JPH02223578A - チオケテン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
チオケテン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH02223578A JPH02223578A JP1276162A JP27616289A JPH02223578A JP H02223578 A JPH02223578 A JP H02223578A JP 1276162 A JP1276162 A JP 1276162A JP 27616289 A JP27616289 A JP 27616289A JP H02223578 A JPH02223578 A JP H02223578A
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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- C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、肝臓疾患の治療効果や予防効果を有する新規
なチオケテン誘導体及びその製造方法並びに肝臓疾患の
治療薬又は予防薬として使用される肝臓薬に関する。
なチオケテン誘導体及びその製造方法並びに肝臓疾患の
治療薬又は予防薬として使用される肝臓薬に関する。
最近、肝臓疾患の治療薬としてマロチレ−１・（Ｓ、
Ｎａｋａｙａｍａ、 Ｍ、０ｋａｚａｋｉ、 Ｓ、 ５
ａｋａｉ、 Ｙ、 Ｎａｋａｍａｕｒａ ａｎｄ Ｋ、
Ｓａｋａｍｏｔｏ、 Ｓｈｏｗａ Ｉｇａｋｕｋａｉ
Ｚａｓｓｈｉ。
Ｎａｋａｙａｍａ、 Ｍ、０ｋａｚａｋｉ、 Ｓ、 ５
ａｋａｉ、 Ｙ、 Ｎａｋａｍａｕｒａ ａｎｄ Ｋ、
Ｓａｋａｍｏｔｏ、 Ｓｈｏｗａ Ｉｇａｋｕｋａｉ
Ｚａｓｓｈｉ。
３９（１）、 １９−２８（１９７８）、Ｋ、 Ｔａｍ
１ｎａｋａ、 ｅｔ、 ａｌ、 、 Ｊａｐａｎ ｋｏ
ｋａｉ Ｔｏｋｋｙｏ ｋｏｈｏ ８０−３３，４７１
、Ｈ，Ｎａｔｓｕｉ、 ｅｔ、ａｌ、、 ＬＩＳＰ ４
，３２７，２３３）が報告されている。しかしながら、
この化合物については、長期間服用した際に、赤血球破
壊による溶血性貧血症状を引き起こしたり ［：に、
Ａｋａｎａｎｅ、 ｅｔ、ａｌ、、 Ｊｐｎ、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ４５．１５〜２５（
１９８７）） 、また、中枢神経系に対して鎮静作用、
自発運動性抑制、条件回避反応、協助運動性抑制あるい
は睡眠時間延長等の副作用を有する［Ｈ，Ｍａｔｓｕｄ
ａ、 ｅｔ、ａｌ、、東医大誌。
１ｎａｋａ、 ｅｔ、 ａｌ、 、 Ｊａｐａｎ ｋｏ
ｋａｉ Ｔｏｋｋｙｏ ｋｏｈｏ ８０−３３，４７１
、Ｈ，Ｎａｔｓｕｉ、 ｅｔ、ａｌ、、 ＬＩＳＰ ４
，３２７，２３３）が報告されている。しかしながら、
この化合物については、長期間服用した際に、赤血球破
壊による溶血性貧血症状を引き起こしたり ［：に、
Ａｋａｎａｎｅ、 ｅｔ、ａｌ、、 Ｊｐｎ、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ４５．１５〜２５（
１９８７）） 、また、中枢神経系に対して鎮静作用、
自発運動性抑制、条件回避反応、協助運動性抑制あるい
は睡眠時間延長等の副作用を有する［Ｈ，Ｍａｔｓｕｄ
ａ、 ｅｔ、ａｌ、、東医大誌。
４０（２）、 ２３７〜２４９（１９８２） ）ことが
報告されている。
報告されている。
また、この外にも、特開昭５９−４２．３７７号公報、
ヨーロッパ特許出願第２１０．２８４号明細書及びヨー
ロッパ特許出願第１４９．５３４号明細書には種々の１
゜３−ジチオール誘導体等が報告されており、また、特
開昭５９−１４８．７７８号及び特開昭６２−１５８．
２７４号の各公報やヨーロッパ特許出願第２３４．４８
０号明細書には１，３−ジチエタンの誘導体等も報告さ
れている。
ヨーロッパ特許出願第２１０．２８４号明細書及びヨー
ロッパ特許出願第１４９．５３４号明細書には種々の１
゜３−ジチオール誘導体等が報告されており、また、特
開昭５９−１４８．７７８号及び特開昭６２−１５８．
２７４号の各公報やヨーロッパ特許出願第２３４．４８
０号明細書には１，３−ジチエタンの誘導体等も報告さ
れている。
本発明の目的は、肝疾患等に対して優れた治療効果及び
／又は予防効果を有する新規なチオケテン誘導体及びそ
の製造方法並びにその薬理学的に許容される塩を提供す
ることにある。
／又は予防効果を有する新規なチオケテン誘導体及びそ
の製造方法並びにその薬理学的に許容される塩を提供す
ることにある。
また、本発明の他の目的は、これらの新規なチオケテン
誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する製薬学的に製剤された肝臓薬を提供すること
にある。
誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する製薬学的に製剤された肝臓薬を提供すること
にある。
簡単に言えば、本発明は、低毒性で治療効果や予防効果
に優れた下記一般式（Ｉ） において、Ｒ２が炭素数１〜５の直鎖状又は枝分れ状の
アルキルであり、Ｒ２は水素、炭素数１〜５の直鎖状又
は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チ
アゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、ｌ、 ３．
４−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジルであり
、ｎはｌ又は２である）で表されるチオケテン誘導体で
あり、また、これらの薬理学的に許容される塩に関する
ものである。ここで、薬理学的に許容される塩とは、上
記一般式（Ｉ）で表される化合物と薬理学的に許容され
る酸、例えば塩酸等の鉱酸類や酢酸、クエン酸、リンゴ
酸等の有機酸類等の人体に対して無害な酸とを反応させ
て得られる塩をいう。
に優れた下記一般式（Ｉ） において、Ｒ２が炭素数１〜５の直鎖状又は枝分れ状の
アルキルであり、Ｒ２は水素、炭素数１〜５の直鎖状又
は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チ
アゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、ｌ、 ３．
４−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジルであり
、ｎはｌ又は２である）で表されるチオケテン誘導体で
あり、また、これらの薬理学的に許容される塩に関する
ものである。ここで、薬理学的に許容される塩とは、上
記一般式（Ｉ）で表される化合物と薬理学的に許容され
る酸、例えば塩酸等の鉱酸類や酢酸、クエン酸、リンゴ
酸等の有機酸類等の人体に対して無害な酸とを反応させ
て得られる塩をいう。
本発明のこれらの化合物は、４塩化炭素で誘導される試
験動物の肝臓疾患に対し優れた保護効果、すなわち治療
効果や予防効果を有しており、マウスに対する経口急性
毒性（ＬＤ、、。）が体重１ ｋｇ当たり５ｇ又はそれ
以上であって、毒性が非常に低く安全な物質である。
験動物の肝臓疾患に対し優れた保護効果、すなわち治療
効果や予防効果を有しており、マウスに対する経口急性
毒性（ＬＤ、、。）が体重１ ｋｇ当たり５ｇ又はそれ
以上であって、毒性が非常に低く安全な物質である。
本発明のこれらの化合物は経口で投与することができる
。そして、これらの化合物は一般的に薬学的に許容され
る賦形剤又は溶媒を使用して薬剤的な組成物を製造する
ために使用することができる。経口投与のための薬剤学
的な剤型としては、カプセル剤、錠剤（場合によっては
徐放型製剤）等の最も適した形態をとることができるほ
か、液体又はシロップの形態に製造することもできる。
。そして、これらの化合物は一般的に薬学的に許容され
る賦形剤又は溶媒を使用して薬剤的な組成物を製造する
ために使用することができる。経口投与のための薬剤学
的な剤型としては、カプセル剤、錠剤（場合によっては
徐放型製剤）等の最も適した形態をとることができるほ
か、液体又はシロップの形態に製造することもできる。
この様な経口投与において適した１日当りの投与量は通
常１００ｍｇから１ｇであり、適量単位の剤型けｏｒｍ
ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）は通常５０〜２００
ｍｇである。
常１００ｍｇから１ｇであり、適量単位の剤型けｏｒｍ
ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）は通常５０〜２００
ｍｇである。
次に、上記一般式（１）で表されるチオケテン誘導体は
、以下のようにして製造される。
、以下のようにして製造される。
先ず、第１の方法としては、下記一般式（ＩＦ）（但し
、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じであり、Ｒ３は二級又
は三級ブチル、炭素数１〜４の低級アルコキシ若しくは
ベンジルオキシである）で表される酸無水物に一般式（
ＩＩＩ） Ｒ２−ＮＨ２（Ｉ［Ｉ ） （但し、式中、Ｒ２は上記に同じである）で表されるア
ミンを反応させることにより製造することができる。
、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じであり、Ｒ３は二級又
は三級ブチル、炭素数１〜４の低級アルコキシ若しくは
ベンジルオキシである）で表される酸無水物に一般式（
ＩＩＩ） Ｒ２−ＮＨ２（Ｉ［Ｉ ） （但し、式中、Ｒ２は上記に同じである）で表されるア
ミンを反応させることにより製造することができる。
この反応は、−殻内に、塩化メチルレン、アセトニトリ
ル又はアルコール等の溶剤を溶媒として使用し、常温で
行われる。しかし、アミンとして２−アミノピリジン、
２−アミノチアゾールあるいは２−アミノ−１，３，４
−チアジアゾール等の弱い塩基性の複素環アミン類を使
用する場合には、この反応はアセトニトリルやジメチル
ホルムアミド等の溶媒を使用して５０〜１００℃の温度
で行うのがよい。
ル又はアルコール等の溶剤を溶媒として使用し、常温で
行われる。しかし、アミンとして２−アミノピリジン、
２−アミノチアゾールあるいは２−アミノ−１，３，４
−チアジアゾール等の弱い塩基性の複素環アミン類を使
用する場合には、この反応はアセトニトリルやジメチル
ホルムアミド等の溶媒を使用して５０〜１００℃の温度
で行うのがよい。
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるチオケテン誘導体を
製造する第２の方法としては、下記一般式（ＩＶ） （但し、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じであり、Ｒ４は
１−ペンゾトリアゾリノヘＮ−スクシンイミドイル、Ｎ
−フタルイミドイル又はアリルスルホニルである）で表
される活性エステルを上記一般式（ＩＩＩ）で表される
アミンと反応させて一般式（Ｉ）のチオケテン誘導体を
製造する方法である。
製造する第２の方法としては、下記一般式（ＩＶ） （但し、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じであり、Ｒ４は
１−ペンゾトリアゾリノヘＮ−スクシンイミドイル、Ｎ
−フタルイミドイル又はアリルスルホニルである）で表
される活性エステルを上記一般式（ＩＩＩ）で表される
アミンと反応させて一般式（Ｉ）のチオケテン誘導体を
製造する方法である。
この反応は、アセトニトリル、塩化メチルレン、ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒を使用して１０〜１００℃の温
度で行うのがよく、特にアルキルアミンとの反応の場合
には反応温度を１０〜３０°Ｃの低い温度で行うのが望
ましく、また、弱塩基性であるアリル又は複素環アミン
との反応の場合には５０〜１００℃の高い温度で行うの
が望ましい。
ルホルムアミド等の溶媒を使用して１０〜１００℃の温
度で行うのがよく、特にアルキルアミンとの反応の場合
には反応温度を１０〜３０°Ｃの低い温度で行うのが望
ましく、また、弱塩基性であるアリル又は複素環アミン
との反応の場合には５０〜１００℃の高い温度で行うの
が望ましい。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるチオケテン誘導体を
製造する第３の方法としては、下記一般式（Ｖ） （但し、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じである）で表さ
れるカルボン酸化合物を五塩化燐と反応させ、生成した
酸塩化物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応さ
せる方法である。
製造する第３の方法としては、下記一般式（Ｖ） （但し、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じである）で表さ
れるカルボン酸化合物を五塩化燐と反応させ、生成した
酸塩化物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応さ
せる方法である。
この反応は、無水の塩化メチレンやアセトニトリル等を
溶媒として使用し、この溶媒中で一般式（Ｖ）のカルボ
ン酸化合物と５塩化燐とを反応させ、インサイチュ（ｉ
ｎ ５ｉｔｕ）で酸塩化物を生成させ、これに３〜５当
量のピリジンやトリエチルアミン等の脱酸剤の存在下に
０〜１５℃で一般式（Ｉ）で表されるアミンを過剰量、
通常０．５当量程度の過剰量で反応させるのが望ましい
。
溶媒として使用し、この溶媒中で一般式（Ｖ）のカルボ
ン酸化合物と５塩化燐とを反応させ、インサイチュ（ｉ
ｎ ５ｉｔｕ）で酸塩化物を生成させ、これに３〜５当
量のピリジンやトリエチルアミン等の脱酸剤の存在下に
０〜１５℃で一般式（Ｉ）で表されるアミンを過剰量、
