JPH0222730B2 - - Google Patents
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- JPH0222730B2 JPH0222730B2 JP57120452A JP12045282A JPH0222730B2 JP H0222730 B2 JPH0222730 B2 JP H0222730B2 JP 57120452 A JP57120452 A JP 57120452A JP 12045282 A JP12045282 A JP 12045282A JP H0222730 B2 JPH0222730 B2 JP H0222730B2
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Description
この発明は、アセチルカルニチンの新規な治療
的応用に関するものであり、さらに詳細に述べる
と、アセチルカルニチンの免疫調整剤としての使
用に関するものである。 アセチルカルニチン、すなわち は公知の化合物であり、その製造法は例えばE.ス
トラツク等によりChem.Ber.86，525／９（1953）
に報告されている。 アセチルカルニチンは、不斉炭素原子を含むの
で、ラセミ型（DL）および光学活性型、すなわ
ち右旋型および左旋型として存在する。 Ｌ−アセチルカルニチンが最も活性な型である
が、以下の記述では、簡単のために上記３種類の
型を全部含めてアセチルカルニチンと称する。 アセチルカルニチンの古い治療的応用は既に知
られている。例えば、米国特許第4194006号には、
ある種のアシルカルニチン、特にアセチルカルニ
チンの心機能障害、心筋無酸素症および心性不整
脈の治療における使用が記載されている。 アセチルカルニチンの以前から知られていた治
療上の使用と免疫調整剤としての使用との間には
全く関係がないことを明確に理解すべきである。
実際、心臓障害に対する治療的活性を有する化合
物が免疫調整剤またはその逆としての活性を有す
ることは全く驚くべきことである。事実、心臓血
管路と免疫システムとの間には公知の理論的・科
学的関係は全くない。例えば、知られている限り
において、レバミソール、メチソプリノールおよ
び胸腺ホルモンは免疫調整剤以外の治療活性をも
つていない。 一方では、現在医師が利用し得る限られた範囲
の免疫調整剤の拡張が好都合なことが明らかであ
り、他方では、前述した免疫調整剤に不都合な副
作用が皆無でないことに注意すべきである。例え
ば、Clin.Immunol.Immunop athol14，70（1979）
に、胸腺ホルモン（チモシン）を投与した患者の
アレルギー反応が報告されている。だから、チモ
シンはアレルギーの既応歴を有する患者に投与す
べきでなく、一般にこの免疫調整剤の注射を受け
ている患者は皮ふ試験により厳しく監視しなけれ
ばならない。レバミソールは種々の副作用をも
ち、この免疫刺激剤を投与された患者はしばしば
吐気およびインフルエンザ様の不快感を訴える。
治療の中止後消失する皮ふの発疹も報告されてい
る。最も重大な副作用は顆粒球減少症であり、可
逆性で治療中止により消失する現象であるが、こ
の医薬を長期にわたつて用いる患者は白血球数の
厳密な監視を必要とする。その上に、Cancer
Treat.Rep.26，1623（1978）に高濃度のレバミソ
ールが人Ｔ細胞の分裂促進剤に対する応答の増大
よりはむしろ抑制を起すことが報告されているの
で、患者の臨床処理には、免疫システムが抑制よ
りは刺激されていることを確保するための注意深
い免疫監視が含まれなければならない。同様な現
象が胸腺ホルモンによつてももたらされる（J.ハ
ツデン、L.チエデイド、P.ミユレン、F.スプレフ
イコ著、パーガモンプレス社1981年発行「アドバ
ンシズ・イン・イムノフアーマコロジー」参照）。
メチソプリノールについてなされた毒性、催奇性
および発がん性研究の結果、この物質は長期投与
されたときでも耐容性がよく副作用が極めて少な
いことを示した。しかし、メチソプリノール分子
は、尿酸への正常な生化学的経路により代謝され
たリンパ球中の天然プリンであるイノシン部分を
含んでいるため、過尿酸血症が認めれた。 上述したとことから、医師にとつて、現在市販
されている公知の免疫刺激剤に通常見られる不都
合な副作用をもたない新規な免疫調整剤の入手が
有用なことが明らかである。 驚くべきことに、アセチルカルニチン、特にＬ
−アセチルカルニチンが、前述した不都合な副作
用のない有効な免疫調整剤であることが判明し
た。 したがつて、この発明のアセチルカルニチンの
免疫調整剤としての使用に本質的に基づくもので
ある。 この発明は、(a)免疫システムを正常に戻し、お
よび／または刺激することを必要とする患者の免
疫システムの刺激に有効な量のアセチルカルニチ
ンおよび(b)医薬として許容される賦形剤からな
る、経口または非経口投与用免疫調整用医薬組成
物に関するものである。 また、この発明は、好ましくは体重１Kg当り約
５ないし50mgのアセチルカルニチンを１日投与量
として、経口もしくは非経口的にアセチルカルニ
チンを患者に投与することからなる、免疫システ
ムを正常に戻し、および／または刺激することを
必要とする患者を処理するための治療方法に関す
るものである。 実際には、アセチルカルニチンは、医薬技術の
分野における当業者に周知の慣用方法により調製
された普通の医薬形態のあらゆる形で経口または
非経口的に投与される。これらの形態には、錠
剤、カプセル、液剤、シロツプ剤等の固体または
液体の経口用単位投与量形態、並びにアンプルお
