JPH02237922A - 抗ウィルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、特定の構造を有するペンゾイノレウレア系化
合物を有効成分とする抗ウイノレス剤に関す一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子または二トロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、二トロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ１はハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、Ｚ２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨ
または窒素原子を示す）で表されるペンゾイルウレア系
化合物（１）は、実質的に公知の化合物であり、優れた
抗癌作用を有することが知られている（特開昭５７−１
０９７２１号公報、特開昭６１−１６７０号公報、特開
昭６１−９３１６３号公報、他）。 本発明は、ヘンゾイルウレア系化合物（＋）の新しい用
途を提供することを目的とするものである。 （問題点を解決するための手段〕 本発明らはペンゾイルウレア系化合物（１）の十理作用
について、さらに検討を重ねた結果、この化合物が優れ
た抗ウィルス作用を有することを見出し、本発明を完成
した。 即ち、本発明は一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子または二１口基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、二Ｉ・口基またはトリフルオロメ
チル基を、Ｚ，はハロゲン原子またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣ
Ｈまたは窒素原子を示す）で表されるペンゾイルウレア
系化合物（１）を有効成分とする抗ウイルス剤を提供す
るものである。 −ＩＩ式（１）に関して、ハロゲン原子としては、塩素
、臭素、沃素が挙げられる。 本発明の有効成分である一人ンゾイルウ

【／ア系化合物
（＋）としては、たとえば次式で示される化合物が例示
される。 （余　白） ベンゾイルウレア系化合物（１）は一般に公知化合物で
あり、たとえば特開昭５７−１０９７２１号公報に記載
の方法またはこれに準ずる方法によって製造される。 ところで、ペンゾイルウレア系化合物（Ｉ）は一般的に
水に難熔性であり、血中への吸収性に劣るところから、
各種の製剤旧の工夫が提案されている（特開昭６１−２
７９６５月公報、特開昭１３ｉ１９１６２３号公報、特
開昭６　１　−２　０　５　２５７号公報、特開昭６１
−１８５０１３号公報、ＥＰ公開２６４９０４号明細書
）。 本発明の抗ウィルス剤は、具体的には以下の態様で製剤
化することが好ましい。 即ち、本発明の抗ウィルス剤の好ましい製剤は、ペンゾ
イルウレア系化合物（１）を、分散剤を添加した水性！
！濁液中で粉砕した後に崩壊剤を添加して凍結乾燥する
ことにより好適に調製される。 本発明の抗ウィルス剤を調製する際、ヘンヅイルウレア
系化合物（１）は可及的に微細なものとすることが好ま
しい。 分散剤はベンゾイノ１ハシレア系化合物（１）を水溶液
化して微細化するに際しての分散剤とし７て機能するも
のである。分散剤と５７でのＪｌ′イオン系界面活性剤
は、木発明の目的を達成しうる叩り特に限定されるもの
ではなく、医薬用の添加剤と１７で使用可能なものであ
わばよい。特にそのＨ　Ｌ　Ｂ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌ
ｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉ！ｅ　Ｂａｌａｎｃｅ）が３以上の
ｔ）のが好ましい。かかるものの具体例としては、たと
