
一緒に、または単独に、例えば、適度の稀釈剤または担
体中で注射によって、座薬のかたちで直腸から、インサ
フレーションまたは鼻スプレーによって、または、フィ
ソスチグミンを含有る、かまたはしない抵当な基礎剤中
に入れて経皮で（例えばイスラエル特許出願第７２６８
４号中に記載されている装置を使用して）投与る、こと
ができる。

本発明の（−）−シス異性体は、それ単独でまたは本発
明の他の光学異性体の１＋！以上との混合物で、緩和な
活性の長期持続性コリン性作用剤の投与を必要とる、患
者の治癒にも利用できる。このような薬剤は、緑内症と
いった患者に必要とされるが、これらの化合物はアセチ
ルコリンを不活性化る、酵素即ち、アセチル−およびブ
チル−コリンエステラーゼによって分解されないからで
ある。この化合物は、筋無力症、膀胱機能障害、アディ
（Ａｄｉ’Ｓ　）病、およびイートン−ランブレッド病
のような末梢コリン作用の不全の治療に使用る、ことも
できる。

本発明の各々の光学異性体は、有機酸および無機酸と安
定した付加塩を形成る、。治療用として使用る、場合、
このような塩は、薬剤として使用できるものであるべき
であるが、例えば単離のために、薬剤として適さない酸
付加塩を使用る、場合もあるが、本発明にはこのような
酸付加塩をも含まれるものとる、。本発明の技術分野で
公知のように、遊離塩基は、適当な酸との反応により酸
付加塩に変化させてもよく、さらにこの塩は、塩基（例
えば、水溶液中のアルカリ金属水酸化物）と反応させる
ことによって相当な遊離塩基に変化させてもよい。

本発明で使用される「薬剤として使用できる酸付加塩」
という用語は、相対的に毒性のない無機酸または有機酸
と本発明のクヌクリジン誘導体との組合わせに相当る、
。酸として適る、ものを例示すれば、硫酸、リン酸、塩
酸、臭酸（ｈｙｄｒｏｂｒ。

ｍ１ｃｖａｃｉｄ）　、沃素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ
ｖａｃｉｄ　）　、スルファミン酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、酢
酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸および桂皮酸が
ある。

本発明の詳細な説明および請求項において使用される「
薬剤組成物」の用語は、人間および／または家畜の治療
として適る、ものであるという意味と理解すべきである
０本発明の薬剤組成物において、適切な薬剤担体および
稀釈剤は、固形であっても液状のものであってもよく、
例示としては、コンスターチ、乳糖、リン酸カルシウム
、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、水、ごま油
、ビーナツツ油、プロピレングリコール等がある。この
組成物は、経口、経直腸または非経口投与用として適し
ており、またはインサフレーションまたは鼻スプレーに
よって投与してもよく、また特に経皮投与に適した形態
であってもよいが、いかなる場合においても本発明の組
成物は一つの投与単位をもつ投与形態であればよい０組
成物は、例えば錠剤、粉末、顆粒、カプセル、分散液、
溶液、座薬、万能薬、軟膏等の形態にしてもよい。

本発明の薬剤組成物を経皮投与る、場合、イスラエル特
許出願第７２６８４号によるドラッグデリバリ−システ
ムを利用る、のが好ましいが、本発明による経皮投与は
、熱論このシステムのみに限られるものではない０以上
に述べたように、経皮投与の適した本発明の薬剤組成物
は、追加成分として低分子量脂肪酸を含有る、ものから
なるものであってもよい。

上記に述べたように、このような組成物は、その他の成
分として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノアク
リジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタム
、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリジ
ン、３．４−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、ピレ
ンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラ
ミン、スコポラミン、クロニジン、クアンフアマイシン
または神経成長因子からなる群から選択された１種以上
の化合物を含有していてもよい。

