JPH02225412A - グリシンｂを含有する抗精神病用医薬組成物 - Google Patents

グリシンｂを含有する抗精神病用医薬組成物

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JPH02225412A
JPH02225412A JP2001168A JP116890A JPH02225412A JP H02225412 A JPH02225412 A JP H02225412A JP 2001168 A JP2001168 A JP 2001168A JP 116890 A JP116890 A JP 116890A JP H02225412 A JPH02225412 A JP H02225412A
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Alex A Cordi
アレックス　エイ．コーディ
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GD Searle LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、臨床的神経病学の分野にあり、特に精神疾患
治療のための化合物、剤型および方法に関するものであ
る。
発明の背景 臨床的治療が研究されている多くの精神病状態が存在す
る。近年、市場において入手可能な薬剤は、中枢神経系
（ＣＮＢ）に局在するドーパミン受容体について拮抗剤
として作用するものと考えられ、このような薬剤の例は
、ハロペリドール（ｈ（１０）ｏｐ８ｒｉｄｏ１）およ
びりＨＡ／デａ−ｒジン（０ｈｌＯｒｐｒＯ！ｎａＺｉ
ｎｅ　）である。これらの薬剤は、長期間継続的であり
、ある場合には非可逆的である晩発性運動障害等の副作
用を典型的に誘発する。
従って、精神疾患の治療における改良のための研究は、
異なった作用様式を有する薬剤の使用に回けられてきた
。
フェンシフリジン（Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）　［
１−フェニルシクロヘキシル）ピペリジン；　ｐａｐ］
は、公知の全身麻酔薬であり、動物トランキライザとし
て使用されている。　ＰＯＦは、効力のある精神異常作
用薬で、！街頭Ｉ薬としてしばしば使用されている。Ｐ
ＣＰ乱用の拡大は、ＰＣＰ−誘発精神異常の発生の増大
を招いｒ、：　［ａ、　ｖ、　Ｓｈｏｗ（１０）ｔｅｒ
らの、ＰＣＰ乱用者は、人を恐れろであろう超人症の感
覚に伴う見かけ上の感覚的な孤立感を体験する。
これらの自覚的な変化は、ｐｃｐｙ分裂症の研究のため
の適切な薬剤モデルとしている。ＰＣＰ精神異常が分裂
症に似る最も印象的な証拠は、薬剤使用者が経験ある精
神病医によって薬剤使用層が知られる壕で分裂症と間違
えられるという事実である（Ｓ、　Ｈ，５ｎｙｄｅｒ　
％Ｎａｔｕｒｅ、２８５．３５５−３５６（１９８０）
］。
ＰＣＰ　ｆ工、ＮＭＤＡ受容体をアミステリズム的に調
節することが報告され［ｐ、Ｌｏｏらの、Ｂｕｒ、Ｊ。
ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１．１２３．４６７−４６８　
、（１９８６）：］、また、’ｐａｐの精神異常作用活
性は、ＮＭＤＡ伝達の拮抗作用に関連するものと推測さ
れている［０．　Ａ。
ＴａＴａｍｍ１ｎらの、５ｙｎａｐｓｅ　、　１．４９
７−５０４（１９８７）］。グリシン調節部位における
作用によるＮＭＤＡ伝達促進は、内因性ｐａｐ−様リガ
ノリガントに拮抗するであろうＣＲＩ　Ｑｕｉｒｉｏｎ
らの、アミノ−オキサ・戸すドン化合物類ｔＸ、０Ｎｆ
ｌ効果について研究さｎてきた。例えば、化合物Ｄ−シ
クロセリン【工、そのＤ−およびＬ−異性体の形態にお
いて、動物におけるＱＮＥＪ効果について評価されてき
７Ｃ［０，Ｍａｙｅｒらの、ＡｒＺｎ１３１ｍ、　Ｆｏ
ｒｓｃｈ、、２１（２）、２９８−３０３（１９７１）