よびバイアル用滅菌溶液等の注射用形態が含まれ
る。単位投与量形態の場合、組成物は約100ない
し1000mgのアセチルカルニチンから成り立つてい
る。 アセチルカルニチンの免疫刺激作用は、健康な
人および動物から抽出した免疫能のある細胞につ
いて実施した実験的研究により明らかにされた。 上記研究中、次のものについて以下に説明す
る。 (A) マウスにおける研究 試験管内分裂促進刺激によるリンパ球の増殖反
応に対するアセチルカルニチンの影響 (B) 人における研究 １ 試験管内分裂促進刺激によるリンパ球の増殖
反応に対するアセチルカルニチンの影響 ２ 白血球に対するアセチルカルニチンの影響 ３ グリココルチコイドで処理した免疫細胞に対
するアセチルカルニチンの影響 上記の試験が免疫抑制物質または免疫刺激物質
の性質を評価するために世界的に認められたスク
リーニング試験であることは、よく知られてい
る。 (A) マウスにおける研究 試験管内分裂促進刺激 白血球は、もし試験管内で種々の物質により適
当に刺激されると、芽球化現象および増殖を起
す。非免疫性基礎による増殖をひき起す物質は特
に分裂促進剤と呼ばれる。ある種の分裂促進剤は
成熟および非成熟Ｔリンパ球を選択的に刺激し
（ConAすなわちコンカナバリンＡ）、また他のも
の（LPSすなわちリポポリサツカライド）はＢ細
胞に対して特異的である。細胞増殖は、トリチウ
ムでラベルしたチミジン（3Htdr）のような放射
性トレーサーを用いベータカウンターで試料をカ
ウントすることにより適当に監視することができ
る。分裂促進剤は、その選択性により、特別な物
質の作用に感受性をもつ細胞下位集団の同定に役
立つ。 リンパ球は、C57B1／６系、体重18−20ｇの雄
マウスの脾臓から得られた。細胞は、５％仔牛胎
児血清、4mMグルタミンおよび抗生物質を添加
したRPMI1640滅菌培地にけんだくした。引続い
て、細胞をウエル当り５×105細胞の濃度でマイ
クロタイタープレート上に散布した。種々の濃度
（それぞれ４および6μｇ／ml、20および100μｇ／
ml）のConAおよびLPSを分裂促進剤として用い
た。培養開始時に、0.1，0.5，１，５，10，50お
よび100μｇ／ml（最終濃度）のＬ−アセチルカ
ルニチンを加えた。最後の18時間は3Htdr（1μCi）
の存在下で行ない、５％CO2中72時間インキユベ
ートした後、プレートをハーベスターマツシユ
上に吸引した。試料をベツクマンベータカウンタ
ーにより続いて計測し、その結果を毎分カウント
（c.p.m.）で表わした。 第１図および第２図に、分裂促進剤で刺激され
た細胞に対するＬ−アセチルカルニチンの存在下
分裂促進剤で刺激された細胞の変異パーセントを
図示する。勿論、物質の存在または不存在下およ
び分裂促進剤の不存在下にインキユベートした細
胞の最初の放射能は全試料から差引いた。 Ｌ−アセチルカルニチンは、分裂促進剤ConA
またはLPSで刺激された脾細胞による3Htdrの取
込みを促進する。この結果は、Ｂリンパ球に較べ
てＴリンパ球に対する方が大きい。Ｌ−アセチル
カルニチンの増強効果は、それが分裂促進剤によ
り活性化された細胞に接触したときにのみ観察さ
れる。このことは、Ｌ−アセチルカルニチンが分
裂促進性をもたないこと、および分裂促進因子の
生成を誘起する能力のないことを示している。ま
た、Ｌ−アセチルカルニチンの免疫調整作用が分
裂促進剤の使用量によつて異なることも明らかで
ある。これらのことから、ａ）一定濃度の分裂促
進剤における増強作用、ｂ）一定濃度の分裂促進
剤に対し応答能のある細胞の相対的比率の増加が
明らかになる。細胞の刺激に用いた分裂促進剤の
量に従つて、上記物質は種々の濃度において免疫
調整作用を示す。 (B) 人における研究 １ 試験管内における分裂促進刺激 (a) DNA合成 ある種の細菌性もしくは植物性および無機分子
の最低量の存在下における人リンパ球の試験管内
での芽球への変異能および有糸分裂による増殖能
は、試験管内で全有機体の免疫状態および免疫能
の両者を反映する明確な特徴である。リンパ球の
変異は、放射能でラベルしたアミノ酸、通常はト
リチウムでラベルしたチミジン（3Htdr）の分裂
途上細胞DNAへの取り込みを監視することによ
つて評価される。ベータカウンターによる毎分カ
ウント数（c.p.m.）として表わされた同位元素取
込み速度および量は、応答強度を反映し、刺激応
答細胞の数に直接比例している。 リンパ球を刺激するために、植物性の分裂促進
剤を用いた。フイトヘマグルチニン（PHA）お
よびコンカナバリン（ConA）は、Ｂ細胞の増殖
応答に対する関与を無視することができないとし
ても、Ｔリンパ球に作用するものとし、他方
PWM（アメリカヤメゴボウ（American
phytolacca）から抽出した分裂促進剤）はＴ細
胞およびＢ細胞の両者に作用する。 リンパ球刺激試験が試験管内で免疫応答に対す
る物質の影響を評価するのに有用な手段であるこ
とはよく知られている。実際、免疫効果検討中の
物質の存在下における免疫促進刺激後の応答増強
は、物質自身に帰せられ、詳細には１）使用した
分裂促進剤に対する応答能のある細胞の相対的比
率の増加、２）ある分裂促進剤の特定の濃度が引
金となつた応答、３）ひとたび起つた現象の拡
大、４）マクロフアージおよび／またはある種の
リンパ球下位集団のような付属細胞の関与増大に
帰せられる。 この試験の実施に当つては、以前から知られた
方法により両性の10人の健康な供与体の末梢血管
から分離したリンパ球を用いた。活力を調べた
後、細胞を計数し、補体除去した20％AB血清を
