JPH02237928A - 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 - Google Patents

置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤

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JPH02237928A
JPH02237928A JP1322467A JP32246789A JPH02237928A JP H02237928 A JPH02237928 A JP H02237928A JP 1322467 A JP1322467 A JP 1322467A JP 32246789 A JP32246789 A JP 32246789A JP H02237928 A JPH02237928 A JP H02237928A
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ジャック・アシェール
Jean-Claude Monier
ジャン・クロード・モニエ
Jean-Paul Schmitt
ジャン・ポール・シュミット
Renee Gardaix-Luthereau
ルネ・ガルデ・ルトゥロー
Brenda Costall
ブレンダ・コストール
Robert Naylor
ロバート・ネイラー
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LAB DELAGRANGE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、特定の化学構造を有する置換ペンズアミド
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする胃
の自動運動性増進用薬剤に関する。
〔従来の技術］ 従来、この発明の置換ペンズアミドは、フランス特許出
願第８５／１８，８２９号に示された一般式に含まれる
。しかし、この発明の置換ペンズアミドまたはその薬理
学的に許容される塩が胃の自動運動性増進作用を有する
ことを記載ないｌ７は教示した文献は全くない。
［発明の構成コ この発明は、 一般式 （式中、Ａは直鎖状または側鎖状の低扱アルキール基、
アリル基またはジェチルアミ，ノエヂル基、Ｒｌは水素
原子またはメチル基、ＺはＮＨ基、酸素原子または硫黄
原子をそれぞれ意味する。）で示される置換ペンズアミ
ドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
胃の自動運動性増進用薬剤である。
上記置換ペンズアミド（Ｉ）において、Ａの低級アルキ
ル基としては、メチル、エチル、イソプロビルのような
Ｃ，〜Ｃ，のアルキル基が例示される。
この発明の置換ペンズアミドの代表例はっぎのとおりで
ある。
化合物Ｉ，：　　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル
］一２−メトキシ−−１−［（４．５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）アミノ］−５−クロロベン
ズアミド。
化合物１１：　　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル
］一２一メＩ・キシ−４−［（４．５−ジヒドロ−２−
チアゾリル）アミノ〕−５−クロロベンズアミド。
化合物ｍ：　　Ｎ−　［２−　（ジエチルアミノ），エ
チル］一２−メトキシ−４　　［（４．５−ジヒドロ−
２〜オキザゾリル）アミノコ−５−クロロベンズアミド
。
化合物■：　Ｎ−メチル−２−メトギシ−４［（４．５
−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール２−イル）アミノ］−
５−クロロベンズアミド，， 化合物Ｖ：　　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］
一２−ヒドロキシ−４−［（４、５ジヒドロ−１　”Ｈ
−イミダゾール−２−イル）アミノ］−５−クロロベン
ズアミド。
化合物■：　Ｎ一エチル−２一メ１・キシ−４ｖ（４、
５−ジヒド［−１Ｈ−イミダゾール２−イル）アミノ］
−５・−クロロベンズアミド。
化合物■：　Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−−−１
−　［　（４．５−ジヒドロ−ＩＨ−イミグゾール〜２
−・イル）アミノ］−５−クロロペンズアミ　ド。
