JPH02243664A - 抗緑内障剤としての眼選択性ベータ―遮断剤 - Google Patents

抗緑内障剤としての眼選択性ベータ―遮断剤

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JPH02243664A
JPH02243664A JP1324204A JP32420489A JPH02243664A JP H02243664 A JPH02243664 A JP H02243664A JP 1324204 A JP1324204 A JP 1324204A JP 32420489 A JP32420489 A JP 32420489A JP H02243664 A JPH02243664 A JP H02243664A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 緑内障は、眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。
処置しないと、この症状は最後には回復不能な網膜の障
害又は失明に至る可能性がある。緑内障の常用の治療は
ピロカルビン及び（又は）エピネフリン及び近年はベー
ター遮断剤、例えばチモロール（Ｔｉ＋ｎｏｌｏｌ）を
１日数回眼に投与する局所投与であった。
又種々のベーター遮断剤を眼内圧を低下させるのに使用
してよい。前記Ｑ使用は、例えば、Ｄｒｕｇｓ、　１８
．２５〜３２　（１９７９）中Ｗ、　Ｐ、−Ｂｏｇｅｒ
による、又５ｕｒｖｅｙ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　２
３（ｂ）、　３４７　（１９７９）中Ｔ、　Ｊ、　Ｚｉ
ｍｍｅｒｍａｎ及びＷ、　Ｐ、　Ｂｏｇｅｒによる総説
に記載されている。緑内障の処置のためのベーター遮断
剤の使用は特許文献にも記載され、例えば５ｔｏｎｅへ
の米国特許第４，１９５．０８５号はベーター遮断剤マ
レイン酸チモロールの眼への投与による緑内障の処置法
を開示している。しかし、これらの方法は、全身循環中
へのベーター遮断化合物の吸収が生命に危険性を及ぼす
望ましくない副作用をおこす可能性があるという点でか
なりの欠点も有する。上記の副作用は、心臓、細気管支
及び血管に対する長期のベーター遮断作用から生じる。
従って、望ましくない全身的副作用が比較的にない化合
物および緑内障の治療法又は眼内圧の低下法に対する必
要性がある。
酵素により変化をおこしやすいエステル基を有する成る
種のベーター遮断剤は、全身循環においてベーター遮断
効果作用が短かいことが知られている。このような作用
の短かいベーター遮断化合物（５ＡＡＢＳ）を、短期間
の持続で心臓の仕事を減少させるか又は律動性を向上す
る手段として心臓障害の治療又は予防を行なうことが示
唆されている。このような作用の短かいベーター遮断化
合物は、時には常用のベーター遮断剤の逆効果的な副作
用がないことがある。後者の効果は活性が長く、従って
精密にコントロールするのが困難である。上記の性質を
有するベーター遮断剤は、米国特許第４，４０２．９７
４号（１９８３年９月６日）、第４．４５４．１５４号
　（１９８４年６月１２日）及び第４，４５５．３１７
号（１９８４年６月１９日）に記載されている。
（発明の要約） 本発明によれば、式 ｃ式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
ノであり、そして Ｒ，は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロ７
ラニル、ジヒドロフラニル、７ラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジオキサニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
シリル及びジヒドロオキサシリルであり、 Ｒ１は水素又は−ｃａＲｓ＜ｔ：だしＲ３は直鎖又は分
枝鎖低級アルキルである）であるが、ただしＲ１が低級
アルキル又はシクロヘキシルである時には、Ｒ１は水素
ではない〕の化合物及び医薬として許容し得るその塩が
ここに開示される。これらの化合物は緑内障の処置の際
有用である。
（発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、局所投与の後眼において、選択的局
在性ベーター遮断効果を存するエステル基含有ベーター
遮断剤である。上記の化合物は、全身循環にはいると速
やかに代謝され、従って心臓及び肺における受容体に作
用するのに利用されないと考えられている。これらの化
合物は、眼の流体、即ち涙液及び房水、及び眼の組織、
何えば紅彩−毛様体コンプレックス中比較的安定である
ことがわかった。その結果、上記の化合物は、眼に局所
適用された時には安定に保たれるが、その後全身循環中
に吸収された時には速やかに代謝されるので、それらは
緑内障の処置又は眼内圧の低下に有用である。即ち、本
発明の方法は、緑内障の処置又は眼内圧の低下のために
きわめて有用な治療の代替手段を提供する。
化合物ｌ 化合物２ 化合物１は化合物２のプロドラッグである。
化合物ｌはかなり親油性であるので、はるかに速やかに
かつ有効に角膜に浸透することが期待される。
上述した眼選択性ベーター遮断化合物は、局所的に投与
される時哺乳類の眼において眼内圧を有効に低下させる
。全身循環においては作用の持続性が短かいので、それ
らは重篤な副作用をおこす心配がない。その結果、本発
明は、眼の流体中にある時は比較的長く作用が持続する
が、全身循環に移ると比較的速やかな分解を受けるベー
ター遮断化合物による緑内障の処置又は眼内圧の低下さ
せることにある。
本発明の化合物は、式 〔式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
