JPH02243625A

JPH02243625A - 腫瘍転移抑制剤

Info

Publication number: JPH02243625A
Application number: JP1314127A
Authority: JP
Inventors: George C Fuller; ジョージ　チャールズ　フラー; George R Martin; ジョージ　レイリィ　マーチン; Richard August Mueller; リチャード　オーガスト　ミューラー; Reuven Reich; リューベン　レイク
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1988-12-02
Filing date: 1989-12-02
Publication date: 1990-09-27
Anticipated expiration: 2013-12-24
Also published as: JP2840337B2; EP0372409B1; EP0372409A2; DE68910282D1; CA2004443A1; ATE96318T1; EP0372409A3; DE68910282T2; US5030642A; ES2059685T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、１１瘍転移を抑制するために、アシルアミノ
アルキルピリジンアミド化合物、さらに特に、塩基性の
特異的５−リポキシゲナーゼ阻害剤である、アシルアミ
ノアルキルピリジンアミド化合物を使用することに関す
る。発明の背景腫瘍細胞の転移は自然変遷および癌拡散における重大な
現象であると、一般に理解されている。腫瘍拡散の生起は、しばしば外科的処置が及ばないもの
であり、その結果として、患者に劇的に悪い予後を与え
る。現在、転移は複雑で、多段階プロセスを経るものと
考えられている［ＰＩｄｌｃｒ。１、Ｊｌ等によるＡｄｖ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｃｓ、、
　２８：Ｉ４９〜２５０頁（１９７８年）］。しかしな
がら、Ｍｆ瘍細胞が新しい病巣を形成するプロセスにお
いて、基底膜を通過する侵入は話本的ステップであり、
これはかなりの腫瘍細胞に共通のメカニズムを含んでい
る。基底膜（Ｍａｒｔｌｎ、Ｇ；Ｒ，笠によるＡｎｎ、
　Ｉ？ｃｖ、　Ｃｅ１ｌ旧ｏｆ、、　３：　５７〜８５
頁、１９８７年）は大部分の上皮組織、神経および筋肉
を取り囲んでおり、そしてまた大部分の血管およびリン
パ管の裏打ちとして存在する細胞外構造体である。基底
膜の主要成分はコラーゲン１ｖ、ラミニンおよび大型の
へパランスルフェートプロテオグリカンである。基底膜
は大部分の細胞に対して、重要な障壁であるが、悪性腫
瘍細胞はこれを透過することができる。この現象には、
特異的タンパク質分解酵素による分解が必要であると信
じられている［Ｌ４ｏＬＬａ、　Ｌ、Ａ、。Ａ＋ｉ、Ｊ、　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、　１１７：３３５
〜３４８頁（１０００年）；Ｔｅｒｒａｎｏｖａ、　Ｖ
、Ｐ　　等によるＪ、Ｎａｔｌ、　ＣａｎｃｅｒＩｎｓ
、、、　７７：　３１１−−３１６頁（１９８０年）］
。全ての組織の基底膜は同一組成をＨするが［ＭａｒＬ
ｌｎ。Ｇ、Ｉ？、、笠によるＡｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｃｅ１ｌ　
Ｂｌｏｔ、、　３：５７〜８５頁（１９１ｉ７年）］、
多分、基底膜を侵入する際に、０．７７の悪性腫瘍細胞
が同様のメカニズムを使用するが、このことは直接には
証明されていない。コラーゲン１■網状構造の分解は不可欠のステップであ
り［ＬＩｏＬｔａ、　Ｌ、＾、によるＡ１．　Ｊ、　ｐ
ａｔｈｏｌｏｇｙ。１１７：　３３５〜３４８頁（１９ｇ［ｉ年）　　；Ｔ
ｅｒｒａｎｏｖａ、　Ｖ、Ｐ。等によるＪ、Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、、
　７７：３１１〜３１８頁（１９１１１３年）］、コラ
ゲナーゼ１ｖはこれを行なうのに必須であると言うこと
ができる。しかしながら、ゲラチナーゼ、ストロメリシ
ンおよびエラスターゼを包含する他のプロテアーゼはイ
ンビトロ条件でコラーゲン１ｖモノマーを分解すること
ができるので、これは不確定のことである［Ｍｕｒｐｌ
＋ｙ、　Ｇ、Ｓ’によるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、　Ａｃｔａ、　８３１：４９〜５８頁（１９８５
年）　コ　。コラゲナーゼ＋Ｖは不活性の形で分泌される。この酵素
の活性化はブラスミノーゲンアクチベーターおよびプラ
スミンにより達成される。どちらかの酵素の阻害は悪性
腫瘍細胞の侵入を防止する［Ｒｃｌｄ＋、　Ｒ等による
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｃｓ、　４８：　３３０７〜３３１２
頁（＋９Ｈ年）］。ブラスミノーゲンアクチベーターの
高分泌は、しばしば悪性細胞とともに見い出される［Ｄ
ａｎｏ等１こよる八ｄｖ、　Ｃａｎｅ、　Ｒｅｓ、　４
４：１３９〜２６Ｇ頁（１９８５年）］。ラミ、−ンおよびヘパランスルフェートプロテオグリカ
ンのタンパク質は種々のタンパク質分解酵素に対し感受
性を有する。ヘパリンスルフェート鎖の分解にはヘパラ
ナーゼが必要であり、この酵素の阻害体は実験的研究で
抗転移性であることが証明されている［Ｎａｋａｊｉｓ
ａ、　Ｍ、等によるＣａｎｃｅｒ１？ｃｓｃａｒｃｂ、
　４７：　４８（ｉ９〜４８７０頁（１９８７年）］。運運動子および組織走化性因子は悪性腫瘍細胞の移動を
刺激することができ、成る種の腫瘍細胞の型骨特異的転
移に関係している［ＩＩｕｊａｎｃｎ。ｒ：、ｓ、等によるＣａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、
　４５：３５１７〜３５２１頁（１９８５年）］。ララ
ミンなどのマトリックスタンパク質は走化性活性とへブ
トタフティック（ｈｃｐｉｏｔａｃｔｌｃ　）活性との
両方を自゛シ、悪性腫瘍細胞の移動を促進するものと予
想されている［ＭｃＣａｒｔｈｙ、　Ｊ、Ｂ、等による
Ｃａｎｃｅｒ　ＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｃｖ、、　４：
　１２５〜１５２頁（１９８５年）］。腫瘍細胞侵入の
インビトロ検定では、しばしば、腫瘍細胞の移動を増大
するために、化学誘引物質が使用される［ＡＩｂｉｎｌ
、　Ａ等によるＣａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４
７：３２３９〜３２４５頁（Ｊ　９ｇ７年）〕。化学誘
引物質はＭ＋瘍細胞転移において重要な役割を有するこ
