JPH0222733B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

(1) 産業上の利用分野 本発明は局部に投与した場合に抗アレルギー活
性を有し、従つてこのようにしてアレルギーを原
因とする結膜炎、鼻炎、気管支喘息のような種々
な病気の処置を可能とする新薬に関する。 (2) 従来の技術 先行技術の抗アレルギー剤は下記の３つの範疇
に分類することができる。 − 細胞炎症因子に作用するコルチコステロイド − 肥胖細胞脱顆粒抑制剤 − 抗ヒスタミン剤 本発明による薬剤はこの範疇では標準的な薬剤
と考えられる、ナトリウムクロモグリケートと少
なくとも同等の肥胖細胞脱顆粒抑制剤である。し
かし、本薬剤はさらに今日までその特性について
はとくに注目されていないが非常に有用であるこ
とが分つている抗補体活性を備えている。 Ｎ−アセチル−αおよびβ−アスパルチルグル
タミン酸（Ｎ−Acetyl−（α，β）−
aspartylglutamicacid以下NAAGAと略記する）
はそのいくつかの塩が公知であるように公知の化
合物である。これらの化合物の或る薬理上の特性
も公知である。しかし、今日までこれらが中枢神
経系で、その薬理上の活性にもとずいた医療以外
に応用されるとは期待されていなかつた。従つ
て、フランス特許公告公報第2257270は脳疲労、
シヨツク症状、喘息症状などの治療にＮ−アセチ
ル−αおよびβ−アスパルチルグルタミン酸を用
いることを勧めている。さらに、このような応用
の場合に、重要なことはＮ−アセチル−αおよび
β−アスパルチルグルタミン酸をタブレツト、カ
プセル、経口摂取されるべき組成物または注入可
能の溶質の形で全身、経口、または腸管外で投与
されるべき薬剤に混入することである。 (3) 発明が解決しようとする問題点 本発明の基礎として、NAAGAとその塩が以
前には考えられなかつた肥胖細胞脱顆粒抑制剤の
特性を有していることが確立されている。肥胖細
胞の脱顆粒およびそれにより生じる炎症媒体（ヒ
スタミン、プロスタグランデイン、ルーコトリン
など）の遊離はアレルギー症状の発生に根本的に
重要であることは公知である。さらに、これらの
同じ化合物が抗補体活性を有することが発見され
ており、これは特に興味のあることである。なぜ
なら補体系は血管拡張活性を有するアナフイラト
キシ成分や走化性成分を媒体として毛管透浸性
（成分C3a，C5a，C4a）の増大や炎症細胞の移動
の増加における炎症のメカニズムに重要な役割を
演ずることが分つているからである。最後に、ア
レルギー炎症の重要な素因子に対して拮抗するこ
れら２つの活性が先に示したNAAGA濃度で等
張圧溶液中に塩の形で存在する本発明の薬剤に結
合されていることが明らかになつた。つまり、公
知のNAAGA塩が中枢神経系の治療のみならず、
上記の作用特性よりアレルギー治療に有効であ
り、このことによりこの薬剤が興味のあるものに
なり、かつアレルギー治療のための作用態様にお
いて新規性を有することになる。この薬剤が全く
無害であるということで治療に使用できることに
なつた。 試験を行つたところによると、同じ酸または塩
をベースにした、全身投与にすすめられる公知の
薬剤はアレルギー性疾患の治療に効果のないこと
に注目することが重要である。従つて、局部応用
するようにした製薬として、粘膜、特に目、鼻、
気管支の粘膜などへの局部投与に用いられるこの
薬剤の保護を請求することは、それ自体公知の化
合物の新たに発見された抗アレルギーの治療活性
から利益を得ることを可能とし、この治療活性が
先行の調製形式では表わされ得ないものである限
り、十分に正当なことである。 (4) 問題点を解決するための手段 本発明の薬剤は、等張圧の水溶液中に溶液100
ml当りＮ−アセチル−αおよびβ−アスパルチル
グルタミン酸の質量で、１乃至６％の濃度、好ま
しくは２乃至４％の濃度の薬理上認め得る上記酸
の塩を必須として含んでいる。 (5) 作用 本発明の薬剤は抗アレルギー効果をもたらすの