通常０．５当量程度の過剰量で反応させるのが望ましい
。
さらに、上記一般式（Ｉ）で表されるチオケテン誘導体
を製造する第３の方法としては、下記−般式（ＶＩ） （但し、式中、Ｒ１及びＲ２は上記に同じである）で表
される化合物と下記一般式（■） Ｘ（ＣＨ２）ｎＸ （■）（但
し、式中、Ｘはハロゲンであり、′ｎは１又は２である
）で表される化合物とを反応させる方法である。
を製造する第３の方法としては、下記−般式（ＶＩ） （但し、式中、Ｒ１及びＲ２は上記に同じである）で表
される化合物と下記一般式（■） Ｘ（ＣＨ２）ｎＸ （■）（但
し、式中、Ｘはハロゲンであり、′ｎは１又は２である
）で表される化合物とを反応させる方法である。
上記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、水酸化ナトリ
ウムの存在下に下記一般式（■）ＩＩ Ｏ（■） （但し、式中、Ｒ１及びＲ２は上記に同じである）で表
される化合物と二硫化炭素を反応させて製造することが
でき、通常インサイチュ（ｉｎ ５ｉｔｕ）で使用する
か、あるいは特殊な条件下で単離して使用される。
ウムの存在下に下記一般式（■）ＩＩ Ｏ（■） （但し、式中、Ｒ１及びＲ２は上記に同じである）で表
される化合物と二硫化炭素を反応させて製造することが
でき、通常インサイチュ（ｉｎ ５ｉｔｕ）で使用する
か、あるいは特殊な条件下で単離して使用される。
この反応は、通常、ジメチルホルムアミド、アセトン等
の溶媒を使用し、１５〜５０°Ｃの反応温度で行うのが
望ましい。
の溶媒を使用し、１５〜５０°Ｃの反応温度で行うのが
望ましい。
本発明で目的とする一般式（Ｉ）の化合物を製造するた
めに、一般式（ｎ）で表される酸無水物や一般式（ＩＶ
）で表される活性エステルを使用するが、これらの化合
物はいずれも新規物質であり、本発明はこれらの化合物
を包含する。これらの中間体は以下に示す方法で製造さ
れる。
めに、一般式（ｎ）で表される酸無水物や一般式（ＩＶ
）で表される活性エステルを使用するが、これらの化合
物はいずれも新規物質であり、本発明はこれらの化合物
を包含する。これらの中間体は以下に示す方法で製造さ
れる。
先ず、一般式（ｎ）で表される酸無水物は、上記一般式
（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物と一般式Ｒ３ＣＯＣ
１で表される酸塩化物とをトリエチルアミン又はピリジ
ン等の脱酸剤の存在下に０〜３０°Ｃの温度で反応させ
て製造することができる。
（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物と一般式Ｒ３ＣＯＣ
１で表される酸塩化物とをトリエチルアミン又はピリジ
ン等の脱酸剤の存在下に０〜３０°Ｃの温度で反応させ
て製造することができる。
そして、この一般式（ＩＩ）で表される酸無水物は安定
な形で分離が可能である。
な形で分離が可能である。
また、一般式（ＩＶ）で表される活性エステルはＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドのような脱水剤
の存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドと上記一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物とを
反応させて製造することかできる。この場合、置換基Ｒ
４がアリルスルホニル基である場合には、一般式（ＩＶ
）で表される活性エステルの製造に該当する塩化アリル
スルホニルと一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物
とをピリジンやトリエチルアミン等のような有機アミン
の存在下に反応温度０〜３０℃の条件で反応させるのが
よい。
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドのような脱水剤
の存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドと上記一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物とを
反応させて製造することかできる。この場合、置換基Ｒ
４がアリルスルホニル基である場合には、一般式（ＩＶ
）で表される活性エステルの製造に該当する塩化アリル
スルホニルと一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物
とをピリジンやトリエチルアミン等のような有機アミン
の存在下に反応温度０〜３０℃の条件で反応させるのが
よい。
さらに、一般式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物は、
下記一般式（ＩＸ） （但し、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じである）で表さ
れる化合物をエステル加水分解して製造することができ
る。この反応において、加水分解はエステルと相応する
アルコール溶媒の存在下に室温で行うのがよく、また、
置換基Ｒ１がメチル基である場合には環流の条件下に加
水分解反応を行うのが望ましい。
下記一般式（ＩＸ） （但し、式中、Ｒ１及びｎは上記に同じである）で表さ
れる化合物をエステル加水分解して製造することができ
る。この反応において、加水分解はエステルと相応する
アルコール溶媒の存在下に室温で行うのがよく、また、
置換基Ｒ１がメチル基である場合には環流の条件下に加
水分解反応を行うのが望ましい。
上記一般式（■）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ
）で表されるアミンと塩化アルキルマロニル（ａｌｋｙ
ｌ ｍａｌｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とを反応させ
ることにより、容易に製造することができる。さらに、
般式（ＩＸ）で表される化合物は、公知の方法（Ｋ。
）で表されるアミンと塩化アルキルマロニル（ａｌｋｙ
ｌ ｍａｌｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とを反応させ
ることにより、容易に製造することができる。さらに、
般式（ＩＸ）で表される化合物は、公知の方法（Ｋ。
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、 ｅｔ、ａｌ、、特公昭４９−３
９．２６０号公報）でジアルキルマロネートから合成す
ることができる。
９．２６０号公報）でジアルキルマロネートから合成す
ることができる。
以下、実施例及び試験例に基づいて、本発明を具体的に
説明する。
説明する。
下記の実施例は、一般式（１）で表される化合物及びそ
の出発物質とされる中間体等の製造例を示すものである
。また、下記の実験例は、肝臓損傷に対する一般式（１
）で表される化合物の保護効果、予防効果及び急性毒性
を説明するものである。
の出発物質とされる中間体等の製造例を示すものである
。また、下記の実験例は、肝臓損傷に対する一般式（１
）で表される化合物の保護効果、予防効果及び急性毒性
を説明するものである。
しかしながら、これらの実施例は、単に例示的に示して
いるものであり、そのいずれの実施例及び実験例も本発
明の範囲を制限するものではない。
いるものであり、そのいずれの実施例及び実験例も本発
明の範囲を制限するものではない。
実施例１：イソプロフィル−２−（１，３−ジチエタン
２−イリデン）−２−カルボキシアセチイト 水酸化カルシウム３．０ｇをイソプロピルアルコール３
００ｍｌ中に溶解し、ジイソプロフィル−２（１，３−
ジチエタン−２−イリデン）マロネート１０ｇを加え、
室温で１２時間攪拌下に反応させた。
２−イリデン）−２−カルボキシアセチイト 水酸化カルシウム３．０ｇをイソプロピルアルコール３
００ｍｌ中に溶解し、ジイソプロフィル−２（１，３−
ジチエタン−２−イリデン）マロネート１０ｇを加え、
室温で１２時間攪拌下に反応させた。
反応終了後、蒸留水５００７ｎｌを加えて生成した固体
を溶解し、酢酸で酸性にし、生成した固体を濾過して分
離し、塩化メチレンで精製して目的物である白色結晶の
イソプルフィル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリ
デン）−２−カルボキシアセティｌ−６，６ｇ（収率７
９％）を得た。
を溶解し、酢酸で酸性にし、生成した固体を濾過して分
離し、塩化メチレンで精製して目的物である白色結晶の
イソプルフィル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリ
デン）−２−カルボキシアセティｌ−６，６ｇ（収率７
９％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝１２３〜１２４°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７’３）δ： １２．３０（ｂｓ
、 ＩＨ）、５．１１（ｍ、 ＬＨ）４、００（ｓ、
２Ｈ）、１．２７（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃ
ｍ ’ ＋ １７１２．１６２７実施例２：エチル
ー２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−カ
ルボキシアセチイト ジエチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）
マロネートを水酸化カルシウムのエタンノール溶液で処
理し、実施例１と同様な方法で分離及び精製を行い、目
的物である白色結晶のエチル−２−（１，３ジチエタン
−２−イリデン）−２−カルボキシアセチイト（収率５
１％）を得た。
、 ＩＨ）、５．１１（ｍ、 ＬＨ）４、００（ｓ、
２Ｈ）、１．２７（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃ
ｍ ’ ＋ １７１２．１６２７実施例２：エチル
ー２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−カ
ルボキシアセチイト ジエチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）
マロネートを水酸化カルシウムのエタンノール溶液で処
理し、実施例１と同様な方法で分離及び精製を行い、目
的物である白色結晶のエチル−２−（１，３ジチエタン
−２−イリデン）−２−カルボキシアセチイト（収率５
１％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝１６６〜１６７°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．２１（Ｑ、
ＩＨ）、４．１４（ｓ、 ２１４）、１．０８（ｔ、
３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １７０１．１６３７実施
例３．二級ブチルー２−（１，３−ジチエタン−２イリ
デン）−２−カルボキシアセテイトジ二級ブチル−２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）マロネートを水
酸化カルシウムの二級ブタノール溶液で処理した後、実
施例１と同様な方法で分離及び精製を行い、目的物であ
る白色結晶の二級ブチル−２−（Ｃ３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−カルボキシアセチイト（収率４１％
）を得た。
ＩＨ）、４．１４（ｓ、 ２１４）、１．０８（ｔ、
３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １７０１．１６３７実施
例３．二級ブチルー２−（１，３−ジチエタン−２イリ
デン）−２−カルボキシアセテイトジ二級ブチル−２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）マロネートを水
酸化カルシウムの二級ブタノール溶液で処理した後、実
施例１と同様な方法で分離及び精製を行い、目的物であ
る白色結晶の二級ブチル−２−（Ｃ３−ジチエタン−２
−イリデン）−２−カルボキシアセチイト（収率４１％
）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝８０〜８２°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ： １２．２８（ｂｓ、
ＬＨ）、５．０４（ｍ、 １旧、４、０４（ｓ、 ２旧
、１．７７（ｍ、 ２旧、１．２８（ｄ、 ３旧、０．
９１（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７
１２．１６２７実施例４：イソプロピルー２−（１，３
−ジチオラン−２イリデン）−２−カルボキシアセチイ ト ジイソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリ
デン）マロネートを水酸化カルシウムのインプロピルア
ルコール溶液で処理し、実施例と同様な方法で分離及び
精製を行い、目的物で〜ある白色結晶のイソプロピル２
−（Ｃ３−ジチオラン−２−イリデン）２−カルボキシ
アセチイト（収率６４％）を得た。
ＬＨ）、５．０４（ｍ、 １旧、４、０４（ｓ、 ２旧
、１．７７（ｍ、 ２旧、１．２８（ｄ、 ３旧、０．
９１（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７
１２．１６２７実施例４：イソプロピルー２−（１，３
−ジチオラン−２イリデン）−２−カルボキシアセチイ ト ジイソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリ
デン）マロネートを水酸化カルシウムのインプロピルア
ルコール溶液で処理し、実施例と同様な方法で分離及び
精製を行い、目的物で〜ある白色結晶のイソプロピル２