とができる。血液によるＪＥｒ＋瘍転移は血管完全性における変化お
よび血小板との相互作用によって、部分的に媒介される
ものと考えられる。アラキドン酸代謝物質、すなわちプ
ロスタサイクリン、トロンボキサンＡ２およびロイコト
リエン類は血管完全性、トーン（Ｌｏｎｅ）および血小
板凝集の強力なモジュレータ−であり、腫瘍の増殖およ
び転移の発現に含まれることがある。脳腫瘍周囲のロイ
コトリエン０４レベルの組織レベルと血液原性浮腫との
間のＩｆ互関係はＪ明されているｒＫ、ｃ、　Ｂｌａｃ
ｋ等によるＡＮＮＡＬＳ　０１コＮＥＵＲＯＬＯＧＹ　
１９（０）：　５９２〜５９５頁（１９８１３年）］。Ｉｌｏ口ｎ等は、トロンボキサンシンセターゼの選択的
阻害および外因性プロスタサイクリンによる千両処置が
動物モデルにおける血液原性転移を有意に減少させるこ
とを証明した［５ＣＩＥＮＣＥ２１２　　：　１２７０
頁（１９８１年）　　；　ＡＤＶ、　ＰＲＯ９ＴＡＧＬ
ＡＮＤＩＮ。ＴＩＩＲＯＭＢＯＸＡＮＥ、　ＬＥＵＫＯＴＲＩＥＮＥ
　ＲＥＳ、　１２：３１３頁（１９８３年）　　、　Ｂ
ＩＯＣＩＩＣＭ、　　ＢＩＯＰＩＩＹＳ、　　Ｒ［：Ｓ
、　　Ｃ０ＭＭ０Ｎ、　　１０２　：１１２２頁（１９
８１年）］。トロンボキサンシンセターゼおよび５−リ
ポキシゲナーゼ代謝経路の両方を阻害する抗カビ剤であ
る、ケトコナゾールはマウスにおけるＢ　１６−Ｆ　１
０ネズミメラノーマ細胞の転移を有意に減５少させる［
Ｐ、＾、　Ｖａｒｄｏｎｅ等によるＪ、　５ＵＲＧ、　
ＲＥＳ、　４４（４）＋　４２５〜４２９（１９８８年
）］。転移性前立腺アデノカルシノーマに由来するヒトＰＣ−
３細胞を、アラキドン酸代謝（シクロオキシゲナーゼお
よびリポキシゲナーゼ）のインビトロ阻害剤である、エ
イコサテトライン酸とともにインキュベートすると、Ｄ
ＮＡ合成が抑制される［に１Ｍ、＾ｎｄｅｒｓｏｎ等に
よるＴＩＩＥ　Ｐｌ？０３ＴＡＴＥ　　１２　：　３〜
１２頁（１９８８年）］。シクロオキシゲナーゼ阻害剤は非ステロイド系抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤ類）および鎮痛剤として使用されている。ベノキサブロフエンなどの混合シクロオキシゲナーゼ／
リポキシゲナーゼ阻害剤は同一の目的に使用されている
。両群の医薬は人間に使用すると、望ましくない毒性を
示す［たとえば、ＧｏｏｄＩＩａｎおよびＧｌｌｍａｎ
によるｌ’ｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｌｅａｌ　１３
ａｓｌｓ　ｏｆ’　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｌｃｓ　、第７
版（１９８５年）、２９章、６７４〜７１５頁参照］。ｗａｇｎｅｒ等による米国特許第４，０２９．８１２号
および関連米国特許第４，０７６．８４１号、ならびに
、上記第４，０２９，８１２号出願の分割出願である同
第４．０７８，０８４号（これらの特許は全て、Ｔｈｅ
　Ｄｏｖ　Ｃｈｃ＊Ｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙに穣渡さ
れている）には、血中脂質低下剤であり、血漿中脂質レ
ベル、特にコレステロールレベルおよびトリグリセライ
ドレベルの減少に有用である、２−（３，５−ジーＬｅ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）チオカルボン
酸、エステルおよび単純アミド化合物が記載されている
。米国特許第４，６６３，３３３号には、次式で示される
５−リポキシゲナーゼ阻害性アシルアミノアルキルピリ
ジン化合物およびその医薬的に許容される塩が記載され
ている：［式中ＲおよびＲ２は同一または異なり、ハロ、フェニ
ル、置換されているフェニルおよび式４式％）（ここでｎ、ｍおよびｐはそれぞれ１〜８の整数である
が、ｍ十ｎ＋ｐは１０１こ等しいかまたは１０より小で
ある）の基よりなる群の一員であり；Ｘはチオ、スルフ
ィニルまたはスルホニルであり；Ａ　ｆｌ　ｋ　ｔは１
〜６個の炭素原子をＨする直鎖状または分枝鎖状の低級
アルキレンであり；Ｒ３は低級アルキルであり；　Ａ　
ｆｌ　ｋ　２は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキレンであり；Ｒ４は水素、ハロ、ヒ
ドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる
群から選ばれる］。これらの化り物は、アラキドン酸回路の５−リポキシゲ
ナーゼ経路を遮断し、またアレルギーおよび炎症の反応
に関与するロイコトリエン類の形成を遮断する。これら
の化合物はアレルギー反応および過敏反応ならびに炎症
の処置に有用であり、特に関節炎およびその他の炎症性
関節病、喘息、乾せんのような増殖性皮膚病などの処置
に、単独で、または一種または二種以上のシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤と組合せて、有用である。しかしながら
、この特許には、腫瘍転移抑制活性は記載も示唆もなさ
れていない。本発明の要旨本発明は、腫瘍転移抑制治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒお
よびＲ２は、同一または異なり、ｌハロ、フェニル、置換されているフェニルおよび式％式％）（式中ｎ、ｍおよびｐはそれぞれ１〜８の整数であるが
、但しｎ＋ｍ＋ｐは１０に等しいか、または１０より小
である）の基よりなる群の−Ｌ４であり；Ｘはチオまた
はスルフィニルであり；Ａ　Ｄ　ｋ　＋は１〜６個の炭
素原子をａする直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン
であり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり；ＡＮｋ
２は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキレンであり；Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、
低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選ば
れる］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を、
腫瘍転移抑制処置を必要とする動物に投与することによ
って、動物における腫瘍転移を抑制する方法に関する。本発明の詳細な説明本発明は成る種のアシルアミノアルキルピリジンアミド
化合物を、動物における′腫瘍転移の抑制に使用するこ
とに関する。特に本発明は、腫瘍転移抑制治療有効量の次式［式中、
ＲおよびＲ２は、同一または異なり、ハロ、フェニル、