既に述べたように、本発明は哺乳類の中枢神経系の病気
（特に中枢コリン作用の機能不全による病気）の治療法
に関る、もので、（÷）−シス−、（−）−シス、　　
（＋）−トランス−および（−）−トランス−２−メチ
ルスピロ（１，３−オキサヂオラン−５，３’）キヌク
リジンまたはこれらの薬剤として使用できる酸付加塩か
らなる群から選択された１　ｆ！ＩＩ以上を、好ましく
は上記に記載されたような薬剤組成物の形態で哺乳類に
投与る、。本発明の具体例としては、アルツハイマー型
老人性痴呆症を治療る、ため、患者に（−）−シス−２
−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）
キヌクリジンまたはその薬剤を使用できる酸付加塩を、
好ましくは上述したような薬剤組成物の形態で投与る、
。この治療では（−）−シス−異性体を、０．１〜６０
ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／体重ｋ
ｇ、さらに好ましくは］〜５ｍｇ　／体重ｋｇの範囲内
の量で経口投与る、。またこの化合物は、非経口投与で
（これには例えば筋肉内、静脈および皮下投与が含まれ
る）０．０１〜４０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０
５〜５ｍｇ／体重ｋｇ、さらに好ましくは０．１〜２　
ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の量で経口投与る、。

投与の形態および投与の割合の処方に際しては、医者は
当然のことながら、症状の激しさ、患者の肉体的状況等
の一般的な症状を考慮る、であろう。

患者の通常体重の範囲、上記の投与量範囲、そして、−
回投与よりも多回投与の方が好ましいといった可能性を
考慮る、と、経口および非経口投与に適している本発明
の薬剤組成物は活性成分（特に本発明の（−）−シス−
異性体）を、（例えば）０．５〜５００ｍｇ；好ましく
は５〜１００ｍｇ：そしてさらに好ましくは１０〜５０
ｍｇの範囲内の量で含有しているものである。

さらに明確にる、ために、本発明の詳細な説明および請
求項における「中枢神経系の病気の治療法」という表現
は、中枢神経系の薬物誘発性の病気の予防法をも含むも
のである。

本発明を、下記の実施例によってさらに詳細に説明る、
が、これらの実施例により本発明は何ら限定されるもの
ではない。

実施例１ ［シス−およびトランス−２−メチルスピロ（１，３−
オキサチオラン−５，３°）キヌクリジンの各々の鏡像
体の分離］ ２ｊ２フラスコに、その遊離塩基としてのシス、−２−
メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）キ
ヌクリジン（３７，５ｇ、　０．１８８モル）とＬ−酒
石酸（１４，０８ｇ、　０．０９４モル）を入れ、無水
アルコール（１１２０ｇ）を加え、この混合物を１０分
間還流してから、夜放誼した。得られた沈殿物を塗料し
、無水エタノールから再結晶化した。固形生成物を塩基
化し、塩酸塩として再沈殿させた。（収ｆｉ　：　１１
．７ｇ。

２６％）このものは融点１９８〜２００℃であり、［α
］　”＋３２±　１（エタノール中の遊離塩基）であっ
た。

母液を蒸発させ、同様にして塩基化（ｂａｓｉｆｙ）し
、Ｄ−酒石酸で処理した。２回再結晶化した後、得られ
た酒石酸塩を塩基化し、さらに塩酸塩として再沈殿させ
た。（収量；　１４．７ｇ、　３３．２％）；このもの
は融点１９８〜２００℃であり、［α］２Ｏ−３ｚ±１
（エタノール中の遊離塩基）であった。

下記の特性を各々の鏡像体について調べた。純粋なＲｆ
（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　、中性アルミナ
、クロロホルム）　０．７．２，２．２−　トリフルオ
ロ−１−（９−アントリル）エタノール（Ｃ６Ｄ１１）
を使用したＮＭＲスペクトルは単一鏡像体（９５％以上
の光学純度）の存在を示した。ＣＤＣｌ２中でのその塩
酸塩のＮＭＲスペクトルは（±）−シス−異性体塩酸塩
のそれと同一であった。

