JPH02240022A - 心不全予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野ン 本発明は７−ピペリジノ−１．５−ジヒドロイミダゾ［
２．１−ｂ］キナゾリン−２　（３Ｈ）−オン（以下．
化合物Ａ）またはその塩を有効成分とする心不全の予防
および治療剤に関する。

く従来の技術〉 化合物Ａは血小板および白血球の粘着・凝集抑制作用を
有し，血栓症治療剤として有用であることが知られてい
るが１心不全の予防および治療に有効であることは知ら
れていない。

また．血栓症の予防および治療効果が心不全の予防およ
び治療効果に結びつくものではない。

さらに．化合物Ａは血小板のアデノシン−３：５一サイ
クリックーリン酸ホスホジエステラーゼ阻害作用を有す
るが．該作用は心不全の予防および治療効果に直接関与
するものではない。

く発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは．心不全の予防および治療効果を有する化
合物を見い出すべ《鋭意検討した結果化合物Ａが本効果
を有することを確認し本発明を完成した． く発明の構成〉 本発明は．化合物Ａまたはその塩を有効成分とする心不
全の予防および治療剤に関する。

化合物Ａの塩としては．塩酸，硫酸，硝酸などの無機酸
およびフマル酸，酒石酸．マレイン酸コハク酸．シュウ
酸などの有機酸との酸付加塩をあげることができる。

本発明の対象疾患である心不全は．その成因によって分
類することができ，その具体例としては心筋梗塞後心不
全，弁膜症性心不全．肺高血圧性心不全および心筋症性
心不全などをあげることができる． 化合物Ａの二塩酸塩一水和物をラットに静脈内投与また
は経口投与し．急性毒性（　Ｌ　Ｄ　ｇｏ）を検討した
結果．化合物Ａおよびその塩は高い安全性を有すること
が確認された。

化合物Ａおよびその塩は公知の製剤技術により注射剤．
錠剤，散剤またはカプセル剤などの剤型に製剤化可能で
あり１通常静脈内．経口，皮下あるいは筋肉内に没与さ
れる。

化合物Ａまたはその塩の投与量は通常成人一人あたり静
脈内点滴投与において５〜１００００　ｔ．ｔｇｌ分（
投与時間：１日４時間程度），経口投与において５〜２
００ｍｇ／日の範囲内にある。

く発明の効果〉 心不ダの治療の指標としては．心拍数の変化を伴わない
心臓の収縮力の増加及び血圧の低下が重要視されている
。

化合物Ａ及びその塩は供血大への静脈内投与により摘出
イヌ心臓の血液潅流標本において．対照薬のスルマゾー
ルより弱い心拍数増加作用を示すにもかかわらず．スル
マゾールより強力な右心房筋および左心室筋の収縮力増
加作用を示した。

また．化合物Ａ及びその塩は麻酔大への静脈内投与によ
り．血圧および心拍数にはあまり影響を及ぼすことなく
．前負荷軽減作用１心収縮力増強作用，心拍出量増加作
用および総末梢血管抵抗減弱作用を示した． さらに．化合物Ａ及びその塩はラットの心筋梗塞後心不
全モデルにおいて．心筋梗塞発症後の左心室収縮期圧，
左心室内圧最大下降速度および収縮期血圧の低下を有意
に抑制し，心不全の発症を防御した。

したがって，化合物Ａ及びその塩は心不全の予防および
治療剤として有用である。

以下．本発明をさらに実施例により説明するが１本発明
はこれによクて限定されるものではない。

実施例１　血液潅流心臓標本における効果体重８〜１７
ｋｇの雄または雌の雑大をベントバルビタール（３０ｍ
ｇ／ｋｇ，静脈内投与）で麻酔して用いた。右心房筋あ
るいは左心室筋を切離後摘出標本を作成し，他の供血大
からのヘバリン加（５００車位／ｋｇ，静脈内投与）ｖ
Ｊ脈血で潅流し．右心房筋標本からは自発洞調律による
心拍数と収縮力の変化を，左心室筋標本からは２ヘルツ
でベーシングした際の収縮力の変化を記録した。化合物
Ａの二塩酸一永和物または対照薬のスルマゾールを生食
液に溶解し，カニューレを通して心筋標本の洞結節動脈
あるいは左冠動脈前下行枝に０．０１〜０．０３ｍｌの
容量で４秒間注入し．その際の最大反応を測定した。さ
らに，供血大に化合物Ａの二塩酸一水和物またはス″ル
マゾールを静脈内投与した際の供血大の血圧および心拍
数の変化を測定した。結果を表１および表２に示した。