置換されているフェニルおよび式％式％）（式中、ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ１〜８の整数であ
るが、但しｎ＋ｍ十ｐは１０に等しいか、または１０よ
り小である）の基よりなる群の一員であり；Ｘはチオま
たはスルフィニルであり；ＡＮｋ、は１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレンであ
り；Ｒ３は水素または低級アルキルであり；ＡＪｋ２は
１〜４個の炭素原子を資する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキレンであり；Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、低級
アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選ばれる
］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を、
腫瘍転移抑制処置を要する動物に投与することによって
、動物における腫瘍転移を抑制する方法に関する。これらの化合物は化学的に塩基性であり、選択的な５−
リポキシゲナーゼ阻害剤であり、基底膜を通るｊＭｉ瘍
細胞の転移を抑制し、それによって腫瘍の難問題を軽減
するのに有用であることがＰ以外にも見い出された。全
ての特異的５−リポキシゲナーゼ阻害剤が活性であると
はかぎらず、たとえば酸性の化合物は腫瘍転移の抑制に
活性であるとは見い出されなかった。本発明はまた、腫瘍転移抑制有効量の式Ｉで示される化
合物を、医薬的に許容される担体とともに、単位投薬形
態中に含有する医薬組成物に関する。腫瘍転移抑制処置の必要な動物において、腫瘍転移抑制
に使用するのに好適な化合物は次式で示される化合物お
よびその医薬的に許容される塩である：［式中、Ｘはチオまたはスルフィニルであり；ＡＮｋ、
は１〜６個の炭素原子を（−ｊする、直鎖状または分肢
鎖状の低級アルキレンであり；Ｒ３は水素または低級ア
ルキルであり；ＡΩに２は１〜４個の炭素原子を有する
、直鎖状または分肢鎖状のアルキレンであり；Ｒ４は水
素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコ
キシよりなる群から選ばれる］。腫瘍転移抑制処置を必要とする動物における腫瘍転移抑
制に使用するのに、特に好適な化合物は、次式で示され
る化合物またはその医薬的に許容される塩である：こΦ化合物は、マウスモデルにおける８１６〜Ｆ１０！
ＩＩ＋胞の肺への転移の抑１、すに、インビボで活性で
ある。一般的に言えば、本発明の化合物の合成はハロまたはト
シル置換脂肪族アシルアミノアルキルピリジンあるいは
置換ピリジンアミドのハロゲンまたはトシレートをチオ
ールにより、塩基の存在ドに置換することにより達成で
きる。いずれかの脂肪族アシルアミノアルキルピリジン
アミド化合物の二重結合にチオールを付加させる方法も
Ｈ効な合成方法である。別法として、チオールおよび塩
基との反応を経る置き換えをトシルまたはハロ置換脂肪
族カルボン酸またはエステルに対して行ない、次いで相
当する酸クロトと所望のアミンとの反応を経て最終生成
物に変換することにより実施することもできる。スルホ
ン化合物およびスルホキシド化合物はスルフィド化合物
を、たとえばｍ−クロル過安息好酸またはナトリウムメ
タ過ヨー索酸を用いる酸化により容易に製造できる。本明細書で使用されている「低級アルキル」の用語は１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分肢鎖状アルキ
ル基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、５ＣＣ−ブチル、ｔｃｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチ
ルブチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。本明細書で使用する「低級アルキレン」の用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルキ
レン基、すなわちメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン
、イソ−プロピレン、ｎブチレン、５ｅｅ−ブチレン、
ｔａｒｔ−ブチレン、３−メチルブチレン、２−メチル
ブチレン、〕。、〕１−ジメチルエチレンを意味する。「置換されているフェニル」の用語はＲ４についてアミ
ノ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルア
ミノアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、トリフ
ルオルメチル、低級アルコキシ等よりなる群から、そし
てＲ１およびＲ２についてはハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシよりなる群から、選ばれる
置換基の一個または二個以上を有するフェニルを意味す
る。本明細書で使用する「ハロ」の用語はクロル、ブロモ、
ヨードおよびフルオルを包含する。「低級アルコキシ」の用語は１〜６個の直鎖状または分
肢鎖状炭素原子を有するアルコキシ基、すなわちメトキ
シ、プロポキン、ｔａｒｔ−ブトキシ、ペントキシ等を
意味する。式％式％）の基により表わされる好ましい、基としては「１および
ｍが好ましくは１または２である第３級アルキル基であ
り、最も好ましい基はｎ、　ｍおよびｐが１である基、
すなわちｔ−ブチルである。Ｘで表わされている話は好ましくはチオまたはスルフィ
ニルであり、最も好ましくはチオである。「医薬的に許容されうる酸付加塩」の用語は本発明の化
合物の従来技術でよく知られている適当な酸による生理
学的に許容されうる塩を意味する。このような塩としては、これらに限定されないが、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、オ
レイン酸塩、コハク酸塩、バルミチン酸塩、ラウリル酸
塩、フマール酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、ステ
アリン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、トンル酸塩および同
様の塩を包含する。本発明の化合物の転移抑制活性は先ず、Ｉ？、　Ｉ？ｅ
ｌｃｈ等により、Ｉｆｌ’ｒｅｃｔｓ　ｏｆ’　Ｉｎｈ
ｌｂｉｔｏｒｓ　ｏｆＰｌａｓｌｎｏｇｃｎ　Ａｃｔｌ
ｖａｔｏｒ、　５ｅｒｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ａ
ｎｄＣｏｌｌａｇｃｎａｓｃ　　ＩＶ　　ｏｎ　　ｔｈ
ｅ　　Ｉｎｖａｓｉｏｎ　　ｏｒ　ＢａｓｅｒＡｅｎｔ