上記と同じ手順によって、下記のものが得られた。

（−）　−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
サチオラン−５，３’）キヌクリジン、エタノール中の
遊離塩基は［α］ｔＧ−２４±１．２゜ （＋）　−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
サチオラン−５，３’）キヌクリジン、エタノール中の
遊離塩基は［α］”＋２４±１．２゜ 後者の場合、さらにβ−マンデル酸を使用し、℃−マン
デル酸塩を、酢酸エチルから再結晶化させた。

実施例２ ［単離した鏡像体の生物学的テストコ （＋）−、（−）−および（比較のため）（＋）−シス
−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３
’）キヌクリジン（塩酸塩）のマウス中のＬＤ、ｓ。は
、表１に示す通りであった。テストされた化合物の毒性
には顕著な差は認められなかった。

表　　　１ ラットの前脳ホモゲナートからの下記の’Ｈ−標識化合
物、即ち３Ｈ−クヌクリジンベジレート（３１（−ＱＮ
Ｂ：非選択性Ｍ１およびＭ２拮抗剤）　３Ｈ−ピレンゼ
ピン（’Ｈ−ＰＺ：選択性Ｍｌ拮抗剤）および３Ｈ−シ
ス−ジオキソラン（’）Ｉ−ＣＤ、非選択性Ｍ＋および
Ｍ２作動剤）を置換る、ためのコリン作動性化合物の効
力を表２中に示す、この中には、比較のため、オキソト
レモリン（主にＭ２作動剤）　、ＭｃＮ−Ａ−３４３（
主にＭ１作動剤）および（±）−シス−および（±）−
トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３’）キヌクリジンをも含めた。

注） Ｋｉ＝ＩＣｓ。÷（＋＋ｃ／ＨＤ）　：ここでＣは放射
性リガンドの濃度であり、Ｋｏは、その解離定数である
。

テスト化合物については、下記の通りである。

＃トオキソトレモリン（Ｍ　Ｘ　１０−”で表示した。

） ＃２＝　　ＭｃＮ−Ａ−３４３ ＃３・　（±）−トランス−異性体 ＃４・　（±）−シス−異性体 ＃５・　（−）−シス−異性体 ＃６・　（＋）−シス−異性体 表２についての検討 表２から明らかなように、（±）−シス−異性体が最高
の、Ｍ１選択性を持ち、その（−）および（＋）鏡像体
はそれに次ぐ。（−）−シス−鏡像体は、’Ｈ−ＱＮＢ
置換に際し、そのラセミ体よりも２２倍有効である。さ
らに（±）−シス−異性体は最高の選択性Ｍ、作動剤で
あり、プロトタイプのＭ。

