JPH02233694A - ペプチド化合物及びその用途 - Google Patents
ペプチド化合物及びその用途Info
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- JPH02233694A JPH02233694A JP1052901A JP5290189A JPH02233694A JP H02233694 A JPH02233694 A JP H02233694A JP 1052901 A JP1052901 A JP 1052901A JP 5290189 A JP5290189 A JP 5290189A JP H02233694 A JPH02233694 A JP H02233694A
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- Japan
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- formula
- phe
- acid
- ala
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新竃なペプチド化合物、その酸付加塩及び水和
物並びにこれらの内の少なくとも一種類の物質を有効成
分とする製剤用、殊に鎮痛剤用組成物に係る。
物並びにこれらの内の少なくとも一種類の物質を有効成
分とする製剤用、殊に鎮痛剤用組成物に係る。
（従来の技術）
モルヒネ等の外因性オピエートは強力な鎮痛作用を宵し
ているが習慣性、耽溺性等の副作用を伴う点に問題があ
る。
ているが習慣性、耽溺性等の副作用を伴う点に問題があ
る。
１３７０年代初頭に、オピ二一トに対するレセプターが
鴫乳動物の脳内に存在することが立証されたことを契機
として、内因性のモルヒネ様物質の検索が数多くの研究
グループにより試みられた。その結果、１９７５年に！
Ｉｕｇｈｅｓ等によりエンケフ１リン （｝ｉ：ｎｋｅ
ｐｈａｌｌｎ）が内因性モルヒネ様のペプチドとして発
見された［Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ。”Ｎａｔｕｒｅ
”２５８， ５７７ （１９７５）］．更にエンケフ１
リン類縁体の検索並びに構造と活性との相関解明に関す
る研究が盛んに行われ、その結果β一エンドルフィンが
発見された。このβ一工冫ドルフィンは３１個のアミノ
酸から構成されるポリペプチドであるために製造が極め
て困難であり、従って医薬として供するための大量生産
に難点を有している。一方、合成工冫ケファリンの研究
状況については、本発明者の一人である下東等の総説［
下東康幸、脇道典、泉屋信夫、 “蛋白質核酸酵素”２
８． １３２１（１９８３）］に詳述されているが、そ
の開発はａ》製造が容易な低分子化合物であること、ｂ
）レセプター親和性の高いこと％ Ｃ）アミノペプチ
ダーゼ、カルボキシペプチダーゼ等の加水分解酵素に対
する抵抗性の高いこと％ ａ）吸収、拡散が容易なこと
、ｅ）血液脳関門の通過が可能なこと、ｒ）経口投与が
可能であること、ｇ）副作用の少ないこと等を目標に進
められてきており、エンケファリンを母体としてアミノ
酸の置換、アミノ酸残基の修飾、短鎖化、環化等につい
て検討を加えるものであった。
鴫乳動物の脳内に存在することが立証されたことを契機
として、内因性のモルヒネ様物質の検索が数多くの研究
グループにより試みられた。その結果、１９７５年に！
Ｉｕｇｈｅｓ等によりエンケフ１リン （｝ｉ：ｎｋｅ
ｐｈａｌｌｎ）が内因性モルヒネ様のペプチドとして発
見された［Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ。”Ｎａｔｕｒｅ
”２５８， ５７７ （１９７５）］．更にエンケフ１
リン類縁体の検索並びに構造と活性との相関解明に関す
る研究が盛んに行われ、その結果β一エンドルフィンが
発見された。このβ一工冫ドルフィンは３１個のアミノ
酸から構成されるポリペプチドであるために製造が極め
て困難であり、従って医薬として供するための大量生産
に難点を有している。一方、合成工冫ケファリンの研究
状況については、本発明者の一人である下東等の総説［
下東康幸、脇道典、泉屋信夫、 “蛋白質核酸酵素”２
８． １３２１（１９８３）］に詳述されているが、そ