−（Ｃ３−ジチオラン−２−イリデン）２−カルボキシ
アセチイト（収率６４％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分折の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１０４〜１０６°Ｃ
’ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １３．２５（ｂｓ、 １
旧、５．２２（ｍ、 ｌ旧、３．３９（ｓ、 ４Ｈ）、
１．１１（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’：
１７１１、ｌ６０６実施例５：イソプ口ピル−２−（１
，３−ジチエタン−２イリデン）−２−（エトキシカル
ボキ シカルボニル）アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトｌＯｇとトリエチルア
ミン５．１８ｇとを塩化メチレン１００ｙＪ中に溶解し
て０℃以下に冷却し、この溶液にエチルクロロフォーメ
イト５．６０ｇを徐々に滴下し、その後１時間攪拌下に
反応させた。生成した結晶を濾過して除去し、濾液を蒸
留水で洗滌した後、脱水濃縮し目的物である淡黄色液体
のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１０ｇ（収率８１％）を得た。
旧、５．２２（ｍ、 ｌ旧、３．３９（ｓ、 ４Ｈ）、
１．１１（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’：
１７１１、ｌ６０６実施例５：イソプ口ピル−２−（１
，３−ジチエタン−２イリデン）−２−（エトキシカル
ボキ シカルボニル）アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトｌＯｇとトリエチルア
ミン５．１８ｇとを塩化メチレン１００ｙＪ中に溶解し
て０℃以下に冷却し、この溶液にエチルクロロフォーメ
イト５．６０ｇを徐々に滴下し、その後１時間攪拌下に
反応させた。生成した結晶を濾過して除去し、濾液を蒸
留水で洗滌した後、脱水濃縮し目的物である淡黄色液体
のイソプロピル２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１０ｇ（収率８１％）を得た。
得られた目的物のＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果を以下
に示す。
に示す。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ５．０６（ｍ、 １
旧、４．２５（ｑ、 ２Ｈ）、４、０５（ｓ、 ２旧、
１．２０（ｔ、 ３旧、１．１５（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １７８３．１７０６．１
６５４実施例６：エチルー２−（１，３−ジチエタン−
２−イリデン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル
）アセチイト エチル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例５と同様な
方法で目的物である白色結晶のエチル−２−（１，３−
ジチエタン−２−イリデン）−２−（エトキシカルボキ
シカルボニル）アセチイト（収率９９％）を得た。
旧、４．２５（ｑ、 ２Ｈ）、４、０５（ｓ、 ２旧、
１．２０（ｔ、 ３旧、１．１５（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １７８３．１７０６．１
６５４実施例６：エチルー２−（１，３−ジチエタン−
２−イリデン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル
）アセチイト エチル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例５と同様な
方法で目的物である白色結晶のエチル−２−（１，３−
ジチエタン−２−イリデン）−２−（エトキシカルボキ
シカルボニル）アセチイト（収率９９％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：３８〜３９°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ４．２５（２ｑ’ｓ
、 ４旧、４．０５（ｓ、 ２旧、１．３２（２ｔ’ｓ
、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７６７．１７０７実施
例７：二級ブチルー２−（１，３−ジチエタン−２イリ
デン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセテ
イト 二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン
）２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例５と同様
な方法で目的物である黄色液体の二級ブチル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（エトキシカル
ボキシカルボニル）アセチイト（収率９７％）を得た。
、 ４旧、４．０５（ｓ、 ２旧、１．３２（２ｔ’ｓ
、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７６７．１７０７実施
例７：二級ブチルー２−（１，３−ジチエタン−２イリ
デン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセテ
イト 二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン
）２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例５と同様
な方法で目的物である黄色液体の二級ブチル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（エトキシカル
ボキシカルボニル）アセチイト（収率９７％）を得た。
得られた目的物のＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果を以下
に示す。
に示す。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ５．３４（ｍ、
ＬＨ）、４．３２（ｑ、 ２旧、４．０８（ｓ、 ２旧
、１．７２（ｍ、 ２旧、１．４５（ｔ、 ３旧、１．
３４（ｄ、 ３旧、０．９４（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７８３．１７０５．１
６５２実施例８：イソプロビルー２−（１，３−ジチオ
ラン−２イリデン）−２−（エトキシカルボキシカルボ
ニル）アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例５と
同様な方法で目的物である黄色液体のイソプロピル−２
−（Ｌ ３−ジチオラン−２−イリデン）−２−（エト
キシカルボキシカルボニル）アセチイト（収率９７％）
を得た。
ＬＨ）、４．３２（ｑ、 ２旧、４．０８（ｓ、 ２旧
、１．７２（ｍ、 ２旧、１．４５（ｔ、 ３旧、１．
３４（ｄ、 ３旧、０．９４（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７８３．１７０５．１
６５２実施例８：イソプロビルー２−（１，３−ジチオ
ラン−２イリデン）−２−（エトキシカルボキシカルボ
ニル）アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例５と
同様な方法で目的物である黄色液体のイソプロピル−２
−（Ｌ ３−ジチオラン−２−イリデン）−２−（エト
キシカルボキシカルボニル）アセチイト（収率９７％）
を得た。
得られた目的物のＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果を以下
に示す。
に示す。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ５．１３（ｍ、 １
旧、４．２６（ｑ、 ２旧、３．４２（ｓ、 ４Ｈ）、
１．７２（ｔ、 ３旧、■、２４（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １７８６．１６９１実施
例９：イソプロピルー２−（１，３−ジチエタン−２イ
リデン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オ
キシカルボニル］ア セチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイト１０ｇと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール４．６１ｇとを塩化メチレン１０
（７！中に懸濁させ、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ポジイミド７．１ｇを添加し、室温で４時間攪拌下に反
応させた。反応終了後、生成した固体を濾過して除去し
、得られた濾液を濃縮して目的物である白色結晶のイソ
プロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）
−２−［（ベンゾトリアゾール−１イル）オキシカルボ
ニル１アセチイト１５ｇ（収率９６％）を得た。
旧、４．２６（ｑ、 ２旧、３．４２（ｓ、 ４Ｈ）、
１．７２（ｔ、 ３旧、■、２４（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １７８６．１６９１実施
例９：イソプロピルー２−（１，３−ジチエタン−２イ
リデン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オ
キシカルボニル］ア セチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイト１０ｇと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール４．６１ｇとを塩化メチレン１０
（７！中に懸濁させ、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ポジイミド７．１ｇを添加し、室温で４時間攪拌下に反
応させた。反応終了後、生成した固体を濾過して除去し
、得られた濾液を濃縮して目的物である白色結晶のイソ
プロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）
−２−［（ベンゾトリアゾール−１イル）オキシカルボ
ニル１アセチイト１５ｇ（収率９６％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１４６〜１４８°Ｃ
’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ８．２７−７．０
３（ｍ、 ４Ｈ）、５、１８（ｍ、 １旧、４．０３
（ｓ、 ２旧、１．２７（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７０９．１６５５実施
例１０：エチルー２−（１，，３−ジチエタン−２−イ
リデン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１イル）オキ
シカルボニル］アセチイ ト エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例９と同様な
方法で目的物である白色結晶のエチル−２−（Ｌ ３−
ジチエタン−２−イリデン）−２−［（ベンゾトリアゾ
ール１−イル）オキシカルボニル］アセチイト（収率８
９％）を得た。
３（ｍ、 ４Ｈ）、５、１８（ｍ、 １旧、４．０３
（ｓ、 ２旧、１．２７（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７０９．１６５５実施
例１０：エチルー２−（１，，３−ジチエタン−２−イ
リデン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１イル）オキ
シカルボニル］アセチイ ト エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例９と同様な
方法で目的物である白色結晶のエチル−２−（Ｌ ３−
ジチエタン−２−イリデン）−２−［（ベンゾトリアゾ
ール１−イル）オキシカルボニル］アセチイト（収率８
９％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１６８〜１６９°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ８．２７−７．０６
（ｍ、 ４旧、４．４３（ｑ、 ２旧、４．１１（ｓ、
２旧、１．３７（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’＋ １７２８．１６９３実施
例１に二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２イリ
デン）−２−［（ベンゾトリアゾールｌ−イル）オキシ
カルボニル１アセ チイト 二級ブチル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデン
）２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例９と同様
な方法で目的物である白色結晶の二級ブチル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［（ベンゾトリ
アゾール−１−イル）オキシカルボニル１アセチイト（
収率９３％）を得た。
（ｍ、 ４旧、４．４３（ｑ、 ２旧、４．１１（ｓ、
