JPH02235810A - 持続放出ジエムフイブロジル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腸溶放出ジエムフイブロジル（　ｇｅｍ−ｆｉ
ｂｒｏｚｉ１）組成物に関する。

（背景） ジエムフイブロジル、すなわち５　−　（２．５−ジメ
チルフエノキシ）−２．２−ジメチルペンタン酸は抗高
リボ蛋白血症剤として汎用されている。

吸収は明らかに胃腸管全体を通して行われるが、上部胃
腸管で最大となるものと思われ、そしてこのことはこの
薬剤が酸性ｐＨで難溶性であるにもかかわらず真実であ
る。

持続放出組成物、例えば貯蔵系（　ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ
ｓｙｓｔｅｍ）などを開発しようとする試みは、パイオ
アベイラビリテイが不十分であったりあるいは放出プロ
フィールが許容し得ないものであったり、あまり成功を
治めていない。逆説的に、持続放出組成物は、胃および
上部胃腸管で崩壊または侵食を受ける必要があるように
思われる。

英国特許出願第２．１７９，２５４号には、メタクリル
ーアクリル系コポリマーで、次にメタクリルエステルコ
ポリマーで、そして最後にポリソルベート８０とヒドロ
キシプ口ピルメチルセルロースとの混合物で被覆された
鎮痛性プロビオン酸誘導体（例えばイププロ７エン（　
ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）など）の組成物が開発されている
。

ＥＰＯ−Ａ　８６００６０２にはボリエチＬ／７グリ：
ｆｆ　−　）１および両親媒性化合物の持続放出組成物
が開示されている。

仏国特許出願第２，５５４．７１７号にはマトリックス
としてビニルビロリドンー酢酸ビニルコポリマーおよび
ポリアリルスクロースで架橋されたアクリル系ポリマー
を用いた持続放出組成物が開示されている（ベルギー特
許出願第９０１００７号も参照されたい）。

米国特許第４，１３２．７５３号には、粉末状医薬が微
細割ろう材料中に埋没するように加熱された調節放出顆
粒が開示されている。

米国特許第４．１９５．０８４号には、高コレステリン
血症の低下に用いられる微粉砕トールオイル（ｔａｌｌ
　ｏｉ１）シトステロール類の液状サスペンジョンを開
示している。

米国特許第４，２６３．２７２号には、徐々にまたは二
段階で放出する胆汁酸の三元組成物が開示されている。

米国特許第４．２９１，０１６号には、ヒドロキシプ口
ビルメチルセルロースで被覆されたマトリックスコアを
有する薬学的組成物が開示されている。

米国特許第４．５３３．５６２号には、フイルム形成性
ポリマー例えばヒドロキシグロピルメチルセルロース、
および液状可塑剤例えばポリエチレングリコールで被覆
されＩ；錠剤が開示されている。

米国特許第４，６６１．１６２号には、腸溶性ポリマー
例えばエチル（メチル）アクリレート／メタクリレート
コポリマーおよび多陰イオンポリマー例えばアルギン酸
およびその塩の混合物を含む腸溶組成物が開示されてい
る。

〔詳細な説明〕

本発明は、即時放出および腸溶放出の両方を与えるジエ
ムフイブロジルの崩壊性組成物に関する。腸溶放出とは
、胃の酸性環境中では実質的に放出されることなく腸管
のアルカリ性環境で放出されることを意味する。

詳細には、本発明は、少なくとも第一および第二顆粒の
混合物を圧縮した錠剤より成る。第一顆粒は少なくとも
一つの酸崩壊性セルロース材料と共に顆粒化された純粋
なジエムフイブロジルの微細割粒子またはジエムフイブ
ロジルと賦形剤の粉末ブレンドより成る。第二顆粒は、
アルカリ崩壊性組成物と共に再顆粒化されまたはそれで
被覆された第一顆粒より成る。前記アルカリ崩壊性組成
物は実質的にアルカリ−可溶性でありそして実質的に酸
一不溶性である少なくとも一つのポリマーより成る。

第一顆粒は少なくとも一つの酸崩壊性バインダー例えば
セルロース誘導体またはポリビニルピロリドンと共に顆
粒化された純粋なジエムフイブロジルの微細割粒子また
はジェム７イブロジルと賦形剤の粉末ブレンドより成る
。適当なセルロース誘導体には、微結晶性セルロース、
水溶性ヒドロキシアルキルセルロース例エハヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプ口ビルセルロースおよ
びヒドロキシプ口ビルメチルセルロースなどが包含され
る。セルロース誘導体の混合物が特に好ましい。

