JPH02243666A - ニューモシスティス・カリニ肺炎などの疾病の治療法および予防法そしてこれらの方法に用いる化合物および処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般的には、ニューモシスティス・カリニ（
ハｅｕ鯰ｕ口ｎｃａｒｉｎｉｉ　）肺炎の治療法に関す
る。特に２本発明は、ニューモシスティス・カリニに対
する薬剤として活性な新規化合物。

このような化合物を含有する薬剤処方物、ニューモシス
ティス・カリニ肺炎の治療法および予防法。

ならびにリーシュマニア症、鞭毛虫症およびマラリア症
の治療法に関する。

（従来の技術） 景１ ペンタミジンは、米国特許第２，２７７．８６１号に示
されているように、塩酸塩の形態で、　Ｅｗｉｎｓらに
よって最初に発見され１次いで水溶性の塩が、　Ｎｅｗ
ｂｅｒｒＶらの米国特許第２．４１０．７９６号に示さ
れているように開発されたが、この特許は、ペンタミジ
ンの特にヒドロキシェタンスルホン酸塩およびヒドロキ
シプロパンスルホン酸塩のような水溶性塩に関するもの
である。前者の化合物は、一般にメセチオン酸ペンタミ
ジンと呼ばれている。

ニューモジステイス・力１ニ イセチオン酸ペンタミジンは、現在、静脈注射用および
筋肉注射用として、ベンタム（Ｐｅｎ　Ｌａｔｅ　）と
いう商品名で、　ＬｙｐｈｏＭｅｄ、　Ｉｎｃ、社から
市販されており、ニューモシスティス・カリニによる肺
炎の治療に用いられる。この疾病は一般にｒＰＣＰ　Ｊ
と呼ばれている。ＰＣＰに罹患した患者が目立って増大
しているため、イセチオン酸ペンタミジンの重要性は、
最近劇的に拡大している。上記の疾病に悩む患者の人口
が増加しているのは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）が増加していることによる不幸な結果である。現在、
　ＡＩＤＳ患者の約７０％がｐｃｐに罹患していると推
定されている。ＡＩＤＳ患者はＰＣＰ発病率が高いので
、イセチオン酸ペンタミジンは、特にＡＩＤＳ患者につ
いて、　ｐｃｐの治療のみならず、　ｐｃｐの予防、　
ｐｃｐの発病もしくは再発の防止と遅延とに有用である
ことが見出された。

しかし、イセチオン酸ペンタミジンの不適切な副作用は
、その毒性である。数人の死者が発生したが、筋肉注射
と静脈注射とによって治療された患者の重い低血圧症、
低血糖症および心臓不整脈が原因であった。イセチオン
酸ペンタミジンの毒性に対する懸念のために、ペンタミ
ジンの使用に伴う望ましくない副作用を回避もしくは最
少にすることができる。イセチオン酸ペンタミジンの代
替品に対する厳しい要望が起こっている。

■毛丈 ランプル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ　　１ａｓ＋ｂｌｉａ
　）は、米国で最も多く見られる腸内寄生虫である（ｒ
’、ｅｄｊａｔｒ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｎｏｒｔｈ　ＡＭ、　甚皿、　５６５−５
７７　、１９８８年６月）。

それは、最も普通の病原性の腸内原生動物であり。

世界中の胃腸疾病の重大な原因であると言われている。

また、第三世界の国々では特に重大な問題であり、幼児
に感染した場合は特に困難な問題が起こる。

ジャマイカの栄養失調の児童の感染症に関する研究では
、病因が確認された感染症の児童の場合。

ランプル鞭毛虫が最も普通の腸内病原であった（Ｌ」匹
ｈ」閃−ｈＬｌ刊、１７３−１８０．１９８８年８月）
。

エジプトのナイル河デルタ地域に居住する。７２４名の
児童を含む家族についての別の研究では、研究を通じて
、わずか１名の児童だけが鞭毛虫について陰性であった
（ＡＩＩｌ、　Ｊ、　Ｅ　ｉｄｅｍｉｏｌ、　、　１２
７（（ｉｌ、・１２７２−１２８１　、１９８８年６月
）。

ランプル鞭毛虫は、小腸の上部に棲息し、急性および慢
性の下痢と、吸収不良との両方を引き起こす９遍在する
病原性原虫であるが、現在用いられている治療剤は充分
なものではない。事実、現在選択されている治療剤は１
元々、他の感染症を治療するのに開発され、その後ラン
プル鞭毛虫に有効なことが見出されたものである。一般
に、鞭毛虫は、メトロニダゾール、チニダゾール、キナ
クリンもしくはフラジリドンで治療されるが、このよう
な治療には、一般に望ましくない副作用が伴うものであ
り、必らずしも成功していない。