添加したRPMI1640培地に１×106細胞／mlの濃
度で移した。細胞けんだく液100μを平底マイ
クロタイタープレート上に散布し、PHA（6γ／
ml）、ConA（10γ／ml）またはPWM（6γ／ml）の
存在下または不存在下、0.1，0.5，１，５，10，
50，100μｇ／mlの濃度のＬ−アセチルカルニチ
ンの添加または無添加の下に、37℃で５％CO2大
気中72時間インキユベートした。トリチウムでラ
ベルしたチミジン（ウエル当り1μCi）を培養終
了16時間前に加えた。プレートを自動装置（ハー
ベスターマツシユ）で吸引した。放射能はベー
タカウンター（ベツクマン）で計測した。各結果
はそれぞれ３回実施した10個の試験の平均値であ
る。 得られた結果を第３図、第４図および第５図に
示す。もし培養物が分裂促進剤により刺激されて
いない場合には、ウエルへの種々の濃度のＬ−ア
セチルカルニチンの添加は何ら意義ある効果をも
たらさない。このことは、Ｌ−アセチルカルニチ
ンが分裂促進性をもたないことを示している。
PHAの存在下では、Ｌ−アセチルカルニチンは
DNA合成を1μｇ／mlおよび100μｇ／mlの濃度で
統計的有意に増強する。リンパ球培養物がConA
で刺激された場合には、増強効果は１および10μ
ｇ／mlでピークに達する。逆に、PWMとインキ
ユベートした細胞はＬ−アセチルカルニチンで僅
かしか影響されず、増強率は22％を越えない。 各図から明らかなように、Ｌ−アセチルカルニ
チンの免疫調整効果は異なる濃度で典型的なダブ
ルピークパターンを示す。この現象は、他の免疫
調整剤に関係して既に報告されており、異なる薬
剤濃度に対して別個の感受性を示す別個の細胞下
位集団に基づくか、または使用濃度によつて別個
の作用を示し得るという事実に基づくようであ
る。 この発明者によつて得られた結果は、前に試験
管内における同様な系中のねずみリンパ球で得ら
れた結果を確証している。すなわち、Ｌ−アセチ
ルカルニチンはＴリンパ球および人Ｂリンパ球に
作用する。 (b) RNA合成 分裂促進活性化後、DNA合成が検出可能とな
る前は、リンパ球は一連の代謝変異、特にRNA
合成を受けている。 DNA合成について示したのと同様に、RNA合
成は、分裂促進刺激後、放射性トレーサー、この
場合トリチウムでラベルしたウリジン（3H−ウ
リジン）を用いて適当に監視できる。RNA合成
は、分裂促進剤による刺激の直後に始まり、
PHA刺激の20時間後には、RNAの増加は当初量
の２倍になることがわかつている。 情報RNA（メツセンジヤーRNAおよび高分子
量RNA）と構造RNA（リボソームRNAおよびト
ランスフアーRNA）の両者が増加するが、より
高い交替値をもつ情報RNAが大部分の新規に生
成した合成RNAに対応する。 この試験の目的は、PHAで刺激された人リン
パ球によるRNA合成に対する最終濃度で0.1，
0.5，１，５，10，50，100μｇ／mlのＬ−アセチ
ルカルニチンの効果を評価するにある。 健康体から得られた人リンパ球によるRNA合
成の評価法は、細胞が12時間倍養され、最後の３
時間が3H−ウリジンの存在下である点を除いて、
前にDNA合成について記載したのと実質的に同
一である。 第６図にプロツトした結果は、Ｌ−アセチルカ
ルニチンがRHAで刺激したリンパ球によるRNA
合成を増進し得ることを示している。現在の知識
に基づくと、増加は構造RNAよりはむしろ情報
RNA（メツセンジヤーおよび高分子量RNA）に
帰しうべきものである。Ｌ−アセチルカルニチン
の存在下にPHAにより刺激され、DNA合成およ
びRNA合成を測定したリンパ球が、実質的に重
なる活性化ピークを示すことから、Ｌ−アセチル
カルニチンで誘起された免疫調整は、続いて
DNA合成にも影響するところのRNA合成の増加
によつて起るということができる。 ２ 白血球に対する効果 幾つかの臨床的および実験的研究によつて、白
血球の運動性が病原性試剤に対する宿主の複合防
御メカニズム上重要なことが示されたことが知ら
れている。実際、もし炎症部位に配置されていな
ければ、細胞数が適当であることは、それのみで
は生体の防護のために充分でない。感染中およ
び／または組織破壊が起つたときに、白血球は明
らかにでたらめの動きを控え、損傷部位で止る。
これらの細胞の走化性勾配に対する反応を明らか
にする機構はまだ明らかでない。疑いもなく、こ
の刺激運動性は多段階現象であり、これには環状
ヌクレオタイド、多数の酵素反応、Na、Ｋ、
ATPアーゼが関与し、微小管および微細繊維の
変異を誘起することから、この現象は ａ 自発移動 ｂ 直接移動 を含む種々のレベルに調整することができる。 健康な供与体の末梢血管から好中性白血球を分
離し、アガロース下で試験移動を行なつた。 種々の濃度（３ないし250μｇ／ml）のＬ−ア
セチルカルニチンと共に行なつた細胞培養から、
直接白血球移動に対する刺激を立証することがで
きた。また、自発移動は、特に投与量６ないし
30μｇ／mlのＬ−アセチルカルニチンにより正の
影響を受ける。Ｌ−アセチルカルニチンは、刺激
の存在下（直接移動の場合）または刺激の不存在
下（自発移動の場合）の細胞の走行直線距離を増
加し得るのみならず、移動細胞の数をも増加し得
る。結果は、要約して表に示し、また第７図に図
示する。 ラツトについてなされた研究は、精管内におけ
る精子の運動が精液中のアセチルカルニチン濃度
に比例することを示した。アセチルカルニチン
は、明らかに、精子の運動に対して最も重要なエ
ネルギー開放基質である。発明者の実施した研究
は、Ｌ−アセチルカルニチンが、化学走化性勾配