えばポリオキノエチＩ／ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエ
チレンボリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸
エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪
酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ボリオギシエチレンソルビソト
脂肪酸エステル、ポリオキシエチ【／ングリセリン脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、
ポリオキソエチＩ７ンヒマシ油などが例示される。 ：トた、かかる非イオン系界面活性剤中、より好ましく
は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、、ボリオギンエ
チレンボリオキシブロビレングリコール、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステルが用いられる。 １０ｉ壊剤は、主としてヘンゾイルウレア系化合物（＋
）の凍結乾燥時に製剤の製粉性および崩壊性を高めるた
めに配合される。 この崩壊剤と１、２ては、糖、糖アルコール、無水珪酸
、Ｉｆイオン系＋７！１拍活性剤などが挙げられる。 崩壊剤としての塘としては、単糖類（ブドウ糖、果糖な
ど）、二糖類（蔗糖、麦芽糖、乳糖など）多糖類（デン
プン、デキストリン、セルロースなど）などが挙げられ
る． 崩壊剤としての糖アルコールとしては、たとえばマンニ
トール、ソルビトールなどが挙げられる．崩壊剤に関し
て無水珪酸としては、軽質無水珪酸などが挙げられる． 崩壊剤としての非イオン系界面活性剤としては、ボリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンボリオ
キシプロピレングリコール、シ４脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ソルヒタン脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂
肪酸エステル、ボリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ボリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
、ボリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリ
エチレングリコール脂肪酸エステル、ボリオキシエチレ
ンヒマシ油などが例示される。 崩壊剤としては好ましくは、非イオン系界面活性剤が用
いられ、特に好ましくは、シｇｅＮ脂肪酸エステルまた
はポリオキシエチレンボリオキシプロピレングリコール
が用いられる。 な払、分散剤としての非イオン系界面活性剤と崩壊剤と
しての非イオン系界面活性剤とは同一のものを兼用して
もよいが、別個のものを使用することが好ましい。たと
えば、分散荊としてポリグリセリン脂肪酸エステル（た
とえばデカグリセリンモノラウレート）またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（たとえばボリオキシエチレン
硬化ヒマシ油６０）を使用した場合には、崩壊剤として
シヨ糖脂肪酸エステルを使用することが好ましい。 ペンゾイルウレア系化合物（１）の分散剤を添加した水
性懸濁液中での粉砕は、湿式粉砕によって実施すること
が好ましい。湿式粉砕とは、被粉砕物を分散剤を含む液
中でビーズ（特に、ガラスビーズ）と共に回転または振
盪することにより粉砕する方法であり、ダイノミル（Ｗ
ｉｌｌｙ　Ａ．　Ｂａｃｈｏｆｅｎ社、ＫＤＬ型）など
の機械が用いられる。粉砕時のヘンゾイルウレア系化合
物（１）の水性懸濁液中における濃度は１〜７Ｑｗ／ｖ