Ｍ（！ｌ１ｂｒａｎＳ　　ｂｙ　Ｍｃｔａｔａｓｔ＋ｃ
　　ｃｅｌｌｓ　　Ｉｎ　　Ｍｌｃｑ　　ａｎｄｌｌｕ
ｎａｎｓＪ　　、　ＣＡＮＣＥＲＩ？ＩＥＳＥ八ＲＣＩ
ｌへ　４Ｂ　：　　３３０７〜３３１２頁（１９８８年
）および＾Ｉｂ１ｎｉ、＾２等により「＾ｒａｐＩｄＩ
ｎ　　ｖｌｔｒｏ　　ａｓｓａｙ　　ｆｏｒ　　ｑｕａ
ｎｔｌｔａｔｌｎｇ　　ｔｈｅ　　１ｎｖａｓｌｖｅｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏ「ｔｕｍｏｒ　ｃｃｌｌｓＪ　、
ＣＡＮＣＥＲＲＥＳＩ：ＡＲＣ４７：　３２３９〜３２
４５ｒｔ　（１９８７年）に記載された検定法を使用し
て１ｌＦＩ定した。化学侵入性（Ｃｈｅｗｏｌｎｖａｓｌｏｎ　）および走
化性（Ｃｈｅｎｏｔａｘｌｓ）検定化学侵入性検定は上記のへＩｂ１ｒ＋Ｊ等により記載さ
れた方法により行なった。簡１μに言えば、８μ翔孔サ
イズのポリビニルピロリドンを含有しないポリカーボネ
ートのフィルター（Ｎｕｃｌｃｏｐｏｒｃ、　ＧＡ製）
を基底膜の正確な材料で被覆し［マトリゲル（Ｍａ

【ｒ
ｌｇｃｌ）　、２５　ｔｔｇ／フィルター、すなわち０
．５μｇ／＋ｍ２］　、改良型Ｂｏｙｄｃｎチャンバー
に入れる。この量のマトリゲルはフィルターの表面上に
均一なコーティングを形成する。この再現された基底膜
の超微細構造は、部分的に、真正の基底膜に似ているも
のと報告されている［ＫＩｅｌｎａ＋ａｎ。Ｉｔ　、　Ｋ　、等によるｒＢａｓｃｍｃｎｔ　ｍｅｍ
ｂｒａｎｅ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓｗｉｔｈ　ｂｌｏｌｏ
ｇｉｅａｌ　ａｃｔｌｖｉｔｙＪ　、ＢＩＯＣＩＩＩＥ
ＭＩＳＴＩ？Ｙ　　２５　：３１２〜３１８頁（１９８
８年）。被験細胞（２Ｘ１．０５）は、Ｄｕ　Ｉ　ｂｅ
ｃｃｏの最低必須培地中の０．１％牛脂児血清アルブミ
ン中に再懸濁したＥＤＴＡ（１ｎ＋Ｍ）に短時間、さら
すことによって採取し、Ｂｏｙｄｅｎチャンバーの上室
に入れる。下室には、化学誘引物質片として、繊維芽細
胞ならし培地を入れる。走化性検定は、マ゛トリゲルの
代りに、小量（５μｇ／フィルター）のコラーゲンＩＶ
を使用することを除いて、同様の方法で行なった。３７
℃で６時間インキュベートした後に、フィルターの下の
方の表面上の細胞を染色し、Ｏｙｍｐｕｓ　　ＣＫ　２
顕微鏡に付けた画像アナライザー（ＯｐＬｏｉａｘ　１
ｖ）で定量する。このデータはフィルターの底部表面の細胞によって占め
られている領域として表わされ、これは、この表面上の
細胞の数に比例する。数種の化合物に係る結果を表１に示す。これらの結果は
マイクロメーター二乗時間１０−３として表わされてい
る。表　　　１ＨＴ−１０８０細胞の浸入活性の抑制化合物の製造を詳細に、さらに説明するものである。下
記の製造方法において、条件および方法に関する既知の
変法を使用できることは当業者に容易に理解され、かつ
また認識されることである。全ての温度は、別設のことわりがないかぎり、摂氏度で
ある。融点はＴｈｏＩＩａｓ−１１ｏｏｖｅｒ融点装置
で測定したものであり、未補正である。次側は本発明をさらに説明するものである。例１３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネートの製造ＣＨ３＼１０Ｈ３例４１０８．８８８．５５６．０１６．０例９例ｌ１１０８．８１０８．８７１．７８８９．１５５２．１６５６．９下記の非限定的例は本発明の実施に使用される磁気撹拌
機、ガス導入口、温度計およびガス排出口を備えた三ツ
頚丸底５ｇフラスコに２．６ジー第３ブチルフエノール
（４７４ｇ；２．３０モル）、チオシアン酸アンモニウ
ム（７６，１２ｆ；４．８３モル）およびメタノール（
１２００ｍ１）を加える。反応混合物を撹拌し、氷／塩
浴中で０℃に冷却する。０〜１０℃の温度に保持しなが
ら、混合物に塩素ガスを約１時間、ゆっくり泡立てて通
すと、反応混合物は不均一の黄色になる。次いで、反応混合物にアンモニアを約１．５時間泡立て
て通し、この間温度を０〜１０℃に保持する。反応混合
物を０℃でさらに１時間撹拌し、冷蒸留水２ｇ中に注ぎ
入れ、次いで一夜にわたり冷凍する。水性相をデカンテ
ーションにより除去し、固形物をエタノール中に取り入
れ、水から沈殿させ、濾取し、五酸化リン上で２日間乾
燥させる。生成するガム状黄色固形物をペンタンから再結晶させ、
次いで減圧で乾燥させ、生成物を白色粉末として得る；
融点：６１．５〜６３℃。元素分析：　Ｃ、、、Ｈ２１Ｎ　Ｓ　Ｏについて、計算
値：Ｃ，６８，４０，Ｈ，８，０３；Ｎ、　　５．　３
２；Ｓ、　　１２．　１７゜実測値：（，６８，８５，
Ｈ，８，０５゜Ｎ、　　５．　２９；Ｓ、　　１２．　
１２゜例２２．６−ビス（１，１〜ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールの製造ＣＨＣＨ３３＼／３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネート（５５ｇ；０．２０９モル
）をアセトン（２００ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下に溶
解する。水（７，６ｇ；０．４２モル）を加え、反応混
合物を０℃に冷却する。トリエチルホスフィン（２４，
７ｇ；０．２０９モル）を１時間にわたり滴下して加え
、反応混合物を次いで撹拌しながら室温まで温める。Ｒ液を濃縮し、溶媒を除去し、生成する油状物をシリカ
上のクロマトグラフィにより精製する。チオール化合物
を含有する留分を集め、溶媒を除去し、得られた白色粉
末をメタノール／水から再結晶させ、所望の生成物４３
．３ｇを得る。ＮＪ’確認により生成物を同定した。例３Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルゴー
２−プロペンアミドの製造集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
濃縮乾燥させ、オレンジ色油状物を得る。構造はＮＭＲにより確認した。例４３−１［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）　−Ｎ−メチルーＮ−［
２−（２−ピリジニル）エチルコプロパンアミドの製造ＣＨ３アクリロイルクロライド（４，５２ｒ；０．０５モル）
をエチルエーテル（５００ｍｌ）中のトリエチルアミン
（３０ｍｌ）および２−（β−メチルアミノエチル）ピ
リジン（６，８１ｇ；０．０５モル）の撹拌溶液に滴下
して加える。室温で一夜にわたり撹拌した後に、白色固
形物を濾取し、エチルエーテルでよく洗浄する。有機相
をＮ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルゴ
ー２−プロペンアミド（０，９５ｇ；０．００５モル）
を２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メル