表１　血液潅流した摘出イヌ右心房および左心室筋機能
に及ぼす化合物Ａおよびスルマゾールの影響（例数６） （　）内の数値はμｇで示す。データーはいずれも平均
値士標準誤差で示す。

上表から明らかなように．化合物Ａの二塩酸塩一永和物
またはスルマゾールを摘出心標本に０．１ｎｍｏｌから
１０μｍｏｌの用量で動脈内投与すると．両薬物はいず
れも用量依存的に心拍数と右心房および左心室筋の収縮
力を増加させ，その効力比較においては表１に示すごと
く化合物ＡがスルマゾールよりｌＯから３０倍強力であ
った。

表２　供血犬の心拍数および血圧に及ぼす化合物Ａおよ
びスルマゾールの影響（例数６）（　）内の数値は　μ
ｇ／ｋｇで示す。データーはいずれも平均値士標準誤差
で示す。

上表から明らかなように．化合物Ａまたはスルマゾール
をｉｎ　ｍｏｌ／ｋｇから１０μｍｏｌ／ｋｇの用量で
供血大に静脈内投与すると，いずれの薬物も用量依存的
に血圧の降下と心拍数の増加を惹起したが．スルずゾー
ルに比べ化合物Ａの方が血圧については３７〜４５倍．
又心拍数については１２倍強力であった。　以上のよう
に化合物Ａは心収縮力増強作用を有し，心拍数増加より
も降圧作用を低用量で発現することから．心不全の治療
に有用であることが示された． 実施例２　麻酔大の心循環動態に対する作用実験材料お
よび測定方法 体重９．７〜１７．７ｋｇの雄性ビーグル犬（加商株式
会社より購入）を用いた。イナクチン麻酔（１００＋ｎ
ｇ／ｋｇ．腹腔内投与）したイヌの右股勅脈内および左
心室内にカニューレを挿入し．圧トランスジューサーを
用いて血圧，心拍数および左心室内圧を測定した。また
．右頚静脈よりスヮンガンッ・カテーテルを肺動脈内に
挿入し．肺動脈圧および熱希釈法にて心拍出量を測定し
た。左心室内圧の経時変化を微分アンプを用いて測定し
，左心室内圧最大上昇速度および左心室内圧最大下降速
度を求めた．一回拍出量および総末梢血管抵抗は次式に
て算出した． 方法： 大腿静脈内にまず生理食塩液を０．１５ｍｌ／分の速度
で３０分間持続注入し．つづいて化合物Ａの二塩酸一永
和物または対照薬のミルリノンを生埋食塩液に溶解して
１．４および１６μｇ／Ｏ．ｌＳｍｌ／分の用量で低用
量から順次段階的にそれぞれ３０分間ずつ持続注入した
。各用量における薬液注入開始後．１，３　，５，１０
，２０．３０分の時点で心拍出量を除く上述の各種測定
を行った。心拍出量については１および３分後の測定を
省略した。各用量における薬液注入中の各測定値の生埋
食塩液注入前値からの最大変化率を算出して平均値士標
準誤差で表わし．それらの統計的有意性を対応のあるｔ
一検定法で検定した。結果を表３および表４に示した。

表３　麻酔大の心循環動態に対する化合物Ａの作用（例
数５） 表４　麻酔犬の心循環動態に対するミルリノンの作用（
例数４） 表３に示すごとく化合物Ａは１〜４μｇ／ｋｇ　／分の
砥用量の静脈内投与で肺動脈拡張期圧と総末梢血管抵抗
を下げて心臓に対する負荷を軽減し．左心室内圧最大上
昇速度および心拍出量の増大によって示されるごとく心
臓の機能を高めた。一方血圧の低下は１６μｓ／ｋｇ　
／分の高用量でのみ発現し，この用量においても心拍数
は増加しなかった。　一方，表４に示すごとく，対照薬
のミルリノンは１〜４μｓ／ｋｇ　／分の低用量の注入
から肺動脈の収縮期および拡張期圧を下げ左心室内圧最
大上昇速度を上昇させたものの，心拍出量および総末梢
血管抵抗には何ら影響を及ぼさず，１６μｇ／ｋｇＺ分
の高用量注入では、むしろ心拍数を増加させ心拍出量を
低下させる傾向を示した。