）。また、これらのシクロセリン異性体は、ヒト被験者
において心理的および肉体的効果も評価されている。
例えば、Ｄ−シクロセリンは、健康なヒト被験者に５０
０ｑ／日の投与量で投与し′ｒＳ場合に社交性の僅かな
刺激が見られるが、心理的な用心深さの抑圧ケ伴なうＣ
Ｍ、　ｖｏ、）ｔｅｃｈｏｖｓｋｙの、Ａｃｔ、　Ｎｅ
ｒｖ。
９ｕｐ８ｒ、　、７　（３）、２６９（１９５５））。
また、Ｄ−シクロセリンは、健常ボランティアに１００
０ないし１５００ｑ／日投与され、モノアミンオキシダ
ーゼ酵素活性の血中１１１度の上昇を示しＫ（Ｖ、Ｖｉ
ｔｅｋらの、ｐａｙｃｈｏ　ｈａｒｍａｏｏ１０ｇｉ＆
　、　７　（３）、２０３−２１９、（１９６５）”）
。
Ｄ−シクロセリンを工、臨床試験において精神疾患の治
療薬として研究されており、ここくおいてＤ−シクロセ
リンを工５０（ｌｖ／日の投与量において投与され、患
者に精神的動揺を起こし７．−（ｏ、ｚ。
ｃｒａｎｅ　、　ｃｏｍ　ｒ、　ｐｅｙｃｈｉａｔ、　
　２．５１−５３（１９６１））。このような臨床試験
において、ある患者等については、抑圧、不眠、アネク
ソリア（ａｎθｘｏｒｉａ　）または緊張について改善
が見られ、一方、重篤な神経症または精神症Ｋかかつて
いる、ｕ者は、このような治療にほとんど反応しなかっ
た。更に、Ｄ−シクロセリンは、症状刺激による病気治
療の試みにおいて、分裂症の症状の激化の１こめに使用
されている（５．８１ｍｅｏｎら、ＣＯｍｐｒ。
Ｐｓｙｃｈｉａｔ、　、１１　％　８０−８８、（１９
７０）］。
］Ｄ−シクロセリは、これらの研究において使用された
投与量水準においては、精神異常誘導によりＰＣＰ作用
を模倣するＮＭＤＡ−ＰＣＰ受容体複含体のグリシン部
位における拮抗薬として作用しているように見える。
図面の概略説明 第１図１工、種々の濃度のグリシンの存在下におけるＴ
ＣＰ結合の最大グリシン刺激に対するＤ−シクロセリン
濃度の影響を示すグラフである。
第２図は、種々の濃度のＤ−シクロセリンの存在下にお
けるＴＣＰ結合の最大グリシン刺激に対するグリシン濃
度の影響を示すグラフである。
精神疾患の治療は、精神疾患に対して感受性であるか、
または悩まされている被験者の治療的に有効Ｔｘ量のグ
リシンＢ部分作動薬′１′ｒＳはそのｆロドラッグを用
いた治療により放牧している。こりよ５　Ｔｘ、グリシ
ンＢ部分作動薬は、式Ｉ：式中、Ｒ１ヲ１ヒドリド、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロア
ルキル、アラルキルおよびアリールから遇択され；Ｒ２
はヒドリド、アルキル、アラルキル、アリール、から選
択され；Ｒ１およびＲ２を工いっしょになってアルデヒ
ド類およびケトン類の誘導体から選択されるシラ・フ塩
基誘導基を形成してもよく；Ｒ３＆Ｘ　、ヒドリド、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選
択される、 の化合物群［１工その！ｌｌｌ薬学的に許容される鷹か
ら選択される１ｍ以上のアミノ−イソキサ・戸リドン化
合物により与えられ得る。式Ｉの化合物が光学異性体と
して存在する場合にを工、−船釣にをより一装置が好ま
しい。
精神疾患は、ＮＭＤＡ−ＰＣＰ受容体複合体のｐａｐ部
位に作用する内因性リガンドの増大した濃度に関連する
と信じられている。この内因性リガンドは、該りがンド
と該ＮＭＤＡ−ＰＣＰ受容体複合体との相互作用が、Ｎ
ＭＤＡによりトリガされるイオンチャネルの開放の阻害
を生じるという性亥においてＰＣＰ−様であると信じら
れている。本発明のグリシンＢ作動薬化合物は、ＮＭＤ
人伝達ン可能にすることにより、内因性リガンドの効果
に拮抗するであろう。該内因性リガンドが、分裂症等の
精神疾患について応答性である限り、このようなりがン
ド作用の封鎖は、精神異常挙動の低減を起こす。
特に、本発明の化合物は、急性′１には慢性のＰＣＰ−
誘導精神疾患の治療において有用であろうことが信じら