カプトフェノール（１，ｉ９ｇ、０．００５モル）含有
メタノール（２００ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミ
ン（０、５ｍｌ　）の添加後に、溶液を室温で一夜にわ
たり撹拌する。溶媒を窒素流により除去し、得られた残
留物をシリカ上のクロマトグラフィにより精製して、標
題の化合物をｉする；融点：約８２〜８４℃。元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２０□Ｓ　（４２８，６２）
について、計算値：　Ｃ，７０，０５、Ｈ，８，４７；Ｎ、６．５
４．Ｓ、７．４７゜実４１値：Ｃ，７０，４５，Ｈ，８，５０゜Ｎ、６．６
０；Ｓ、７．５５゜例５３−１［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオｌ　−Ｎ−メチル−Ｎ−［
２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミド−塩酸
塩の製造例４の標題の化合物（２，０ｇ）をエチルエーテル（４
００ｍｌ）に溶解する。急速撹拌しながら、イソプロピ
ルアルコール中の塩化水素の飽和溶液を、沈殿がもはや
生じなくなるまで加える。油状混合物を２０時間撹拌す
る。エチルエーテルをデカンテーションにより除去し、
残留物を酢酸エチル／エチルエーテルから結品化させ、
標題の化合物（７００■ｇ）を得る；融点：約１５３〜
１５６℃。元素分Ｆｒ：　Ｃ２５Ｈ３□Ｎ２５ＯＣＮ　　（４６５
，０９）について、計算値：　Ｃ，６４，５６、Ｈ，８，０２。Ｎ、　６．０２．Ｃ１，７，６・２；Ｓ、６．８９゜実測値：　Ｃ，６４，３０；Ｈ，７，８８；Ｎ、　　６
．　００：ＣＬ　　７．　７９゜Ｓ、　　６．　９１゜例６Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−プロ
ペンアミドの製造Ｎ、　　１４．　５９゜例７３−１［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオｌ　−Ｎ−エチル−Ｎ−（
４−ピリジニルメチル）プロパンアミド例３の方法に従い、４−ピコリル−エチルアミン（４，
２７ｇ　、０．０３５モル）をアクリロイルクロライド
（３，１５ｇ；０．０３５モル）およびトリエチルアミ
ン（２１ｍｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフ
ィにより精製する。元素分析：Ｃ３Ｈ１２Ｎ２　（１３６，２０）について
、計算値：Ｃ，６９，４４；Ｈ，７，９２゜Ｎ、１４，７
２゜実ｉｌｌ値：Ｃ，６９，２６，Ｈ，７，５６゜例４の方
法に従い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）
−２−プロペンアミド（１，５ｒｈｏ、００７８８モル
）、２．６−ビス（１゜１−ジメチルエチル）−４−メ
ルカプトフェノール（２，０６ｚ　；　０．００８６７
モル）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）から、標題の
化合物を製造し、生成物３−　Ｏｇを得る；融点：約１
２１〜１２３℃ 元素分析：Ｃ２，Ｈ３６Ｎ２０゜Ｓ　（４２８，６３）
について、＝１算１直　：Ｃ，７０，０５；Ｈ，８，４７゜Ｎ、　
６．　５４　；ｓ、　　７．４８゜実、’ｔｉｌｌ値：
Ｃ，７０，２３；Ｈ，８，５５゜Ｎ、　　６．　３４　
；ｓ、　　７．　５５゜例８Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピリジニル）メ
チル］−２−プロペンアミドの製造いて、＝１算値：　Ｃ，６９，４４；Ｈ，７，４２；Ｎ、１４
．７２゜実ｌｌ１ｌｌ値：Ｃ，６９，４１，Ｈ，７，５３；Ｎ、
１４．６８゜例９３−　（［３，５−ビス（１，１〜ジメチルエチル）−
４−ヒドロ牛ジフェニルコチオｌ　−Ｎ−メチル−Ｎ−
［（２−メチル−６−ピリジニル）メチル］プロパンア
ミドの製造例６の方法に従い、６−メチル−２−ピコリルメチルア
ミン（４，２７ｇ；０．０３５モル）、アクリロイルク
ロライド（３，１５ｇ；０．０３５モル）およびトリエ
チルアミン（２１ｍｌ）から塩化メチレン中で標題の化
合物を製造する。元素分析：　Ｃ，、Ｈ１４Ｎ、、Ｏ（１９０，２４）に
つ例４の方法に従い例８のアミド（１，９ｇ；０．０１
モル）、例４のチオール化合物（２，３８ｇ；０．０１
モル）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）からメタノー
ル中で標題の化合物を製造し、生成物３．９５ｇを得る
。元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２０２Ｓ（４２８，６３）に
ついて、計算値：（，７０，０５；Ｈ，ｓ、４７゜Ｎ、　６．　
５４　；ｓ、　７．４８゜実測値ＩＣ，６９，８０，Ｈ
，８，５９；Ｎ、　　６．　３２；Ｓ、　　７．　５７
゜例１ＯＮ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−
２−プロペンアミドの製造元素分析：　Ｃ１、Ｈ，４Ｎ２０　（１９０，２４）に
ついて、計算値：Ｃ，６９，４５，Ｈ，７，４２；Ｎ、１４．７
２゜実測値：Ｃ，６９，７９，Ｈ，７，６２；Ｎ、１４．２
０゜例１１３−　ｉ［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロ牛ジフェニルコチオ）　−Ｎ−メチルーＮ−
［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパンアミドの製
造Ｈ３例３の方法に従い、４−［β−（メチルアミノ）エチル
コピリジン（４，７６ｇ；０．０３５モル）、アクリロ
イルクロライド（３，１５ｇ；０．０３５モル）および
トリエチルアミン（２１ｍｌ）から標題の化合物を製造
し、生成物３．４ｇを１１）る；融点：約１２９〜１３
２℃。例４の方法に従い、例２のチオール化合物（２，６１ｇ
；０．０１１モル）、例１０のアミド化合物（１，９ｇ
；０．０１０モル）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）
から、標題の化合物を製造し、生成物３．４ｇを得る；
融点：約１２９〜１３１．５℃。元素分析：　Ｃ，，５Ｈ３６Ｎ２０２Ｓ　（４２８，６
３）について、計算値：Ｃ，７０，０５，Ｈ，８，４７；Ｎ、６．５３
．Ｓ、７．４８゜実ＡｐＩ値：Ｃ，７０，１５；Ｈ，ｓ、５８；Ｎ、６．
４７．Ｓ、７．７１゜例１２３．５−ジクロル−４オシアネートの製造ヒドロキシフェニルチ２．６−ジクロルフェノール（１００ｇ；０．１６３モ
ル）およびチオシアン酸アンモニウム（１０２，７３ｇ
　；　１．３５０モル）をメタノール中で混合し、溶液
を０℃に冷却する。反応混合物に温度を１０℃以下に保