に有益で、とくに次の治療においてそうである。 − 目の場合は、アレルギー性結膜炎の治療。 − 鼻の場合は、アレルギー性鼻炎の治療。 − 気管支の場合は、アレルギー性喘息の治療。 これらの治療に応用する時は、本発明の薬は鼻
溶液、目薬、気管支エアゾル用溶液という形に加
工されており、このタイプの製薬に通常決められ
た規定に従つてこの薬剤には従来の佐薬や防腐剤
が含まれている。 Ｎ−アセチル−αおよびβ−アスパルチルグル
タミン酸とその塩は前述したフランス特許出願第
2257270号で説明されており、それ自体公知の方
法に従つて調製される。これらは本発明の抗アレ
ルギー剤として使われる濃度では容易に水に溶け
る。この薬剤ではNAAGAがナトリウム、カル
シウム、マグネシウム塩などのようなアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩の形、或いはジメチ
ルアミノエタノールまたはジエチルアミノエタノ
ールのようなアミノアルコールで形成された塩の
形、或いはリジンのような基礎アミノ酸で形成さ
れた塩などの形にすると有利である。一般に、無
機または有機塩基だけかまたは両者がミツクスし
た状態の薬学上認められる塩ならばいずれでも使
用することができる。もし適当なら水化物の形で
用いてもよい。 好ましい１実施例では、本発明による薬剤は次
に挙げる特徴を有効に備えている。 １ 溶液が等張性で、250乃至350mOSm、好ま
しくは300mOSmの範囲の浸透圧モル濃度を有
し、この浸透圧モル濃度はとくに塩化ナトリウ
ムNaClを加えることにより調節することがで
きる。 ２ PHは6.5乃至7.5で、7.0±0.3ぐらいが好まし
い。これはHClまたはNaOHで調節できる。 ３ 溶液は無菌状態であり、例えばフランスフア
ーマコピアＸ−V.2.1.1版に掲載された「膜浸
透による殺菌試験」通りのものである。 ４ この溶液はその使用期間（無菌の瓶を開けて
から少なくとも15日間）中は溶液の無菌性を保
持するために防腐剤を含んでいる。この防腐剤
は、例えば、従来局部応用のために溶液の状態
で使用されるものの中から選んだ防腐剤（例え
ば塩化ベンザルコニウム）またはフランスフア
ーマコピア誌が推薦する、ｐ−ヒドロキシベン
ゾイク酸またはそのエステル、ベンジルアルコ
ール、チオマーサル、クロロブタノールなどの
ような防腐剤のいずれでもよい。 (6) 実施例 これより本発明について次に挙げる実施例によ
り、より詳細に示すが、これらの実施例はいかな
る限定を意味するものでなく、また本発明の思想
から逸脱することなく当業者の技術に応じて色々
に変えることができる。 実施例：鼻溶液 先に述べた先願の特許出願の実施例７に従つて
作製したNAAGAを用いるか、または同特許出
願の実施例６に従つて得られた水化マグネシウム
塩を用いて、本発明による鼻溶液を調製した。そ
の処方は次の通り。 実施例 ．１ NAAGAのマグネシウム塩 …３ｇ （NAAGA酸の２ｇに対応する） 塩化ベンザルコニウム …0.01ｇ 塩化ナトリウム …0.7ｇ 塩 酸 …q.s.PH6.8 清 水 …100ml 浸透圧モル濃度は300mOSm 実施例 ．２ NAAGAのマグネシウム塩 …６ｇ （NAAGA酸の４ｇに対応する） 塩化ベンザルコニウム …0.01ｇ 塩化ナトリウム …0.2ｇ 塩 酸0.1N …q.s.PH6.8 清 水 …100ml 浸透圧モル濃度は300mOsm この薬量を１日３回から５回、各鼻孔に１度噴
入する。 実施例：目薬 同じように、本発明による目薬を調製する。そ
の処方は次の通り。 実施例．１ NAAGAのマグネシウム塩 …３ｇ （NAAGA酸２ｇに対応する） 塩化ベンザルコニウム …0.01ｇ 塩化ナトリウム …0.7ｇ 塩 酸 …q.s.PH7.3 清 水 …100ml 実施例 ．２ NAAGA …４ｇ 塩化ベンザルコニウム …0.01ｇ 塩化ナトリウム …0.2ｇ 水酸化ナトリウム、NaOH、0.1N …q.s.PH7.3 （これでNAAGA酸は中和する） 清 水 …100ml 実施例．３及び．４ 本実施例の組成物はNAAGAが特にα型（実
施例．３）はβ型（実施例．４）のどちらか