の開発はａ》製造が容易な低分子化合物であること、ｂ
）レセプター親和性の高いこと％ Ｃ）アミノペプチ
ダーゼ、カルボキシペプチダーゼ等の加水分解酵素に対
する抵抗性の高いこと％ ａ）吸収、拡散が容易なこと
、ｅ）血液脳関門の通過が可能なこと、ｒ）経口投与が
可能であること、ｇ）副作用の少ないこと等を目標に進
められてきており、エンケファリンを母体としてアミノ
酸の置換、アミノ酸残基の修飾、短鎖化、環化等につい
て検討を加えるものであった。
しかしながら、充分に満足し得るに足る化合物は見い出
されるには至っていないのが実情であった。そこで、本
発明者等は更に種々の検討を重ねた結果、好適な数種の
ペプチド化合物を既に発見している（例えば、特開昭８
３ − ５８５９９及び同６３− １２８８９２）。
されるには至っていないのが実情であった。そこで、本
発明者等は更に種々の検討を重ねた結果、好適な数種の
ペプチド化合物を既に発見している（例えば、特開昭８
３ − ５８５９９及び同６３− １２８８９２）。
（発明が解決しようとする課題乃至発明の目的）本発明
の主たる目的は製造が比較的容易であり、オビオイド活
性を有しており、従って鎮痛剤の有効成分として使用可
能な新規のペプチド化合物を提供することにある。
の主たる目的は製造が比較的容易であり、オビオイド活
性を有しており、従って鎮痛剤の有効成分として使用可
能な新規のペプチド化合物を提供することにある。
本発明の付随的目的は鎮痛作用の発現が剤型に左右され
ることのない新規のペプチド化合物を提供することにあ
る。
ることのない新規のペプチド化合物を提供することにあ
る。
（課題を解決し、目的を達成するための手段及び作用）
本発明によれば、上記の目的は、式
ＮＯＩ
〔式中、ＸはＤ−▲ｌａ， Ｄ−ｇｅｔ（０）又はＤ一
▲ｒｇを意味し、ＹはＰｂｅ，Ｐｈｅ（ＮＯａ）又は）
ＩｅＰｈｅを意味し、２はＮｕ−ＣＢ ， Ｌｅｕ−Ｉ
ＩＩ−１１：Ｈ＊又はＮＨ−ＣＴｏをＣＨ＊−Ｃｌｌ（
ＣＬ）＊ 意味する］ にて示されるペプチド化合物並びに薬理学的に許容され
るその酸付加塩及び水和物により達成される。
▲ｒｇを意味し、ＹはＰｂｅ，Ｐｈｅ（ＮＯａ）又は）
ＩｅＰｈｅを意味し、２はＮｕ−ＣＢ ， Ｌｅｕ−Ｉ
ＩＩ−１１：Ｈ＊又はＮＨ−ＣＴｏをＣＨ＊−Ｃｌｌ（
ＣＬ）＊ 意味する］ にて示されるペプチド化合物並びに薬理学的に許容され
るその酸付加塩及び水和物により達成される。
本発明によるペプチド化合物は後述の製造例に記載の方
法に従って製造することができ、又汎用のペプチド合成
法、例えば、泉屋等著 「ペブチド合成の基礎と実験」
（株式会社丸善発行、昭和６０年）に記載の方法に従
って製造することができる。
法に従って製造することができ、又汎用のペプチド合成
法、例えば、泉屋等著 「ペブチド合成の基礎と実験」
（株式会社丸善発行、昭和６０年）に記載の方法に従
って製造することができる。
本発明による化合物の酸付加塩とは、その用途との関係
上、薬理学的に許容され得る塩であり、塩形成用の酸と
しては例えば塩酸、硫酸、スルホン酸、燐酸等の無機酸
やクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、マ
レイン酸、コノ１ク酸、酒石酸等の有機酸を挙げること
ができる。
上、薬理学的に許容され得る塩であり、塩形成用の酸と
しては例えば塩酸、硫酸、スルホン酸、燐酸等の無機酸
やクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、マ
レイン酸、コノ１ク酸、酒石酸等の有機酸を挙げること
ができる。
本発明によるベプチド化合物、酸付加塩及び水和物の内
の少なくとも一種類の物質を育効成分として製剤化する
場合に剤型的制限はない。経口投与型の場合には錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤又は溶液剤として
処方することができ、非経口投与型の場合には無菌溶液
剤又は無菌懸濁液剤として処方することができる。
の少なくとも一種類の物質を育効成分として製剤化する
場合に剤型的制限はない。経口投与型の場合には錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤又は溶液剤として