化合物■：　Ｎ−アリル−２−メ１・キシー４［（４．
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ
コ−５−クロロベンズアミド。
化合物Ｉ１化合物■、化合物■、化合物■および化合物
■は、フランス特許出願第８５／１８，８２９号に記載
された方法によって製造される。化合物■、化合物Ｖお
よび化合物■は、上記方法に類似した方法によって製造
される。
［実　施　例］ つぎに、化合物■、化合物Ｖおよび化合物■の製造例を
参考例として示し、上記置換ペンズアミド（１）または
その薬理学的に許容される塩が胃の自動運動性増進作用
を有することを示す実験を実施例として示す。
参考例Ｉ Ｎ−メチル−２−メトキシ−４−　ＣＣ４．５＝ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノコ−５−ク
ロロベンズアミド（化合物■）の製造 ５００ｍｌの三頚フラスコに１５０ｍ／のメタノールと
２．３ｇのナトリウムを入れた。ナトリウムが全量消費
された後、２６．９５ｇの２−メトキシ−４−［（４．
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ
］−５一クロロ安息香酸を加えた。これが溶解し、つい
で結晶化が起きた。溶媒を減圧下に溜去して生成物を乾
固させ、ついでこの結晶を粉砕し、これを１００ｍ／の
クロロホルムと共に５００ｍｌの三頚フラスコに入れた
。得られた懸濁液に２２ｍｌの塩化チオニルを徐々に注
入した。ガスが発生し、温度が３０℃に上昇した。この
混合物を２時間で５０℃まで加熱し、ついで冷却し、溶
媒を溜去した。得られた残渣を１５０ｍｌの３０％メチ
ルアミン水溶液に注入した。１時間攪拌後、生成物を取
り出し、水で洗浄し、７０℃で乾燥した。
２０．８１ｇの生成物が得られた（収率−７３．７％）
。
この生成物１８．８９ｇを１８０ｍ／の水と１０ｍ／の
酢酸の混合液に溶解し、活性炭で処理し、濾過し、２５
ｍｌのアンモニア溶液で沈澱させ、沈澱物を取り出し、
洗浄し、７０℃で乾燥した。１７、５ｇの生成物が得ら
れた。ＮＭＲによって概算３％の不純物と痕跡量のエス
テルが検出された。この生成物１６．５ｇを２１５ｍ／
のジメチルホルムアミドに還流下に溶解し、活性炭で処
理し、熱中濾過し、放冷下に結晶化し、生じた結晶を取
り出して、洗浄し、ジメチルホルムアミドついで水で洗
浄し、乾燥した。まだ不純物を含んでいる生成物１３ｇ
を得た。この生成物１３ｇを１３０ｍ／の水と８ｍ／の
酢酸の混合液に再溶解した。この溶液を濾過し、濾液に
２　０　ｍ　ｌのアンモニア溶液を加えて沈澱物を得た
。この沈澱物を洗浄し、７０℃で乾燥した。
１２．５ｇの生成物が得られた（全収率−５１．７％）
。
融点：約２６０℃。　分析値： 水分　　　　　＝０．５％ 含量の検定（実測値）　　　：９８．８％Ｃ／（実測値
）　　：１２．６３％（計算値）Ｎ（実測値）　　　　
：１９．５７％（計算値）ＮＭＲスペクトルおよびＩＲ
スペクトルはいずれも予期した構造のものと合致した。
参考例２ Ｎ−　［２−　（ジエチルアミノ）エチル］−２−ヒド
ロキシ−４−　［（４．５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）アミノコ−５−クロ口ペンズアミド（
化合物■）の製造工程１　：　　Ｎ−　［２−　（ジエ
チルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−４−イソチオ
シアナトー５−クロロベンズアミド塩酸塩 撹拌機、温度計、冷却器および滴下漏斗を備えた１／の
三頚フラスコに、５７ｇのＮ−［２（ジエチルアミノ）
エチル］−２−ヒドロキシ−４−アミノー５−クロロベ
ンズアミドと３００ｍｌの四塩化炭素を入れ、ついで四
塩化炭素１００ｍ／中のチオホスゲン２０ｍｌの溶液を
加えた。
この混合物を３時間攪拌しながら還流に付しておき、つ
いで四塩化炭素５０ｍｌ中のチオホスゲン８ｍｌの溶液
を加えた。
この混合物をざらに４時間還流に付１，、ついで１５℃
に冷却した。得られた生成物を四塩化炭素５０ｍ／で２
回ついでアセトン５０ｍ／で３回それぞれ洗浄し、乾燥
した。　５８．６３ｇの生成物が得られた（収率−９４
％）。
融点：１５３℃。
工程２：　　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］一
２−ヒドロキシ−１−　［Ｎ”−　（２−アミノエチル
）チオウレイド］−５−クロロベンズアミド ３６．４ｇのＮ〜［２−（ジエチルアミノ）エチル］一
２−ヒドロキシ−４−イソチオシアナトー５−クロロベ