ノであり、そしてＲ，は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、アミン、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ
、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、フラニル
、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、　２．２−ジ
メチルジオキソラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、
テトラヒドロオキサシリル及びジヒドロオキサシリルで
あり、Ｒ２は水素又は−〇０Ｒ３（ただしＲ１は直鎖又
は分枝鎖低級アルキルである）である〕の化合物及び医
薬として許容し得るその塩によって表わされる。
本発明による化合物の好ましい例は、Ｒ＋が水素又は直
鎖もしくは分枝鎖低級アルキルであり、Ｒ３が直鎖もし
くは分枝鎖低級アルキル、シクロヘキシル、モルホリノ
、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであ
り、そしてＲ１が水素であるものを包含するが、それら
に限定されない。
ここで使用される場合「低級アルキル」なる用語は１〜
６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいい
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、第ニブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチ
ル、ｌ−メチルブチル、２．２−ジメチル／チル、２−
メチルペンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキ
シル等を包含するが、それらに限定されない。
ここで使用される場合「シクロアルキル」なる用語は、
環中３〜１２の炭素原子を有する環状飽和脂肪族基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロドデシル又はアダマンチルをい
う。
「医薬として許容し得る塩」なる用語は、本発明の化合
物の非毒性の酸付加塩を包含し、それらは一般に遊離塩
基を適当な有機又は無機の酸と反応させることによって
製造される。代表的な塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉革酸塩、オレイ
ン酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩等の塩を包含する。酸の金属塩、例えばナ
トリウム又はカリウム塩も包含される。
本発明の化合物は、有利には溶液、軟膏又は米国特許筒
４．１９５．０８５号に記載されているような固形イン
サートの形態で眼に局所投与される。
処方物は、約０．Ｏ１％〜約ｌθ％（重量）、好ましく
は約０．５％〜約５％（重量）の範囲の量の、可溶性酸
付加塩の形態で活性化合物を含有する。
活性化合物の単位投与量は約ｏ、ｏｏｔ〜約５．０１１
９、好ましくは約０．０５〜約２．０諺９の範囲である
ことができる。患者に与えられる投薬量は、患者の必要
性及び用いられる特定の化合物によってきまる。
本発明の製剤中使用される担体は、好ましくは水、水と
水混和性の溶媒、例えば低級アルコールとの混合物、鉱
油、ワセリン、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンその他の常用の担体のような非毒性の眼科で許容し得
る医薬用有機又は無機の組成物である。その外、この医
薬用製剤は、追加の成分、例えば乳化、保存、湿潤及び
滅菌剤を含有していてもよい。これらは、ポリエチレン
グリコール２００．３００．４００及び６００、カーポ
ワックス１，０００．１，５００．４，０００．６．０
００及び１０，０００、殺菌性成分、例えば第四アンモ
ニウム化合物、冷時滅菌性を有することが知られそして
使用時非傷害性であるフェニル第二水銀化合物、チメロ
サール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコ
ール、フェニルエタノール、緩衝性成分、例えば塩化ナ
トリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコ
ン酸塩緩衝剤、及び他の常用の成分、例えばンルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノバルミチレート、ジ
オクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリ
セロール、チオソルビトール、エチレンジアミンテトラ
酢酸等を包含する。更に、常用のリン酸塩緩衝基剤系、
等優性ホウ酸基剤、等張塩化ナトリウム基剤、等張ホウ
酸ナトリウム基剤等を含む適当な眼科用基剤を本発明の
目的のため担体媒質として使用することができる。
本発明の治療法は、活性化合物を含有する点眼剤の局所
投与を含む。点眼剤のための処方物は、好ましくは正し
く緩衝化された滅菌等張水溶液中可溶性酸付加塩として
の活性化合物を包含する。
本発明の化合物は、局所投与の接眼において選択的局在
性ベーター遮断効果を有するエステル基含有ベーター遮
断剤である。このような化合物は、全身循環にはいると
、血漿及び（又は）肝エステラーゼによって速やかに代
謝されて不活性な副生物となると考えられる。該化合物
は、眼の流体、即ち涙液及び房水中比較的安定であるこ
とが発見された。その結果、上記の化合物は眼に局所適
用された時安定に保ｔ；れるが、その後全身循環中に吸