作動剤のＭｃＮ−Ａ−３４３よりもさらに選択性がすぐ
れている。表２の（ｄ）および（ｅ）の欄にあるＫｉｐ
Ｈ−ＰＺ）　：にｉ　（”Ｈ−ＣＤ）　とにｉ’　（Ｉ
ｆ−ＰＺ）　：Ｋ１３（Ｈ−ＱＮＢ）の比から明らかな
ように、この本発明において構造的にリジットな化合物
は、ＭｃＮ−Ａ−３４３またはオキソトレモリンよりも
Ｍ１受容体に対して高い選択性を示した。しかしながら
、テストした化合物のうち、Ｋｉ（”＋−ｐｚ）　：に
１（３１４−ＣＤ）　とＫｉ　（３Ｈ−ＰＺ）　：Ｋｉ
（Ｊ−ＱＮＢ）の比の順序の間にはいく分の明白な矛盾
があり、特にオキソトレモリン、（±）−トランス−異
性体およびＭｃＮ−Ａ−３４３については矛盾している
。これらの化合物についてのにｉ　（３Ｈ−ＰＺ）　：
Ｋｉ　ｐＨ−ＣＤ）の比の順序は、オキソトレモリン＞
　ＭｃＮ−Ａ−３４３＞　（±）−トランス−異性体で
あったが、Ｋｉ　（３１（−ＰＺ）　：に１（３Ｈ−Ｑ
ＮＢ）の順序はＭｃＮ−Ａ−３４３＞　（±）−トラン
ス−異性体〉オキソトレモリンであった。これらの比は
、テストした化合物Ｍ１に対る、相対的選択性を示すも
ので、Ｍ２に対る、ものではない。１つのテストでは、
オキソトレモリンが、Ｍ、結合サイト［Ｋ＋　（Ｈ−Ｐ
Ｚ）　：Ｋｉ　（Ｈ−ＣＤＩ　）に対して最も弱い相対
的親和性を示したが、もう１つのテストではＭ、結合す
イト［Ｋｉ　（Ｊ−ＰＺ）　：Ｋｉ　（’Ｈ−ＱＮＢ）
コに対る、その相対的親和性はＭｃＮ−Ａ−３４３おと
びその（±）−トランス−異性体よりも相対的親和性は
ＭｃＮ−Ａ−３４３おとびその（±）−トランス−異性
体よりも相対的により強かったのはどうしてかは明らか
でない、この現象の一つの説明は、オキソトレモリンの
すべてのムスカリン受容体に対る、親和性はそれより弱
い作動剤ＭｃＮ−Ａ−３４３またはその（±）−トラン
ス−異性体のそれより大きいので［ワトソン等ＪＰＥＴ
、　２３７．４１１〜４＋８　（１９８６）　］従って
、前脳ホモゲネートから３１（−Ｐ　Ｚおよび”＋４−
ＱＮＢに、特に’Ｈ−ＱＮＢよりもムスカリン受容体に
さらに低い親和性をもつ３Ｈ−Ｐ２に置換る、ためには
オキソトレモリンの濃度をさらに低くる、必要がある。

このように原則的には、強い作動剤は、選択されたリガ
ントの選択性を考慮しなければ、弱い作動剤よりも、さ
らに低いにｉ（’１（−ＰＺ）　：Ｋｉ　（’Ｈ−ＣＤ
）　　：　Ｋｉ（’ｔ＋−ＰＺ）　：Ｋｉ　（’）Ｉ−
ＱＮＢ）の比を生ずるであろう、他方’）Ｉ−ＰＺのに
。は、’　＋４−　ＣＤのそれと同様であるので、弱い
作用薬も強い作用薬も、１つの受容体の区分に対る、そ
れらの選択性が異ならない限り、これらのラベルされた
りガントな置換る、際に同様に作用る、はずである。従
って、に１（３Ｈ−ＰＺ）　：Ｋｉ（’）ｌ−ＣＤ）の
比率はＭ１受容体に対る、相対的親和性をさらに正確に
示すはずである。実際にテストした化合物についてのこ
れらの比率の順は、Ｍｌ対Ｍ２の選択性についての指数
ともなっている、ＩＣ５ｏ　（ＦＢ）　：ＩＣ５ｏ　（
ＣＥＲ）の比率に対して見出される順と一致している。

即ち（±）−シス−異性体〉（±）−トランス−異性体
〉オキソトレモリンである。（但し、ＢＲは、前脳であ
り、主にＭ１受容体を含むものであり、ＣＥＲは小脳で
あり、主にＭ２受容体を含むものである。）表３には、
単離したモルモットの回腸誘発収縮についての研究結果
を示す。表３から明らかなように、本発明の（−）−シ
ス−異性体は、対応ラセミ体と比較して２倍の活性をも
つものであり、（＋）−シス−異性体は、顕著な作用薬
活性はない。

表　　　３ 化　　合　　物　　　ＥＣ，。ＣＭ）　　活性のタイプ
エチレンコリン　アジリジニウム　イオン（以下ＡＦ６
４Ａと称る、。）はシナプス前のコリン系に選択的に作
用る、神経毒であり、これをラットの脳室内に注射る、
選択的に作用る、の機能低下を誘発し、５ＤＡＴで報告
された大脳皮質および海鳥のコリン作用の機能不全およ
び認識力の低下によく似た症状がみられる。従って、（
−）−および（比較のため）（＋）−シス−２−メチル
スピロ（１゜３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリ
ジンによるＡＦ６４Ａ誘発効果の回復の可能性について
受動回避反応を利用して検討した。この実験についての
結果は、表４に示す通りであり、本発明者等は、獲得試
行後の薬物処置モデルを用い、ＡＦ６４Ａおよび生理食
塩水を注射したラットで、禁止学習（受動回避−ステッ
プスルー型）課題の７２時間後の記憶力に対る、、これ
らの物質（０，２ｍｇ／体重ｋｇを経口投与）の効果を
観察した。このテスト動物（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅ
ｒで飼育されたスブラグダウリーラット）に行った手術
は本発明者等による先行の公開ヨーロッパ特許出願第２
０５２４７号に記載されたと同様である。行動テストは
手術後１力月目に行った。