ンズアミド塩酸塩、２００ｍ／の塩化メチレンおよび１
０ｇのトリエチルアミンを攪拌機付きのビーカーに入れ
た。この混合物を１，５分間攪拌し、ついで生じた塩を
濾別した。
１５ｇのエチレンジアミンと２００ｍ／のイソブロピル
エーテルを入れた三頚フラスコに、得られた濾液を４０
分掛けて攪拌しながら注入した。この間の温度は−〕Ｏ
℃に保持した。
この混合物を３時間攬拌ｌ７た。温度が上昇した。生じ
た沈澱物を濾別Ｉ７た。この沈澱物をフラスコに再導入
しｔ．：．２００ｍ／の水を加え、混合物を１時間攪拌
し、生成物を取り出Ｉ７、水で洗浄し、４０℃で乾燥し
た。
３４．５２ｇの生成物が得られた（収率−８９％）。
融点：約１６０−１７０℃で瞬間的に分角′Ｉ？Ｌ、こ
の融点はついで下降した。
王程３：　　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチルコー
２−ヒドロキシ−４−［（４．５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）アミノ］５−クロロベンズアミ
ド 撹拌機、温度計および冷却器を備えた１−／の三頚フラ
スコに、６２ｇのＮ−　［１（ジエチルアミノ）エチル
］一２−ヒドロキシ−４一［Ｎ”＝（２−アミノエチル
）チオウＩノイド］５−クロロベンズアミドと５００ｍ
／の炭酸エチルを入れた。
この混合物を１５５〜１６０℃でオイルバス中で２時間
還流に付した。活性炭を添加し、混合物をさらに１０分
間還流に付し５ておき、熱間濾過し、フィルターを熱い
炭酸エチル５０ｍｌで２回洗浄した。生成物を攪拌しな
がらビーカーに収集した。再び冷却すると灰色のガムが
壁に付着した。この塊をまだ熱い間に他のビーカーに移
し、攪拌しながら−１０℃に冷却した。
この沈澱物を取り出し、洗浄し、石油エーテル４Ｘ５０
ｍ／でペース１・になるまで攪拌し、ついで乾燥した。
不純物を含んだ２５．２５ｇの生成物が得られた。
２４．８−ｉの生成物と２２５ｍ／の酢酸ブヂルを１０
分間還流に付した。この混合物を０〜５℃に冷却し、生
成物を取り出１，、洗浄し、４Ｘ５０ｍ／のイソブロビ
ルエーテルでベース１・になるまで攪拌し、ついで乾燥
した。まだ不純物を含んでいる生成物１７．５ｇを得た
。この生成物１７ｇを酢酸ブチル８５ｍ／中で還流に付
し、５℃まで冷却し、取り出し、洗浄し、４Ｘ５０ｒｎ
ｌのイソプロビルエーテルでペーストになるまで攪拌し
、ついて乾燥した。
］，５。３２ｇの生成物が得られた。この生成物の９．
６ｇを炭酸エチル３００ｍＩ中で還流下に溶解させた。
この溶液を活性炭で処理し、ついで濾過した。冷却下に
生成した結晶を取り出し、エチルエーテルで洗浄し、減
圧下に６０℃で乾燥し、ついで減圧下に８０℃で７２時
間乾燥した。
６ｇの生成物が得られた（全収率−１７．７％）。
融点：１５１℃、再結晶後２０５℃ 分折：Ｃ／：ＩＱ，２７％（計算値：１０．０２％） 含量の検定：９６°６ ＮＭＲスベク１・ル及びＩＲスペクトルはいずれも予期
１，た構造のものと音致｛２た。
ク考例Ｂ Ｎ一エチル−２−メトキシ−４−　［（４．５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−５−ク
ロロベンズアミド（化合物Ｖｌ）攪拌機、温度計および
冷却器を備えた５００ｍ／の三頚フラスコに、５６．７
ｇの２−メトキシ−４−［（４．５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）アミノコ−５−クロロ安息香
酸メチル、１００ｍ／のエチレングリコールおよび２０
０ｍ／の６０％エチルアミン水溶液を入れた。
この混合物を１２０時間７５℃で攪拌しながら加熱し、
ついで１０ｍ／の苛性ソーダ液を加えた。この混合物を
さらに１時間攪拌し、ついで冷却した。
４２．５ｇの生成物が得られた（収率−７２％）。これ
をメタノール５１２ｍｉｌ中で再結晶した。この沈澱物
を取り出し、メタノールで洗浄し、７５〜８０℃で乾燥
した。
３８．２ｇの生成物が得られた。これを水と酢酸の混合
液４００ｍ／に溶解した。この溶液を濾過した。アンモ
ニア溶液を添加し、沈澱物を得た。この沈澱物を冷凍庫
内で一夜結晶化させておいた。生じた結晶を取り出し、
水で洗浄し、五酸化燐の上で７０℃で乾燥した。
３４．５ｇの生成物が得られた（精製後の収率−８０．
７％）。
融点＝２３７℃ ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルはいずれも予期し
た構造のものと合致した。
実施例 一般式（１）で示される置換ペンズアミドまたはその薬