処方することができ、非経口投与型の場合には無菌溶液
剤又は無菌懸濁液剤として処方することができる。
尚、当然のことながら、製剤化に際して賦形剤、滑沢剤
、防腐剤、安定化剤を用いることができる。
、防腐剤、安定化剤を用いることができる。
本発明による化合物の投与量は疾病の種類及び程度、患
者の年齢および体重並びに他の種々の因子を考慮に入れ
て決定される。
者の年齢および体重並びに他の種々の因子を考慮に入れ
て決定される。
（実施例等）
次に製造例、薬効薬理試験等に関連して本発明を更に詳
細に説明する。
細に説明する。
本項における記載を含め、本明細書で用いられる略号は
当該分野で慣用されている略記法に則ったものであり、
各略号とその意味との関係は次の通りであり、アミノ酸
は原則としてＬ一体であり、特にＤ一体について言及す
る場合にはｒＤＪを付記した。
当該分野で慣用されている略記法に則ったものであり、
各略号とその意味との関係は次の通りであり、アミノ酸
は原則としてＬ一体であり、特にＤ一体について言及す
る場合にはｒＤＪを付記した。
Ａｌａ ：アラニン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｐｈｅ（ＮＯａ ） ： ４−ニトロフェニルアラニン
ＩｅＰｈｅ ： Ｎ−メチルフェニルアラニンκｅ
ｔ（０） ’ メチオニンスルフォキサイドＬｅｕ
：ロイシン ▲ｒｇ：アルギニン Ｔｙｒ ：チロシン ｃｒｙ ：グリシン Ｂｏｃ ： ｔ−プチルオキシカルボニルＧｌｙ
ｏｌ ：グリシンオール ＤＩＩＩＦ ：ジメチルホルムアミドＴＦＡ
：｝リフルオロ酢酸 Ｎｐｙｓ ：３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニ
ル（Ｂｏａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＩＩＣＨ２ＣＩＩ＊Ｓ−）ａ （２ｆｉ２．ＯＢ，
０．２１３ｍｍｏｌ）をメタノーノレ（８１）と水（２
１）に溶かし、（ｎ−Ｂｕ）ａＰ （０．０５５＋ａｌ
， ０．２１３ｉ＋ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。２
２時間後に０℃でＮｐｙｓ−ＣＩ（９７．５■ｇ， ０
．２１３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（Ｂ１）を攪拌し
ながら加えた。Ｏ℃で３０分間、その後室温で３時間反
応させた。不溶物を濾去し、濾液から減圧下に溶媒を除
去した。残渣に水を加え固化させ、濾取し、デシケータ
ー中Ｐ２０６上で乾燥させた。得られた粉末をＤＭＦ
（ｌｍｌ）に溶かしＳｅｐｈａｄｅｘ Ｌト２０カラム
（φ３．８ Ｘｌ４０ｃｍ）に添加し、同じ溶媒で溶離
させた。目的物を含むフラクシロンを集め、減圧下に溶
媒を除去した。残渣からエーテルにより粗結晶を得た。
ＩｅＰｈｅ ： Ｎ−メチルフェニルアラニンκｅ
ｔ（０） ’ メチオニンスルフォキサイドＬｅｕ
：ロイシン ▲ｒｇ：アルギニン Ｔｙｒ ：チロシン ｃｒｙ ：グリシン Ｂｏｃ ： ｔ−プチルオキシカルボニルＧｌｙ
ｏｌ ：グリシンオール ＤＩＩＩＦ ：ジメチルホルムアミドＴＦＡ
：｝リフルオロ酢酸 Ｎｐｙｓ ：３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニ
ル（Ｂｏａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＩＩＣＨ２ＣＩＩ＊Ｓ−）ａ （２ｆｉ２．ＯＢ，
０．２１３ｍｍｏｌ）をメタノーノレ（８１）と水（２
１）に溶かし、（ｎ−Ｂｕ）ａＰ （０．０５５＋ａｌ
， ０．２１３ｉ＋ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。２
２時間後に０℃でＮｐｙｓ−ＣＩ（９７．５■ｇ， ０
．２１３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（Ｂ１）を攪拌し
ながら加えた。Ｏ℃で３０分間、その後室温で３時間反
応させた。不溶物を濾去し、濾液から減圧下に溶媒を除
去した。残渣に水を加え固化させ、濾取し、デシケータ
ー中Ｐ２０６上で乾燥させた。得られた粉末をＤＭＦ
（ｌｍｌ）に溶かしＳｅｐｈａｄｅｘ Ｌト２０カラム