２旧、１．３７（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’＋ １７２８．１６９３実施
例１に二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２イリ
デン）−２−［（ベンゾトリアゾールｌ−イル）オキシ
カルボニル１アセ チイト 二級ブチル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデン
）２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例９と同様
な方法で目的物である白色結晶の二級ブチル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［（ベンゾトリ
アゾール−１−イル）オキシカルボニル１アセチイト（
収率９３％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１４３〜１４４°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）δ： ８．２９−７．２７
（ｒｎ、 ４Ｈ）、５、０２（ｍ、 ｌ旧、４．０９（
ｓ、 ２Ｈ）、１、７０（ｍ、 ２旧、１．３１（ｄ、
３旧、０．９２（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７１２．１６６３実施
例１２：イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２
イリデン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）
オキシカルボニル］ア セチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例９と
同様な方法で目的物である白色結晶のイソプロピル−２
−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−［（ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニル１アセ
チイト（収率９７％）を得た。
（ｒｎ、 ４Ｈ）、５、０２（ｍ、 ｌ旧、４．０９（
ｓ、 ２Ｈ）、１、７０（ｍ、 ２旧、１．３１（ｄ、
３旧、０．９２（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １７１２．１６６３実施
例１２：イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２
イリデン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）
オキシカルボニル］ア セチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトを使用し、実施例９と
同様な方法で目的物である白色結晶のイソプロピル−２
−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−［（ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニル１アセ
チイト（収率９７％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝８８〜８９°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ８．２８−７．１
５（ｍ、４Ｈ）、５．２４（ｍ、 ＬＨ）、２．３１
（ｓ、 ４旧、１．３８（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： １７２０．１６８７実施
例１３：イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２
＝イリデン）−２−カルバモイルアセチイト イソプロビル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トｌＯｇをアンモニア・メタンノール溶液６〇−中に溶
解し、室温で２〜３時間攪拌下に反応させた。反応溶液
を濃縮して得られた結晶をヘキサンとエチルエーテルで
精製し、目的物である白色結晶のイソプロピル−２−（
１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−カルバモイ
ルアセチイト５．２ｇ（収率６８％）を得た。
５（ｍ、４Ｈ）、５．２４（ｍ、 ＬＨ）、２．３１
（ｓ、 ４旧、１．３８（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： １７２０．１６８７実施
例１３：イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２
＝イリデン）−２−カルバモイルアセチイト イソプロビル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トｌＯｇをアンモニア・メタンノール溶液６〇−中に溶
解し、室温で２〜３時間攪拌下に反応させた。反応溶液
を濃縮して得られた結晶をヘキサンとエチルエーテルで
精製し、目的物である白色結晶のイソプロピル−２−（
１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−カルバモイ
ルアセチイト５．２ｇ（収率６８％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝１２８〜１２９°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ７．６８（ｂｓ
、 ＬＨ）、３ 〇 − ７．３０（ｂｓ、 ＬＨ）、５．１３（ｍ、 ＬＨ
）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍ’−’： １６７５．１６４７実施例
１４：イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２＝
イリデン）−２−（Ｎ−エチルカルバモイル）アセチイ
ト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トとエチルアミン・メタンノール溶液を使用し、実施例
１３と同様の方法で目的物である白色結晶のイソプロピ
ル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）＝２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）アセチイト（収率７２％）
を得た。
、 ＬＨ）、３ 〇 − ７．３０（ｂｓ、 ＬＨ）、５．１３（ｍ、 ＬＨ
）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍ’−’： １６７５．１６４７実施例
１４：イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２＝
イリデン）−２−（Ｎ−エチルカルバモイル）アセチイ
ト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トとエチルアミン・メタンノール溶液を使用し、実施例
１３と同様の方法で目的物である白色結晶のイソプロピ
ル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）＝２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）アセチイト（収率７２％）
を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝６５〜６７°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ８．４２（ｂｓ
、ＩＨ）、５．２５（ｍ、 １旧、３．９７（ｓ、 ２
Ｈ）、３．３７（ｑ、 ２Ｈ）、１．２９（ｄ、 ６旧
、１．０８（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’：
１６８３．１６１３実施例１５：イソプロピル−２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（Ｎ−ベ
ンジルカルバモイル）アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１５ｇとベンジルアミン６、 ４７ＩＴＪとを塩化メ
チレン１５０ｍｌ中に溶解し、室温で４時間攪拌したに
反応させた。反応終了後、得られた反応溶液を希塩酸と
蒸留水で洗滌してベンジルアミンを除去し、次いで濃縮
して得られた残渣をエチルアセチイトで再結晶し、目的
物である白色結晶のイソプロピル−２−（１，３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル）アセチイト１２．２ｇ（収率７７％）を得た。
、ＩＨ）、５．２５（ｍ、 １旧、３．９７（ｓ、 ２
Ｈ）、３．３７（ｑ、 ２Ｈ）、１．２９（ｄ、 ６旧
、１．０８（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’：
１６８３．１６１３実施例１５：イソプロピル−２−
（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（Ｎ−ベ
ンジルカルバモイル）アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１５ｇとベンジルアミン６、 ４７ＩＴＪとを塩化メ
チレン１５０ｍｌ中に溶解し、室温で４時間攪拌したに
反応させた。反応終了後、得られた反応溶液を希塩酸と
蒸留水で洗滌してベンジルアミンを除去し、次いで濃縮
して得られた残渣をエチルアセチイトで再結晶し、目的
物である白色結晶のイソプロピル−２−（１，３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル）アセチイト１２．２ｇ（収率７７％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝９３〜９４°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ８．８２（ｂｓ、
ＩＨ）、７．５２（ｍ、 ５Ｈ）、５、０５（ｍ、 Ｉ
Ｈ）、４．４８（ｄｄ、 ２旧、３、９６（ｓ、 ２Ｈ
）、１．２８（ｄ、 ６８）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ ’
： １６６９．１６１５実施例１６：メチルー２−（
１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４
−フルオロフェニル）カルバモイル１アセテイト メチル−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモ
イル］アセティ）１０ｇ、二硫化炭素３．２ｍｌ及びア
セトン２００７ｎｌの混合溶液を５〜ｌＯ℃に冷却した
後、５０％−水酸化ナトリウム水溶液４． ２７ｎｌを
徐々に添加し、同じ温度で２時間攪拌下に反応させた。
ＩＨ）、７．５２（ｍ、 ５Ｈ）、５、０５（ｍ、 Ｉ
Ｈ）、４．４８（ｄｄ、 ２旧、３、９６（ｓ、 ２Ｈ
）、１．２８（ｄ、 ６８）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ ’
： １６６９．１６１５実施例１６：メチルー２−（
１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４
−フルオロフェニル）カルバモイル１アセテイト メチル−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモ
イル］アセティ）１０ｇ、二硫化炭素３．２ｍｌ及びア
セトン２００７ｎｌの混合溶液を５〜ｌＯ℃に冷却した
後、５０％−水酸化ナトリウム水溶液４． ２７ｎｌを
徐々に添加し、同じ温度で２時間攪拌下に反応させた。
この溶液にジブロモメタン４．０−を徐々に添加し、室
温で１時間攪拌した後さらに２時間還流下に反応させた
。反応終了後、生成した塩を除去し、冷却した蒸留水２
００−を添加し、次いで生成した固体を濾過した。得ら
れた固体を塩化メチレン１００−に溶解し、ｌ０Ｘ−水
酸化ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗滌した後脱水濃縮
し、得られた残液をヘキサンとエチルエーテルで精製し
、目的物である白色結晶のメチル−２−（１，３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）カルバモイル］アセチイト８．５ｇ（収率６０
％）を得た。
温で１時間攪拌した後さらに２時間還流下に反応させた
。反応終了後、生成した塩を除去し、冷却した蒸留水２
００−を添加し、次いで生成した固体を濾過した。得ら
れた固体を塩化メチレン１００−に溶解し、ｌ０Ｘ−水
酸化ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗滌した後脱水濃縮
し、得られた残液をヘキサンとエチルエーテルで精製し
、目的物である白色結晶のメチル−２−（１，３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）カルバモイル］アセチイト８．５ｇ（収率６０
％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１４１〜１４２°Ｃ
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＰ３ＣＯＯＤ）δ： ７．４２−７．
０３（ｍ、 ４旧、４．１５（ｓ、 ２Ｈ）、３．９８
（ｓ、 ３Ｈ）ｒＲ（ＫＢｒ） ｃｒｎ ’： １６８
５．１６２２実施例１７：イソプロピルー２−（１，３