丘１ん上 行動テストの手順は２つの段階からなるものである。予
備訓練手順では、各々のラットを２つに仕切られた実験
箱の狭い明室に入れた。６０秒の慣らし／適応時間後に
２つの室を仕切っていたドアを開き、時計のスイッチを
入れた。広い暗室に入るまでのラットの反応潜時（入り
込むまでの時間）を測定した。暗室に入ったとたんラッ
トはグリッド床から足へのがれられない電気ショック（
０，６ｍＡを３秒間）を受けた。訓練手順の最後にに、
ショック終了後、６０秒に、ラットを暗室から取り出し
、二゛回蒸留水、（−）−および（＋）−シス−２−メ
チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌ
クリジンを経口投与した。それから、ラットをそれぞれ
のもとのゲージの中にもどした。訓練後２４時間にその
ラットを再び明室に入れ、６０秒間適応させてから、暗
室に入るまでの反応潜時な測定る、ことにより受動回避
反応での記憶保持を測定した。このテストはラットが暗
室に入った時または６００秒経過後に終りとした。６０
０秒以内に暗室に入りこまなかったものは実験箱から出
し、反応潜時６００秒とした、結果を表４にまとめた。

く議論〉 八Ｆ６４Ａを処置し、さらに（−）−または（±）−シ
ス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３゜）キヌクリジンを投与したラット群では反応潜時は
、さらに二回蒸留した水で処置した群より有意に長かっ
た。（各々ｐ　＜　ｏ、　ｏｏｓおよびｐ　＜　ｏ、　
ｏｓ）従ってＡＦ６４Ａ処置群ではステララプスルー型
受動回避反応で反応潜時は、これら両化合物により有意
に改善されたが生理食塩水処置群ではこれらの化合物で
処置しても有意な改善はみられなかった。この結果は（
−）−シス−異性体または（±）−シス−異性体を投与
る、ことによりコリン系神経毒ＡＦ６４Ａによって誘発
された認識力の低下は直すことができることを示してい
る。

以上本発明についてのいくつかの実施例について詳記し
たが、本発明の技術分野の人々にとっては、多くの変更
および改良を行なうことができることは明白である。従
って本発明は、このような実施例によって何ら限定され
るものではなく本発明の範囲は請求項によって限定され
るにすぎない。

２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°
）キヌクリジンの（＋）−シス−、（−）−シス、　　
（＋）−トランス−および（−）−トランス一体を、（
±）−シスおよび（±）−トランス−異性体の各々の光
学分割により製造る、。このような化合物は、哺乳類の
中枢神経系の病気、特に中枢コリン作用の機能不全によ
る病気の治療に使用る、ことができる。