（φ３．８ Ｘｌ４０ｃｍ）に添加し、同じ溶媒で溶離
させた。目的物を含むフラクシロンを集め、減圧下に溶
媒を除去した。残渣からエーテルにより粗結晶を得た。
この粗結晶を同じ溶媒より再結晶した（２１１．４■ｇ
，収率；Ｂ４％）。
，収率；Ｂ４％）。
含成
Ｈｏｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＩＩ
ＣＨ＊ＣＲ＊Ｓ−Ｎｐｙ＋（８５．２ｍｇ， ０．１３
８ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶かし、Ｏ℃に３０分間保った
後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を３０％ＡｃＯＨ
（ｌｓｌ）に溶かし、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５カラ
ム（φ２．Ｏ ｘ １３８ｃｍ）に添加し、同じ溶媒で
溶離させた。目的物を含むフラクシーンを集め、水より
凍結乾煽を繰り返して目的物を得た（８２．１■ｇ，収
率； ９４％）。
ＣＨ＊ＣＲ＊Ｓ−Ｎｐｙ＋（８５．２ｍｇ， ０．１３
８ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶かし、Ｏ℃に３０分間保った
後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を３０％ＡｃＯＨ
（ｌｓｌ）に溶かし、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５カラ
ム（φ２．Ｏ ｘ １３８ｃｍ）に添加し、同じ溶媒で
溶離させた。目的物を含むフラクシーンを集め、水より
凍結乾煽を繰り返して目的物を得た（８２．１■ｇ，収
率； ９４％）。
四ｍ且」しε」
１１−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ ｌａ−Ｇ Ｉｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ−ＮＨＣ■ａｃＨａｓ−Ｎｐｙｓ＊▲ｃＯＢ及びＨ−
Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＣＩ１
＊Ｓ−Ｎｐｙｓ） 会Ａｃ０１１の合成 製造例２と同様の操作により合成した。
ｕ−ＮＨＣ■ａｃＨａｓ−Ｎｐｙｓ＊▲ｃＯＢ及びＨ−
Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＣＩ１
＊Ｓ−Ｎｐｙｓ） 会Ａｃ０１１の合成 製造例２と同様の操作により合成した。
以上の製造例により合成された本発明による物質の物理
定数はを下記の表１及び２に示されている。
定数はを下記の表１及び２に示されている。
赳
製造例ｌと同様の操作により合成した。
１」
Ｒｆｓ ｉ ＣＢＣＩｓ ： Ｍｅ０１１
： ▲ｃＯＨ ＝ ８ ： ｌ ： １
担体：キーゼルゲルＧｏ （ＢＰＴＬＣ），メルク社製
■ 溶媒系： Ｒｆ＋ ； ＣＨＣＩｓ ： ｌＩｅＯＨ
： ９ ： ＩＲｆａ ｊ ＣＨＣＩＩ ：
ｌｅＯＨ ： ＡｃＯＨ ： ５０ ：
１Ｇ ： ２溶媒系： Ｒｆ＋ ； ｎ−Ｂｕ０１１ ： ＡｃＯＨ ： Ｈ雪
０ ： ４ ： １ ： ５ （上層）； ｎ−ＢｕＯ
Ｈ ：▲ｃ０１１ ： ビリジン ：Ｈ，０＝４：ｌｌ
２ ； ０．１％▲ｃｏｉｌ ： ｎ−ＢｕＯＨ ： ピリ
ジン： １１ ： ５ ： ３ （上層》 担体：キーゼルゲル８０ （ＨＰＴＬＣ），メルク社製
ｌ墓１ユ試皇１ 《１》試料 ａ》検体試料 本発明による物質（製造例６及び２における化合物のＴ
Ｆ▲塩）を使用した。
： ▲ｃＯＨ ＝ ８ ： ｌ ： １
担体：キーゼルゲルＧｏ （ＢＰＴＬＣ），メルク社製
■ 溶媒系： Ｒｆ＋ ； ＣＨＣＩｓ ： ｌＩｅＯＨ
： ９ ： ＩＲｆａ ｊ ＣＨＣＩＩ ：
ｌｅＯＨ ： ＡｃＯＨ ： ５０ ：
１Ｇ ： ２溶媒系： Ｒｆ＋ ； ｎ−Ｂｕ０１１ ： ＡｃＯＨ ： Ｈ雪
０ ： ４ ： １ ： ５ （上層）； ｎ−ＢｕＯ
Ｈ ：▲ｃ０１１ ： ビリジン ：Ｈ，０＝４：ｌｌ
２ ； ０．１％▲ｃｏｉｌ ： ｎ−ＢｕＯＨ ： ピリ
ジン： １１ ： ５ ： ３ （上層》 担体：キーゼルゲル８０ （ＨＰＴＬＣ），メルク社製