持しながら塩素ガスを泡立てて通す。溶液は淡黄色に変
わる。反応混合物を酸性になるまで全体で３時間撹拌し
、この時点でアンモニアガスを泡立てて通し、溶液を０
〜１０℃でさらに３時間撹拌する。反応混合物を冷蒸留
水中に注ぎ入れ、濾過し、得られた黄色固形物約２０ｇ
を減圧で一夜にわたり乾燥させる。濾液は酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、次いでストリッピング処理し、粗生成物約１００
ｇを得る。クロマトグラフィによる精製後に、生成物を
トルエン１Ｍ中に取り入れ、木炭を加え、濾過し、ヘキ
サンから再結晶さけ、生成物５５．０３ｇを黄色固形物
として得る。構造はＮＭＲにより確認した。例１３２．６−ジクロル−４−メルカプトフェノールの製造例】２の標題の化合物（５５，０３ｇ；０．２５モル）
をアセトン３００　ｍｌ中に溶解する。水（９ｍｌ　）を加え、溶液を０℃に冷却する。トリエ
チルホスフィン（３６，９ｍｌ；０．２５０モル）を、
０℃の温度を保持しながら、６５分間にわたり滴下して
加える。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、
溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィおよびヘキサ
ンからの再結晶により精製し、標題の化合物を得る。元素分析：（：　　Ｈ０（１）２Ｓ（１９５，０８）に
ついて、計算値：Ｃ，３６，９４；Ｈ，２，０７；Ｃ１，３６，
３５；Ｓ、１６．４４゜実ΔＩＩＩ値：Ｃ，３６，９６，Ｈ，２，０６゜ｃｎ、
３６．３１　；ｓ、１６．５６゜例１４３−　［（３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフェニル
）チ第３−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２ピリジニル）エ
チル］プロパンアミドの製造ＯＨ３例４の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリ
ジニル）エチル］−２−プロペンアミド（２，５ｇ；０
．０１３モル）、２．６−ジクロル−４−メルカプトフ
ェノール（２，５６ｇ；０．０１３モル）およびトリエ
チルアミン（５ｍｌ　）から、標題の化合物を製造する
；融点：約１２０〜１２３℃。元素分析：Ｃ１７Ｈ１８ＮＣ１７Ｈ１８Ｎ２０２Ｃ，３
１）について、計算値：　Ｃ，５２，９７、Ｈ，４，７，１。Ｎ、７．２７：Ｃ１，１８，４０゜Ｓ、８．　３２゜丈＃１ＩＩＩ値：Ｃ，５３，１８；Ｈ，４，８９；Ｎ、
　　７．　３４；ＣＮ、　　１８．　５９；Ｓ、　　８
．　０５゜例１５２′−ヒドロキシル［１，１’　　二３’、１’ターフ
ェニル］−５′　−イルチオシアネ−１・の製造〜２．６−ジフェニルフェノール（１００，ｏｇ；０．４
０６モル）およびチオシアン酸アンモニウム（６７，９
９ｇ；０．８９３モル）を、磁気撹拌機、温度計および
噴出装置を備えた三ツ頚丸底フラスコ内のメタノール（
１５０ｍｌ）中に懸濁する。反応混合物をアセトン／氷
浴中で一５℃に冷却し、溶液中に塩素ガスを３時間泡立
てて通す。温度を１０℃以下に保持しながら、反応混合物にアンモ
ニアガスを２時間泡立てて通す。フラスコの内容物を次
いで冷蒸留水中に注ぎ入れ、冷蔵庫内で１２時間放置す
る。濾過後に、固形物を４５℃で減圧下に１２時間乾燥
させる。標題の化合物をクロマトグラフィおよびヘキサ
ンからの再結晶により精製する；励点：約１０４〜１０
６．５℃。元素分析：　Ｃ１９Ｈ，３０ＳＮ　（３０３，３９）に
ついて、コ［算ωＩ：Ｃ，７５，２２；Ｈ，４，３２；Ｎ、　４
．６２；Ｓ、１０．５７゜実ａ値：Ｃ，７５，１２；Ｈ，４，４９；Ｎ、４．６５
；Ｓ、１０．４１゜例１６５′　−メルカプト［１，１’　　：３’　、１’　−
ターフェニル］−２′　−オールの製造Ｈ例１５の標題の化合物（３２，２ｇ；０．１０６モル）および水（１，９ｍ１）をアセトン（
１５０ｍｌ）中に撹拌しながら溶解し、−５℃に冷却す
る。トリエチルホスフィン（１５，７ｍｌ；０．１０６
モル）を４０分間にわたり滴下して加える。反応混合物
を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。溶媒を
蒸発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフィにより
ｔｔｔｌｌにする。元素分析：　Ｃｌ８Ｈ，４０Ｓ　（２７８，３１）につ
いて、計算値：Ｃ，７７，６７；Ｈ，５，０７；Ｓ、１１．５
２゜実測値：Ｃ，７７，８０，Ｈ，５，１９＋Ｓ、１１．６
８゜例１７３−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３’１′−
ターフェニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ
−［２−（２−ビリジ°ニル）エチル］プロパンアミド
の製造例４の方法に従い、例１６のチオール化合物（２，７８
ｇ；０．０１モル）、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピ
リジニル）エチル］　−２−プロペンアミド（１，９ｏ
ｇ；ｏ、０１モル）およびトリエチルアミン（１，２ｍ
１）から標題の化合物を製造する。元素分析；Ｃ２９Ｈ２８０２Ｎ２Ｓ（４６８，５４）に
ついて、計算値：Ｃ，７４，３２，Ｈ，６，０２゜Ｎ、５．９８
゜実測値：Ｃ，７Ｂ、　９３；Ｈ，６，０４：Ｎ、　　６
．　１６゜例１８４−＋［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）ブタン酸の製造Ｈ３アセトン（１０ｍｌ）中の２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−メルカプトフェノール（３，５７ｇ
；０．０１５モル）および４−ブロモブチル酸エチルエ
ステル（３，２３ｇ；０．０１６５モル）の清明な溶液
に水酸化カリウム片（２，５２ｇ；０．０４５モル）を
加える。水（２０ｍｌ）を加え、溶液を１，５時間撹拌し、溶媒
を回転蒸発機上で除去し、次いで水（５０ｍｌ）を加え
る。有機層をエチルエーテル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出す
る。水性相は濃塩酸で酸性にし、次いでエチルエーテル
（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を除
去する。生成する油状物をシリカ上のクロマトグラフィ
により精製し、エチルエーテル／スケリソルブＢから再
結晶し、濾過し、生成物を室温で減圧下に１２時間乾燥
させる二歳点：約１１２〜１１３．５℃。元素分析：　Ｃ，８Ｈ２８０３Ｓ　（３２４，４８＞に
ついて、計算値：Ｃ，６６，６３；Ｈ，８，７０；Ｓ、９．８８