および自発運動性の両者に対して白血球の運動性
を刺激することを示した。この現象は、広範囲の
投与量（３ないし250μｇ／ml）において、種々
の強さで、移動細胞数と細胞走行直線距離の増加
をもたらしつつ起る。Ｌ−アセチルカルニチン
は、アシル基のミトコンドリア内膜を横切つての
輸送を促進することにより、余剰エネルギーを放
出し白血球の運動を容易にすると仮定することが
できる。
的応用に関するものであり、さらに詳細に述べる
と、アセチルカルニチンの免疫調整剤としての使
用に関するものである。 アセチルカルニチン、すなわち は公知の化合物であり、その製造法は例えばE.ス
トラツク等によりChem.Ber.86，525／９（1953）
に報告されている。 アセチルカルニチンは、不斉炭素原子を含むの
で、ラセミ型（DL）および光学活性型、すなわ
ち右旋型および左旋型として存在する。 Ｌ−アセチルカルニチンが最も活性な型である
が、以下の記述では、簡単のために上記３種類の
型を全部含めてアセチルカルニチンと称する。 アセチルカルニチンの古い治療的応用は既に知
られている。例えば、米国特許第4194006号には、
ある種のアシルカルニチン、特にアセチルカルニ
チンの心機能障害、心筋無酸素症および心性不整
脈の治療における使用が記載されている。 アセチルカルニチンの以前から知られていた治
療上の使用と免疫調整剤としての使用との間には
全く関係がないことを明確に理解すべきである。
実際、心臓障害に対する治療的活性を有する化合
物が免疫調整剤またはその逆としての活性を有す
ることは全く驚くべきことである。事実、心臓血
管路と免疫システムとの間には公知の理論的・科
学的関係は全くない。例えば、知られている限り
において、レバミソール、メチソプリノールおよ
び胸腺ホルモンは免疫調整剤以外の治療活性をも
つていない。 一方では、現在医師が利用し得る限られた範囲
の免疫調整剤の拡張が好都合なことが明らかであ
り、他方では、前述した免疫調整剤に不都合な副
作用が皆無でないことに注意すべきである。例え
ば、Clin.Immunol.Immunop athol14，70（1979）
に、胸腺ホルモン（チモシン）を投与した患者の
アレルギー反応が報告されている。だから、チモ
シンはアレルギーの既応歴を有する患者に投与す
べきでなく、一般にこの免疫調整剤の注射を受け
ている患者は皮ふ試験により厳しく監視しなけれ
ばならない。レバミソールは種々の副作用をも
ち、この免疫刺激剤を投与された患者はしばしば
吐気およびインフルエンザ様の不快感を訴える。
治療の中止後消失する皮ふの発疹も報告されてい
る。最も重大な副作用は顆粒球減少症であり、可
逆性で治療中止により消失する現象であるが、こ
の医薬を長期にわたつて用いる患者は白血球数の
厳密な監視を必要とする。その上に、Cancer
Treat.Rep.26，1623（1978）に高濃度のレバミソ
ールが人Ｔ細胞の分裂促進剤に対する応答の増大
よりはむしろ抑制を起すことが報告されているの
で、患者の臨床処理には、免疫システムが抑制よ
りは刺激されていることを確保するための注意深
い免疫監視が含まれなければならない。同様な現
象が胸腺ホルモンによつてももたらされる（J.ハ
ツデン、L.チエデイド、P.ミユレン、F.スプレフ
イコ著、パーガモンプレス社1981年発行「アドバ
ンシズ・イン・イムノフアーマコロジー」参照）。
メチソプリノールについてなされた毒性、催奇性
および発がん性研究の結果、この物質は長期投与
されたときでも耐容性がよく副作用が極めて少な
いことを示した。しかし、メチソプリノール分子
は、尿酸への正常な生化学的経路により代謝され
たリンパ球中の天然プリンであるイノシン部分を
含んでいるため、過尿酸血症が認めれた。 上述したとことから、医師にとつて、現在市販
されている公知の免疫刺激剤に通常見られる不都
合な副作用をもたない新規な免疫調整剤の入手が
有用なことが明らかである。 驚くべきことに、アセチルカルニチン、特にＬ
−アセチルカルニチンが、前述した不都合な副作
用のない有効な免疫調整剤であることが判明し
た。 したがつて、この発明のアセチルカルニチンの
免疫調整剤としての使用に本質的に基づくもので
ある。 この発明は、(a)免疫システムを正常に戻し、お
よび／または刺激することを必要とする患者の免
疫システムの刺激に有効な量のアセチルカルニチ
ンおよび(b)医薬として許容される賦形剤からな
る、経口または非経口投与用免疫調整用医薬組成
物に関するものである。 また、この発明は、好ましくは体重１Kg当り約
５ないし50mgのアセチルカルニチンを１日投与量
として、経口もしくは非経口的にアセチルカルニ
チンを患者に投与することからなる、免疫システ
ムを正常に戻し、および／または刺激することを
必要とする患者を処理するための治療方法に関す
るものである。 実際には、アセチルカルニチンは、医薬技術の
分野における当業者に周知の慣用方法により調製
された普通の医薬形態のあらゆる形で経口または
非経口的に投与される。これらの形態には、錠
剤、カプセル、液剤、シロツプ剤等の固体または
液体の経口用単位投与量形態、並びにアンプルお
よびバイアル用滅菌溶液等の注射用形態が含まれ
る。単位投与量形態の場合、組成物は約100ない
し1000mgのアセチルカルニチンから成り立つてい
る。 アセチルカルニチンの免疫刺激作用は、健康な
人および動物から抽出した免疫能のある細胞につ
いて実施した実験的研究により明らかにされた。 上記研究中、次のものについて以下に説明す
る。 (A) マウスにおける研究 試験管内分裂促進刺激によるリンパ球の増殖反