収された時速やかに代謝されるので、緑内障の治療又は
眼内圧の低下のために有用である。
本発明の化合物及び実質的に同様の薬理学的性質を有す
るその均等物は次の反応スキームによって製造すること
ができ、このスキームは本発明の特定の実施態様を表わ
す。
スキーム及び以下の実施例において、次の略号が使用さ
れる。
Ａｃ、Ｏ−無水酢酸、Ａｃ０Ｈ−酢酸、ＤＭＦ−ジメチ
ルホルムアミド、ＥＬＯＡｃ−酢酸エチル、ＥｔＯＨ−
エタノール、Ｍｅ−メチル、ＭＥＫ−メチルエチルケト
ン、ＭｅＯＨ−メタノール、ＭＷ−分子量、０Ｅｔ−エ
トキシ、ＯＭａ　ｍメトキシ、１ＮＯｘ−ニトロベンゼ
ン、　ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＴＬＣ１ｍ薄層ク
ロマトグラフイー 次の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明の
範囲を限定すると考えられるべきではない。
実施例　１ ＭＷ＝１２４．１３．ＣｔＨａＯｔ　　　　　　　ＭＷ
■２０ｇ、２１．　　Ｃ＋＋Ｈ＋＊Ｏ４２人 無水酢酸（４１５９，４，０６モル）中メチルカテコー
ルＩ　（２００９，１，６１モル）の溶液を水浴中で冷
却し、撹拌下に濃Ｈ！５Ｏ４（２滴）を添加した。白色
の析出物が次第に現われ、４５分間に温度が９８℃に上
昇した。反応混合物を２５℃まで放冷し、イングロビル
エーテル（４００ｔＱ）を添加し、この混合物を加温（
４０℃）して析出物を溶解した。
得られた溶液に水（４００ｍ１２）を添加し、有機層を
分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３００＊Ｑ）で洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を真空下に除去して
油状物を得、このものをヘキサン（２００ｍｇ）に溶解
し、冷所で一夜放置して結晶２Ａ　　３１５９（９４％
）を得、これを集め、ヘキサンで洗浄し、風乾した。融
点５８〜６１℃、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ　：　トルエン、
１：３）、Ｒ［出発物質−０，６Ｒｆ生成物−〇、７゜ 実施例　２ ＭＷ−２０８，２１，Ｃ＋＋Ｈ目０４　　　　ＭＷ−１
６６，１８，Ｃ＊ＨｌｏＯｓジアセトキシカテコール２
　（３００ｇ、　１．４４モル）全撹拌下ニトロベンゼ
ン（７００９）に溶解した。
この溶液に塩化アルミニウム（５００９，３，７５モル
）を５回に分けて添加し、溶液の温度は添加の間に４０
℃に上昇した。この混合物を８５℃において９０分間加
熱し、次に室温に冷却しｔ；。氷（４００９）を少量づ
つ注意深く添加しく注意：はげしい反応）、次イテ濃Ｈ
Ｃ４溶液（４００９）　（発熱り及び氷（４００ｇ）を
添加した。固形沈澱物をすでに含む混合物を１６時間撹
拌した。固形物を集め、ヘキサン（４００ｍｆｆｉ）で
洗浄して湿った生成物３８０ｇを得、このものを真空オ
ーブン中乾燥すると１２０９９　（８７％）を得た。融
点１６８〜１６９℃、ＴＬＣ（ＥＬＯＡＣ：　トルエン
、１：３）Ｒｆ出発物質−０６７、生成物−０，５゜ 実施例　３ ＭＷ−１６６，１８，Ｃ＊ＨｕＯｓ　　　　　　　　Ｍ
Ｗ−３４６，４３，ＣｔｓＨｔｔＯｓＭＥＫ　（３Ｑ）
中カテコール３　（６００ｇ、　３．６１モル）、Ａ化
ベンジル（１，２９１２）及び炭酸カリウム（ｌ、５ｋ
ｇ）の混合物を撹拌（機械）下１８時間還流加熱した。
温溶液を濾過し、残留物を集めてＭＥＫ（３００ｍ１２
ｘ　５　）で洗浄した。炉液を合して真空蒸発させて、
油状物（８６０９）を得、これをイソプロピルエーテル
／ヘキサンから晶出させ、次にイソプロピルエーテルか
ら再結晶して淡貢色固体として４　８００９（６２％）
を得た。融点７１〜７２℃、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ　：ヘ
キサン、１：３）Ｒｆ出発物質−〇、２、Ｒｆ生成物−
０，６゜ 実施例　４ ＭＷ−３４６，４３、ＣｔｓＨｔｓＯｓ　　　　　　　
　ＭＷ−３４８，４０，Ｃ５ｔＨｔｓＯ＋ｉ　　　　　
　　　　　　　　　　　　工水酸化ナトリウム（５０％
溶液６９．３ｇ、　０．８６６モル）及び氷（２０ｈ）
の混合物にはげしい撹拌下れたこの溶液をジオキサン（
２３０ｍｇ）中のアセト７ｍ／ン４　（３４，６５９，
０，３モル）を冷却した溶液に一度に加えた。１時間後
、ＴＨＦ　（１００ｔ１２）及び水（５０ｍｆｆ）を添
加し、更に１６時間撹拌を継続した。次に有機層を分離
し、ＴＨＦを真空下除去して水性（ジオキサン）残留溶
液を得た。この溶液を水層と合し、水浴中冷却し、濃Ｈ
ＣＱ溶液（９０ｍ（１）で酸性にした。冷所で１時間撹
拌後、混合物を室温において１６時間放置した。結晶化
した固形物を集め、水及びヘキサンで洗浄した。
湿ケーキをクロロホルムに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）
　、濾過した。真空下溶媒を除去して固体残留物を得、
これを真空乾燥してジベンジルオキシ誘導体５３５ｇ（
定量的）を得た。融点１６３〜１６５℃、ＴＬＣ（ＥＬ
ＯＡｃ　：　）ルエン、　１５　：　８５）　Ｒｆ出発
物質−０，８、生成物−０，９５゜臭素（４８９，０，
３モル）を−度に添加した。得ら実施例 ＭＷ−３４８゜４０．　　ＣｘｔＨｉ。０゜ＭＷ＝３６
６．８５．ＣｔｔＨｕＯｓＣｌシュウ酸塩 ＭＷ＝６８０．７３．Ｃｓ５Ｈ４４Ｎ！Ｏ＋＋酸ｉバ５
．９２９．０．１７モル）、トルエン（２０ｍＱ）及び
塩化チオニル（１２，３ｍｇ）の混合物を３時間還流加
熱し、揮発物を蒸発させた。次に残留物をトルエンと共
蒸発させた（３回）。得られた油をトルエン（５ＩｌＩ
Ｑ）に再溶解し、トルエン（１５ｍ１２）及びピリジン
（１５ｍ＜２）中ジオールヱ（１４，５ｇ、　０．１６