れる。
好ましい化合物の群は、Ｒ１がヒドリド、低級アルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル
、フェナルキルおよびフェニルから選択され；Ｒ２−が
ヒドリド、低級アルキル、フェナルキル、フェニル、 該シップ塩基誘導基がアセチルアセトン、サリチルアル
デヒド、ペン１戸フェノン誘導体およびアセチル酢酸エ
ステルから誘導され；Ｒ３がヒドリド、低級アルキルお
よびベンジルから選択される化合物からなる。
更に好ましい式■中の化合物の詳）Ｘ、Ｒ”がヒドリド
、であり；Ｒ２が かう選択され；該シップ塩基誘導基が、（式中、Ｘおよ
びＹは独立して、ヒドリド、低級アルキルおよびハロか
ら選択される１種以上の基である）、 から選択され；Ｒ３がヒドリ口、低級アルキルおよびフ
ェニルから選択されるこれらの化合物からなる。
最も好ましい式■中の化合物群は　Ｒ１がヒトＩＪ　ｃ
ｘおよびシップ塩基誘導基、 （ここにおいてＸおよびＹ＆工独立してフルオロ、りａ
Ｃｌおよびデａモから選択される）、から選択され；な
らびＫ　Ｒ２およびＲ３がそれぞれヒドリドである化合
物からなる。
式■の最も好ましい特定の化合物は、構造式、を有する
化合物４−アミノ−３−イソキサ１ｔＩＪトンである。
この化合物は、Ｌ−お工びＤ−異性体の形態で存在し、
そのうち、該化合物Ｄ−シクロセリンが最も好ましい。
また、式ＩＫは式■： 式中、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物につい
て定義されたものと同様である、 により表されるように、これらの化合物の互変異性体も
包含される。
ＩヒドリドＩなる用語は、例えば、炭素原子に結合する
か、ま′ｒ−は酸素原子に結合して水酸基を形成してい
てもよい単一の水素原子（１６ｆｔ、を昧する。
′アルキルｌなる用語が、単一あるいはＩハロアルキル
Ｉのように他の用語中に使用されている場合、′アルキ
ル′なる用語ｔＸ、１ないし約２０個の炭素原子、好ま
しくは１ないし約１０（Ｉ！１の炭素原子を有する直鎖
′！たは側鎖を有する基ン包含している。より好ましい
アルキル基は、１ないし約５個の炭素原子ｔを有するｌ
低級アルキルｌ基である。Ｉシクａアルキ／Ｉ／ｌなる
用Ｍは、３ないし約１０個の環炭素原子、好ましくはシ
クロプロピルおよびシクａデチル等の３ないし約５個の
炭素原子を有する環式基を包含している。ｌ１ｓＣ１ア
ルキルｔなる用語は、１個以上のいずれかのアルキル炭
素原子が、好ましく（ニブクモ、りｏｏおよびフルオａ
から選択されろ１個以上のハロ基により置換されている
基を包含する。ＩハロアルキルＩなる用語によ’）’Ｐ
Ｐに包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアル
キルおよびポリハロアルキル基である。例えば、モノハ
ロアルキル基は、該基円にデａモ、りａａまたはフルオ
ロ原子のいずれかヲ臀していてもよい。ジハロアルキル
およびポリハロアルキル基は、２個以上の同一のへａ基
により置換されているか、または異なっにハロ基の組合
せを有していてもよい。例えば、シノー１ａアルキル基
は、ジデａモメチル基のように２個の臭素原子、ま−ｒ
ｓはジクｃＩＣＩメチル基のように２個の塩素原子、ま
たはプロモクａロメチル基のようにＩ　Ｗｌの臭素原子
と１個の塩素原子とを有していてもよい。ポリハロアル
キルの例を工、トリフルオロメチル、２．２゜２−トリ
フルオロエチル、ベルフルオａエチルおよび２．２．３
．３−テトラフルオｏ　ｆ　ａピル基である。ｌアルコ
キシＩおよびｌアルコキシアルキルｌなる用語は、メト
キシ基等の１ないし約１０個の炭素原子からなるアルキ
ル部分Ｙ有する直鎖または分枝状オキシ含有基を包含し
ている。該ｌアルコキシｌまたはＩアルコキシアルキル
１７ｉは、更にフルオａ１りＣ１ｃｌ′！たはデΩモ等
の１個以上のハｏＪｆン原子により置換され、ハロアル