理学的に許容される塩は、さらに詳細な研究に付された
ところ、中枢神経系に関するこれら化合物の作用とは別
に、胃の自動運動性に関する著しく効能のある活性を示
した。胃の自動運動性に関するこの活性は、これら化合
物が有していることが現在まで知られている性質からは
到底予測できないものであった。
このような活性は、胃の自動運動性を改良する新規な薬
剤に導くのにとりわけ重要である。
この投与量は、処置される条件に従って、参画した内科
医によって設定された。
薬理学的の試験によって上記活性および重要性が示され
る。
この発明による化合物の活性をこの分野の対照物質であ
るメトクロプラミドのそれと比較するために、モルモッ
ト（ｇｕｊｎｅａｐｌｇｓ）における生体内（Ｉｎνｌ
ｖｏ　）の研究が以下のプロトコールに従ってなされた
。
すなわち、この動物に１４時間続けて給餌し、ついで胃
の空化（　ｇａｓｔｒｌｃ　ｃｖｐｔｙｉｎｇ）を測定
した。この実験は、薄暗い光の下で騒音および妨害をほ
とんど伴わずに実施された。ただし、研究者はこれらモ
ルモットと日々の接触を保ち、かつこれら動物を処置に
慣らすために初期訓練Ｅ を行なった。そのため、これら動物はストレズほとんど
受けなかった。
胃の空化の測定は、ボリスチレン被覆した硫酸バリウム
楕球体（直径約３０ｍｍｓ　１ｍｍ）の、コダック・プ
レー１〜（ＮＳ−２Ｔ，１３Ｘ１　８　Ｃ　ｍ）上のＸ
線の局在性を調べることによって実施された。このボリ
スチレン被覆硫酸バリウム楕球体は、これを喉の奥に置
くことによって該動物に飲み込ませられ、迅速かつ大量
に飲み込むように、０．０５ｍ／のグリセロールを含む
０．２ｍ／の１％力ルボキシメチルセルコースの溶液の
形態で与えられた。
この楕球体の通過は３〜４時間後に生じ、この動物はこ
の時間中は通常のケージ内に入れておかれ、Ｘ線照射（
３０〜６０分の間隔で）のほんの５分前にここから取り
出された。Ｘ線照射の操作中は各動物を個々に拘束ケー
ジ内に入れておいた。この拘束ケージは、これら動物を
安定した姿勢で居心地よく保持し、しとね張りした（ｐ
ａｄｄｅｄ）壁の間でこれら動物の体重を４５０〜５５
０ｇに保持するように正確な寸法を有する（３３Ｘ１５
Ｘ高さ１３ｃｍ）。これら動物はこのケージに入り、静
かにかつストレスを受けずにそこにいた。
実験計画 胃の空化の測定は、胃を通り過ぎた該楕球体の数を調べ
ることによってなされた。６匹のモルモットが試験品の
各投与量毎に使用され、それらの反応は適当なビヒクル
の投与を受けたモルモットの反応と比較された。
化合物（Ｉ）は１．　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇおよび０．０
１ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与二で、化合物（ＩＩ）から
化合物（Ｖ）までは１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で
、化合物（Ｖｌ）から化合物（■）までは５ｍｇ／ｋｇ
の投与量で、メトクロブラミドはｌｍｇ／ｋｇおよび５
　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で、それぞれ調べられた
。
その結果は添付の図面に示すとおりである。
この発明による化合物およびメトクロブラミドは、いず
れも蒸溜水に溶解した。これらの投与量は塩基として示
される。
生体内研究の結果 この発明による化合物およびメトクロブラミドを腹腔内
にそれぞれ投与したところ、図面から明らかなように、
不動化されたモルモットにおいて胃の空化の増加が引き
起こされた。
胃の空化は、胃を通り過ぎた該楕球体の数のバーセント
として図面およびつぎの表１に示される。
表１ 得られた結果から、この発明による化合物の胃の空化は
、対照物質のそれと比較して有意に増加していることが
明らかである。すなわち、化合物（Ｉ）から化合物（Ｖ
）まではｌｍｇ／ｋｇの投与量で２時間後に５５〜６３
％の胃の空化を示した。これに対し、対照物質のそれは
２８％に過ぎなかった。また、化合物（■）および化合
物（■）は５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で２時間後
に４６，２％および４７．４％の胃の空化をそれぞれ示
した。これに対し、対照物質のそれは２４．８％に過ぎ
なかった。
さらに、この発明による化合物はメトクロブラミドより
も優れた薬効を示す。すなわち、たとえば、研究下の化