以上のように．化合物Ａは前負荷軽減作用を示し．心筋
収縮力を増強して心臓のボンブ機能を高めた．更に．　
１〜４μｓ／ｋｇ　／分の低用量注入において化合物Ａ
は心拍比量を増加させ総末梢血管抵抗を低下させる点で
，対照薬のミルリノンよりすぐれていた．したがって．
化合物Ａは心不全の治療に有用であることが確認された
． 実施例３　心筋梗塞後心不全モデルにおける効果体！２
７７〜３３０ｇのＳＤ−ＳＬＣ系雄性ラット（静岡実験
動物協同組合より購入）を用いた．ラットを２．５ｔハ
ロセンで麻酔したあと１人口呼吸器を装着し，その後０
．５寓八ロセンで維持麻酔した。

Ｓｅｌｙｅらの方法（Ｓｅｌｙｅら，　Ａｎｇｉｏｌｏ
ｇｙ，１１巻．３９８頁，　１９６０年）によって左側
肋間で開胸し，左冠動脈を起始部から２〜３ｏｒａ＋の
位置で結紮し．末梢の心筋が虚血に陥るのを確認したの
ち直ちに閉胸して．飼料および水道水を自由摂取させて
飼育した。なお．上述と同様に開胸し、左冠動脈結紮の
みを省略した動物を偽手術群動物とした。

化合物Ａの二塩酸塩一水和物をイオン交換水に溶解し，
　１０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で冠動脈結紮の５時間
後から　１日　１回，　１ケ月間経口投与した（　１週
に６日間投与）。なお．対照群の動物には５　ｌＩｌｌ
．　／　ｋ　ｇの用量でイオン交換水のみを経口投与し
た。

化合物Ａの最終回投与の翌日に．イナクチン麻酔（　ｔ
ｏｃ＋ｍｇ／ｋｇ．腹腔内投与）でラッ１・の左心室と
腹部大動脈にカテーテルを挿入し．左心室収縮期圧，左
心室拡張末期圧，左心室内圧最大上昇速度心収縮係数，
左心室内圧最大下降速度１収縮期血圧拡張期血圧，平均
血圧および心拍数を測定した。

これらの測定を終了したのち，心臓を摘出し、左心室（
中隔を含む）と右心室に分割してそれらの湿重量を測定
した。結果を表５に示した。

尚，英験データを平均値士標準誤差で表わし有意差検定
を対応のないｔ一検定法で行なった。

表５ ＊　＊ 心筋梗塞後心不全モデルにおける効果 Ｐ＜０ Ｏ１ （偽手術群と比較） ＠　Ｐ＜０．０５　　（対照群と比較）表５に示すごと
く対照群では冠動脈結紮の１ケ月後に．偽手術群に比べ
て収縮期血圧，左心室収縮期圧．左心室内圧最大上昇速
度および心収縮係数の砥下および左心室内圧最大下降速
度および左心室拡張末期圧の著しい上昇が見られ．心不
全状態に陥っていた．また．この時点で対照群動物では
偽手術群動．物に比べて心重量の増大が観察され，心肥
大に陥っていた．これに対し，投与群では対照群に比べ
て収縮期血圧，左心室収縮期圧の低下および１左心室内
圧最大下降速度の上昇が有意に抑制され，且つ．左心室
内圧最大上昇速度．心収縮係数の低下および左心室拡張
末期圧の上昇が抑制される傾向にあり，さらに心肥大状
態も改善される傾向にあった． 以上のように化合物Ａは長期投与で心筋梗塞後の心不全
動物の心拍数には影響を及ぼすことなく，心機能の低下
を改善し，さらに心肥大を抑制する傾向を示した。した
がって．化合物Ａは心不全の予防および治療に有用であ
ることが示された。

実施例４ 化合物Ａの二塩酸塩一水和物をマウスまたはラットに静
注し．その急性毒性を検討した。結果を表６に示した。

表６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 　７−ピペリジノ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１
   −ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンまたはその塩を有
   効成分とする心不全の予防および治療剤