ｌ墓１ユ試皇１ 《１》試料 ａ》検体試料 本発明による物質（製造例６及び２における化合物のＴ
Ｆ▲塩）を使用した。
ｂ）対照試料
下記の２種類の物質を使用した。
１） ＤｉＧＯ
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−ＣＩＦ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｇｌ
ｙｏｌ２） ＤＡＯＬＥ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ
−０１１（２）試験の種類および方法 下記の２種類め試験を実施した。
ｙｏｌ２） ＤＡＯＬＥ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ
−０１１（２）試験の種類および方法 下記の２種類め試験を実施した。
Ｒｈ
Ｒｈ
▲》モルモット摘出回腸収縮抑制試験
（ＧＰＩ ｔｅｓｔ）
κｏｓｔｅｒｔ＋ｔｚ等の方法［Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ
ａｔ ａｌ．，”Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．’″３９， ３９８ （１９７０）］に準じて実施し
た。即ち、ＩＩａｒｔｌｅＦ系雄性モルモットの頚動脈
を切断して放血死させ、開腹し、直ちに回腸の一部（回
盲部から約１０ｃｍ離れた場所から約４０ｃｍにわたる
部分）を摘出した。摘出した切片は直ちにｌｏｗ Ｍｇ
” ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｒｅｂｓ−ｂｌｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ緩衝液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ， ４．７５ｍＭ
ＫＣＩ， ２．５４ｍＭ ＣａＣ１ｔ，１．１９ａＭ
ＫＩＩＩＰＯ４ ， Ｏ．１２ｍＭ ＭｇＳＯ
４， ２５ｍＭ ＮａｌｌＣＯｓ， Ｉ１ｓａｉ
ｌグルコース）中で、内容物を充分に洗浄除去した後に
Ｐａｔｏｎ等の方法［Ｐａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．． ”
Ｊ．Ｐｈｙｓ１ｏ１． （Ｌｏｎｄｏｎ）”１９４．
１３ （１９Ｈ）］に従って神経叢付き縦走筋標本を作
成し、約２ − ３ｃｍの長さとなるように切断した。
ａｔ ａｌ．，”Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．’″３９， ３９８ （１９７０）］に準じて実施し
た。即ち、ＩＩａｒｔｌｅＦ系雄性モルモットの頚動脈
を切断して放血死させ、開腹し、直ちに回腸の一部（回
盲部から約１０ｃｍ離れた場所から約４０ｃｍにわたる
部分）を摘出した。摘出した切片は直ちにｌｏｗ Ｍｇ
” ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｒｅｂｓ−ｂｌｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ緩衝液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ， ４．７５ｍＭ
ＫＣＩ， ２．５４ｍＭ ＣａＣ１ｔ，１．１９ａＭ
ＫＩＩＩＰＯ４ ， Ｏ．１２ｍＭ ＭｇＳＯ
４， ２５ｍＭ ＮａｌｌＣＯｓ， Ｉ１ｓａｉ
ｌグルコース）中で、内容物を充分に洗浄除去した後に
Ｐａｔｏｎ等の方法［Ｐａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．． ”
Ｊ．Ｐｈｙｓ１ｏ１． （Ｌｏｎｄｏｎ）”１９４．
１３ （１９Ｈ）］に従って神経叢付き縦走筋標本を作
成し、約２ − ３ｃｍの長さとなるように切断した。
上記の筋肉標本をリング吠にし、下端をｂａｔｈの下部
に固定したプラチナ線電極にかけ、９５％０２と５Ｘ
ＣＯ＊の混合ガスを通気した上記の緩衝液（３５℃）７
１中に浸し、ｂａｔｈの上部に固定したリング状のプラ
チナ箔（巾１０一ｍ）と上記のプラチナ線電極を通して
、矩形波の電気刺激（７０ｖ， ０．ＩＨＺＩ １ ｍ