ペンタミジンは、数十年間にわたって知られていたが、
鞭毛虫の治療に効用があるということは。

いままで知られていなかった。

世界中のランプル鞭毛虫感染症の重大さと、その治療に
用いる満足すべき薬剤が存在しないことから、良好な治
療特性を有する。より有効な抗鞭毛虫剤が緊急に要望さ
れている２ ユニ之上Ｚ上ヱ リーシュマニアは３　ヒトに重い感染症を起こさせる。

よ（知られた細胞内原虫の寄生虫である。

この生物は、感染した砂バエが刺すことによって伝染さ
れ、網内細胞系（ＲＥＳ　）に侵入する。侵入する生物
に対する反応に関与するを椎動物宿主の組織内だけで成
育して増殖する。この寄生虫の性質は非常にうまく働い
ている。予想されるように。

リーシュマニアは上記のような場所に棲息しているので
、化学療法を満足に行うことが困難であり。

寄生虫と、宿主細胞の免疫反応との間に高度に複雑な相
互作用がある。ＲＩＥＳ内で、この寄生虫は。

その生活環の少なくとも一部として、宿主のマクロファ
ージ内に棲息している。宿主細胞の二次リソソームと、
寄生虫を保持する液胞との融合が。

その後のり−シュマニアの増殖を妨げることなく起こる
。このような融合は、寄生虫に対して栄養に近づく手段
を与えるだけでなく、寄生虫を、宿主の抗体とりソソー
ムの酵素とに曝露する。

ヒトにおいては、ドノハン・リーシュマニア症（Ｌｅｉ
ｓｈｍａｎｉａ　　ｄｏｎｏｖａｎｉ）が肺臓および肝
臓にうまく侵入すると、死亡することが最も多い。皮膚
に傷跡を残すことは、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈ
！剋ｎ　虹卯匡虹）およびそれと同類の皮膚向性体物〔
例えば、エチオピカ・リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈす山
　並旦ハ旦■）、リーシュマニア・メキシカン（Ｌｌｍ
ｅｘｉｃａｎ　）　、ペルービアナ・リーシュ７二７　
（７ｖｉａｎａ　）　、およびギアネンシス・リーシュ
マニア　（Ｌ、玉ぬ慢那狙１２斗）］による感染症に独
得の徴候である。発病度が中位のものは、ブラジル・リ
ーシュマニア（顕１１挑艮　紅旺」篤且亘）が粘膜被覆
の組織に侵入する場合である。

スクリーニングの結果、比較的少数の薬剤だけが明白な
抗リーシュマニア活性を示し、しがもヒトに試用する価
値のあるものは、さらに少ないことが分かった。アンチ
モン薬剤は治療用の頼みの綱であるが、特に栄養不良の
患者には重い毒性副作用が起こる。アンチモン薬剤の中
で、臨床に広く試用されているのは、アンチモン酸のＮ
−メチルグルカミン塩であり、アンチモン酸メグルミン
と呼ばれることが多い。これらの薬剤の毒性は、肝臓（
肝炎）、腎臓（腎炎）、または心Ｒ（心筋炎）に影響を
与える。これらの毒作用のかちで、心筋炎は最も重大で
、しかも最も一般的な問題である。

ペンタミジンは１元来トリパノソーマ症の治療に有用で
あることが知られていたが、最近になって、上記のよう
に、特に後天性免疫不全症候群（Ａ１０Ｓ）に罹患して
いる患者のニューモシスティス・カリニ肺炎の治療に非
常に有用であることが見出された。ペンタミジンは、そ
の類似体では知られていないが、リーシュマニア症の治
療に何らかの限定的な効用があるということは、従来か
ら知られていた。

リーシュマニア症の治療に用いる満足すべき薬剤が存在
しないことから、良好な治療特性を有する。より有効な
抗リーシュマニア剤が要望されている。

ヱラジＬη ヒトマラリア症は、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉ
−ｕ＋＋）属の寄生虫生物の種によって引き起こされる
。

これば、血液食餌中の有性形寄生虫を摂取する鮫類によ
って伝染される。挿出形の寄生虫が蚊の中で生成し、蚊
に刺された新しい宿主の個体に伝染される。ヒトの主要
な病原体は熱帯熱マラリア原虫（Ｐ　Ｉ　ａ　ｓ　ｍ　
ｏ　ｄ　ｉ　ｕｔａ　　ハ旦江肛叩）である。

マラリア・は、熱帯地方の低開発国では最も重大な健康
問題である。世界中で１０億Å以上の人々が。

マラリアが伝染される地域に住んでいると推定されてい
る。クロロキンが有効な薬剤として使用されてきたが、
この薬剤にはいくつかの副作用があり、さらに重大なの
は、マラリア寄生虫がクロロキンに対して耐性を持つよ
うになったことである。