モル）の溶液に水冷下に添加した。
水浴を除き、反応混合物を室温において２時間撹拌しＩ
；。次に溶媒を真空下に除去し、残留物をトルエンと再
蒸発させた（５回）。残留物を酢酸エチルと水との間に
分配し、炭酸カリウムで塩基性（ｐＨ１１）にした。有
機層を分離し、蒸発させ、残留物をトルエンと共蒸発さ
せた（３回）。得られた粘稠な油を酢酸エチル（５５ｍ
１２）に再溶解し、この溶液を予め酢酸エチルに溶解し
たシュウ酸で酸性にした。かくして得られた結晶性物質
を集め、少量の酢酸エチル、次いでエーテルで洗浄し、
風乾して第１得分において生成物８　４．４３９そして
第２得分において１．０８９（５１，１％）を得た。融
点（１２８℃、収縮）１３５〜１３６℃、ＴＬＣ（Ｅｔ
ＯＡｃ　：　ＭｅＯＨ，３：　１　）　Ｒｆジオール出
発物質−０，１％Ｒｆ生成物−０，３５゜実施例　６ シュウ酸塩 旦 ベーターヒドロキシエステル８　（２００−Ｏｇ、　２
９４ミリモル）、無水トリメチル酢酸（１２０ｍ１２．
５９１ミリモル）及びジメチルホルムアミド（４００ｍ
ｆｆ）の混合物を機械撹拌子油浴中８３℃に５時間加熱
した。得られた暗い色の溶液を真空下に蒸発させ、残留
物をエチルエーテル（２０００ｍ＋２）に溶かしｔ；、
この溶液は若干の溶解されていない油を含有するが、１
Ｍ炭酸カリウム溶液（８００ｍｆｆ　ｘ３）、水（８０
０ｍＱ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（８００ｍ４）で
洗浄した。硫酸マグネシウム上乾燥した後、暗い色の溶
液を真空下に蒸発させて暗赤色の油１６０９を得た。こ
の油を酢酸エチル（７００薦Ｑ）に溶かし、シュウ酸（
２６，８４ｇ）を添加した。
この混合物を溶液が形成されるまで蒸気浴上加熱し、種
を入れ、１６時間冷凍機（−２０℃）に入れた。エチル
エーテル（２００ｍ（２）を添加し、ゼラチン状析出物
を十分こわし、集め、圧さくして溶媒をできるだけ除い
た。次に生成物を酢酸エチル：エチルエーテル２　：　
１　（６００ｔ１２）酢酸エチル：エチルエーテル１　
：　ｌ　（３００ｍ１２）及びエチルエーテルＣ６００
ｔｉ（ｌｘ　２）で洗浄し、各洗浄後圧さくして溶媒を
できるだけ除いた。得られた淡渋色の生成物９を１５分
間風乾し、次に直ちに５６℃において真空下に置き、４
時間乾燥した。収量１０５．４９９　（４６，９％）渋
色の固体。
実施例 証ドア６５．８９．　ｃ４１ｏＨ）’！ｏｌ！舗萱−６
１０．６７、　　Ｃ＊５ＨａｔＮｔＯ＋を酢酸（１ｏｏ
ｎｆ２）中ジエステル９　（１０９，１３，１ミリモル
）１１０％パラジウム担持チャーコール（１，０ｇ）を
添加し、混合物をパル装置中３７ｐｓ　ｉ（約２．６ｋ
ｇ／　ｃｍ”）において５．５時間水素添加した。
溶液をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下に除去し
、残留物を１回トルエンと共蒸発させた。この残留物に
酢酸エチル（ｌｏｏｓ＋２）及び飽和重炭酸ナトリウム
（１００ｔ１２）を添加し、混合物を撹拌した。残留物
の大部分が溶解して後、水層を分離し、酢酸エチルで２
回抽出した。有機抽出液を合し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及びプラインで洗浄し、　ＭｇＳＯ４上乾燥し、濾
過した。
この溶液をマレイン酸（１，６７９）と３０分間撹拌し
、得られた析出物を集め、酢酸エチル、アセトン及びエ
ーテルで夫々洗浄した（化合物ｌ）。この結晶性固形物
を風乾して化合物１０　５．８ｇ（７２，５％）を得た
。融点１７９〜１８１”Ｃ！。
実施例　８ ル 酸１２ヲｊＡｃｓ　８０．３９０５（１９５８）中記載
されている操作によって合成した。
塩化）　ｆ　し７　（ｌｏＯａ＋ｆｆ１）中酸１２　（
２９ｇ、　２５０ミリモル）の溶液を一５℃に冷却し、
これに窒素気流中３０分間にわたって塩化オキサリル（
３９９゜３００ミリモル）を添加した。冷却浴を除き、
反応物を室温において１．５時間撹拌し、次に３時間還
流加熱した。溶媒を除去して後、残留物をトルエンと共
蒸発させ、次に７７〜８４℃において蒸留して１３２５
ｇ（７４％）を得た。
実施例　９ リモル）の溶液に水冷下に酸塩化物１３　（６，１９゜
８９ミリモル）を添加し、この混合物を室温において１
６時間撹拌した。この溶液を濾過し、炉液を真空上蒸発
乾固した。残留物を真空下トルエン及びアセトニトリル
と夫々共蒸発させて油７．８２ｇを得ｔ；。この油をト
ルエン（５０ｍｍ）に再溶解し、溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）　、Ｕ’過、高真空上蒸発乾固して油７．３２９を
得、このものをそのまま次の実験において使用した。
実施例　１０ 電 トルエン（５ｋＱ）中ジアミン１４　（７，９ｇ、　８
９ミエタノール（６００ｍ（２）中アミノアミド匹（９
８，３９，０，５５モル）及びグリシドール（３２，６
ｇ。
０．４４モル、新たに蒸留）の溶液を１．５時間還流加
熱し、次に室温において１６時間撹拌した。反応混合物
を真空下蒸発乾固し、残留物を夫々トルエン（３回）及
びアセトニトリル（１回）と真空下共蒸発させて７　１
１４．５９　（０，４４モル、８０％）を得、このもの
をそのまま次の工程において使用し１：＜＊施例５参照
）。
立体異性体 本発明による化合物は、不斉炭素の存在のｔ；めに次の
式によって表わされるように立体異性体として存在する
。本発明は立体異性体形態及びラセミ混合物を包含する
。
キラル化合物は不斉合成、例えば次の反応図式によって
表わされるものによって製造することができる。
ピリジン 化合物！ ウサギにおける眼内生物学的利用能 チモロール及び化合物！（化合物、？−のモノピバロイ
ルエステルプロドラッグ）の眼内生物学的利用性を二二
−ジランド自ウサギにおいて評価した。　０．２５％の