合物（１）および化合物（ＩＶ）の１　ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇの投与量では、対照物質の５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
の投与量と同等の結果が得られるということが判った。
それゆえ、胃の自動運動性を増進させる作用があること
は明らかである。
さらに、この発明による化合物の急性毒性が雄のハッカ
ネズミの静脈内投与において調べられた。
測定した半数致死ｆｆｉ　（　Ｌ　Ｄ　’ｉｏ）はっぎ
の表２に示すとおりである。
表２ この発明による化合物はタブレット、ハードゼラチンカ
プセル、シロツブなどの投与形態で、または他の通常の
製剤投与形態で、固体もしくは液体の賦形剤と組み合わ
せて、投与されてもよい。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図はいずれも楕球体の排泄二と時間と
の関係を示すグラフである。 以上 特許出願人　ラボラトヮール・デラグランジェＱ　　　
　　　１　　　　　　２ 時間　（時） 第１図 時間　（時） 第２図

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは直鎖状または側鎖状の低級アルキル基、ア
    リル基またはジエチルアミノエチル基、Ｒ＿１は水素原
    子またはメチル基、ＺはＮＨ基、酸素原子または硫黄原
    子をそれぞれ意味する。） で示される置換ベンズアミドまたはその薬理学的に許容
    される塩を有効成分とする胃の自動運動性増進用薬剤。
  2. （２）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メ
    トキシ−４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
    ル−２−イル）アミノ］−５−クロロベンズアミドを有
    効成分とする請求項１記載の薬剤。
  3. （３）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メ
    トキシ−４−［（４，５−ジヒドロ−２−チアゾリル）
    アミノ］−５−クロロベンズアミドを有効成分とする請
    求項１記載の薬剤。
  4. （４）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メ
    トキシ−４−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル
    ）アミノ］−５−クロロベンズアミドを有効成分とする
    請求項１記載の薬剤。
  5. （５）Ｎ−メチル−２−メトキシ−４−［（４，５−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−５
    −クロロベンズアミドを有効成分とする請求項１記載の
    薬剤。
  6. （６）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−ヒ
    ドロキシ−４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イル）アミノ］−５−クロロベンズアミドを
    有効成分とする請求項１記載の薬剤。
  7. （７）Ｎ−エチル−２−メトキシ−４−［（４，５−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−５
    −クロロベンズアミドを有効成分とする請求項１記載の
    薬剤。
  8. （８）Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−４−［（４，
    ５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ
    ］−５−クロロベンズアミドを有効成分とする請求項１
    記載の薬剤。
  9. （９）Ｎ−アリル−２−メトキシ−４−［（４，５−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−５
    −クロロベンズアミドを有効成分とする請求項１記載の
    薬剤。
JP1322467A 1988-12-14 1989-12-11 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 Pending JPH02237928A (ja)

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