生物学上のテストは、（−）−シス−異性体は（±）−
シス−異性体と同様に、アルツハイマー型老人性痴呆の
治療に特に有効であることを示している。

特許出願人　ステート　才ブ　イスラエル、リブレゼン
テッド　バイ　ザ プライム　ミニスターズ オフィス、ザ　イスラエル インスティチュート　フォー ビオロギカル　リサーチ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（＋）−シス−、（−）−シス、（＋）−トランス
   −および（−）−トランス−２−メチルスピロ（１，３
   −オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンからなる群
   から選択される各々の光学異性体。 ２、特定の比旋光度を持つ請求項第１項記載の各々の光
   学異性体。 ３、９５％以上の光学純度を持つ、請求項第１項記載の
   各々の光学異性体。 ４、請求項第１項の各々の光学異性体の酸付加塩。 ５、請求項第１項の各々の光学異性体の薬剤として使用
   できる酸付加塩。 ６、（＋）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
   チオラン−５，３’）キヌクリジンであってエタノール
   中でのその遊離塩基が［α］＾２＾０約＋３２±１のも
   の、およびその酸付加塩。 ７、（−）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
   チオラン−５，３’）キヌクリジンであってエタノール
   中でのその遊離塩基が［α］＾２＾０約−３２±１のも
   の、およびその酸付加塩。 ８、（＋）−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３’）キヌクリジンであってエタノ
   ール中でのその遊離塩基が［α］＾２＾０約＋２４±１
   ．２のもの、およびその酸付加塩。 ９、（−）−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３’）キヌクリジンであってエタノ
   ール中でのその遊離塩基が［α］＾２＾０約−２４±１
   ．２のもの、およびその酸付加塩。 １０、（＋）−シス−、（−）−シス、（＋）−トラン
   ス−および（−）−トランス−２−メチルスピロ（１，
   ３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンまたはそ
   れらの薬剤として使用できる酸付加塩からなる群から選
   択された１種以上と、不活性担体または稀釈剤とからな
   る薬剤組成物。 １１、経口、経直腸、非経口または経皮投与またはイン
   サフレーション、鼻スプレーによって投与するのに適し
   た形態の請求項第１０項記載の薬剤組成物。 １２、経皮投与するのに適した形態にあり、追加成分と
   して低分子量脂肪酸を含有している、請求項第１１項記
   載の薬剤組成物。 １３、投与単位量の形態にした請求項第１０項記載の薬
   剤組成物。 １４、１種以上の上記異性体またはその薬剤として使用
   できる酸付加塩が、０．５〜５００ｍｇの範囲の量で存
   在し、さらに不活性担体または稀釈剤を含有するもので
   ある請求項第１３項記載の薬剤組成物。 １５、量が、５〜１００ｍｇの範囲内にある、請求項第
   １４項記載の薬剤組成物。 １６、量が、５〜５０ｍｇの範囲内にある、請求項第１
   ５項記載の薬剤組成物。 １７、１種以上のものが、本質的に（−）−シス−２−
   メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キ
   ヌクリジンまたはそれの薬剤として使用できる酸付加塩
   である、請求項第１４項記載の薬剤組成物。 １８、さらに、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノ
   アクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセ
   タム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピ
   リジン、３，４−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、
   ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコ
   ポラミン、スコポラミン、クロニジン、クアンフアマイ
   シン、および神経成長因子（ＮｅｒｖｅＧｒｏｗｔｈＦ
   ａｃｔｏｒ）からなる群から選択された１種以上の化合
   物を含有する、請求項第１７項記載の薬剤組成物。 １９、経口、経直腸、非経口または経皮投与またはイン
   サフレーションまたは鼻スプレーによる投与に適した形
   態の、請求項第１８項記載の薬剤組成物。 ２０、経皮投与に適した形態の、追加成分として低分子
   量脂肪酸を含有している、請求項第１９項記載の薬剤組
   成物。 ２１、（−）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３’）キヌクリジンなたはその薬剤と
   して使用できる酸付加塩と、フィゾスチグミン、テトラ
   ヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタ
   ム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、
   ４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン、ソマ
   トスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ
   −ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジン、ク
   アンファマイシンおよび神経成長因子からなる群から選
   択された１種以上の化合物からなる薬剤組成物。 ２２、不活性担体または稀釈剤をも含有している、請求
   項第２１項記載の薬剤組成物。 ２３、経口、経直腸、非経口または経皮投与またはイン
   サフレーションまたは鼻スプレー投与に適した形態の、
   請求項第２２項記載の薬剤組成物。 ２４、経皮投与に適した形態のものであって、追加成分
   として低分子量脂肪酸を含有している、請求項第２３項
   記載の薬剤組成物。 ２５、哺乳類に、（＋）−シス−、（−）−シス、（＋
   ）−トランス−および（−）−トランス−２−メチルス
   ピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジ
   ンまたはその薬剤として使用できる酸付加塩からなる群
   から選択された１種以上を投与することからなる、中枢
   神経系の病気の治療法。 ２６、１種以上のものを、請求項第１０項記載の薬剤組
   成物の形態で投与する、請求項第２５項記載の治療法。 ２７、中枢コリン作用系の機能不全による病気を治療す
   る、請求項第２５項記載の治療法。 ２８、患者に、化合物（−）−シス−２−メチルスピロ
   （１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンま
   たはその薬剤として使用できる酸付加塩を投与すること
   からなる、アルツハイマー型老人性痴呆の治療法。 ２９、化合物を、不活性担体または稀釈剤を含有する薬
   剤組成物の形態で投与する、請求項第２８項記載の治療
   法。 ３０、薬剤組成物が、経口、経直腸、非経口または経皮
   投与、インサフレーションまたは鼻スプレーによる投与
   に適した形態のものであり、経皮投与の場合、薬剤組成
   物が追加成分として低分子量脂肪酸を含有するものであ
   る、請求項第２９項記載の治療法。 ３１、キヌクリジン誘導体と共に、フィゾスチグミン、
   テトラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピ
   ラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセ
   タム、４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン
   、ソマトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピ
   ン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジ
   ン、クアンフアマイシンおよび神経成長因子から選択さ
   れた１種以上の化合物を同時投与する請求項第２８項記
   載の治療法。 ３２、化合物またはその薬剤として使用できる酸付加塩
   を０．１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の量で経口投与
   する、請求項第２８項記載の治療法。 ３３、量を０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にする
   、請求項第３２項記載の治療法。 ３４、量を１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にする、請求
   項第３３項記載の治療法。 ３５、キヌクリジンと共に、フィゾスチグミン、テトラ
   ヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタ
   ム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、
   ４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン、ソマ
   トスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ
   −ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジン、ク
   アンフアマイシンおよび神経成長要素からなる群から選
   択された１種以上の化合物をも同時投与する、請求項第
   ３２項記載の治療法。 ３６、化合物またはその薬剤として使用できる酸付加塩
   を０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の量で非経口投
   与する、請求項第２８項記載の治療法。 ３７、量を０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にする
   、請求項第３６項記載の治療法。 ３８、量を０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にする、
   請求項第３７項記載の治療法。 ３９、キヌクリジンと共に、フィゾスチグミン、テトラ
   ヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタ
   ム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、
   ４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン、ソマ
   トスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ
   −ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジン、ク
   アンフアマイシンおよび神経成長因子からなる群から選
   択された１種以上の化合物をも同時投与する、請求項第
   ３６項記載の治療法。 ４０、（±）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３’）キヌクリジンおよび（±）−ト
   ランス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
   ５，３’）キヌクリジンからなる群から選択された塩基
   を鏡像体の酸で処理し、沈殿した塩と目的とする光学純
   度が得られるまで分別することからなる、請求項第１項
   記載の各々の光学異性体の１種以上の製造法。 ４１、母液を塩基化し、残留塩基を、最初に使用した鏡
   像体の酸の鏡像体で処理し、沈殿した塩を目的とする光
   学純度が得られるまで分別することからなる、請求項第
   ４０項記載の製造法。 ４２、（＋）−と（−）−シス−２−メチルスピロ（１
   ，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン、なら
   びに（＋）−と（−）−トランス−２−メチルスピロ（
   １，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンから
   なる群から選択された一つの鏡像体塩基と、一つの鏡像
   体の酸とから得られた塩を、塩基で処理して目的とする
   鏡像体塩基を単離する、請求項第４０〜４１項記載の製
   造法。 ４３、単離された鏡像体塩基を酸で処理して、その酸は
   酸付加塩を形成する、請求項第４２項記載の製造法。 ４４、酸が薬剤として使用できる酸である、請求項第４
   ３項記載の製造法。