第二顆粒は、実質的にアルカリ−可溶性でありそして実
質的に酸一不溶性である少なくとも一つのポリマーで被
覆されたまたはそれと共に再顆粒化されたジェムフィブ
ロジルの第−ａ粒より成る。適当なアルカリ−可溶性お
よび酸一不溶性ポリマーには、セルロース７タレート類
、ポリビニルフタレート類、セルローススクシネート類
、セルロースブチレート類、ポリ（メタ）アクリル酸お
よび部分エステル化ポリ（メタ）アクリル酸が包含され
る。特に好ましいのはセルロースフタレート類および部
分エステル化ポリ（メタ）アクリル酸である。

（メタ）アクリル系コポリマーについての括弧内に接頭
辞として“メタ”を用いているがこれはそのポリマー分
子がアクリル系およびメタクリル系分子種の一方または
両方に由来していることを示している。すなわち、この
コポリマーは、エステル基がメチルおよびエチルである
部分エステル化アクリル酸およびメタクリル酸から誘導
することができる。それらのコポリマーには、本発明の
系におけるそのポリマーの有用性を減じない限り、その
他の慣用のコモノマーが存在していてもよい。特に有用
なのは、部分エステル化ポリ（メタ）アクリルＷ１．（
遊離カルボキシ基：エステル化力ルポキシ基比は約ｌ＝
１）に基づく陰イオンの性質を持ち、約２５０，０００
の平均分子量を有するコポリマーのＥｕｄｒａｇｉ　ｔ
Ｌ３０Ｄである。

第一および第二成分の顆粒化は順次行われる。

各々の場合に、水および少量の界面活性剤、例えばラウ
リル硫酸ナトリウムを用いて湿式顆粒化法に従う。最初
の顆粒化を行った後、一部を、実質的にアルカリ−可溶
性で酸一不溶性のポリマーと共に、そして所望により可
塑剤例えばクエン酸トリエチルおよび消泡剤エマルジョ
ンと共に、再顆粒化かるか、または実質的にアルカリ−
可溶性で酸一不溶性のポリマーで被覆する。

次に第一および第二顆粒を、各々の他方に対する比がそ
れぞれ約１０：ｌ〜約１：１０となるように組合わせる
。この比は、所望の放出プロフイールを得るために変え
ることができる。それら二つの顆粒を胃内で錠剤の崩壊
を起こす働きのある一つまたはそれ以上の崩壊賦形剤と
混合する。適当な崩壊賦形剤には一つまたはそれ以上の
水分散性セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース
、ナトリウムクロスカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｒ
ｏｓｃａｒｍａｌｏｓｅ）、スターチ、スターチ誘導体
例えばナトリウムカルボキシメチルスターチ、および架
橋されたポリビニルピロリドンが包含される。

加工助剤、例えば分離剤、可塑剤、安定化剤、潤滑剤な
どを比較的少量添加することができる。

有用な分離剤または粘着防止剤にはカオリン、タルク、
マグネシウムトリシケート、二酸化ケイ素、炭酸カルシ
ウムなどが包含される。タルクが好ましい。ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素ステアリン酸、および
ボリエチレングリコールを包含する潤滑剤も組成を補助
すべく添加することができる。

あるいはまた、独立に組成された前記二つの顆粒をこの
場合は二層プレスポンチを用いて、二層錠剤として圧縮
する。第一顆粒より成る第一層をまず圧縮し、そして第
二顆粒より成る第二層を第一層の上に圧縮する。同じく
、第二顆粒を内側コアとして圧縮し第一顆粒をそのコア
の周囲に圧縮することもできる。

それら錠剤を次に被覆する。被覆材料は、それをｐ中で
は不溶性にするが胃の胃液の酸性環境下では易溶性にす
る溶解特性を有するものである。取扱い上および包装上
、被覆物質が本質的にポリマーであることが好ましい。

しかしながら製薬技術において慣用される他のタイプの
被覆材料をポリマー被覆の全部または一部に代えて用い
ることができる。

以下の実施例は、本発明の性質を更に特徴付けられるの
に役立つものであるが、その範囲を限定するものとして
解してはならない。その範囲は、特許請求の範囲によっ
てのみ規定される。

実施例　ｌ 第一顆粒 以下の成分より第一顆粒を製造する： 成　　　　分 重量部 ７５０．００ ａｏ．ｏｏ １５．００ ３．７４ １４７．５０ ジエムフイブロジル　●−ｌＩＩＩ●●●舎Ｉ１０＠ｅ
１◆●ＩＩφ●●●−０●微結晶性セルロース ヒドロキシプ口ビルセルロース　・・・φ・・・・嗜・
−・・・ラウリルｉ酸ナトリウム　・φ・・・・・・・
・・・・・・・・・・・精　　製　　水 以上の成分を混合しそして顆粒化する。