コキシまたはハロアルコキシアルキル基な与えてもよい
。Ｉアラルキルｌなる用語は、ベンジルがその特定の例
であるＩフェナルキルｒによって例示される。
アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソゾロビル、ｎ−エチル、ｓｅａ　−ブチル、イ
ソ−ブチル、ｔｓｒｔ−エチル、ｎ−ペンチル、イソ−
ペンチル、メチルエチル、ゾメチルプチルお工びネオペ
ンチルである。
式■および■の化合物の群には、ジアステレオマー１含
めた前述の化合物の異性体、およびそれらの製薬学的に
許容される塩類が包含される。
Ｉ製薬学的に許容される塩類ｌなる用語は、アルカリ金
属塩を形成するため、および遊離駿または遊離塩基の付
加に１１′ｌｔ形成するために通常に使用される塩類全
包含している。式■およびＨの化合物は、塩基性窒素原
子を含んでいるため、そのよつな塩類は、典型的な酸付
加塩類または第４級塩類である。鉄塩の性質は、それが
製薬学的に許容されるものである限り臨界的ではなく、
このような塩類ゲ形成するために使用されてもよい酸類
は、言うまでもなく当業者にとって周知である。製薬学
的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい
酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならび
にマレイン酸、コノ１り酸訃よびクエン酸等の有機酸で
ある。他のｆＡ薬学的に許容される塩類【工、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のアル
カリ金属まｋはアルカリ土類金属との塩、あるいはシッ
クΩヘキシルアミン等の有機塩基との塩類を含む。これ
らの塩類は、丁べて、例えば適当な酸まタヲ工塩基と式
Ｉｆたは■の対応する化合物とを反応させろことにより
常法によって調製されてもよい。
ここにおいて用いられるｌプロドラツグＩなる用語は、
グリシンＢ部分作動薬の前駆体である化合物を包含して
いる。このような前駆体化合物は、体内または最も望ま
しくは脳内において行なわれる化学的または酵素的な反
応により該グリシン部分作動薬を放出することができる
。
式Ｉおよび式■の化合物は、文献記載の方法により合成
することができる。例えば、Ｄ−シクロセリンのＮ−ア
シル誘導体およびシップ塩基誘導体の合成ｉｓ、Ｎ、　
Ｐ、　Ｊｅｎｓａｎらの１．　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、　
、２３．６−８（１９８０）により記述されている。シ
クロセリンのＮ、　Ｎ’−ジアシル誘導体の合成は、Ｊ
、　Ｏ，Ｈｏｗａｒｄ　（１）　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈ
ｅｍ、　、４６．１７２０−１７２３（１９８１）によ
り記述されている。シクロセリンのアルキル誘導体の合
ＩｊＸは、Ｃ，Ｈ。
ｓｔａｍｍｅｒのＪ、Ｍｓｄ、Ｏｈｅｍ、　、１３　（
６）、１０１６（１９７０）ＫＪ：ｆ）記述されている
。シクロセリンのＬ−お工びＤ−異性体ならびにその類
似体の土工、１５！＋１（１９５７）により記述されて
いる。
シナプスのプラズマ膜（８ＰＭ）’＆クラット脳から調
製し、既に記述されているように保存した［Ｊ、　Ｂ、
　Ｍｏｎａｈａｎおよび、ｒ、　Ｍｉｃｈｅｌ、Ｊ、　
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、４８．１６９９−１７０８（１
９８７）］。凍結膜を解凍し、５　Ｑ　ｍＭ　トリス／
酢酸塩（ｐＨ７，４）中の０．０４％トライトンｘ−１
００を用いて１：２０に希釈した。３７℃における３０
分間の熟成に次いで、該ＢＰＭｋｇ　５．０００　Ｘｇ
での１５分間の遠心分離により採集した。該ペレツ）Ｙ
、５０ｍＭ　）リス／酢酸塩（ｐｉ−１７，４、トライ