−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）カルバモイル］アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトｌｏｇを塩化メチレン
１００−中に溶解し、−１０℃まで冷却した後、この溶
液中に五塩化燐８．９ｇを徐々に加えて１時間攪拌下に
反応させた。得られた反応溶液にピリジン１３．８１ｎ
ｌと４−クロロアニリン５．４５ｇを加えて２時間攪拌
下に反応させた。得られた反応溶液を希塩酸、ｌ０Ｘ−
水酸化ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗浄し、次いでそ
の有機層を分取して濃縮した。得られた残渣をエチルア
セチイトで精＝３４ 製し、目的物である白色結晶のイソプロピル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）カルバモイル］アセチイト８．９ｇ（収
率６１％）を得た。
０３（ｍ、 ４旧、４．１５（ｓ、 ２Ｈ）、３．９８
（ｓ、 ３Ｈ）ｒＲ（ＫＢｒ） ｃｒｎ ’： １６８
５．１６２２実施例１７：イソプロピルー２−（１，３
−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）カルバモイル］アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−カルボキシアセチイトｌｏｇを塩化メチレン
１００−中に溶解し、−１０℃まで冷却した後、この溶
液中に五塩化燐８．９ｇを徐々に加えて１時間攪拌下に
反応させた。得られた反応溶液にピリジン１３．８１ｎ
ｌと４−クロロアニリン５．４５ｇを加えて２時間攪拌
下に反応させた。得られた反応溶液を希塩酸、ｌ０Ｘ−
水酸化ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗浄し、次いでそ
の有機層を分取して濃縮した。得られた残渣をエチルア
セチイトで精＝３４ 製し、目的物である白色結晶のイソプロピル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）カルバモイル］アセチイト８．９ｇ（収
率６１％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１６４〜１６５°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ： ７．３７（ｍ、
４旧、５．２１（ｍ、 １旧、４．１２（ｓ、 ２旧
、１．４５（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’
： １６７８実施例１８：イソプロピル−２−（１，
３−ジチエタン−２イリデン）−２−（Ｎ−フェニルカ
ルノくモイル）アセチイト イソフロピルー２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボニル）アセチイト１０ｇと
アニリン３．６１ｎｌとを塩化メチレン１００７ｎｌ中
に溶解し、常温で８時間攪拌下に反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を１０ト水酸化ナト１ノウム水溶
液、希塩酸、蒸留水の順で洗浄したのち有機層を分取し
た。この有機層を濃縮し、得られた残渣をエチルアセチ
イトで再結晶して目的物である白色結晶のイソプロピル
−２−（Ｌ ３−ジチエタン２−イリデン）−２−（Ｎ
−フェニルカルバモイル）アセティドア、９ｇ（収率７
８％）を得た。
４旧、５．２１（ｍ、 １旧、４．１２（ｓ、 ２旧
、１．４５（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’
： １６７８実施例１８：イソプロピル−２−（１，
３−ジチエタン−２イリデン）−２−（Ｎ−フェニルカ
ルノくモイル）アセチイト イソフロピルー２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボニル）アセチイト１０ｇと
アニリン３．６１ｎｌとを塩化メチレン１００７ｎｌ中
に溶解し、常温で８時間攪拌下に反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を１０ト水酸化ナト１ノウム水溶
液、希塩酸、蒸留水の順で洗浄したのち有機層を分取し
た。この有機層を濃縮し、得られた残渣をエチルアセチ
イトで再結晶して目的物である白色結晶のイソプロピル
−２−（Ｌ ３−ジチエタン２−イリデン）−２−（Ｎ
−フェニルカルバモイル）アセティドア、９ｇ（収率７
８％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１１５〜１１６°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １０．５２（ｂｓ、
１旧、７．８５−６．７５（ｍ、 ５旧、 ５．１８（ｍ、 １旧、３．９９（ｓ、 ２旧、１．
３４（ｓ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７１実施例１９：イ
ソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２イリデン）
−２−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カル
バモイル］ア セチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと４−アミノベンシトリフルオライドを使用し、実施
例１８と同様な方法で目的物である白色結晶のイソプロ
ピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）２−
［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイ
ル］アセチイト（収率６７％）を得た。
１旧、７．８５−６．７５（ｍ、 ５旧、 ５．１８（ｍ、 １旧、３．９９（ｓ、 ２旧、１．
３４（ｓ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７１実施例１９：イ
ソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２イリデン）
−２−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カル
バモイル］ア セチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと４−アミノベンシトリフルオライドを使用し、実施
例１８と同様な方法で目的物である白色結晶のイソプロ
ピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）２−
［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイ
ル］アセチイト（収率６７％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１５１〜１５２°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １０．７４（ｂｓ、
１旧、７．６８（ｍ、 ４旧、５、４０（ｍ、 １旧
、４．０２（ｓ、 ２Ｈ）、１．３４（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６８６．１６２３実施
例２０：イソプ口ピル−２−（１，３−ジチエタン−２
イリデン）−２−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カ
ルバモイル１アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トとｐ−アミノフェノールを使用し、実施例１８と同様
な方法で目的物である白色結晶のイソプロピル−２−（
１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４
−ヒドロキシフェニル）カルバモイル１アセチイト（収
率６６％）を得た。
１旧、７．６８（ｍ、 ４旧、５、４０（ｍ、 １旧
、４．０２（ｓ、 ２Ｈ）、１．３４（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６８６．１６２３実施
例２０：イソプ口ピル−２−（１，３−ジチエタン−２
イリデン）−２−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カ
ルバモイル１アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トとｐ−アミノフェノールを使用し、実施例１８と同様
な方法で目的物である白色結晶のイソプロピル−２−（
１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４
−ヒドロキシフェニル）カルバモイル１アセチイト（収
率６６％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１７５〜１７６°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（ｓ、
１旧、９．１５（ｓ、 ＬＨ）、７．４０−６．７３
（ｄｄ、 ４旧、 ５、１３（ｍ、 １旧、４．２１（ｓ、 ２旧、１．４
２（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７５．１６０６実施
例２１：イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２
イリデン）−２−［Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）カルバモイル］ア セチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと４−アミノベンシトリフルオライドを使用し、実施
例１８と同様の方法で目的物である白色結晶のイソプロ
ピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）２−
［Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェニル）カルバモイ
ル］アセチイト（収率８０％）を得た。
１旧、９．１５（ｓ、 ＬＨ）、７．４０−６．７３
（ｄｄ、 ４旧、 ５、１３（ｍ、 １旧、４．２１（ｓ、 ２旧、１．４
２（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７５．１６０６実施
例２１：イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２
イリデン）−２−［Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）カルバモイル］ア セチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと４−アミノベンシトリフルオライドを使用し、実施
例１８と同様の方法で目的物である白色結晶のイソプロ
ピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）２−
［Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェニル）カルバモイ
ル］アセチイト（収率８０％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分折の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝１３９〜１４０°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １０．９０（ｂｓ、
１旧、７．８２−７．６５（ｄｄ、 ４Ｈ）、５．２
４（ｍ、 ＬＨ）、３．４０（ｓ、 ４旧、１．４２（
ｄ、 ２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７９．１６３１実施
例２２：イソプ口ピル−２−（１，３−ジチエタン−２
＝イリデン）−２−［Ｎ−（チアゾール−２−イル）カ
ルバモイル］アセチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１０ｇと２−アミノチアゾール４ｇとを塩化メチレン
１００７ｎｌ中に溶解し、室温で２４時間攪拌したに反
応させた。得られた反応溶液を１０％−水酸化ナトリウ
ム水溶液と蒸留水で洗浄した後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒・塩化メチレン）で
精製し、目的物である純粋な白色結晶のイソプロピル−
２−（１，３−ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−
（チアゾール−２−イル）カルバモイル１アセチイトロ
、５ｇ（６３％）を得た。
１旧、７．８２−７．６５（ｄｄ、 ４Ｈ）、５．２
４（ｍ、 ＬＨ）、３．４０（ｓ、 ４旧、１．４２（
ｄ、 ２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７９．１６３１実施
例２２：イソプ口ピル−２−（１，３−ジチエタン−２
＝イリデン）−２−［Ｎ−（チアゾール−２−イル）カ
ルバモイル］アセチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１０ｇと２−アミノチアゾール４ｇとを塩化メチレン
１００７ｎｌ中に溶解し、室温で２４時間攪拌したに反
応させた。得られた反応溶液を１０％−水酸化ナトリウ
ム水溶液と蒸留水で洗浄した後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒・塩化メチレン）で
精製し、目的物である純粋な白色結晶のイソプロピル−