応に対するアセチルカルニチンの影響 (B) 人における研究 １ 試験管内分裂促進刺激によるリンパ球の増殖
反応に対するアセチルカルニチンの影響 ２ 白血球に対するアセチルカルニチンの影響 ３ グリココルチコイドで処理した免疫細胞に対
するアセチルカルニチンの影響 上記の試験が免疫抑制物質または免疫刺激物質
の性質を評価するために世界的に認められたスク
リーニング試験であることは、よく知られてい
る。 (A) マウスにおける研究 試験管内分裂促進刺激 白血球は、もし試験管内で種々の物質により適
当に刺激されると、芽球化現象および増殖を起
す。非免疫性基礎による増殖をひき起す物質は特
に分裂促進剤と呼ばれる。ある種の分裂促進剤は
成熟および非成熟Ｔリンパ球を選択的に刺激し
（ConAすなわちコンカナバリンＡ）、また他のも
の（LPSすなわちリポポリサツカライド）はＢ細
胞に対して特異的である。細胞増殖は、トリチウ
ムでラベルしたチミジン（3Htdr）のような放射
性トレーサーを用いベータカウンターで試料をカ
ウントすることにより適当に監視することができ
る。分裂促進剤は、その選択性により、特別な物
質の作用に感受性をもつ細胞下位集団の同定に役
立つ。 リンパ球は、C57B1／６系、体重18−20ｇの雄
マウスの脾臓から得られた。細胞は、５％仔牛胎
児血清、4mMグルタミンおよび抗生物質を添加
したRPMI1640滅菌培地にけんだくした。引続い
て、細胞をウエル当り５×105細胞の濃度でマイ
クロタイタープレート上に散布した。種々の濃度
（それぞれ４および6μｇ／ml、20および100μｇ／
ml）のConAおよびLPSを分裂促進剤として用い
た。培養開始時に、0.1，0.5，１，５，10，50お
よび100μｇ／ml（最終濃度）のＬ−アセチルカ
ルニチンを加えた。最後の18時間は3Htdr（1μCi）
の存在下で行ない、５％CO2中72時間インキユベ
ートした後、プレートをハーベスターマツシユ
上に吸引した。試料をベツクマンベータカウンタ
ーにより続いて計測し、その結果を毎分カウント
（c.p.m.）で表わした。 第１図および第２図に、分裂促進剤で刺激され
た細胞に対するＬ−アセチルカルニチンの存在下
分裂促進剤で刺激された細胞の変異パーセントを
図示する。勿論、物質の存在または不存在下およ
び分裂促進剤の不存在下にインキユベートした細
胞の最初の放射能は全試料から差引いた。 Ｌ−アセチルカルニチンは、分裂促進剤ConA
またはLPSで刺激された脾細胞による3Htdrの取
込みを促進する。この結果は、Ｂリンパ球に較べ
てＴリンパ球に対する方が大きい。Ｌ−アセチル
カルニチンの増強効果は、それが分裂促進剤によ
り活性化された細胞に接触したときにのみ観察さ
れる。このことは、Ｌ−アセチルカルニチンが分
裂促進性をもたないこと、および分裂促進因子の
生成を誘起する能力のないことを示している。ま
た、Ｌ−アセチルカルニチンの免疫調整作用が分
裂促進剤の使用量によつて異なることも明らかで
ある。これらのことから、ａ）一定濃度の分裂促
進剤における増強作用、ｂ）一定濃度の分裂促進
剤に対し応答能のある細胞の相対的比率の増加が
明らかになる。細胞の刺激に用いた分裂促進剤の
量に従つて、上記物質は種々の濃度において免疫
調整作用を示す。 (B) 人における研究 １ 試験管内における分裂促進刺激 (a) DNA合成 ある種の細菌性もしくは植物性および無機分子
の最低量の存在下における人リンパ球の試験管内
での芽球への変異能および有糸分裂による増殖能
は、試験管内で全有機体の免疫状態および免疫能
の両者を反映する明確な特徴である。リンパ球の
変異は、放射能でラベルしたアミノ酸、通常はト
リチウムでラベルしたチミジン（3Htdr）の分裂
途上細胞DNAへの取り込みを監視することによ
つて評価される。ベータカウンターによる毎分カ
ウント数（c.p.m.）として表わされた同位元素取
込み速度および量は、応答強度を反映し、刺激応
答細胞の数に直接比例している。 リンパ球を刺激するために、植物性の分裂促進
剤を用いた。フイトヘマグルチニン（PHA）お
よびコンカナバリン（ConA）は、Ｂ細胞の増殖
応答に対する関与を無視することができないとし
ても、Ｔリンパ球に作用するものとし、他方
PWM（アメリカヤメゴボウ（American
phytolacca）から抽出した分裂促進剤）はＴ細
胞およびＢ細胞の両者に作用する。 リンパ球刺激試験が試験管内で免疫応答に対す
る物質の影響を評価するのに有用な手段であるこ
とはよく知られている。実際、免疫効果検討中の
物質の存在下における免疫促進刺激後の応答増強
は、物質自身に帰せられ、詳細には１）使用した
分裂促進剤に対する応答能のある細胞の相対的比
率の増加、２）ある分裂促進剤の特定の濃度が引
金となつた応答、３）ひとたび起つた現象の拡
大、４）マクロフアージおよび／またはある種の
リンパ球下位集団のような付属細胞の関与増大に
帰せられる。 この試験の実施に当つては、以前から知られた
方法により両性の10人の健康な供与体の末梢血管
から分離したリンパ球を用いた。活力を調べた
後、細胞を計数し、補体除去した20％AB血清を
添加したRPMI1640培地に１×106細胞／mlの濃
度で移した。細胞けんだく液100μを平底マイ
クロタイタープレート上に散布し、PHA（6γ／
ml）、ConA（10γ／ml）またはPWM（6γ／ml）の
存在下または不存在下、0.1，0.5，１，５，10，
50，100μｇ／mlの濃度のＬ−アセチルカルニチ
ンの添加または無添加の下に、37℃で５％CO2大
気中72時間インキユベートした。トリチウムでラ