チモロール及び０．５％の化合物ｌの溶液（共に同じ基
剤中）５０μａを４８羽のウサギ（２４羽のアサギ／化
合物）の両眼の角膜上に投与した。投与後５．１５．３
０．６０．１２０．１８０．２４０及び３６０分に３羽
のウサギ（６眼）／化合物を殺した。眼から角膜、房水
（ＡＨ）　、虹彩−毛様体コンプレックス（１−ＣＢＣ
）を速かに取り出し、重量をはかり、チモロール又は化
合物１及び化合物、？工の組織濃度を定量する４ため処
理した。
結果は、チモロールは角膜を経てＡｌ１及び１−ＣＢＣ
中に速かに吸収されｔ；ことを示す。最高の角膜濃度は
投与後５分に現われた（７７０ｍｇ１５０１１ｇ）　、
チモロールの濃度はＡＨ（１３１ｍｇ／　１００ｕＱ）
及びＩ−ＣＢＣ（５８％ｇ／　５０１１９）共に３０分
において最高であった。角膜、ＡＨ及びＩ−ＣＢＣにつ
いて濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣａ−２４０’）は夫
々平均６８．２９３ｍｇ１５０ｙａｇ／分、９．０２２
ｍｇ／　ｌｏＯμｆｆ／分及び５３３ｍｇ／　５０１１
ｇ／分であった。
化合物りも角膜を通して速かに吸収され、活性化合物、
化合物２に代謝された。化合物ｌの最高濃度は角膜及び
ＡＨにおいて夫々５分及び３０分において現われ、化合
物上はＩ−ＣＢＣにおいて検出されなかった。化合物二
の化合物、？１への早い代謝と一致して、化合物１７７
）投与後５分に角膜にきわめて高い濃度（４５２ｎｇ／
　５０ｍｇ）の化合物−？−が存在した。化合物−？−
の角膜濃度は３０分において最高であった（１．４９７
ｎｇ／　５０ｉｅｇ）　＊化合物上のＡＨ濃度は、１５
分において３０％ｇ／　１００μａから１２０分におい
て１４０ｎｇ／　１００μｇの最高濃度まで上昇した。
化合物２のＩ−ＣＢＣ濃度は投与後３０〜１２０分の間
きれいに一定であり、その間平均２０〜３０ｎｇ１５０
１１９であった。角膜、ＡＨ及びＩ−ＣＢＣにおける化
合物２のＡＵＣｏ”２４０’は夫々平均９５　、７８９
ｎｇ／　５０１９７分、２７．３７７ｎｇ／　１ｏｏｕ
Ｑ／分及び２．９８１ｎｇ／　５０１１９７分であつＩ
；。
この眼内生物学的利用性の結果を基にして、０．５％の
化合物上の後ＡＨ中中台合物上ＡＵＧは、０．２５％の
チモロールの後ＡＨ中チモロールのＡＵＧの３倍である
。
化合物りの眼の内部構造中に化合物−？工を有効に運ぶ
こと及び化合物、？−がウサギの眼の組織中安定である
ことが結論される。
局所投与の際の化合物１（７）全身 ベーター遮断に対する効果 雑種犬を麻酔し、４５分及び３０分前に対照の読みを行
なった。３０分前の読みの後、イソプロテレノール（０
，５μ９／　７２９／分）の注入を開始し、実験の進行
の間保持しｔ；。前処理イソプロテレノールの反応の２
回の読みを１５分及び０分において行なった。
０分において試験化合物５０μｇの試料を局所投与した
。この投与を５０．６０及び９０分においてくり返し、
第１の適用の後１８０分間心縛心房数いて動物をモニタ
ーした。心房数はチャートの紙片記録から直接得られた
。
１回及び反復（表１）局所適用（５０ｕＱ、　０．２５
％溶液）の際化合物りは、心房数にもイソプロテレノー
ルに対する拡張期血圧反応にも効果がなかった。化合物
ｌは、イソプロテレノールで誘導される心房数増大に対
する有意な全身ベーター遮断を示さず（１９９〜１９３
ｂｂＩＩ＋）、イソプロテレノールに対する拡張期血圧
反応に有意な効果がなかった（５８〜６３ｍｍＨｇ）。
対照的に、１回局所適用の際チモロール（５０μＱ、　
０．２５％の溶液）は、イソプロテレノールに対する心
房数反応に対する有意な抑制効果（１９７〜１５５ｂｂ
ｍ）及びイソプロテレノールに対する拡張期血圧反応の
持続性拮抗（７２〜１０７＋ａｍＨｇ）を示した。更に
、６０分間隔のチモロールの４回局所適用（５０μＬ　
Ｏ，２５％の溶液）は長期の全身ベーター遮断を示した
。
化合物りはチモロールに比して全身ベーター遮断活性が
少ないと結論される。更に、チモロールと異なり、高濃
度の化合物ｌの末消性効果はベーター１（心房数）反応
について選択的である。
本発明の化合物の試験管内方価（ｐＡｘ）、生体内力価
及び作用の持続性（ＤＯＡ）を表２〜４に記録する。こ
れらの薬理学的活性は、１９８６年４月１５日に発行さ
れた米国特許８４．５８２．８５２号に記載されている
方法を使用して定量され、本発明の化合物の作用の短か
いベーター遮断効果を示す。
第 表 化合物２の類似体 第 表 第 表 第 表 いくつかのオル ト置換類似体 以上、本発明の詳細な説明したが、本発明は更に次の実
施態様によってこれを要約して示すことができる。
ｌ）式 〔式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
ノであり、モしてＲ，は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、アミノ、シクロヘキシル、フェニル又は低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはハロで置換されたフェニル
、ベンジル、モルホリノ、ピペリジノテトラヒドロ、フ
ラニル、ジヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジオキサニル、２．２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
シリル及びジヒドロオキサシリルであり、Ｒ１は水素又
は−ＣＯＲｓＣただしＲ３は直鎖又は分枝鎖低級アルキ
ルである）であるが、ただしＲ。
が低級アルキル又はシクロヘキシルである時には、Ｒ１
は水素ではない〕の化合物又は医薬として許容し得るそ
の塩。
２）　　Ｒが水素又は低級アルキルであり、Ｒ１が低級
アルキル、シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロ
オキサシリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロ
フラニルでアリ、モしてＲ８が水素又は低級アルキルで
ある前項ｌ記載の化合物。
３）　　Ｒがメチルであり、Ｒ１がプロピル、シクロヘ
キシル、テトラオキサシリル、テトラヒドロピラニル又
はテトラヒドロフラニルであり、モしてＲ１が水素であ
る前項２記載の化合物。
４）式 （式中Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はア
ミノであり％　Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキル、
ベンジル、フェニル、メトキシもしくはフルオロで置換
されたフェニル、フラニル、モルホリノ又はテトラヒド
ロピラニルであり、モしてＲ３は水素である）の化合物
。
５）式 （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１は低級アルキル又
はテトラヒドロフラニルであり、モしてＲ８は水素又は
低級アルキルである）の化合物。
６）　　Ｒがメチルであり、ＲＩがテトラヒドロフラニ
ルであり、モしてＲ８が水素である前項５記載の化合物
。
７）治療有効量の式 〔式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
ノであり、モしてＲ，は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、アミノ、シクロヘキシル、フェニル又は低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはハロで置換されたフェニル
、ベンジル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロ７ラニル、７ラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジオキソラニル、２．２−ジメチルジオキソラ
ニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキ
サシリル及びジヒドロオキサシリルであり、Ｒ１は水素
又は−〇ＯＲｓ　（ただしＲ３は直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキルである）であるが、ただしＲｔが低級アルキル又
はシクロヘキシルである時には、Ｒ２は水素ではない〕
の化合物又は医薬として許容し得るその塩を緑内障の処
置又は眼内圧の低下を必要とする患者の眼に投与するこ
とよりなる患者の緑内障の処置又は眼内圧を低下させる
方法。
８）　　Ｒが水素又は低級アルキルであり、Ｒ１が低級
アルキル、シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロ
オキサシリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロ
７ラニルであり、モしてＲ１が水素又は低級アルキルで
ある前項７記載の方法。
９）　　Ｒがメチルであり、ＲＩがプロピル、シクロヘ
キシル、テトラオキサシリル、テトラヒドロピラニル又
はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ２が水素であ
る前項８記載の方法。
１０）　　Ｒｂ’＝水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ又はアミノであり、Ｒ１が低級アルキル、シクロアル
キル、ベンジル、フ、エニル、メトキシもしくはフルオ
ロで置換されたフェニル、フラニル、モルホリノ又はテ
トラヒドロピラニルであり、そしてＲ８が水素である前
項９記載の方法。
１１）　　Ｒが低級アルキルであり、ＲＩが低級アルキ
ル又はテトラヒドロフラニルであり、モしてＲ８が水素
又は低級アルキルである前項ｌＯ記載の方法。
１２）　　Ｒがメチルであり、Ｒ１がテトラヒドロフラ
ニルであり、モしてＲ１が水素である前項１１記載の方
法。
１３）　　化合物を眼科用に許容し得る担体中該化合物
の約０．２％〜約５％（重量）溶液として該化合物を投
与する前項７記載の方法。
１４）滅菌、水性、緩衝、等張溶液中に該化合物が含有
される前項７記載の方法。
１５）　　眼科用に許容し得る担体又は希釈剤と眼内圧
低下のために有効な量で混合されている式 〔式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
ノであり、モしてＲ，は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、アミノ、シクロヘキシル、フェニル又は低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはハロで置換されたフェニル
、ベンジル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、７ラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジオキソラニル、２．２−ジメチルジオキソラ
ニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキ
サシリル及びジヒドロオキサシリルであり、Ｒ２は水素
又は−〇ＯＲｘ　（ただしＲ１は直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキルである）であるが、ただしＲ１が低級アルキル又
はシクロヘキシルである時には、Ｒ８は水素ではない〕
の化合物又は医薬として許容し得るその塩よりなる緑内