２−（１，３−ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−
（チアゾール−２−イル）カルバモイル１アセチイトロ
、５ｇ（６３％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１７４〜１７５℃
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１
．７０（ｂｓ、 ＬＨ）、７．２４（ｄｄ、 ２Ｈ）、
５．２９（ｍ、 ＩＨ）、４、１９（ｓ、 ２旧、１．
２９（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６
７５．１６２１実施例２３：エチルー２＝（１，３−ジ
チエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−メチルチ
アゾール−２イル）カルバモイル］アセチイト エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイトと２
アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実施例２２
と同様な方法で目的物である白色結晶のエチル２−（１
，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−
メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル］アセチイ
ト（３９％）を得た。
．７０（ｂｓ、 ＬＨ）、７．２４（ｄｄ、 ２Ｈ）、
５．２９（ｍ、 ＩＨ）、４、１９（ｓ、 ２旧、１．
２９（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６
７５．１６２１実施例２３：エチルー２＝（１，３−ジ
チエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−メチルチ
アゾール−２イル）カルバモイル］アセチイト エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイトと２
アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実施例２２
と同様な方法で目的物である白色結晶のエチル２−（１
，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−
メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル］アセチイ
ト（３９％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：２１８〜２１９°Ｃ
Ｊ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １１．２０（ｂｓ、
ｌ旧、６．４５（ｓ、 ＬＨ）、４．３９（ｑ、 ２
Ｈ）、４．０２（ｓ、 ２旧、２．３４（ｓ、 ３Ｈ）
、１．３３（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：
１６８５実施例２４：イソプ口ピル−２−（１，３−
ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（４−メチルチ
アゾール−２−イル）カルバモイル］アセ チイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと２−アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実
施例２２と同様な方法で目的物である白色結晶のイソプ
ロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）２
−［Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモ
イル１アセチイト（４６％）を得た。
ｌ旧、６．４５（ｓ、 ＬＨ）、４．３９（ｑ、 ２
Ｈ）、４．０２（ｓ、 ２旧、２．３４（ｓ、 ３Ｈ）
、１．３３（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：
１６８５実施例２４：イソプ口ピル−２−（１，３−
ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（４−メチルチ
アゾール−２−イル）カルバモイル］アセ チイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと２−アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実
施例２２と同様な方法で目的物である白色結晶のイソプ
ロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）２
−［Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモ
イル１アセチイト（４６％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１９７〜１９８°Ｃ
’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １１．６２（ｂｓ
、 ＩＨ）、６．４４（ｓ、 ＬＨ）５．１６（ｍ、
１旧、４．０６（ｓ、 ２旧、２．３５（Ｓ、 ３Ｈ）
、１．４３（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’−’：
１６７８．１６２７実施例２５：二級ブチルー２−
（１，３−ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（４
−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル１アセチ
イト 二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン
）２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイトと
２−アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実施例
２２と同様な方法で目的物である白色結晶の二級ブチル
−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［
Ｎ（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル］
アセチイト（６７％）を得た。
、 ＩＨ）、６．４４（ｓ、 ＬＨ）５．１６（ｍ、
１旧、４．０６（ｓ、 ２旧、２．３５（Ｓ、 ３Ｈ）
、１．４３（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’−’：
１６７８．１６２７実施例２５：二級ブチルー２−
（１，３−ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（４
−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル１アセチ
イト 二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン
）２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイトと
２−アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実施例
２２と同様な方法で目的物である白色結晶の二級ブチル
−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［
Ｎ（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル］
アセチイト（６７％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝１５３〜１５４°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １１．６７（ｂｓ、
ＬＨ）、６．４７（ｓ、 １旧、５．０１（＋ｎ、
ＩＮ）、４．０７（ｓ、 ２Ｈ）、２、３５（ｓ、 ３
Ｈ）、１．４９（ｍ、 ２Ｈ）、１．２９（ｄ、 ３Ｈ
）、０．９３（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−
’： １６７５．１６２４実施例２６：イソプロピル
ー２−（１，３−ジチオラン−２イリデン）−２−［Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２〜イル）カルバモイルコ
アセ テイト イソプロビル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと２−アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実
施例２２と同様な方法で目的物である白色結晶のイソプ
ロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）２
−［Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモ
イル］アセチイト（４１％）を得た。
ＬＨ）、６．４７（ｓ、 １旧、５．０１（＋ｎ、
ＩＮ）、４．０７（ｓ、 ２Ｈ）、２、３５（ｓ、 ３
Ｈ）、１．４９（ｍ、 ２Ｈ）、１．２９（ｄ、 ３Ｈ
）、０．９３（ｔ、 ３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−
’： １６７５．１６２４実施例２６：イソプロピル
ー２−（１，３−ジチオラン−２イリデン）−２−［Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２〜イル）カルバモイルコ
アセ テイト イソプロビル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと２−アミノ−４−メチルチアゾールとを使用し、実
施例２２と同様な方法で目的物である白色結晶のイソプ
ロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）２
−［Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）カルバモ
イル］アセチイト（４１％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝１６１〜１６２°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １１．８５（ｂｓ、
１旧、６．６４（ｓ、 １旧、５、２４（ｍ、 １
旧、３．３７（ｓ、 ４旧、２．３４（ｓ、 ３８）、
１．４２（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ”−’＋
１６６８．１６２３実施例２７：イソプロピルー２−
（１，３−ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（４
−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ア セチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１０ｇと２−アミノ−４−フェニルチアゾール６゜２
ｇとをジメチルホルムアミド１００ｍ７！中に溶解し、
６０℃で２４時間攪拌下に反応させた。得られた反応溶
液を氷水５０〇−中に注入し、生成した固体を濾過し、
さらに得られた固体を塩化メチレン１０〇−中に溶解し
、ｌ０Ｘ−水酸化ナトリウム水溶液と蒸留水で洗浄し、
次いで濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクログ
ラフィー（溶媒：塩化メチレン）で生成し、目的物であ
る純粋な白色結晶のイソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−フェニルチ
アゾール−２−イル）カルバモイル］アセティトロ、９
ｇ（５４％）を得た。
１旧、６．６４（ｓ、 １旧、５、２４（ｍ、 １
旧、３．３７（ｓ、 ４旧、２．３４（ｓ、 ３８）、
１．４２（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ”−’＋
１６６８．１６２３実施例２７：イソプロピルー２−
（１，３−ジチエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（４
−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ア セチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
ト１０ｇと２−アミノ−４−フェニルチアゾール６゜２
ｇとをジメチルホルムアミド１００ｍ７！中に溶解し、
６０℃で２４時間攪拌下に反応させた。得られた反応溶
液を氷水５０〇−中に注入し、生成した固体を濾過し、
さらに得られた固体を塩化メチレン１０〇−中に溶解し
、ｌ０Ｘ−水酸化ナトリウム水溶液と蒸留水で洗浄し、
次いで濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクログ
ラフィー（溶媒：塩化メチレン）で生成し、目的物であ
る純粋な白色結晶のイソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチ
エタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（４−フェニルチ
アゾール−２−イル）カルバモイル］アセティトロ、９