％であり、より好ましくは２０〜５０ｗ／ｖ％である。 特に、ダイノミルを用いる湿式粉砕時のペンゾイルウレ
ア系化合物（１）の水性懸濁液中における濃度は上述の
通りであることが好ましい。分散剤としての非イオン系
界面活性剤の濃度は、１〜３０ｗ／ｖ％、より好ましい
濃度は２〜２０Ｗ／Ｖ％である。 用いるガラスビーズのビーズ径は通常０．１〜１６５胴
φであり、好ましくは０．２５〜０．　５　ｍｍφであ
る。 粉砕時間は、通常５〜６０分間程度である。 上記条件により湿式粉砕されたペンゾイルウレア系化合
物（１）は、平均粒子径０．２〜１．０μｍ（光散乱法
）を有する。 湿式粉砕後に篩にてガラスビーズを除去する。 次いで、このペンゾイルウレア系化合物（１）の粉砕物
溶液に崩壊剤を添加して凍結乾燥を行う。 崩壊荊の濃度は１〜９０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜７
０ｗ／ｖ％である。 本発明の抗ウイルス剤の上記製剤、就中乾燥製剤は、た
とえばペンゾイルウレア系化合物（１）二分散剤：崩壊
剤＝１〜７０：１〜３０；１〜９０（重量比）、好まし
くは、２０〜５０：２〜２０　：　１０〜７０（重量比
）の組成比を有することが好ましい。 本発明の製剤、特に乾燥製剤は、常套手段によって任意
の剤形に製剤化することができる。かかる製剤としては
、たとえば散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、
液剤などの経口用製剤、坐剤などの直腸投与製剤などが
挙げられる。 〔作用・効果］ 本発明の抗ウィルス剤は、噛乳動物（たとえば、ヒト、
ウマ、ウシ、イヌ、マウス、ラットなど）に対して、優
れた抗ウィルス作用を示すものである。 本発明の抗ウィルス剤は、特にヘルペスウィルス、〔就
中、ヘルベスシンプレノクス（Ｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌ
ｅｘ）　）　、ヴアリセラゾースタ−（ｖａｒｉｃｅｌ
ｌａｚｏｓｔｅｒ）　、サイトメガロウイルス　（ＣＭ
Ｖ）　（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）およびエプ
スティンーバール（ＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒ）ウィルス
（ＥＢＶ）惑染などの治療に特に有効であり、さらには
本発明の抗ウィルス剤はピコルナウィルス、たとえばア
ルポウィルスのような１・ガウィルス、ｌ／　トロウィ
ルス　（たとえばロイコウィルス）、アレナウィルス、
：ノロナウイルス、ラプ［′ウィルス、バラミクソウイ
ルス、ヘバタイチス非Ａ型ウィルスおよびヘバタイチス
非Ｂ型ウィルス、イリドウィルス、バボバウィルス、バ
ルボウィノレス、レオウィノレスおよびパンヤ（ｂｕｎ
ｙａ）　’）イルスにより生ずる感染の治療などにも有
効に使用される。 さらに、本発明の抗ウィルス剤に関する用途の別の可能
な分野は、特にウィルスにより生ずる癌およびＩＩＩＩ
ＪＸの治療にある。この効果は種々の方法で、即ちウィ
ルス惑染細胞の新生物状態への転換を抑制することによ
り、転換された細胞からのウィルスの他の正常細胞一・
の拡散を抑制することによりおよびウィルス転換された
細胞の生長を抑止することにより得られる。 癌化学療法に関する木発明の抗ウィルス剤の用途の他の
可能な分野は多発性骨髄腫および肺（および気管）、胃
、肝臓、結腸、膀胱、唇、骨、腎臓、卵巣、前立腺、膵
臓，、皮膚（黒色胛）、直腸、唾／＆腺、口、食道、翠
丸、ηｔ（および頭Ｍ髄膜）、甲状腺、胆のう　（およ
び管）、鼻、咽頭、結合組織、陰茎、夕｛陰、膣、子宮
体部、店、狗および頚管の癌の治療である。 本発明の抗ウィルス剤は、ヒトを含む咄乳動物（ウシ、
ウマ、イヌ、ラット・、マウスなど）に対して通常経口
投与されるが、直腸投与などの他の投与経路による投与
も可能である。投与量は症状、性別、体重、剤形などに
よって変わりうるが、経口投リする場合、ヘンゾイルウ