トン−非含有）中に再懸濁し、手で５回均質化した。鉄
膜を上述のようにして再度遠心分離した。該ペレットを
更に２回、５０ｎｕａ）リス／酢酸塩（均質化にしない
）により洗浄し、仄いで遠心分離しに。該最終的なペレ
ツ）Ｙ５０ｍＭ）リス／酢酸塩中に均質に再懸濁しＬ　
６ 一般的な受容体結合アッセイ方法において、１ｏｎＭの
〔３Ｈ〕グリシンを適切な濃度の試験化合物に添加し、
該アッセイＹ、０．２−０．４　ｑの水冷ＳＰＭの添加
により開始させた。１．５−の遠心チューブ内で行なっ
た該アッセイは、すべての追加を５　Ｑ　ｍＭ　）リス
／酢酸塩、ｐＨ７，４ｋ用いて４°ＣＫて行なって全体
積を１．０ｄＫｖ１４節した。２℃における１０分間の
熟成の後、該試料Ｙ　ＢｅｃｋｍａｎＭｌｃｒｏｆｕｇ
ｅ　１２中で１２．０００．９（４℃）にて１５分間遠
心分離を行なった。該上澄を吸引し、ペレット化された
膜が入ったチューブチップを切１ｉ１１Ｌ、Ｂｅａｋｍ
ａｎ　ＢＴ８−４５０組織可溶化装置の０．５７！中に
て最少６時間、室温にて攪拌した。次いで、７−／リッ
トルの酢酸を含むＢｅｃｋｍａｎ　ＭＰシンチレーショ
ンカクテル（５ｄ）Ｙ７１０え、該試料χクエンチング
および計数効率の自動補正材Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｌ８５８
０１］液体シンチレーションカウンタにより計数した。
非特異的結合ＧＷ、０．１　ｍＭのグリシンの存在下に
おける残余結合として定義され、通常全結合の２５−３
５％の量である。該８ＰＭに対する［：３ＥＮ〕グリシ
ンの結合を工、８ｃａｔｃｈａｒｄおよびＨ１ｌｌ形質
転換により分析し、他の化合物に対するＫｉｔ工、ｌｏ
ｇｉｔ−１ｏｇ分析？用いて測定した。
計算および回帰分析は、既に記述されているようにＬｏ
ｔｕｓ　１２３ついて展開されたテンプレート’＆用い
て行なった。
結果　　　　　　　　Ｋｉ　（μＭ） グリシン　　　　　　　０．１８ Ｄ−シクロセリン　　　　１．９２ Ｌ−シクロセリン　　　　〉１００ ＴＣＰ変調アツセイ 〔３Ｈ〕ＴＣＰ結合は、既に記述したようにラット前脳
（３０−４５日令、雄のＳｐｒａｇｕθ−Ｄａｗｌｅｙ
　；８ａｓｃｏ　、　８ｔ、　Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ）
から調製したトライトンｘ−ｔｏｏ洗浄シナプスプラズ
マ膜（ＳＰＭ）を用いて行なった［Ｊ、　Ｗ、　Ｔｈｏ
ｍａｓ、Ｗ、　Ｐ、　Ｈｏｏｄ　。
Ｊ、　Ｂ、　Ｍｏｎａｈａｎ　、　Ｐ、　Ｏ，０ｏｎｔ
ｒｅｒａｓおよびＴ、　Ｌ。
０’　、１）ｏｎｏｈｕｅのＢｒａｉｎ　Ｒｓｓ、　、
Ａ　４２．６９６−３９８（１９８８））。該アッセイ
は、８ＰＭ（，０，１５−０，２５＋１９）Ｙ、０．２
５　ｎＭ［３Ｈ］　ＴＣＰ（４７，１Ｃ１／ｍｍｏ’ｌ
ｅ；　　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　。
Ｂｏｓｔｏｎ　、　ＭＡ）および種々の濃度の適当な試
験化合物を含む熟成物に全体積０．５ｗｊ（追加は、す
べて５１１１Ｍ　）リス／■ＣＬ緩衝液、ｐｉ−１７，
４を用いて行なった）？もって添加することにより開始
し、２５℃にて６０分間ｔａ続した。次いで該試料を、
０．ＣＩ５％ｃｖ、、’ｖ）ポリエチレンイミンにより
前処理したガラス繊維フィルタ（８ｃｈｌｅｉｃｈｅｒ
　ａｎｃｌ　５ｃｈｕｅｌｌ＄３２）’に通してろ過し
た。該フィルタを洗浄して放射活性を液体シンチレーシ
ョン分光により定量した。〔３■）ＴＯＰ結合の刺激は
、６０μＭ　ＰＣＰ（５６２±３　Ｑ　ＤＦＭ）の存在
下における残余結合としての非特異的結合を伴う基底特
異結合（基底結合＝２５８３±３８１　ＤＰＭおよびこ
の値は、０．６μＭのグリシンの存在下で最大４７１２
±７７９ＤＰＭ　’ｊで増大した）の増大として測定し
た。基底条件下における［３Ｈ”）ＴＯＰについての３
（（ｌを工、４４ｎＭであった。〔鮮ＩＴＧＩ　Ｆ結合
