JPH0222291A - ５´−ベンジル−５−フルオロウリジン誘導体及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な５′−ベンジル−５−フルオロウリジ
ン誘導体及び該誘導体を製造するための中間体に関する
。該５′一ベンジルー５−フルオロウリジン誘導体は優
れた制癌作用及び抗ウィルス作用を有し、抗腫瘍剤及び
抗ウィルス剤とじて有用である。

従来技術及びその問題点 ５−フルオロウリジン（以下、ＦＯＲとする）は、１９
５９年に最初に合成され、その優れた抗悪性腫瘍作用も
既に知られている（米国特許第２８８５３９８号）。し
かしながら、毒性が高いため、臨床で使用するには問題
がある。

従来、ＦＵＲを種々の誘導体に変換することにより、上
記の問題を解決しようとする試みが数多く行われている
が、有用な誘導体は未だ得られていない（特開昭５０−
６４２８０、同５１−５２１８３、同５７−９１９９７
、同６ｌ−２４６１９６）。

問題を解決するための手段 本発明者らは、かかる状況に鑑みて、臨床上有用なＦＵ
Ｒの誘導体について検討した結果、上記の目的を達成し
うる本発明の５′−ベンジル−５−フルオロウリジン誘
導体及び該誘導体を製造する為の有用な中間体を見出だ
し、本発明を完成するに至った。

本発明は、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、低級アルコキシ基又は低
級アルキル基を示し、ｎはＯ〜３の整数を示す。〕で表
される５′−ベンジル−５−フルオロウリジン誘導体及
び下記一般式（ｎ）０式中、Ｒ１及びｎは前記に同じで
あり、Ｒ２及びＲ３は同−又は相具なって低級アルキル
基を示す。〕で表される中間体を提供するものである。

本発明の化合物（Ｉ）は、ＦＵＲに比べ、毒性が低く、
強力な抗腫瘍作用及び抗ウィルス作用を有し、医薬とし
て有用である。又、化合物（ＩＩ）は、化合物（１）を
製造するための中間体として有用である。

上記一般式（Ｉ）及び（ｎ）において、ハロゲン原子と
して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。低
級アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ基等の炭素数１−６の直鎖又は分枝状の
アルコキシ基が挙げられる。低級アルキル基として、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基
等の炭素数１−６の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げ
られる。

本発明の化合物は、下記の方法によって製造される。

一般式 〔式中、Ｒ２及びＲ３は前記に同じである。〕で表され
る化合物（ジャーナル　オブ　メジカルケミストリー（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、　２４．８９３−８９
７゜（１９８１））を一般式 〔式中、Ｒ１，ｎ及びＸは前記に同じである。〕で表さ
れる置換ベンジルハライド化合物と適当な溶媒中、塩基
の存在下に反応させ、本発明の中間体（ＩＩ）を得、次
いで、該中間体（ＩＩ）の２′３′位のイソアルキリデ
ン基を脱保護することにより本発明の化合物（Ｉ）が得
られる。

中間体（ＩＩ）を得るための上記反応は有機溶媒中で行
われる。ここで用いられる溶媒としては、上記の反応に
悪影響を与えないものであれば、特に限定されず、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、アセトニトリル、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒等の従来公知のものを単独であるいは複数混
合して用いることができる。

塩基としては、この種の反応で通常用いられる種々の塩
基を使用でき、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
サイド、ブチルリチウム、メチルリチウム、カリウムジ
シラジド等の有機アルカリ金属、酸化銀、硝酸銀等が好
適に用いられる。

塩基の使用量は、一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物１モルに対
し、通常１〜１０モル程度、好ましくは２〜４モル程度
である。置換ベンジルハライド化合物（ＩＶ）の使用量
は、化合物（■）１モルに対し、通常１〜１０モル程度
、好ましくは１〜４モル程度である。

反応温度は、特に限定されるものではないが、通常０〜
１００℃程度、好ましくは室温から６０℃程度が反応の
進行に有利である。

反応時間は、使用する溶媒、塩基の種類により異なるが
、一般に０．５〜２４時間程度である。

上記脱保護反応は、酸を用いる加水分解によって、適当
な溶媒中にて容易に実施される。ここで用いられる溶媒
としては、上記の反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ば、特に限定されるものではなく、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノー
ル等のアルコール類、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類
、水等の従来公知のものを、単独であるいは複数混合し
て用いることができる。

酸としては、この種の反応に用いられる種々の酸を使用
でき、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸
、酢酸、ギ酸、トシル酸等の有機酸、Ｄｏｗｅｘ−５０
Ｗ（Ｈ）（ダウケミカルズ）　、ＣＫ−０８Ｐ　（Ｈ）
（三菱化成）等の強酸性陽イオン交換樹脂等が好適に用
いられる。

酸の使用量は、化合物（■）１モルに対し、通常０．０
１〜１０モル程度、好ましくは０．１〜５モル程度であ
る。

上記の方法で得られる本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ
）は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
の通常の分離精製手段により、単離精製することができ
る。