Ｂｅｃ）を与えた。この電気刺激によって生じる収縮を
トランスデューサーを通じて記録した。この収縮を５０
％抑制するのに必要とする各試料の濃度（ＩＣｉｏ）を
求めて該試料が有するモルヒネ様活性の力価とした。
に固定したプラチナ線電極にかけ、９５％０２と５Ｘ
ＣＯ＊の混合ガスを通気した上記の緩衝液（３５℃）７
１中に浸し、ｂａｔｈの上部に固定したリング状のプラ
チナ箔（巾１０一ｍ）と上記のプラチナ線電極を通して
、矩形波の電気刺激（７０ｖ， ０．ＩＨＺＩ １ ｍ
Ｂｅｃ）を与えた。この電気刺激によって生じる収縮を
トランスデューサーを通じて記録した。この収縮を５０
％抑制するのに必要とする各試料の濃度（ＩＣｉｏ）を
求めて該試料が有するモルヒネ様活性の力価とした。
Ｂ》マウス輪精管収縮抑制試験（ＭＶＤ ｔｅｓｔ）Ｈ
ｕｇｈｅｓ等の方法［１］ｕｇｈｅｓ ｅｔ ａ＋，，
”Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｓａｃｏｌ．” ５３， ３
７１（ｌ９フ５）］に準じて実施した。
ｕｇｈｅｓ等の方法［１］ｕｇｈｅｓ ｅｔ ａ＋，，
”Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｓａｃｏｌ．” ５３， ３
７１（ｌ９フ５）］に準じて実施した。
即ち、ｄｄＹ系マウスを断頭して放血死させ、直ちに輪
精管を摘出した。摘出した輪精管を直ちにＭｇ” ｆｒ
ｅｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｒｅｂｓ−ｂｌｃａｒｂｏ
ｎａｔｅ緩衝液（１１８ｄ ＮａＣｌ， ４．７５
ｄ ＫＣＩ， ２，４５ｉ＋Ｍ ＣａＣＩ＊．
１．１９一Ｍκｆｌ２ＰＯ４ ｒ ２５ｓ＋Ｍ Ｎａ
ｆｌＧＯ３＋ ｌ ｌｓＭグノレコース）中に入れ、付
着している脂肪組織および血管をできる限り除去し且つ
上記の緩衝液で内容物を充分に洗浄除去して標本とした
。
精管を摘出した。摘出した輪精管を直ちにＭｇ” ｆｒ
ｅｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｒｅｂｓ−ｂｌｃａｒｂｏ
ｎａｔｅ緩衝液（１１８ｄ ＮａＣｌ， ４．７５
ｄ ＫＣＩ， ２，４５ｉ＋Ｍ ＣａＣＩ＊．
１．１９一Ｍκｆｌ２ＰＯ４ ｒ ２５ｓ＋Ｍ Ｎａ
ｆｌＧＯ３＋ ｌ ｌｓＭグノレコース）中に入れ、付
着している脂肪組織および血管をできる限り除去し且つ
上記の緩衝液で内容物を充分に洗浄除去して標本とした
。
上記標本を３５℃に保ち、９５％０２ と５％ ＣＯ＊
の混合ガスを通気した上記緩衝液７−１中に懸吊させ、
矩形波の電気刺激（７０Ｖ１０．１Ｈｚ１１ａｓｅｃ）
を経壁的に与え、この電気刺激によって生じる収縮をト
ランスデューサーを通じて記録した。この収縮を５１抑
制するのに必要とする各試料の濃度（ＩＣｉｏ）を求め
て該試料が有するモルヒネ様活性を評価した。
の混合ガスを通気した上記緩衝液７−１中に懸吊させ、
矩形波の電気刺激（７０Ｖ１０．１Ｈｚ１１ａｓｅｃ）
を経壁的に与え、この電気刺激によって生じる収縮をト
ランスデューサーを通じて記録した。この収縮を５１抑
制するのに必要とする各試料の濃度（ＩＣｉｏ）を求め
て該試料が有するモルヒネ様活性を評価した。
（３）結果および考察
試験Ａお上びＢによる試験結果を下記の表３に示されて
いる。この表３に示される結果から、本発明物質は電気
的刺激によるモルモット回腸及びマウス輸精管の収縮を
抑制した。従って、本発明物質は主にモルヒネと同様の
鎮痛活性を有していると考えられる。
いる。この表３に示される結果から、本発明物質は電気
的刺激によるモルモット回腸及びマウス輸精管の収縮を
抑制した。従って、本発明物質は主にモルヒネと同様の
鎮痛活性を有していると考えられる。
（１） ： Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ（ＣｌｌａＳ）−Ｎｐｙｓ（ＴＦ▲塩》 （２） ： Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−ＣＩＹ−
Ｐｈｅ−ＮＨＣＩＩｓＣＨ＊Ｓ−ＮｐＦｓ（ＴＦ▲塩） 処フＬ例 ゼラチン ｌ．ｏｋｇと、精製水１．５ｋｇと、単シロ
ップ０．１５ｋｇと、アラビアガム漿０．２０ｋｇとか
ら製造された硬カプセルＮｏ．２に下記の諸成分からな