レア系化合物（１）として、通常成人１日当たり１〜１
００郁／ｋｇ体重稈度を、１週間にｌ一・−３回程度投
ｉｉされる。 本発明の抗ウィルス剤Ｃこお番ノる有効成分であるヘン
ゾイルウレア系化合物（　Ｉ　）　Ｉ．Ｊ、従来既知の
抗ウィルス剤とは全く胃なる構造を有する化合物である
。従って、本発明の抗ウィルス剤は新規な医薬品として
極めて有用と考えられる。 実験例ｌ 抗ウィルス活ＰＵ：よブラ・−ク滅少評価法を用いて゜
評価した。グラス１一ノクシャー”　Ｌ／！こＶｅｒｏ
細駒を接種し、次いで（７）ｏｎｏｌａｙｅｒになるま
で増殖させる。 各シャーレにヘルベスシンブレノクスウィルス（１型、
ＫＯＳ株）のブラーク形成弔位（約１００〜５００）の
一定数を感染させる。化合物，３を２％加熱不活性化し
た生胎児血清に溶解し７、指定濃変に調製した。感染後
の１時間目に、藁物，溶７夜を培養シャー１ノに添加し
た（８ｍβ／シャーレ）。そＱ）３日後に、培養シャー
レをホル昌・リン１司定Ｕ２、クリスタルバイオレノ１
−で染色し、ブラークの数を数えた。結果を表Ｉに示し
た。 表　　　１ 薬剤 濃度（μｇ／ｍ＋２）　　ブラーク数　　阻止（χ）実
験例２ 次に、本発明の抗ウィルス剤によるリバー　ス１・測’
ｉｔ　ｉＷ　液は、塩化マグネシウム（５　ｍＭ）　，
　ＤＴＴ　（５ｍＭ）　、塩化ナトリウｌ、（６０ｍＭ
）、（’　Ｈｌ−ＴＴＰ　（０．２ｍＭ）、ｐｏｌｙ（
ｒＡ）　　（１　０　ｕ　ｇ／ｍｆｆ）　、Ｏｌｉｇｏ
　（ｄＴ）　　（０．０　４　Ｕ／蛯）、１り骨髄Ｘ球
症ウィルス由来リバー　ストランスクリブターゼ（３ｔ
Ｊ／ｄ）、１・リス塩酸（ｐＨ８、０）よりなる。化合
物３をシクロデキス１・リンに溶かし５　ｒｎｇ／　ｄ
！の濃度の溶液を羽製（，７、ついでこれを匁留水で所
定の濃度まで希釈して使用した。 測定溶液、被検試料溶液を各々５　０　／／　（！ずつ
混合（−７、３７゛Ｃで６０分インキュヘーション後、
反応液の５０μ２を取り、ＤＥＡｉｌｔ紙．に浸み込ま
せた。次に、このσＶ紙を５％燐酸一水累ナトリウム溶
液で洗浄し、水、エタノールで洗浄後乾燥した。 これに捕捉された両分に含牛れる放射活性をシンチ１／
−シゴンカウンターを用いて測定し、被検試！４群の放
射能値およ，び対照群のそれより被検体、化合物ｊ３の
阻害率（％）を算出した。結果を表２に示す。 ランスクＩノブターゼ活性の阻害効果４示−Ｊ＼、〔余
白〕 表 １．２５ 〔実施例〕 本発明をより詳細に説明するために、実施例をあげるが
、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない
。 実施例１ 化合物３（２０ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ボリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）水溶液５０ｄに懸濁
し、ガラスビーズ（　０．　２　５　〜０．　５　ｍｍ
φ）５０ｇを使用し、ダイノミルによる湿式粉砕（３０
００ｒｐ＋ｍ　、４　５分間）を行った。粉砕終了後、
篩にてガラスビーズを除去し、化合物３の湿式粉砕製剤
を得た． この液状製剤５０ｍにショ糖脂肪酸エステル（Ｐ１６７
０、三菱化成社製）２０ｇを加え、ドライアイス・メタ
ノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去して凍
結乾燥製剤を製造した。当該製剤をカプセルに充填し、
カプセル製剤とした。 実施例２ 化合物３（１５ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ポリオキシエチ
レンポリオキシプロビレングリコール（プル口ニックＦ
６８）水溶液５０ｄに懸濁し、ガラスビーズ（０．２５
〜０．　５　ｍｍφ）５０ｇを使用し、ダイノミルによ
る湿式粉砕（３０００ｒｐｍ、４５分間）を行った。粉
砕終了後、篩にてガラスビーズを除去し、化合物３の湿
式粉砕製剤を得た。 この液状製剤５０成にショ糖脂肪酸エステル（Ｐ１６７