の刺激についてのＢＯ５Ｑ値Ｉ工、４個のパラメータの
記号論理的回帰分析を用いて決定しに０ Ｄ−１’りａセリンは、１０５０　＝　１９．７μＭ７
もって投与量依存性の様式で基底（３Ｈ″ＩＴＯＰ結合
を刺激する。先のデータは、Ｄ−シクロセリンがＮＭＤ
Ａ−会合〔３■〕グリシン認識部位と相互作用する（Ｋ
ｉ　＝　２．３３±０．２９μＭ）ことχ示している。
しかしながら、ＮＭＤＡ−特異的Ｌ−［’Ｈ］グルタミ
ン酸塩結合（ｘｉ＞１００μＭ）の置換の欠失に示され
るように、ＮＭＤＡ認識部位への親和性を工検出されな
かった。この知見は、Ｄ−シクロセリンがそのＮＭＤＡ
受容体−会合グリシン認識部位（ここでＩグリシンＢ受
容体Ｉと定義するンとの相互作用を通して〔３■）ＴＯ
Ｐ結合を増強することを示している。しかしながら、Ｄ
−シクロセリンにより生成される最大刺激は、グリシン
およびＤ−セリンの両者により生成されるものに比べて
明らかに低いＯ この見かけ上の低い効率は、以下の実験により確認され
ろＤ−シクロセリンの潜在的な部分作動薬の性質を示し
ている。Ｉ！１図に示されるように、外的に添加される
グリシンの不在下において、Ｄ−シクロセリ／は作動薬
の性質を有し、グリシンのみにより誘発される刺激の最
大４０−５０％までに［：’ＨｌＴａｐ結合を刺激する
。しかしながら植種の濃度のグリシン（０，１−０，６
μＭ）の存在下において、Ｄ−シクロセリンは見かけ上
詰抗薬の性質ケ有し、グリシン刺激の最大レベルを低減
する。これらのデータｔＸ、Ｄ−シクａセリン投与量一
応答曲線の詳（数種の固定されｙ、＝　ｍ度のグリシン
の存在にて生成されり）を与え、Ｃれは、他の受容体に
作用する異なる化合物について知られている部分作動薬
の性質を宵する化合物に′＃致的なパターンであるグリ
シン単独により誘発される最大刺激の４０−５０４に漸
近的に近づく。
Ｄ−シクロセリンの部分作動薬の性質の更なる確認は、
数種の固定されに濃度のＤ−シクロセリン（０−１００
μＭ）の存在下で行なわれるグリシン投与量−・応答分
析の実験において示される。第２因に示されるように、
Ｄ−シクロセリンは、０．１μＭ以下のグリシン＠度に
おいてを工、（３ＨｌＴｃｐ結合のグリシン刺激全５ｒ
能としたが、一方、工９高いグリシン濃度（０，１−ｊ
　５μＭ）において４工、Ｄ−シクロセリンは投与量一
応答曲線について右方へのシフ）９生じに０これらの結
果＃を工、部分作動薬の性質とやはり矛盾しない。
ここに記述されるＤ−シクロセリンの機能的分析１工、
部分作動薬性を示すこのグリシン調節部位において相互
作用する化合物の最初の報告である。
これらの結果は、該化合物の好ましい脳生物学的有効性
と共に、精神異常治療におけるＮＭＤＡ／ＰＣＰ受容体
の関連についての証拠となり、従ってＤ−シクロセリン
Ｙ　ＮＭＤＡ受容体機能の探索のための有用な道具とし
ている。
酸性アミノ酸であるアスパラヤン酸お工びグルタミン酸
を工、興奮性および興奮毒性の両方の性質ケ有すること
が見出されている（Ｊ、　Ｗ、　０１ｎｓｙ　。
７６（１９７１））。実際に、樹状突起または体幹表面
に興奮性アミノ酸受容体を有するニューロンは、これら
の受容体がグルタミン酸により過剰に活性化された場合
に急性の興奮毒性変成を受ける。
ＮＭＤＡ伝達ケ可能とする効果を有するグリシン作動薬
は、グルタミン酸興奮毒性の増大が期待される。グリシ
ンＢ部分作動薬は、有害な興奮毒性の副作用なしに、有
益な興奮作用を達成しに０はとんどのグリシンリガンド
類は、極めて極性の高い分子であり、血液脳障壁ｔはと
んど通過しない。
血液脳障壁の通過困難性のために、このようなりガント
は、治療的に有益な濃度において生物学的有効性がない
。Ｄ−シクロセリンは、血液脳障壁を容易に通過するこ
とが知られている［（ｌｎｏｄＩＥＩａｎ（１９８０）
）。
Ｄ−シクロセリンが、上述の結合データに示されるよう
にストリキニンー非感受性グリシン受容体に対して良好
な親和性Ｐｔ有することが見出されたことは驚くべきこ