障の処置又は眼内圧の低下に有用である医薬用組成物。
１６）　　Ｒが水素又は低級アルキルであり、Ｒ１が低
級アルキル、シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒド
ロオキサシリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒド
ロ７ラニルであり、そしてＲ２が水素又は低級アルキル
である前項１３記載の組成物。
１７）　　Ｒがメチルであり、Ｒ１がプロピル、シクロ
ヘキシル、テトラオキサシリル、テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロ７ラニルであり、モしてＲ３が水素で
ある前項１４記載の組成物。
１８）　　Ｒが水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
はアミノであり、ＲＩが低級アルキル、シクロアルキル
、ベンジル、フェニル、メトキシもしくはフルオロで置
換されたフェニル、フラニル、モルホリノ又はテトラヒ
ドロピラニルであり、そしてＲ８が水素である前項１５
記載の組成物。
１９）　　眼科用に許容し得る担体又は許容剤と眼内圧
低下のために有効な量で混合されている式 （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｒ，は低級アルキル又
はテトラヒドロフラニルであり、モしてＲ８は水素又は
低級アルキルである）の化合物又は医薬として許容し得
るその塩よりなる緑内障の処置又は眼内圧の低下に有用
な医薬用組成物。
２０）Ｒがメチルであり、ＲＩがテトラヒドロフラニル
であり、モしてＲ２が水素である前項１７記載の組成物
。
２１）　　前項１２記載の化合物の立体異性体。
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド−コンパニ 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
    クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
    ノであり、そして Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アミノ、シ
    クロヘキシル、フェニル又は低級アルキル、低級アルコ
    キシもしくはハロで置換されたフェニル、ベンジル、モ
    ルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニル、ジヒド
    ロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキ
    ソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオキサ
    ニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリル及びジ
    ヒドロオキサゾリルであり、 Ｒ＿２は水素又は−ＣＯＲ＿３（ただしＲ＿２は直鎖又
    は分枝鎖低級アルキルである）であるが、ただしＲ＿１
    が低級アルキル又はシクロヘキシルである時には、Ｒ＿
    ２は水素ではない〕の化合物又は医薬として許容し得る
    その塩。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はア
    ミノであり、Ｒ＿１は低級アルキル、シクロアルキル、
    ベンジル、フェニル、メトキシもしくはフルオロで置換
    されたフェニル、フラニル、モルホリノ又はテトラヒド
    ロピラニルであり、そしてＲ＿２は水素である）の化合
    物。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｒ＿１は低級アルキル
    又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ＿２は水素
    又は低級アルキルである）の化合物。 ４）眼科用に許容し得る担体又は希釈剤と眼内圧低下の
    ために有効な量で混合されている 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シ
    クロアルキル、アミノ、低級アルコキシ又はアシルアミ
    ノであり、そして Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アミノ、シ
    クロヘキシル、フェニル又は低級アルキル、低級アルコ
    キシもしくはハロで置換されたフェニル、ベンジル、モ
    ルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニル、ジヒド
    ロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキ
    ソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオキサ
    ニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリル及びジ
    ヒドロオキサゾリルであり、 Ｒ＿２は水素又は−ＣＯＲ＿３（ただしＲ＿３は直鎖又
    は分枝鎖低級アルキルである）であるが、ただしＲ＿１
    が低級アルキル又はシクロヘキシルである時には、Ｒ＿
    ２は水素ではない〕の化合物又は医薬として許容し得る
    その塩よりなる、緑内障の処置又は眼内圧の低下に有用
    である医薬用組成物。 ５）眼科用に使用可能な担体又は希釈剤と眼内圧を低下