実施例 下記に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定
されるものではない。

実施例　１ ５’　−ｍ−クロルベンジル−５−フルオロウリジン（
Ｉ−１）の製造 ２’　、３’　−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジン１．０ｇ　（３，３ｍＭ）を無水テトラヒドロフラ
ン６ｍｌに溶解した。上記溶液に６０％水素化ナトリウ
ム２６４ｍｇ　（６，６ｍＭ）を加え、６０℃で、２時
間攪拌した。室温に戻した後、ｍ−クロルベンジルクロ
ライド５３２ｍｇ　（３゜３　ｍ　Ｍ　）を無水テトラ
ヒドロフラン１ｍｌに溶解させた溶液を滴下し、続いて
ヨウ化ナトリウム２４８ｍｇ　（１，６５ｍＭ）を加え
、室温で１９時間反応させた。反応液を無水テトラヒド
ロフラン２０ｍ１で希釈した後、イオン交換樹脂（ＷＫ
−１１、三菱化成社製）で中和し、濾過した。濾液を減
圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー３０ｇに付し、クロロホルム−メタノール
（５０：　１）で溶出し、１１４１ｍｇの２’　、３’
　−イソプロピリデン−５′ｍ−クロロベンジルー５−
フルオロウリジン（Ｖ−１）を得た（収率８１％）。

得られた化合物（Ｖ−１）の内１１３０ｍｇ（２，６５
ｍＭ）をりｏｏホルム５ｍｌに溶解し、９０％−トリフ
ルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で２４時間反応させた。

反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー２０ｇに付し、クロロホルム−
メタノール（２０：１）による溶出部分を減圧濃縮し、
残渣をエーテルで再結晶させ、濾集して、８９２ｍｇの
５’　−ｍ−クロルベンジル−５−フルオロウリジン（
１−１）を得た（収率８７％）。

化合物（Ｖ−１）（７）ＩＨ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ１
内部標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値及び収率（％）を第
１表に、化合物（Ｉ−１）の’Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳ
Ｏ，内部標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値、収率（％）及
び融点（℃）を第■表に各々示す。

実施例　２ ５’−ｐ−メトキシベンジル−５−フルオロウリジン（
１−１０）の製造 ２’　、３’　−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジン１．０ｇ　（３，３ｍＭ）を無水テトラヒドロフラ
ン６ｍｌに溶解した。上記溶液に６０％水素化ナトリウ
ム２６４ｍｇ　（６，６ｍＭ）を加え、６０℃で、２時
間攪拌した。室温に戻した後、ｐ−メトキシベンジルブ
ロマイド６６３ｍｇ　（３゜３ｍＭ）を無水テトラヒド
ロフラン１　ｍ　ｌに溶解させた溶液を滴下し、続いて
ヨウ化ナトリウム２４８ｍｇ　（１，６５ｍＭ）を加え
、室温で１６時間反応させた。反応液を無水テトラヒド
ロフラン２０ｍ１で希釈した後、イオン交換樹脂（ＷＫ
−１１、三菱化成社製）で中和し、濾過した。濾液を減
圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー３０ｇに付し、クロロホルム−メタノール
（５０：　１）で溶出し、１１９７ｍｇの２’　、３’
　−イソプロピリデン−５・ｐ−メトキシベンジル−５
−フルオロウリジン（Ｖ−１０）を得た（収率８６％）
。

得られた化合物（Ｖ−１０）の内１１８０ｍｇ（２，７
９ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、ＩＮ塩
酸−テトラヒドロフラン（１：　１）３ｍｌを加え、室
温で１５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０
ｇに付し、クロロホルム−メタノール（２０：　１）に
よる溶出部分を減圧濃縮し、残渣をエーテルで再結晶さ
せ、濾集して、８８６ｍｇの５′−ｐ−メトキシベンジ
ル−５−フルオロウリジン（１−１０）を得た（収率８
３％）。

化合物（Ｖ−１０）のＩＨ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ，内
部標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値及び収率（％）を第１
表に、化合物（Ｉ〜１０）の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳ
Ｏ，内部標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値、収率（％）及
び融点（°Ｃ）を第■表に各々示す。

以下、同様にして化合物（Ｖ−２）〜（Ｖ−９）（Ｖ−
１１）　〜（Ｖ−１２）及び化合物（１−２）〜（１−
９）、（１−１１）〜（Ｉ−１２）を製造し、これらの
同定値を第１表及び第■表に各々示す。

薬理試験 マウス可移植性腫瘍ザルコーマ１８０細胞５×１０８　
ｆｌ［［性ＩＣＲ／ＪＣＬマウス（体重２７〜３０ｇ）
の背部皮下に移植した。検体を０．１％ツイーン８０を
含有する生理食塩水に溶解または懸濁し、これを１群を
７匹としたマウスに０゜１　ｍ　ｌ　／　１０　ｇマウ
ス体重の用量で、腫瘍移植日後１日目、５日目及び９日
目に計３回腹腔内投与した。

また、対照群には検体を含まない上記溶液を同様の方法
にて投与した。

移植後１２日目に各検体について、各々の投与量での平
均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均型皿
と対比し、各投与口での対照群に対する腫瘍増殖抑制率
を求めた。

得られた結果を第■表に示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子、低級アルコキシ基又は
   低級アルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。〕で
   表される５′−ベンジル−５−フルオロウリジン誘導体
   。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１及びｎは前記に同じであり、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３は同一又は相異なって低級アルキル基を示す。〕
   で表される５′−ベンジル−５−フルオロウリジン誘導
   体。