であることを除いては実施例．１におけるのと
同じである。このα型とβ型とは例えばフランス
特許第1477573号に説明された調製法を応用する
ことにより別々に分けることができるが、他の実
施例で用いられた調製方法によればα型とβ型を
混合することになる。 これらの各組成物の投薬量は１日に３回から５
回、各目に１滴落すのがよい。 実施例：気管支用エアゾル溶液 気管支用エアゾルとして使用する場合は、次に
挙げる組成物を使用する。 NAAGAのマグネシウム塩 …３ｇ （NAAGA酸の２ｇに対応する） 塩化ベンザルコニウム …0.01ｇ 塩化ナトリウム …0.7ｇ 塩酸0.1N …q.s.PH6.8 蒸留水 …100ml １日当りの投薬量は30から50mlで噴霧してよ
い。 実施例 繊毛の動きに関する実施例１の薬剤の急性耐性
のテスト。 序 これらの試験は滴下するか、スプレーするかま
たはエアゾルいずれかの形で鼻の局部に投与する
ためのすべての製品に対する予備的な性質のもの
である。実際、製品の治療上の利点がどのような
ものであろうと、大事なことは繊毛の動きを阻害
してはならないということであるが、この繊毛の
動きとは粘液性繊毛系（muco−ciliary system）
により構成された上部通気路の最初の“防衛線”
の運動成分であり、その役割は空気中に浮遊する
ほこりのような無数の微粒子から成る汚物や種々
のアレルギー源や微生物を吸つた空気から除去す
ることである。 材料と方法 ここで使用された技術はマイクロフオト−オシ
ログラフイという名称で説明されている（エル・
ジイ・シユバンス・ジイ・エフ・ルノン共著の
「繊毛のビートのリズムに関する研究」）（アクタ
オトラリン、1970−70、16−28）。 この研究では、通気路感染の臨床的微候の全く
ないモルモツトまたウサギを使用した。これらの
動物を死なせてから、鼻の隔膜または気管を切開
した。これらの組織をPBS保存液に入れておき、
上皮組織を約１mm²の面積にわたつてはがす。動く
無数の繊毛を有する細胞を含んだこの見本の局部
に光をあてて繊毛のビートを記録できるマイクロ
フオトエレクトリツクシステムを装備した特殊顕
微鏡の下において観察室に置く。 この測定方法は適当な寸法のダイヤフラムのす
きまの前で動く繊毛の500倍の拡大像により生じ
る光の変動を記録することである。増幅してか
ら、光の変動をグラフ記録する。 繊毛の動きが阻害されると、繊毛のビード頻度
の減少という形で現われる。このような阻害は１
つには繊毛の細胞と接触する物質の固有の細胞毒
性によるものであるが、もう１つは繊毛のビート
の生理機能上根本的に重要な２つの物理的および
化学的要因、すなわちPHと溶液の浸透圧モル濃度
によるものである。 結 果 実施例．１の組成物（NAAGA2％、マグネ
シウム塩）および．２（NAAGA4％、マグネ
シウム塩）に関して、得られた結果は表１に示さ
れている。 毒学的の専問家は鼻に投与するための調剤につ
いては細胞毒性の評価に関する生理学的データに
もとずく規準がよいとしている。すなわち「接触
してから20分後最初の繊毛のビート率を50％以上
も減らさない溶液（または懸濁液）ならよい。」
としている。実施例．１および．２による薬
剤で20分を越える接触時間の後に得られたすべて
の値は十二分な余裕を以て上で示された許容範囲
内に納まつている。 先述の特許出願に従つて調製されたナトリウム
塩または同特許出願の実施例５に従つて得られた
カルシウム塩をNAAGAのマグネシウム塩の代
りに用いたとしても同じ結果が得られる。 実施例 上部通気路の粘膜における活性補体の作用。 実施例の薬剤の保護活性。 序 ウサギの上部通気路の繊毛粘膜に従来のまたは
別の経路によつて活性化された補体が生じると、
上皮組織細胞のレベルで繊毛のビートが素早く抑
制され、かつ極めて著しい細胞学的病巣が生じる
ことが実験で示されている（エム：エトヴアン、
エル．ジ．シユヴアンス、アン．イミユノル。
（パスツール研究所）1980−1310、13−42）。 細胞分解する補体の末端成分C5乃至C9の組成
により生ずるこの破壊を人間の鼻の粘膜の部分で