ｇ（５４％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：２２５〜２２６°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＤ）δ： ７．９９−７
．４４（ｍ、 ５８）、７．２６（ｓ、ＩＨ）、５．
２５（ｍ、 ＩＨ）、４、３０（ｓ、 ２Ｈ）、１
．４４（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：
１６７３実施例２８：イソプロピル−２−（１，３−ジ
チエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）カルバモイルコア セテイト イソプロビル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールとを使用
し、実施例２７と同様な方法で目的物であるイソプロピ
ル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−
［Ｎ−（Ｌ ３．４−チアジアゾール−２−イル）カル
バモイル］アセチイト（３８％）を得た。
．４４（ｍ、 ５８）、７．２６（ｓ、ＩＨ）、５．
２５（ｍ、 ＩＨ）、４、３０（ｓ、 ２Ｈ）、１
．４４（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：
１６７３実施例２８：イソプロピル−２−（１，３−ジ
チエタン−２イリデン）−２−［Ｎ−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）カルバモイルコア セテイト イソプロビル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−（エトキシカルボキシカルボニル）アセチイ
トと２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールとを使用
し、実施例２７と同様な方法で目的物であるイソプロピ
ル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−
［Ｎ−（Ｌ ３．４−チアジアゾール−２−イル）カル
バモイル］アセチイト（３８％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点＝２１２〜２１３°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＣＯ−ｄａ）δ： ９．１６（ｓ、
ＩＨ）、５．２０（ｍ、 ＩＨ）、４．２６（ｓ、
２Ｈ）、１．３３（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
’： １６７６．１６２５実施例２９：イソプ口ピ
ル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２イリデン）−２−［
Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル］アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ
カルボニル１アセチイトと２−アミノピリジンとを使用
し、実施例２７と同様な方法で目的物であるイソプロピ
ル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデン）−２−
［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル］アセチイ
ト（７７％）を得た。
ＩＨ）、５．２０（ｍ、 ＩＨ）、４．２６（ｓ、
２Ｈ）、１．３３（ｄ、 ６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
’： １６７６．１６２５実施例２９：イソプ口ピ
ル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２イリデン）−２−［
Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル］アセチイト イソプロピル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデ
ン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ
カルボニル１アセチイトと２−アミノピリジンとを使用
し、実施例２７と同様な方法で目的物であるイソプロピ
ル−２−（Ｌ ３−ジチエタン−２−イリデン）−２−
［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル］アセチイ
ト（７７％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１６２〜１６３°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １１．１０（ｓ、
ＩＨ）、８．７２−６．９３（ｍ、 ４旧、 ５．２１（ｍ、 １旧、３．９９（ｓ、 ２旧、１．
３７（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ａｍ−’： １６７６．１６３１＝
４６ ＝ 実施例３０：エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−
イリデン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバ
モイル］アセチイト エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボ
ニル］アセチイトと２−アミノピリジンとを使用し、実
施例２７と同様な方法で目的物であるエチル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（ピリジ
ン２−イル）カルバモイル］アセチイト（５１％）を得
た。
ＩＨ）、８．７２−６．９３（ｍ、 ４旧、 ５．２１（ｍ、 １旧、３．９９（ｓ、 ２旧、１．
３７（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ａｍ−’： １６７６．１６３１＝
４６ ＝ 実施例３０：エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−
イリデン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバ
モイル］アセチイト エチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−
２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボ
ニル］アセチイトと２−アミノピリジンとを使用し、実
施例２７と同様な方法で目的物であるエチル−２（１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−（ピリジ
ン２−イル）カルバモイル］アセチイト（５１％）を得
た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１８１〜１８３°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ： １０．９７（ｂｓ、
１旧、８．５２−６．７２（ｍ、 ４旧、 ４．４０（ｑ、 ２Ｈ）、４．ＯＨｓ、 ２Ｈ）、１．
３４（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７６．１６２８実施
例３１：二級ブチルー２−（１，３−ジチエタン−２イ
リデン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモ
イル］アセテイト 二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン
）２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカル
ボニル］アセチイトと２−アミノピリジンとを使用し、
実施例２７と同様な方法で目的物である二級ブチル−２
−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−
（ピリジン−２−イル）カルバモイル］アセチイト（７
６％）を得た。
１旧、８．５２−６．７２（ｍ、 ４旧、 ４．４０（ｑ、 ２Ｈ）、４．ＯＨｓ、 ２Ｈ）、１．
３４（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ ’： １６７６．１６２８実施
例３１：二級ブチルー２−（１，３−ジチエタン−２イ
リデン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモ
イル］アセテイト 二級ブチル−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン
）２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカル
ボニル］アセチイトと２−アミノピリジンとを使用し、
実施例２７と同様な方法で目的物である二級ブチル−２
−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−［Ｎ−
（ピリジン−２−イル）カルバモイル］アセチイト（７
６％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１１８〜１１９°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： １１．０３（ｂｓ、
ＬＨ）、８、５３−６．７４（ｍ、 ４旧、 ５．０２（ｍ、 １旧、４．０５（ｓ、 ２Ｈ）、１、
５１（ｍ、 ２Ｈ）、１．３１（ｄ、 ３Ｈ）、０．９
５（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６７１．１６３２実施
例３２：イソプ口ピル−２−（１，３−ジチオラン−２
イリデン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバ
モイル］アセチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ
カルボニル］アセチイトと２−アミノピリジンとを使用
し、実施例２７と同様な方法で目的物である白色結晶の
イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル
］アセチイト（５３％）を得た。
ＬＨ）、８、５３−６．７４（ｍ、 ４旧、 ５．０２（ｍ、 １旧、４．０５（ｓ、 ２Ｈ）、１、
５１（ｍ、 ２Ｈ）、１．３１（ｄ、 ３Ｈ）、０．９
５（ｔ、 ３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６７１．１６３２実施
例３２：イソプ口ピル−２−（１，３−ジチオラン−２
イリデン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバ
モイル］アセチイト イソプロピル−２−（Ｌ ３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ
カルボニル］アセチイトと２−アミノピリジンとを使用
し、実施例２７と同様な方法で目的物である白色結晶の
イソプロピル−２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル
］アセチイト（５３％）を得た。
得られた目的物の融点、ＮＭＲ分析及びＩＲ分析の結果
を以下に示す。
を以下に示す。
融点：１２１〜１２２°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ： １０．６１（ｂ
ｓ、 ＬＨ）、８．５９−６．７９（ｍ、 ４旧、 ５．０２（ｍ、 ＬＨ）、３．３７（ｂｓ、 ４Ｈ）、
１．２２（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６６６．１６２９試験
例１：四塩化炭素により招来される急性肝損傷に対する
保護作用 〔原理〕 四塩化炭素は、よく知られている肝毒性物質であり、肝
疾患に作用する可能性がある薬物の薬効検索のために使
用する実験動物の標本を作るのに広く使用されている。
ｓ、 ＬＨ）、８．５９−６．７９（ｍ、 ４旧、 ５．０２（ｍ、 ＬＨ）、３．３７（ｂｓ、 ４Ｈ）、
１．２２（ｄ、 ６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’： １６６６．１６２９試験
例１：四塩化炭素により招来される急性肝損傷に対する
保護作用 〔原理〕 四塩化炭素は、よく知られている肝毒性物質であり、肝
疾患に作用する可能性がある薬物の薬効検索のために使
用する実験動物の標本を作るのに広く使用されている。
この実験では、試験化合物をマウスに投与し、次いで四
塩化炭素を投与した。すなわち、四塩化炭素を投与した
後２４時間経過後にマウスを致死させ、血清アラニンア
ミノトランスフェラーゼ（Ａ、Ｌ、Ｔ）濃度を測定した
。試験化合物の肝保護効果は、四塩化炭素により招来さ
れる血清“Ａ、Ｌ、Ｔ”濃度の増加に対する抑制効果と
して測定される。
塩化炭素を投与した。すなわち、四塩化炭素を投与した
後２４時間経過後にマウスを致死させ、血清アラニンア
ミノトランスフェラーゼ（Ａ、Ｌ、Ｔ）濃度を測定した
。試験化合物の肝保護効果は、四塩化炭素により招来さ
れる血清“Ａ、Ｌ、Ｔ”濃度の増加に対する抑制効果と
して測定される。
実験動物は、正常群、四塩化炭素投与群及び試験化合物
投与後回塩化炭素投与群の３つの区分に分け、各々の群
を体重２０〜２５ｇ間のマウス８匹で構成した。試験化
合物は０．２％−カルボキシメチルセルローズナトリウ
ム溶液に懸濁され、５０ｍｇ ／ １２５ ｖｒｌ ／
ｋｇ （体重）の割合で経口投与された。正常群と四
塩化炭素投与群には試験化合物懸濁液に代えて０．２ト