゜実ΔＰ１値：　Ｃ，６６、７１、Ｈ，８，７４。Ｓ、９．５７゜例１９４−　＋４−　［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルコブタンアミドの
製造例１８のｖＡ題の化合物をベンゼンに溶解し、溶液を水
浴中で約５℃に冷却する。ベンゼン中のオキザリルクロ
ライドの溶液を約５分間にわたり滴−ドして加える。水
浴を取り除き、溶液を室温まで温め、約５時間撹ｒ１！
する。ベンゼンを蒸発させ、新しいベンゼンを加える。トリエチルアミンおよび２−（β−メチルアミノエチル
）ピリジンを加え、？８液を一夜にわたり撹拌する。ベ
ンゼンを回転蒸発機で蒸発させ、生成物をシリカ上のク
ロマトグラフィにより精製する。 ρＪ２０〜２２Ｎ７．９および１１の方法で、２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノールの代りに
２．６−ジクロル−４−メルカプトフェノールを使用す
ることにより下記の化合物が得られる：例２０：３−　［（３，５−ジクロル−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル
メチル）プロパンアミド。例２１　：　３−　［（３，５−ジクロル−４−ヒドロ
キシフェニル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチ
ル−６−ピリジニル）メチル］プロパンアミド。例２２：　３−　［（３，５−ジクロル−４−ヒトメロキシフェニル）チオ］−Ｎ−Ｖチル−Ｎ−［２＝（４
−ピリジニル）エチル］プロパンアミド。例２３〜２５例７．９および１１の方法で、２．６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノールの代りに
、５′−メルカプト［１，１’　　：３’、１’−ター
フェニル］−２′　−オールを使用することにより下記
の化合物が得られる：例２３　：　３−　［（２’−ヒ
ドロキシ［１，１’　　：３′　　１′−ターフェニル
］−５′−イル）チオ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリ
ジニルメチル）プロパンアミド。例２４　：　３−　［（２’−ヒドロキシ［１，１’３
′、１″−ターフェニル］−５′−イル）チオゴーＮ−
メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピリジニル）メチル
］プロパンアミド。仲１２５　：　３−　［（２’−ヒドロキシ［１，１’
　　：３′　　１′−ターフェニル］−５′−イル）チ
オゴーＮ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチ
ル］プロパンアミド。例２６〜３２例４．７．９．１１他の原料アミド化合物を相当するア
ルキルピリジルアミド化合物に変えて、下記の代表的化
合物が得られる：例２６：４−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
′　　１′−ターフェニル］−５′−イル）チオゴーＮ
−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルコブタ
ンアミド。例２７：２−　［（３，５−シクロルー４−ヒドロキシ
フェニル）チオ］　−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニ
ルメチル）アセトアミド。例２８：２　　［（３５−ジクロル−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオゴーＮ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６
−ピリジニル）メチル］エタンアミド。例２９：３−　［（３，５−ジクロル−４−ヒドロキシ
フェニル）チオゴーＮ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリ
ジニル）エチル］−イソプロパンアミ　ド。例３０：４−　　ｉ［３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，２−
ジメチルブタンアミド。例３１：２−［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３
’、１’−ターフェニル］−５′−イル）チオゴーＮ−
メチル−Ｎ−（２−（４−ピリジニル）エチル］ペンタ
ンアミド。例３２：２−［（２’−ヒドロキシ［１，１’３’、１
’−ターフェニル］−５′〜イル）チオゴーＮ−メチル
−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］ヘキサンアミ
ド。本発明の活性薬剤は、純粋な化合物として、ヒトおよび
他の桶乳動物を含む動物に投与することができる。すな
わち、動物の用語はその最も広い意味で使用される。し
かしながら、活性化合物の一種または二種以上を適当な
医薬的に許容されうる担体あるいはｔ４釈剤の一種また
は二種以上と先ず組合せて投与量との関係を満たす大き
さにし、かくして医薬組成物を得ることがすすめられる
。液体または固体である製剤用担体を使用できる。デンプン、糖、タルク等のような固体担体を使用して、
直接投与またはゼラチンカプセルに充填するのに使用で
きる粉末を形成できる。ステアＩｒ藤マグネシウム、ス
テアリン酸のような潤滑剤、並びに結合剤および崩壊剤
が錠剤の形成に含有させることができる。さらに、風味
付与剤およびけ味剤も添加できる。錠剤およびカプセルのような投与単位形は活性化合物の
一種または二種以上のいずれか適当なＰめ定められた治
療的有効量および医薬的に許容されうる担体または稀釈
剤を含有できる。−膜内に言えば、本発明の化合物の固
形経口単位投与形は錠剤１個当り医薬１．７５〜７５０
ｍｇを含Ｈする。本発明の化合物は経口および非経腸の両方で活性を示し
、従って経口または非経口投与用の投与形に調剤できる
。固形経口投与、形はカプセル、錠剤、火剤、粉末、顆粒
等を包含する。軽口投与用の液体投与形はエマルジョン、懸濁液、溶液
、シロップ等を包含し、これらは水のような当技術で慣
用の稀釈剤を含有する。不活性稀釈剤の外に、これらの
製剤はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のような助剤
、並びに「味剤、風味付与剤および６料を含有できる。非経口投与用製剤は無菌水性または非水性溶液を包含す
る。非水性溶剤またはベヒクルの例にはプロピレングリ
ロール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油およびオレイン酸エチルエステルのような／ＨＬ
１できる１′−１機エステルがある。非経口投与製剤は
常法により殺菌できる。本発明の化合物はまた、当技術でよく知られている担体