ベルしたチミジン（ウエル当り1μCi）を培養終
了16時間前に加えた。プレートを自動装置（ハー
ベスターマツシユ）で吸引した。放射能はベー
タカウンター（ベツクマン）で計測した。各結果
はそれぞれ３回実施した10個の試験の平均値であ
る。 得られた結果を第３図、第４図および第５図に
示す。もし培養物が分裂促進剤により刺激されて
いない場合には、ウエルへの種々の濃度のＬ−ア
セチルカルニチンの添加は何ら意義ある効果をも
たらさない。このことは、Ｌ−アセチルカルニチ
ンが分裂促進性をもたないことを示している。
PHAの存在下では、Ｌ−アセチルカルニチンは
DNA合成を1μｇ／mlおよび100μｇ／mlの濃度で
統計的有意に増強する。リンパ球培養物がConA
で刺激された場合には、増強効果は１および10μ
ｇ／mlでピークに達する。逆に、PWMとインキ
ユベートした細胞はＬ−アセチルカルニチンで僅
かしか影響されず、増強率は22％を越えない。 各図から明らかなように、Ｌ−アセチルカルニ
チンの免疫調整効果は異なる濃度で典型的なダブ
ルピークパターンを示す。この現象は、他の免疫
調整剤に関係して既に報告されており、異なる薬
剤濃度に対して別個の感受性を示す別個の細胞下
位集団に基づくか、または使用濃度によつて別個
の作用を示し得るという事実に基づくようであ
る。 この発明者によつて得られた結果は、前に試験
管内における同様な系中のねずみリンパ球で得ら
れた結果を確証している。すなわち、Ｌ−アセチ
ルカルニチンはＴリンパ球および人Ｂリンパ球に
作用する。 (b) RNA合成 分裂促進活性化後、DNA合成が検出可能とな
る前は、リンパ球は一連の代謝変異、特にRNA
合成を受けている。 DNA合成について示したのと同様に、RNA合
成は、分裂促進刺激後、放射性トレーサー、この
場合トリチウムでラベルしたウリジン（3H−ウ
リジン）を用いて適当に監視できる。RNA合成
は、分裂促進剤による刺激の直後に始まり、
PHA刺激の20時間後には、RNAの増加は当初量
の２倍になることがわかつている。 情報RNA（メツセンジヤーRNAおよび高分子
量RNA）と構造RNA（リボソームRNAおよびト
ランスフアーRNA）の両者が増加するが、より
高い交替値をもつ情報RNAが大部分の新規に生
成した合成RNAに対応する。 この試験の目的は、PHAで刺激された人リン
パ球によるRNA合成に対する最終濃度で0.1，
0.5，１，５，10，50，100μｇ／mlのＬ−アセチ
ルカルニチンの効果を評価するにある。 健康体から得られた人リンパ球によるRNA合
成の評価法は、細胞が12時間倍養され、最後の３
時間が3H−ウリジンの存在下である点を除いて、
前にDNA合成について記載したのと実質的に同
一である。 第６図にプロツトした結果は、Ｌ−アセチルカ
ルニチンがRHAで刺激したリンパ球によるRNA
合成を増進し得ることを示している。現在の知識
に基づくと、増加は構造RNAよりはむしろ情報
RNA（メツセンジヤーおよび高分子量RNA）に
帰しうべきものである。Ｌ−アセチルカルニチン
の存在下にPHAにより刺激され、DNA合成およ
びRNA合成を測定したリンパ球が、実質的に重
なる活性化ピークを示すことから、Ｌ−アセチル
カルニチンで誘起された免疫調整は、続いて
DNA合成にも影響するところのRNA合成の増加
によつて起るということができる。 ２ 白血球に対する効果 幾つかの臨床的および実験的研究によつて、白
血球の運動性が病原性試剤に対する宿主の複合防
御メカニズム上重要なことが示されたことが知ら
れている。実際、もし炎症部位に配置されていな
ければ、細胞数が適当であることは、それのみで
は生体の防護のために充分でない。感染中およ
び／または組織破壊が起つたときに、白血球は明
らかにでたらめの動きを控え、損傷部位で止る。
これらの細胞の走化性勾配に対する反応を明らか
にする機構はまだ明らかでない。疑いもなく、こ
の刺激運動性は多段階現象であり、これには環状
ヌクレオタイド、多数の酵素反応、Na、Ｋ、
ATPアーゼが関与し、微小管および微細繊維の
変異を誘起することから、この現象は ａ 自発移動 ｂ 直接移動 を含む種々のレベルに調整することができる。 健康な供与体の末梢血管から好中性白血球を分
離し、アガロース下で試験移動を行なつた。 種々の濃度（３ないし250μｇ／ml）のＬ−ア
セチルカルニチンと共に行なつた細胞培養から、
直接白血球移動に対する刺激を立証することがで
きた。また、自発移動は、特に投与量６ないし
30μｇ／mlのＬ−アセチルカルニチンにより正の
影響を受ける。Ｌ−アセチルカルニチンは、刺激
の存在下（直接移動の場合）または刺激の不存在
下（自発移動の場合）の細胞の走行直線距離を増
加し得るのみならず、移動細胞の数をも増加し得
る。結果は、要約して表に示し、また第７図に図
示する。 ラツトについてなされた研究は、精管内におけ
る精子の運動が精液中のアセチルカルニチン濃度
に比例することを示した。アセチルカルニチン
は、明らかに、精子の運動に対して最も重要なエ
ネルギー開放基質である。発明者の実施した研究
は、Ｌ−アセチルカルニチンが、化学走化性勾配
および自発運動性の両者に対して白血球の運動性
を刺激することを示した。この現象は、広範囲の
投与量（３ないし250μｇ／ml）において、種々
の強さで、移動細胞数と細胞走行直線距離の増加
をもたらしつつ起る。Ｌ−アセチルカルニチン
は、アシル基のミトコンドリア内膜を横切つての
輸送を促進することにより、余剰エネルギーを放
出し白血球の運動を容易にすると仮定することが
できる。
【表】
３ グルココルチコイドで処理した細胞に対する