観察することは可能であつた。 生理病理学的には、呼吸粘膜の補体をもたらす
てれらの病巣は繊毛の動きを阻害しかつアレルギ
ー性粒子を粘膜に送り込みしかも残存させること
により、局部炎症の反応を高めるという大きな役
割を演じ、先に述べたように、補体の活性化によ
りアレルギー症状にかかわりのある媒介物が遊離
すると考えられる。 われわれは繊毛の動きに関する資料と電子顕微
鏡の使用により実施例．１および．２の組成
物の抗補体活性について研究した。 材料と方法 実験動物はウサギである。これを死なせてから
その気管を切開し、次にこれをカツトしていくつ
かの適当な長さの均等の部分（３つぐらいの気管
リング）に分ける。これらのリングを開いて、次
のように配分する。 − リングのうちの１つ（これを標準とする）を
ハンクス保存液に入れる。 − 残りの各リングを10mlの実施例．１の実験
溶液と実施例．２の実験溶液のそれぞれに入
れる。 37℃で15分間培養してから、繊毛のビート頻度
を測定し、次にその見本を先のうさぎの血清１ml
中に浸たす。 次に、５mg／mlの濃度のデキストラン硫酸塩
（補体の活性体）を別々の見本に加え、これらの
見本を20分間培養する。この培養期間後、繊毛の
ビート頻度について再度測定する。 いくつかの実験においてマイクロフオトオシロ
グラフによるデータを加えて電子顕微鏡を使用し
て処理された対照気管片部を毒物学的に研究し
た。 結 果 行つたそれぞれの実験結果は表２に示されてい
る。この結果によれば、対照見本では活性化され
た補体と接触して20分後繊毛の動きが完全に抑制
されることが分つた。 同じ実験條件のもとでは、しかし血清が活性化
されていない場合は、繊毛の動きは数時間観察さ
れたことを強調しなければならない。 もし活性血清中で粘膜を培養する前に実施例
．１および．２による組成物の中で20分間粘
膜を培養した場合、活性血清と接触後、繊毛の動
きが通常のビート率で続くものであることを注目
されたい。 結 論 実施例．１および．２による組成物は呼吸
粘膜を補体の活性化により生じる毒性病巣に対し
て極めて明確にかつ再生自在に保護する。 NAAGAのマグネシウム塩の代りに、先述し
た特許出願の実施例．１または．２に従つて
調整されたジメチルアミノエタノールまたはジエ
チルアミノエタノールを備えた塩或いは同特許出
願の実施例７により得られたリジンを備えた塩を
用いても同じ結果が得られる。 実施例 ウサギのアレルギー性結膜炎における実施例
による組成物の活性。 方 法 この実験原案は岡田他による研究に従つて作ら
れた（岡田−島田著、インベスチゲーシヨン オ
フタルモル ビジイビリイテイ サイエンス、
1980年２月19日、巻176−181） 使用されたアレルギー性結膜炎のモデルはウシ
のガンマグロブリンに対するウサギの抗体を局部
的に注射することによりウサギを結膜炎の免疫に
することである。次にウシのガンマグロブリンを
静脈に注入することにより結膜炎の沈澱物を得
る。アレルギー性炎症の効果は、結膜の重さが増
えるということ、また抗原を注射する前に静脈に
注射されたヨウ素−125でラベルされたウサギの
血清アルブミンへの結膜毛細管の浸透性が高まる
という形で認められる。 ウシのガンマグロブリンを注射して２時間後に
ウサギを死なせ、次に目を取り除き、結膜を切開
し、重さを測つて、放射能測定に回す。 ３つのパラメータを記録する。すなわち − 結膜の重さ − 結膜１mgの、血液１mlに対する放射能の比率
とされる、結膜−血液の浸透性指数。 − 結膜内で再分離した、ラベルされた血清アル
ブミンの量。 調査中の製品の保護効果を見るために、６匹の
ウサギを１組にしたものを、いく組か作り、これ
らに次に挙げる回数で目薬をさす。 Ｄ−３：各目に２滴、６回。 Ｄ−２：各目に２滴、６回。 Ｄ−１：各目に２滴、６回。 Ｄ−０：ラベルされた血清アルブミンを注射する
８時間前、４時間前、30分前の３回 なんの処置もせずまたアレルギーを誘発させる
こともしていない通常のウサギ６匹を１組（「未
感染」組）と結膜の沈澱する前に生理的血清の滴
下を受ける６匹の標準ウサギの１組（「結膜炎標