    のために有効な量で混合されている式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｒ＿１は低級アルキル
    又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ＿２は水素
    又は低級アルキルである）の化合物又は医薬として許容
    し得るその塩よりなる緑内障の処置又は眼内圧の低下に
    有用である医薬用組成物。
JP1324204A 1988-12-15 1989-12-15 抗緑内障剤としての眼選択性ベータ―遮断剤 Granted JPH02243664A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002526489A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 アベンテイス・アニマル・ニユートリシヨン・エス・エー ビタミンｅの製造方法
JP2008500359A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 オセラ・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 眼選択的薬剤（ｏｃｕｌｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｒｕｇ）およびプロドラッグ

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935422A (en) * 1988-12-15 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acyloxypropanolamines
US5536749A (en) * 1994-10-13 1996-07-16 Sl Pharmaceuticals, Inc. Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents
WO1997013744A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 The University Of Melbourne 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i)
JP4325331B2 (ja) * 2003-09-16 2009-09-02 住友化学株式会社 液晶性ポリエステルの製造方法
CN108101870B (zh) * 2017-12-15 2020-03-06 盐城师范学院 一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4195085A (en) * 1975-09-26 1980-03-25 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate
US4405642A (en) * 1980-11-28 1983-09-20 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US4402974A (en) * 1981-06-23 1983-09-06 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4455317A (en) * 1981-06-23 1984-06-19 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4582855A (en) * 1981-11-12 1986-04-15 American Hospital Supply Corporation Aromatic and esters of hydroxypropylamines
DE3380093D1 (en) * 1982-09-30 1989-07-27 William John Louis 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4840963A (en) * 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
US4579867A (en) * 1984-04-09 1986-04-01 American Hospital Supply Corporation Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents
US4847269A (en) * 1985-04-11 1989-07-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
US4897417A (en) * 1988-12-15 1990-01-30 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002526489A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 アベンテイス・アニマル・ニユートリシヨン・エス・エー ビタミンｅの製造方法
JP2008500359A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 オセラ・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 眼選択的薬剤（ｏｃｕｌｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｒｕｇ）およびプロドラッグ

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