効果 コルチコステロイドホルモンは、種々の標的組
織または器官に対して多くの作用を発揮する。あ
る場合には、これらのモルモンは蛋白質合成を誘
起し（アナボリツク作用）、他の場合には、違伝
子転写を抑制しまたは阻害性蛋白分子合成を活性
化する（抗アナボリツク作用）。免疫系において、
10-6Mヒドロコルチゾンの存在下におけるねずみ
胸腺リンパ球の試験管内インキユベーシヨンで急
速な細胞溶解が起ることが観察された。これとは
対照的に、人のリンパ様細胞は、ある実験的に誘
起した状態下または自己免疫性疾患の間を除いて
は、コルチコレジスタントである。これらのデー
タは、活性化されたＴ細胞はある程度グルココル
チコステロイドに感受性があり、従つて、これら
薬剤の治療効果は一部期待できることを示唆して
いる。出願人が企画した実験の目的は、Ｌ−アセ
チルカルニチンとグルココルチコイドのあり得べ
き相乗作用を評価することにある。 健康な両性供与体の末梢血管からリンパ球を分
離し、６日間培養した（２方向混合培養）。細胞
（106／ml）を平底マイクロタイタープレートに移
し、Ｌ−アセチルカルニチン0.1，0.5，１，５，
10，50，100μｇ／mlの存在下または不存在下、
ヒドロコルチゾンと共にまたはなしで、５％CO2
中37℃で20時間インキユベートした。グルココル
チコステロイドに対する感受性は、細胞溶解を記
録することにより評価した。ヒドロコルチゾンは
0.20および0.05mg／mlの濃度で用いた。この濃度
はこの種の実験に最適だとみなされるものであ
る。結果は、第８図にグラフの形で示す。
効果 コルチコステロイドホルモンは、種々の標的組
織または器官に対して多くの作用を発揮する。あ
る場合には、これらのモルモンは蛋白質合成を誘
起し（アナボリツク作用）、他の場合には、違伝
子転写を抑制しまたは阻害性蛋白分子合成を活性
化する（抗アナボリツク作用）。免疫系において、
10-6Mヒドロコルチゾンの存在下におけるねずみ
胸腺リンパ球の試験管内インキユベーシヨンで急
速な細胞溶解が起ることが観察された。これとは
対照的に、人のリンパ様細胞は、ある実験的に誘
起した状態下または自己免疫性疾患の間を除いて
は、コルチコレジスタントである。これらのデー
タは、活性化されたＴ細胞はある程度グルココル
チコステロイドに感受性があり、従つて、これら
薬剤の治療効果は一部期待できることを示唆して
いる。出願人が企画した実験の目的は、Ｌ−アセ
チルカルニチンとグルココルチコイドのあり得べ
き相乗作用を評価することにある。 健康な両性供与体の末梢血管からリンパ球を分
離し、６日間培養した（２方向混合培養）。細胞
（106／ml）を平底マイクロタイタープレートに移
し、Ｌ−アセチルカルニチン0.1，0.5，１，５，
10，50，100μｇ／mlの存在下または不存在下、
ヒドロコルチゾンと共にまたはなしで、５％CO2
中37℃で20時間インキユベートした。グルココル
チコステロイドに対する感受性は、細胞溶解を記
録することにより評価した。ヒドロコルチゾンは
0.20および0.05mg／mlの濃度で用いた。この濃度
はこの種の実験に最適だとみなされるものであ
る。結果は、第８図にグラフの形で示す。
第１図はCOnA4γ／ml（実線）または6γ／ml
（点線）で刺激した雄マウス脾臓細胞の変化率を
示す。第２図はLPS20γ／ml（実線）または
100γ／ml（点線）で刺激した雄マウス脾臓細胞
の変化率を示す。第３，４、および５図は、それ
ぞれPHA、ConA、およびPWMで刺激した人末
梢リンパ球のDNA合成の増加率を示す。第６図
はPHAで刺激した人末梢リンパ球のRNA合成の
増加率をウリジンでモニターして調べた結果（白
丸を結ぶ線）を、3Htdrでモニターした増加率
（黒丸を結ぶ線）と比較して示す図である。第７
図は人白血球の直接移動（実線）および自発移動
（点線）の直線距離を示す。第８図は、コルチゾ
ン0.20γ／ml（実線）または0.05γ／ml（点線）を
加えた人リンパ球の細胞溶解を示す。
（点線）で刺激した雄マウス脾臓細胞の変化率を
示す。第２図はLPS20γ／ml（実線）または
100γ／ml（点線）で刺激した雄マウス脾臓細胞
の変化率を示す。第３，４、および５図は、それ
ぞれPHA、ConA、およびPWMで刺激した人末
梢リンパ球のDNA合成の増加率を示す。第６図
はPHAで刺激した人末梢リンパ球のRNA合成の
増加率をウリジンでモニターして調べた結果（白
丸を結ぶ線）を、3Htdrでモニターした増加率
（黒丸を結ぶ線）と比較して示す図である。第７
図は人白血球の直接移動（実線）および自発移動
（点線）の直線距離を示す。第８図は、コルチゾ
ン0.20γ／ml（実線）または0.05γ／ml（点線）を
加えた人リンパ球の細胞溶解を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 免疫システムを正常に戻し、および／ま
たは刺激することを必要とする患者の免疫シス
テムの刺激に有効な量のアセチルカルニチン、
および、 (b) 医薬として許容される賦形剤 からなる、経口または非経口投与用免疫調整医
薬組成物。 ２ アセチルカルニチンがＬ−アセチルカルニチ
ンである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ アセチルカルニチン約100ないし約1000mgか
らなる、単位投薬量形態の特許請求の範囲第１項
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48866A/81 | 1981-07-09 | ||