とであり、また予期できないことであった。グリシン作
動薬は、ＮＭＤＡ伝達な促進し、従って分裂病の症状χ
逆転する能力、特に急性または慢性ＰＣＰ被毒により誘
発された症状を逆転する能力を有すると考えられる。
式■および■の化合物のヒトへの投与は、経口投与、シ
よび静脈内、筋肉内および皮下注射を含め、該化合物を
ヒト患者の血液流中に導入することができるいかなる技
術によってもよい。
治療のために指示された化合物は、患者の状態および症
状に応じて、一般に治療的に有効な最低可能投与量から
体重ゆあたり約１ｗｌ９までの１日あたりの量の範囲で
投与されることが好ましいであろう。より好ましい投与
量は、体重キログラムあたり約０．０１岬から約１ηま
での範囲である。最も好ましい投与ｉ−は、体重キログ
ラムあたり１日に約０．０５から０．５　ｘａｉまでの
範囲である。適切な投与量は、１日あたりの複数の副−
投与において投与することができる。これらの副−投与
は、単位投与形態において投与されてもよい。典型的に
は、投与また１工副−投与は、単位投与形態あたり約１
岬から約１００ｑの活性化合物を含有してもよい。より
好ましい投与量は、単位投与形態あたり約２ｗｑから約
５０■の活性化合物を含むであろう。最も好適には、投
与形Ｍ４ハ、単位投与あたり約３ｑから約２５ｑまでの
活性化合物を含む。
該活性化合物は、通常、裏薬学的に許容される剤型で投
与される。このような剤型は、活性化合物を１種以上の
御薬学的に許容される担体［帽子希釈剤と共に含有して
よい。他の治療薬もまた、該剤型中に存在してもよい。
製薬学的に許容される担体まｋは希釈剤は、望ましくな
い副作用を導入することなく活性化合物を配達する適当
な搬送物乞与える。この工うな剤型において活性化合物
の配達を工、経口、経鼻、局所的、経頬的および舌下的
を含む種々の経路によるか、あるいを工皮下、筋肉内、
静脈内および皮肉的経路等の非経口投与によることがで
きる。
経口投与の定めの剤型は、ゼラチンまたをエヒドロキシ
プａピルメチルセルロース等の結合剤中に分散された活
性化合物を１種以上の潤滑剤、保存剤、界面活性剤また
は分散剤と共に官むカプセルの形態であってよい。この
ようなカプセルまた１・工錠剤は、活性化合物をヒドロ
キシデミビルメチルセルロース中に分散することにより
与えられるであろう放出調節剤型ン含んでもよい。
非経口投与のための剤型は、水性またｔ；非水性の等張
滅菌注射溶液または懸濁物の形態であってよい。これら
の溶液および懸濁物を工、経口投与のための剤型におい
て使用さ些るものとして述べた１種以上の担体または希
釈剤を有する殺菌粉体または顆粒から調與されてもよい
。
本発明を特定の実施態様について記述したが、これらの
実施態様の詳細は、限定として解釈されるべきではない
。種々の均等物、変形および修飾は、本発明の精神およ
び範囲を離れることなく行なうことができ、また、この
ような均等な実施態様を゛工水発明の一部と理解される
。
【図面の簡単な説明】
８ｇ１図は、８！［ｋの濃度のグリシンの存在下におけ
るＴＣＰ結合の最大グリシン刺激に対するＤ−シクロセ
リン濃度の影響な示すグラフ、 ｉ＠２図＆工、 種々の濃度のＤ シクロセリ ンの存 注下におけるＴＣＰ結合の最大グリ シン刺激に対 するグリシン濃度の影響を示すグラフである。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）治療的に有効量のグリシンＢ部分作動薬またはそ
    のプロドラッグを活性成分として含有する精神疾患治療
    用医薬組成物。
  2. （２）グリシンＢ部分作動薬が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル
    、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アラルキルお
    よびアリールから選択され；Ｒ＾２は、ヒドリド、アル