本」）とを作る。 結 果 アレルギー性結膜炎症の３つのパラメータを研
究して得られた結果が表３に示されている。 これらの試験から考えられるように、実施例
の本発明による目薬にはウサギのアレルギー性結
膜炎症に対する大きな保護活性があることが分
る。この目薬の活性は基準薬剤として使われた目
薬に含まれた、濃度が２％のナトリウムクロモグ
リケートの活性よりもすぐれていることが見られ
る。この試験の結果からも濃度の選択が重要であ
ることが分る。なぜなら３倍に薄めた実施例．
１の目薬は不活性であると考えなければならない
からである。 さらに、これらの結果によれば、NAAGA濃
度が等しい場合は、α型とβ型およびその混合物
は同等の活性を有するものであることが示されて
いる。 実施例 モルモツトの鼻の粘膜におけるNAAGAの肥
胖細胞脱顆粒抑制作用。 方 法 基本的には、テストの要点はモルモツトの鼻粘
膜における単位面積当りの顆粒肥胖細胞の数を顕
微鏡で確めることと、この数の肥胖細胞にヒスタ
ミン遊離物質48／80を投与することに関して研究
することにある。選ばれた実験動物はモルモツト
である。モルモツトは３日間日に２回各鼻孔に
0.1mlの研究中の製薬をさしてから、濃度２％の
溶液状のヒスタミン遊離物質48／80の0.1mlを鼻
に滴下する。最後の点滴後１時間してモルモツト
を死なせる。 死なせてから、その鼻粘膜を取り除き、次に固
定してトルイジンブルーで染色して、顆粒肥胖細
胞の色別ができるようにする。各モルモツト毎に
顕微鏡視野内で100ケ所に含まれる肥胖細胞を顕
微鏡を見ながらカウントする。 結果と結論 表４で示されたように、肥胖細胞の顆粒は２％
または４％の濃度のNAAGAをベースにした本
発明の製薬で局部的に予防処置を行うことにより
完全に保護する。比較すると、NAAGAをベー
スにした溶液と同じ実験條件で使用した濃度２％
のナトリウムクロモグリケート（市販溶液）は保
護効果がNAAGA溶液よりも約40％だけ劣つて
いることが分る。 従つて、本発明の実施例．１または．２に
よる局部滴下の形で投与される薬剤はモルモツト
の鼻粘膜のレベルで非常に著しい肥胖細胞脱顆粒
抑制活性を備えている。その結果は基準薬剤であ
るナトリウムクロモグリケートの効果よりまさつ
ていることは明らかである。 実施例 アレルギー性結膜炎の処置における実施例．
２による組成物の臨床的研究。 試験は二重盲検法で行つた。目的は治療に使用
されている濃度２％の眼科溶液状のナトリウムク
ロモグリケートとの比較において、慢性アレルギ
ー性結膜炎にかかつている患者の目の症状および
炎症を起した結膜の微候に対して実施例．２に
よる組成物、すなわち濃度４％の眼科溶液がどの
ような効果があるかを確認することであつた。 この比較研究の結果は、33人の男女の患者を無
作為に２つのグループに分けて行つたものであ
る。 − 17人は１日に３回から５回、処置しようとす
る各目に１滴の割合で２週間実施例．２の組
成物を滴下した。次にこれらの患者は後の２週
間を同じ投与量の、濃度２％の目薬（市販の目
薬）であるナトリウムクロモグリケートを目に
さした。 − 16人は上の場合と逆の順番で、また同じ期間
同じ目薬をさした。 このように患者を無作為に配分したが、臨床的
特徴のみならず試薬の投与期間およびそれに伴う
処置の施行といつた点からうまい具合に２つのグ
ループに均質に分けることができた。 結果は次の通りである。

【表】 両目薬に対す目の耐性は良好であると診
断された。
結 論 眼科溶液状のNAAGAおよびナトリウムクロ
モグリケートの効能を比較するための、この臨床
的二重育検法によつて両目薬に関する結果を比較
して65％以上の患者に目の症状に改善が見られた
ことが分つた。 患者が表明した好みを分析すれば、実施例．
２の組成物が好ましいことは明らかである（好み
を表明した者の67％が組成物が好いとするのに対
してクロモグリケートを好しとする者が33％であ
る）。 実施例 実施例による組成物の臨床的研究。 この研究では家庭内のほこりとか粉とか干し草
などに対するアレルギー性喘息にかかつている者