る混合物を充填してカプセル剤を得た。
−Ｌｅｕ（ＣｌｌａＳ）−Ｎｐｙｓ（ＴＦ▲塩》 （２） ： Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−▲ｌａ−ＣＩＹ−
Ｐｈｅ−ＮＨＣＩＩｓＣＨ＊Ｓ−ＮｐＦｓ（ＴＦ▲塩） 処フＬ例 ゼラチン ｌ．ｏｋｇと、精製水１．５ｋｇと、単シロ
ップ０．１５ｋｇと、アラビアガム漿０．２０ｋｇとか
ら製造された硬カプセルＮｏ．２に下記の諸成分からな
る混合物を充填してカプセル剤を得た。
１１−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（
ＣＩＩ２Ｓ）Ｎｐ７ｇ（本発明による物質）
５０ｍｇコムギデンプン
１５０ｍｇ（発明の効果） 本発明によるベプチド化合物はオピオイド活性を有して
おり、従ってモルヒネ様の鎮痛作用を示す。本発明の化
合物における鎮痛作用は効果が剤型に依存せず、しかも
汎用のペプチド合成法に従って比較的容易に製造するこ
とができるので大量生産も可能である。
ＣＩＩ２Ｓ）Ｎｐ７ｇ（本発明による物質）
５０ｍｇコムギデンプン
１５０ｍｇ（発明の効果） 本発明によるベプチド化合物はオピオイド活性を有して
おり、従ってモルヒネ様の鎮痛作用を示す。本発明の化
合物における鎮痛作用は効果が剤型に依存せず、しかも
汎用のペプチド合成法に従って比較的容易に製造するこ
とができるので大量生産も可能である。
従って、本発明は医薬である鎮痛剤の育効成分として用
いるのに極めて好適な化合物を提供するものである。
いるのに極めて好適な化合物を提供するものである。
Claims (2)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＤ−Ａｌａ、Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）又はＤ−Ａ
ｒｇを意味し、ＹはＰｈｅ、Ｐｈｅ（ＮＯ＿２）又はＭ
ｅＰｈｅを意味し、Ｚは▲数式、化学式、表等がありま
す▼又はＮＨ−ＣＨ＿２を 意味する］ にて示されるペプチド化合物並びに薬理学的に許容され
るその酸付加塩及び水和物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＤ−Ａｌａ、Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）又はＤ−Ａ
ｒｇを意味し、ＹはＰｈｅ、Ｐｈｅ（ＮＯ＿２）又はＭ
ｅＰｈｅを意味し、Ｚは▲数式、化学式、表等がありま
す▼又はＮＨ−ＣＨ＿２を 意味する］ にて示されるペプチド化合物並びに薬理学的に許容され
るその酸付加塩及び水和物の内の少なくとも一種類の物
質を有効成分としていることを特徴とする、鎮痛剤組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1052901A JPH02233694A (ja) | 1989-03-07 | 1989-03-07 | ペプチド化合物及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1052901A JPH02233694A (ja) | 1989-03-07 | 1989-03-07 | ペプチド化合物及びその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02233694A true JPH02233694A (ja) | 1990-09-17 |
Family
ID=12927750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1052901A Pending JPH02233694A (ja) | 1989-03-07 | 1989-03-07 | ペプチド化合物及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02233694A (ja) |
-
1989
- 1989-03-07 JP JP1052901A patent/JPH02233694A/ja active Pending
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