    キル、アラルキル、アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    および▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され；Ｒ＾１およびＲ＾２は、いつしよになつ
    てアルデヒド類およびケトン類の誘導体から選択される
    シッフ塩基誘導基を形成してもよく；Ｒ＾３は、ヒドリ
    ド、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ
    アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリール
    から選択される） の化合物の群から選択される１種以上の化合物、または
    その製薬学的に許容される塩である請求項１に記載の医
    薬組成物。
  3. （３）式中、Ｒ＾１が、ヒドリド、低級アルキル、ハロ
    アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フエ
    ナルキルおよびフェニルから選択され；Ｒ＾２が、ヒド
    リド、低級アルキル、フエナルキル、フエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ から選択され；シッフ塩基誘導基が、アセチルアセトン
    、サリチルアルデヒド、ベンゾフェノン誘導体類および
    アセチル酢酸誘導体類から選択され；Ｒ＾３がヒドリド
    、低級アルキルおよびベンジルから選択される請求項２
    に記載の医薬組成物。
  4. （４）式中、Ｒ＾１がヒドリドであり；Ｒ＾２が▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され；シッフ塩基誘導基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ （ここにおいてＸおよびＹは、独立してヒドリド、低級
    アルキルおよびハロから選択される１種以上の基である
    ）、 から選択され；ならびにＲ＾３がヒドリド、低級アルキ
    ルおよびフェニルから選択される請求項３に記載の医薬
    組成物。
  5. （５）Ｒ＾１が、ヒドリドおよびシッフ塩基誘導基、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ （ここにおいてＸおよびＹは、独立してフルオロ、クロ
    ロおよびブロモから選択される）、 から選択され；ならびにＲ＾２およびＲ＾３がヒドリロ
    である請求項４に記載の医薬組成物。
  6. （６）前記化合物がＤ−４−アミノ−３−イソキサゾリ
    ドンである請求項５に記載の医薬組成物。
  7. （７）前記化合物がＤ−配置における光学活性異性体で
    ある請求項２に記載の医薬組成物。
  8. （８）前記精神疾患が、分裂病性疾患である請求項１に
    記載の医薬組成物。
  9. （９）前記分裂病性疾患が、ＰＣＰ−誘発分裂病性疾患
    である請求項８に記載の医薬組成物。
  10. （１０）請求項２に記載の化合物群から選択されるグリ
    シンＢ部分作動薬またはそのプロドラツグの治療的に有
    効量を含む、精神疾患治療において使用するための組成
    物。
  11. （１１）活性成分として治療的に有効量のＤ−４−アミ
    ノ−３−イソキサゾリドンを含有する治療を必要とする
    場合の患者における分裂症治療用医薬組成物。
  12. （１２）活性成分として治療的に有効量のＤ−４−アミ
    ノ−３−イソキサゾリドンを含有する治療を必要とする
    場合の患者におけるＰＣＰ−誘発精神症治療用医薬組成
    物。
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