０、三菱化成社製）３０ｇを加え、ドライアイス・メタ
ノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去して凍
結乾燥製剤を製造した。当該製剤をカプセルに充填し、
カプセル製剤とした。 実施例３ ボリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使用する以外は実施例２に
準じて処理し、乾燥製剤を得た。 実施例４ 化合物３（１．８ｍｇ）をポリエチレングリコール１０
００を９０％、ポリエチレングリコール４０００を４％
、ポリエチレングリコール４００を６％含む坐荊基剤に
加熱分散し、坐剤成型金型により坐剤を調製した。 実施例５ 化合物３（１．８ｍｇ）を１２．５％（Ｗ／Ｖ）ジメチ
ルβ型シクロデキストリンを含むウィテブゾルＷ−３５
坐剤用基剤（約４５■）に加熱分散し、坐剤を調製した
。 実施例６ 化合物３を２０■／　ｍ　ｌの濃度となるようにポリエ
チレングリコーノレ４００　（ＰＥＧ４００）に冫容解
し、常法〔津田共介他編、医薬開発基礎講座ＸＩ薬剤製
造法（上）ｐ．３４７、地人書館）に従って、軟ゼラチ
ンカプセル（平均重量６００■）を調製した。 実施例７ 実施例６のＰＥＣ；４００の代わりに、５％（Ｗ／Ｖ）
のプルロニンクＦ３１を含む精製大豆油、精製ゴマ油ま
たは精製サフラワー油を用い、同様に操作し、軟ゼラチ
ンカプセルを調製した。 実施例８ 化合物３（４ｇ）とジメチルβ型シクロデキストリン１
２５ｇに少量の水を加えて練合し、押し出し造粒法によ
り造粒し、硬ゼラチンカプセルに充填し、経口用カプセ
ル剤を調製した。 実施例９ 実施例８で得た造粒物にステアリン酸マグ不シウムを１
％加えて圧縮打錠し、経口用錠剤をｔＡ製した． 実施例１０ 化合物３（５０■）、精製卵黄リン脂質５００ｍｇおヨ
ヒα一トコフェロール０．　５■をクロロホルム１０ｍ
ｌに溶解した後、ロータリーエバポレータを用いて滅圧
で加温してクロロホルムを留去し、化合物３を含んだリ
ン脂質の薄膜を形成させた。 この薄膜に生理食塩液１０ｍｌを添加し、直ちに室温で
２０分間激しく振盪させた後、ソニケータ（Ｂｒａｎｓ
ｏｎ　Ｓｏｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ社製、Ｃｅｌｌ　ＤｉＳ
ｒｕｔｏｒ　１３５０，出力６０Ｗ）を用いて、氷冷し
ながら１時間超音波処理を行った。さらに室温で遠心分
離（２５，ＯＯＯｇ、１時間）を行って得られた最下層
沈渣を回収し、上述の生理食塩液を用いて数回遠心洗浄
したのち、除菌濾過を行い、懸濁状のリン脂質複合体を
得た。 実施例１１ 実施例１０で得られた懸濁状製剤を凍結乾燥することに
より、リン脂質複合体の乾燥製剤５２０■を得た。 実施例１２ 化合物３（５０■）を用いて実施例１に準じて処理を行
い、除菌濾過後にアルブミン（最終濃度０．５％）を添
加し、凍結乾燥を行い、リン脂質複合体の乾燥製剤を得
た。 実施例１２ 実施例１において、化合物３の代わりに化合物１を使用
する以外は実施例１と同様に処理して、カプセル製剤を
製造した７ 実施例１３ 実施例１において、化合物３の代わりに化合物２を使用
する以外は実施例１と同様に処理して、カプセル製剤を
製造した。 実施例１４ 実施例】において、化合物３の代わりに化合物４を使用
する以外は実施例１と同様に処理して、カプセル製剤を
製造した。 実施例１５ 実施例１において、化合物３の代わりに化合物５を使用
する以外は実施例１と同様に処理して、カプセル製剤を
製造した。 実施例１６ 実施例１において、化合物３の代わりに化合物６を使用
する以外は実施例１と同様に処理して、カプセル製剤を
製造した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
   ル基を、Ｚ＿１はハロゲン原子またはトリフルオロメチ
   ル基を、Ｚ＿２は水素原子またはハロゲン原子を、Ａは
   ＣＨまたは窒素原子を示す）で表されるベンゾイルウレ
   ア系化合物を有効成分とする抗ウィルス剤。