第二顆粒 次に以下の成分より第二顆粒を製造する：成　　　　分 第一顆粒 ヒドロキシグロビルメチルセルロース７タレートヒドロ
キシプ口ビルセルロース　←・・・・・・・・・・・−
クエン酸トリエチル ラウリル硫厳ナトリウム　・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・消泡剤ｏエマルジョン　・・●・・・・
・・・・・・−・・●●・・・・精　　製　　水 重量部 ４１４．３７ １０２．３５ ３．３９ ３１．０Ｂ ０．４６ ０．４１ ４９３．２７ 最終組成物 次に、以下の成分により最終錠剤組成物を製造する： 成　　　　分 第一顆粒 第二顆粒 微結晶性セルロース ナトリウムクロス力ルメロース　・・・・・・・・・・
・・・タルク ステアリン酸カルシウム　・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・重量部 ４１４．３７ ５５２．６０ ？３．０３ ５０．００ ５．００ ５．００ 最終的ブレンド（約１１００重量部）を用いて錠剤に圧
縮するが、それら錠剤は更に常法によりフイルムコーテ
ィングできる。

実施例　２ 第一顆粒 第一顆粒を実施例ｌの如く製造する。

第二顆粒 第二顆粒を以下の成分より製造する： 成分 第一顆粒 Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ３０Ｄ（３０％固体分）　・・・
・・・・・・・・・・・クエン酸トリエチル　●０・・
・・・・・・・唆・・・・・・・・・消泡剤ａエマルジ
ョン　・・・・・・・・−・・・・・・・・・・・精　
　製　　水 重量部 ４１４．３７ ３６３．３６ ２８．７４ ０．４１ ２３７．９１ この最終ブレンド（約１１００重量部）を用いて錠剤に
圧縮するが、それら錠剤は更に常法によりフイルムコー
ティングすることができる。

実施例　３ 実施例ｌおよび２により製造された錠剤のｐＨ７，５に
おける溶解速度をｕｓｐ　ｎ装置を用いて評価しｔ：。

６アリコートを用いた。活性成分溶解率（％）について
認められた平均値は次のとおりである： 最終組成物 次に最終錠剤組成物を以下の成分から製造する： 成分 第一顆粒 第二顆粒・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・微結晶性セルロース　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・ナトリウムクロスカルメロー
ス　・・・・・・・・・・・・タルク ステアリン酸カルシウム　・・・・０・・・・・・・・
・・・・重量部 ４１４．３７ ５５２．５３ ７３．１０ ５０．００ ５．００ ５．００ 実施例ｌ 実施例２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）少なくとも一つの酸−崩壊性バインダーと共に顆粒
   化されたジエムフイブロジルの微細割粒子より成る第一
   顆粒と、 実質的にアルカリ−可溶性でありそして実 質的に酸−不溶性である少くなとも一つのポリマーより
   成るアルカリ−崩壊性組成物と共に再顆粒化されまたは
   被覆された前記第一顆粒より成る第二顆粒 とより少なくとも成る混合物の圧縮錠剤より成る、即時
   放出および腸溶放出の両方を与えるジエムフイブロジル
   の崩壊性組成物。 ２）アルカリ−可溶性でありそして酸−不溶性であるポ
   リマーがセルロースフタレート類、ポリビニルフタレー
   ト類、セルローススクシネート類、セルロースブチレー
   ト類、ポリ （メタ）アクリル酸類および部分エステルポリ（メタ）
   アクリル酸より成る群より選択される請求項１記載の組
   成物。 ３）アルカリ−可溶性でありそして酸不溶性であるポリ
   マーがヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート
   または部分エステル化ポリ（メタ）アクリル酸である請
   求項２記載の組成物。 ４）（メタ）アクリレートコポリマーがエステル基がメ
   チルおよびエチルである部分エステル化アクリル酸およ
   びメタクリル酸より導かれた約２５０，０００の平均分
   子量を有する陰イオンコポリマーである請求項３記載の
   組成物。 ５）第一顆粒の酸−崩壊性バインダーがセルロース材料
   またはポリビニルピロリドンである請求項１記載の組成
   物。 ６）第一顆粒の酸−崩壊性バインダーが微結晶性セルロ
   ースおよびヒドロキシプロピルセルロースを包含する請
   求項１記載の組成物。 ７）第一顆粒の酸−崩壊性バインダーがポリビニルピロ
   リドンである請求項１記載の組成 物。 ８）錠剤が一またはそれ以上の水分散性セルロース誘導
   体を崩壊賦形剤として含む請求項１記載の組成物。 ９）崩壊賦形剤が微結晶性セルロース、ナトリウムクロ
   スカルメローススターチ、ナトリウムカルボキシメチル
   スターチおよび架橋されたポリビニルピロリドンより成
   る群より選択される請求項８記載の組成物。 １０）崩壊賦形剤が微結晶性セルロースおよびナトリウ
   ムクロスカルメロースである請求項９記載の組成物。