| IT48866/81A IT1143214B (it) | 1981-07-09 | 1981-07-09 | Acil derivato della carnitina quale immunomodulatore |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5823620A JPS5823620A (ja) | 1983-02-12 |
| JPH0222730B2 true JPH0222730B2 (ja) | 1990-05-21 |
Family
ID=11268844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57120452A Granted JPS5823620A (ja) | 1981-07-09 | 1982-07-09 | カルニチンのアシル誘導体からなる免疫調整活性を有する医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4415588A (ja) |
| JP (1) | JPS5823620A (ja) |
| BE (1) | BE893812A (ja) |
| CH (1) | CH650149A5 (ja) |
| IT (1) | IT1143214B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH676930A5 (ja) * | 1988-05-26 | 1991-03-28 | Bernardini Attilio | |
| US5641764A (en) * | 1989-03-31 | 1997-06-24 | Peter Maccallum Institute | Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy |
| IT1255039B (it) * | 1992-03-11 | 1995-10-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina nel trattamento di pazienti hiv-sieropositivi presentanti deficit di carnitina. |
| IT1258491B (it) * | 1992-09-24 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento di pazienti affetti da aids e sindromi correlate e di pazienti asintomatici hiv- sieropositivi. |
| IT1263004B (it) * | 1992-10-08 | 1996-07-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti. |
| AU6922994A (en) * | 1993-06-21 | 1995-01-17 | Bernardini, Attilio | Use of acylcarnitin to treat illnesses caused by aids |
| US5569457A (en) * | 1994-11-18 | 1996-10-29 | Shug; Austin L. | Method of stimulating antibody formation |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| WO2022215085A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | A synergistic composition for potentiating stabilized atp |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
-
1981
- 1981-07-09 IT IT48866/81A patent/IT1143214B/it active
-
1982
- 1982-07-07 CH CH4144/82A patent/CH650149A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 US US06/396,279 patent/US4415588A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-09 JP JP57120452A patent/JPS5823620A/ja active Granted
- 1982-07-09 BE BE0/208567A patent/BE893812A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH650149A5 (it) | 1985-07-15 |
| US4415588A (en) | 1983-11-15 |
| BE893812A (fr) | 1982-11-03 |
| IT1143214B (it) | 1986-10-22 |
| IT8148866A0 (it) | 1981-07-09 |
| JPS5823620A (ja) | 1983-02-12 |
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