カルボキシメチルセルローズナトリウム溶液のみが投与
された。
投与後回塩化炭素投与群の３つの区分に分け、各々の群
を体重２０〜２５ｇ間のマウス８匹で構成した。試験化
合物は０．２％−カルボキシメチルセルローズナトリウ
ム溶液に懸濁され、５０ｍｇ ／ １２５ ｖｒｌ ／
ｋｇ （体重）の割合で経口投与された。正常群と四
塩化炭素投与群には試験化合物懸濁液に代えて０．２ト
カルボキシメチルセルローズナトリウム溶液のみが投与
された。
薬物投与して６時間経過後、四塩化炭素をオリーブ油に
溶解した溶液を四塩化炭素投与群と試験化合物投与群と
に５０ｕｌ／２５Ｊオリーブ油／ ｋｇ（体重）の割合
で経口投与した。正常群には同一容量のオリーブ油のみ
を投与した。
溶解した溶液を四塩化炭素投与群と試験化合物投与群と
に５０ｕｌ／２５Ｊオリーブ油／ ｋｇ（体重）の割合
で経口投与した。正常群には同一容量のオリーブ油のみ
を投与した。
四塩化炭素を投与して２４時間経過後眼窩より血液を採
取し、遠心分離により血清を分離した。
取し、遠心分離により血清を分離した。
血清の“Ａ、Ｌ、Ｔ”活性は自動血液分析機（Ｇｉｌｆ
ｏｒｄ ＳＢＡ ３００）で測定した。試験化合物の肝
保護効果は四塩化炭素により招来される血清“Ａ、Ｌ。
ｏｒｄ ＳＢＡ ３００）で測定した。試験化合物の肝
保護効果は四塩化炭素により招来される血清“Ａ、Ｌ。
Ｔ”濃度の増加に対する抑制効果として以下の式により
求められた。結果を第１表に示す。
求められた。結果を第１表に示す。
肝保護効果（％）
（Ａ、Ｔ、Ｌ濃度（四塩化炭素群） −Ａ、Ｔ、Ｌ濃度
（試験群））÷［Ａ、Ｔ、Ｌ濃度（四塩化炭素群）−Ａ
、Ｔ、Ｌ濃度（正常群）ＩＸ１００第 １ 表 試験例２：試験化合物のＥＤ５．（５０％−有効容量）
の測定 〔原理〕 マウスに試験化合物を各容量に分けて投与する。
（試験群））÷［Ａ、Ｔ、Ｌ濃度（四塩化炭素群）−Ａ
、Ｔ、Ｌ濃度（正常群）ＩＸ１００第 １ 表 試験例２：試験化合物のＥＤ５．（５０％−有効容量）
の測定 〔原理〕 マウスに試験化合物を各容量に分けて投与する。
次いで６時間後に四塩化炭素を投与し、この四塩化炭素
投与後２４時間経過後に実験動物の血清パＡ、Ｌ、Ｔ”
濃度を測定する。試験化合物の各容量に基づ（肝保護効
果を容量−反応曲線で表示し、試験化合物のＥＤ、、を
容量−反応曲線から得る。
投与後２４時間経過後に実験動物の血清パＡ、Ｌ、Ｔ”
濃度を測定する。試験化合物の各容量に基づ（肝保護効
果を容量−反応曲線で表示し、試験化合物のＥＤ、、を
容量−反応曲線から得る。
試験動物を正常群、四塩化炭素投与群及び試験物質投与
後口塩化炭素投与群の３つの区分に分け、各々の群を体
重２０〜２５ｇ間のマウス８匹で構成した。試験化合物
は０．２Ｘ−カルボキシメチルセルローズナトリウム溶
液に懸濁し、（５０ｍｇ、２５ ｍｇ、１２．５ｍｇ又
は６． ２５ｍｇ） ／ １２５ｍＡ’／ｋｇ （体重
）の割合で経口投与した。正常群と四塩化炭素群には試
験化合物懸濁液の代わりに０．２Ｘカルボキシメチルセ
ルローズナトリウム溶液のみを投与した。薬物投与後６
時間経過した後に、四塩化炭素をオリーブ油に溶解した
溶液を四塩化炭素投与群と試験化合物投与群に５０ｕｌ
／２５ｍ１！オリーブ油／ｋｇ（体重）の割合で経口投
与した。正常群には同一容量のオリーブ油のみを投与し
た。
後口塩化炭素投与群の３つの区分に分け、各々の群を体
重２０〜２５ｇ間のマウス８匹で構成した。試験化合物
は０．２Ｘ−カルボキシメチルセルローズナトリウム溶
液に懸濁し、（５０ｍｇ、２５ ｍｇ、１２．５ｍｇ又
は６． ２５ｍｇ） ／ １２５ｍＡ’／ｋｇ （体重
）の割合で経口投与した。正常群と四塩化炭素群には試
験化合物懸濁液の代わりに０．２Ｘカルボキシメチルセ
ルローズナトリウム溶液のみを投与した。薬物投与後６
時間経過した後に、四塩化炭素をオリーブ油に溶解した
溶液を四塩化炭素投与群と試験化合物投与群に５０ｕｌ
／２５ｍ１！オリーブ油／ｋｇ（体重）の割合で経口投
与した。正常群には同一容量のオリーブ油のみを投与し
た。
四塩化炭素投与後２４時間経過した後に、眼窩から血液
を採取し、遠心分離して血清を分取し、実験例１と同じ
方法で血清の’ Ａ、Ｌ、Ｔ”活性を測定し、肝保護効
果も実験例１の方法により計算した。
を採取し、遠心分離して血清を分取し、実験例１と同じ
方法で血清の’ Ａ、Ｌ、Ｔ”活性を測定し、肝保護効
果も実験例１の方法により計算した。
試験化合物の各容量に基づ（抑制百分率を容量反応曲線
に表示し、この容量−反応曲線から試験化合物のＥＤ５
ｏを求めた。結果を表２に示す。
に表示し、この容量−反応曲線から試験化合物のＥＤ５
ｏを求めた。結果を表２に示す。
第 ２ 表
試験例３：急性毒性試験
各試験化合物を容量別に０，２トカルボキシメチルセル
ローズナトリウム溶液に懸濁し、これら各試験化合物の
懸濁液を容量別に各群毎に１０匹の雄”Ａ、Ｃ，Ｒ“マ
ウスに経口投与した。投与後１４日以内に致死したマウ
スの数よりリチフィールドーウィルコキスン（Ｌｉｔｃ
ｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法により５０％
致死容量（Ｌ Ｄ ５０ ” ｇ ／ｋｇ）を計算した
。結果を第３表に示す。
ローズナトリウム溶液に懸濁し、これら各試験化合物の
懸濁液を容量別に各群毎に１０匹の雄”Ａ、Ｃ，Ｒ“マ
ウスに経口投与した。投与後１４日以内に致死したマウ
スの数よりリチフィールドーウィルコキスン（Ｌｉｔｃ
ｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法により５０％
致死容量（Ｌ Ｄ ５０ ” ｇ ／ｋｇ）を計算した
。結果を第３表に示す。
第
表
〔発明の効果〕
本発明によれば、肝疾患等に対して優れた治療効果及び
／又は予防効果を有する新規なチオケテン誘導体及びそ
の薬理学的に許容される塩並びにこれらを有効成分とす
る肝臓薬を提供することができるほか、これらを有利に
製造することができる。
／又は予防効果を有する新規なチオケテン誘導体及びそ
の薬理学的に許容される塩並びにこれらを有効成分とす
る肝臓薬を提供することができるほか、これらを有利に
製造することができる。
Claims (12)
- （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５の直鎖状又は枝分
れ状のアルキルであり、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜５の
直鎖状又は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル
−２−チアゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、１
，３，４−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジル
であり、ｎは１又は２である）で表されるチオケテン誘
導体。 - （２）一般式（ I ）において、Ｒ＾２が炭素数１〜５
の直鎖状又は枝分れ状のアルキルであ請求項１記載のチ
オケテン誘導体。 - （３）一般式（ I ）において、Ｒ＾２がベンジルで、
ｎが１である請求項１記載のチオケテン誘導体。 - （４）一般式（ I ）において、Ｒ＾２がフェニル、フ
ルオロフェニル、クロロフェニル、４−トリフルオロメ
チルフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである請求項
１記載のチオケテン誘導体。 - （５）一般式（ I ）において、Ｒ＾２が２−チアゾリ
ル、４−メチル−２−チアゾリル又は４−フェニル−２
−チアゾリルである請求項１記載のチオケテン誘導体。 - （６）一般式（ I ）において、Ｒ＾２が１，３，４−
チアジアゾール−２−イルである請求項１記載のチオケ
テン誘導体。 - （７）一般式（ I ）において、Ｒ＾２が２−ピリジル
である請求項１記載のチオケテン誘導体。 - （８）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５の直鎖状又は枝分
れ状のアルキルであり、Ｒ＾３は二級又は三級ブチル、
炭素数１〜４の低級アルコキシ若しくはベンジルオキシ
であり、ｎは１又は２である）で表される化合物と下記
一般式（III） Ｒ＾２−ＮＨ＿２（III） （但し、式中、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜５の直鎖状又
は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チ
アゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、１，３，４
−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジルである）
で表される化合物とを反応させ、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは上記と同じであ
る）で表される化合物を製造することを特徴とするチオ
ケテン誘導体の製造方法。 - （９）下記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５の直鎖状又は枝分
れ状のアルキルであり、Ｒ＾４は１−ベンゾトリアゾリ
ル、Ｎ−スクシンイミドイル、Ｎ−フタルイミドイル又
はアリルスルホニルであり、ｎは１又は２である）で表
される化合物と下記一般式（III）Ｒ＾２−ＮＨ＿２（
III） （但し、式中、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜５の直鎖状又
は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チ
アゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、１，３，４
−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジルである）
で表される化合物とを反応させ、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは上記と同じであ
る）で表される化合物を製造することを特徴とするチオ
ケテン誘導体の製造方法。 - （１０）下記一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５の直鎖状又は枝分
れ状のアルキルであり、ｎは１又は２である）で表され
る化合物を五塩化燐と反応させ、次いでトリエチルアミ
ンやピリジン等の脱酸剤の存在下に下記一般式（III） Ｒ＾２−ＮＨ＿２（III） （但し、式中、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜５の直鎖状又
は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チ
アゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、１，３，４
−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジルである）
で表される化合物とを反応させ、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは上記と同じであ
る）で表される化合物を製造することを特徴とするチオ
ケテン誘導体の製造方法。 - （１１）下記一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （但し、式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５の直鎖状又は枝分
れ状のアルキルであり、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜５の
直鎖状又は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル
−２−チアゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、１
，３，４−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジル
である）で表される化合物と下記一般式（VII） Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（VII） （但し、式中、Ｘはハロゲンであり、ｎは上記に同じで
ある）で表される化合物とを反応させ、下記一般式（
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは上記と同じであ
る）で表される化合物を製造することを特徴とするチオ
ケテン誘導体の製造方法。 - （１２）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５の直鎖状又は枝分
れ状のアルキルであり、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜５の
直鎖状又は枝分れ状のアルキル、ベンジル、フェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、ハロゲノフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、２−チアゾリル、４−メチル
−２−チアゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、１
，３，４−チアジアゾール−２−イル又は２−ピリジル
であり、ｎは１又は２である）で表されるチオケテン誘
導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有し、肝臓疾患の治療薬又は予防薬として使用される
肝臓薬。
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