を使用して局所適用または皮Ｉｄ経路投与用に、および
また鼻投！−ｊ用にエアゾルまたはスプレィの形に調剤
することができる。活性成分の投与量は変えることができる；しかしながら
、活性成分の量は適当な投与口が得られるような量であ
ることが必要である。選ばれる投り量は所望の治療効果
、投Ｉｊ経路および処置の持続期間によって変わる。−
膜内に言えば、−Ｉｌｌ　”５りで０．１〜２００＋ｎ
ｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ＩＩ１ｇ／体重
ｋｇの経口段り量を処置の必要な患者に、好ましくは分
割して、たとえば−口′３ないし４回に分割して投与す
る。この代りに、ＩＩ！続放出性製剤を調製し、使用す
ることもできる。本発明の代表的錠剤は下記の組成をＨすることができる
：成　　分　　　　　　−錠中の１１１ｇ活性成分　　　
　　　　　　１００デンプン、米国局方品　　　　５７乳糖、米国局方品　　　　　　７３タルク、米国局方品　　　　　　９ステアリン酸　　　　　　　　１２前記例は説明するものであって、排他的なものではない
こと、および本発明の精神および特許請求の範囲から逸
脱することなく修正をなしうろことは当業者にとって理
解されることである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）腫瘍転移抑制治療有効量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なり、ハ
ロ、フェニル、置換されているフェニルおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ１〜８の整数で
あるが、ｎ＋ｍ＋ｐは１０に等しいかまたは１０より小
である）の基よりなる群の一員であり；Ｘはチオまたは
スルフィニルであり；Ａｌｋ＿１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の低級アルキレンであり；Ｒ＿３は水素または
低級アルキルであり；Ａｌｋ＿２は１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであり；Ｒ
＿４は水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低
級アルコキシよりなる群から選ばれる］で示される化合
物またはその医薬的に許容されうる塩を、腫瘍転移抑制
処置を必要とする動物に投与することによって、動物に
おける腫瘍転移を抑制する方法。
（２）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ１〜８の整数であ
るが、ｎ＋ｍ＋ｐは、１０に等しいか、または１０より
小である）である、請求項１に記載の方法。
（３）上記化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはチオまたはスルフィニルであり；Ａｌｋ＿
１は１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖
状の低級アルキレンであり；Ｒ＿３は水素または低級ア
ルキルであり；Ａｌｋ＿２は１〜４個の炭素原子を有す
る、直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであり；Ｒ＿４
は水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシよりなる群から選ばれる）で示される化合物またはその医薬的に許容されうる塩で
ある、請求項１に記載の方法。
（４）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ１，１−ジメチ
ルエチルであり、そしてＡｌｋ＿１は１〜４個の炭素原
子を有する、直鎖状または分枝鎖状のアルキレンである
、請求項２に記載の方法。
（５）Ｘがチオである、請求項３に記載の方法。
（６）Ｘがスルフィニルである、請求項３に記載の方法
。
（７）上記化合物が、３−｛［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］プ
ロパンアミドまたはその医薬的に許容されうる酸付加塩
である、請求項３に記載の方法。
（８）上記化合物が、３−｛［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−
Ｎ−メチル−［２−（２−ピリジニル）エチル］プロパ
ンアミド−塩酸塩である、請求項３に記載の方法。
（９）上記化合物が、３−｛［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ）−
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）プロパンア
ミドまたはその医薬的に許容されうる酸付加塩である、
請求項３に記載の方法。
（１０）上記化合物が、３−｛［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ）
−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピリジニル）
メチル］プロパンアミドまたはその医薬的に許容されう
る酸付加塩である、請求項３に記載の方法。
（１１）上記化合物が、３−｛［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ）
−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］
プロパンアミドまたはその医薬的に許容されうる酸付加
塩である、請求項３に記載の方法。
（１２）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれハロである、
請求項１に記載の方法。
（１３）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれクロロである
、請求項１２に記載の方法。
（１４）上記化合物が、３−［（３，５−ジクロル−４
−ヒドロキシフェニル）チオ］−Ｎ−メチル−［２−（
２−ピリジニル）エチル］プロパンアミドまたはその医
薬的に許容されうる塩である、請求項１３に記載の方法
。
（１５）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれフェニルまた
は置換されているフェニルである、請求項１に記載の方
法。
（１６）上記化合物が、３−［（２′−ヒドロキシ［１
，１′：３′，１″−ターフェニル］−５′−イル）チ
オ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチ
ル］プロパンアミドまたはその医薬的に許容されうる塩
である、請求項１５に記載の方法。