６名が係わつた。 これらの患者の場合、実施例による、濃度２
％の気管支エアゾル用溶液の保護効果について調
査した。 この組成物10mlを10分間患者にネブラーゼ（噴
霧）させてからこれらの患者では喘息のもとにな
るアレルギー抗原を用いて誘発テストを行つた。 肺活量計（MEFR）により呼気流量を測つた
結果とNAAGA＋アレルギー抗原による誘発の
後に呼吸アレルギーの臨床的徴候とを以前に
NAAGAを投与しないで同患者にほどこした誘
発テストと関連させて比較した。 表５にはこれらそれぞれの患者から得た結果が
要約されている。 アレルギー抗原を吸うことにより直ちに生じた
気管支収縮筋の反応そして／または時間をおいて
生じた気管支収縮筋に対する保護作用については
６ケースのうちの５ケース（No.s.1，２，３，４，
６）を注目されたい。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 (7) 効果 実施例の組成物及び報告された結果はいかなる
制約もなしに与えられたことをすでに示した。特
に、好ましい形で生じた組成物の作製方法に続い
て、α型及びβ型の組成物が薬剤中に混合して存
在していることに注意されたい。しかし、本発明
は特にα型もしくはβ型として得られる組成物を
使用することによつても応用することができる。
同様に、無機もしくは有機塩基で形成した、局部
投与に薬理上用いることのできる塩である
NAAGA塩の他の種類のものを用いることもで
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 等張圧の水溶液中にこの水溶液の総重量に対
   するＮ−アセチル−αおよびβ−アスパルチルグ
   ルタミン酸の質量で、１乃至６％の濃度の薬理上
   認め得る上記酸の塩を含む、局部投与のための抗
   アレルギー活性を有する薬剤。 ２ 前記塩はナトリウム、カルシウム、マグネシ
   ウム、及び塩基性アミノデルコールもしくはアミ
   ノ酸で形成した、薬理上認め得る塩の中から選択
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の局部投与のための抗アレルギー活性を有する
   薬剤。 ３ 前記濃度が２乃至４％の間であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
   局部投与のための抗アレルギー活性を有する薬
   剤。 ４ 水溶液は浸透圧モル濃度が250乃至350mOsm
   の間にあり、PHが6.5と7.5の間にあることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれ
   かに記載の局部投与のための抗アレルギー活性を
   有する薬剤。 ５ 浸透圧モル濃度が300mOsmの範囲にあり、
   PHが７（±0.3）のオーダであることを特徴とする
   特許請求の範囲第４項に記載の局部投与のための
   抗アレルギー活性を有する薬剤。 ６ 水溶液がこれを少なくとも15日間無菌状態に
   保持するために適当な防腐剤を含むことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか
   に記載の局部投与のための抗アレルギー活性を有
   する薬剤。 ７ 目薬、鼻点滴約、もしくは気管支用エアゾル
   の形式のものであることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の局部投
   与のための抗アレルギー活性を有する薬剤。 ８ α型及びβ型のNAAGAを混合状に含むこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第７項
   のいずれかに記載の局部投与のための抗アレルギ
   ー活性を有する薬剤。 ９ 特にα型もしくはβ型のNAAGAを含むこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第７項
   のいずれかに記載の局部投与のための抗アレルギ
   ー活性を有する薬剤。