したがって、　ＤＯＴのような長期間作用する殺虫剤の
有効性が低下することと相まって、マラリア寄生虫のク
ロロキン耐性系が出現したことで、マラリアは、熱帯地
方ではますます重大な問題になっている。この問題の大
きさは、マラリアが１世界最大の感染症であるという事
実に反映されている。マラリアが風土病の地域に住んで
いる１０億人のうち、約２５００万人〜２億５千万人が
常に罹病している。

アフリカでは、マラリアにより、主に５歳以下の児童が
１年間１００万人の割合で死亡していると推定されてい
る。幼年時代の感染症から回復した後でも、成人の多く
の人々が、その血清が「防御的」な抗マラリア原虫抗体
を含有しているにもかかわらず、依然として感染しやす
（、断続的に寄生虫血症を示す。アフリカの高風土病地
域では。

はとんどすべての住民が、その−生を通じて、低位ない
し中位の病原性を有する熱帯熱マラリア原虫の連続系を
持っていると考えられる。

マラリア感染症の問題は、マラリアの原虫系が主要な抗
マラリア剤であるクロロキンに対して耐性になりつつあ
るので、ますます重大になっている。ますます多くの、
熱帯熱マラリアのクロロキン耐性系が、中南米、アフリ
カおよび東南アジアに出現している。

研究者らは、新しい耐性マラリア系を排除するためにク
ロロキンの化学的変異体を合成したが。

これらのマラリア系は、新しい薬剤に対してすでに耐性
になっている。最近、新しい薬剤としてメ・フロキンが
導入されたが、すでに耐性系が現れている。耐性マラリ
ア系の発生増大を阻止するためには、クロロキンとは化
学的性質の異なる全く新しい薬剤が必要である。

ペンタミジンは、数十年間にわたって周知であり１元来
トリパノソーマ症の治療に有用であることが知られてい
た。上記のように５ペンタミジンが、特に後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）に罹患している免疫無防備状態の
患者の、ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療に極め
て有用であることが見出された。同様に、ペンタミジン
は、その同族体には認められないが、マラリアの治療に
有効であることが分かった。

世界中のマラリア感染症の重大性と、その治療に満足す
べき薬剤が存在しないことから、良好な治療特性を有す
る。より有効な抗マラリア原虫薬剤が緊急に必要である
ことは言うまでもない。

（発明の要旨） ニューモシスティス・カリニ 本発明のある局面によって、驚＜べきごとに。

下記式（Ｉ）で示されるある種の化合物を用いてニュー
モシスティス・カリニ肺炎を有効に治療できることが見
出された。

ここで、各Ｒ＋はＨであるか、もしくは同じアミジン基
土の２つのＲ，５は一体となって−（Ｃ１ｈ）ｓ−（ｍ
は、２，３もしくは４）を表す；Ｒ２は、　　Ｈ，０Ｃ
Ｈｓ。

ＮＯ□もしくはＮ１１□であるｉｌ’ｈは、　Ｈ，Ｃ１
ｈもしくはＣｌｌ２ＣＩＩｚである；ｎは、２，３．４
もしくは５である；そして、Ｘ・は、０．ＮもしくはＳ
である；ただし、Ｒ１およびＲ１の両方がＨでＸが０の
場合。

ｎは５ではない。

式（Ｉ）の化合物で特に好ましいのは、下記式（Ｉ　ａ
）で示されるｐ−アミジン構造を有する化合物である。

ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ、　ｍおよびｎは１式（
Ｉと同様である。

本発明で、ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療もし
くは予防に有用であることが見出された多くの化合物は
、それ自体、新規性化合物である。

このような新規化合物は下記式（ＩＩ）で定義される。

ここで、各Ｒ１はＨであるか、もしくは同じアミジン基
土の２つのＲ１基は・一体となって−（Ｃ１１□）、−
（ｍは、２，３もしくは４）を表す；Ｒｔは、　　Ｈ，
０ＣＩｈＮＯ，もしくはＮ１１２である；Ｒ３は、　　
Ｈ，Ｃ１ｈもしくはＣ８２Ｃ１＋、である；ｎは、２，
３．４もしくは５である；そして、Ｘは、０．Ｎもしく
は０である；ただし、Ｒ６およびＲ２の両方がＨの場合
、ＸはＮもしくはＳで＋ＬがＨで、ＸがＯの場合、２つ
のＲｔ基は一体となって−（ｃｃ）ａ−を表し、ｎは３
もしくは４である。

式（Ｕ）の化合物のなかで特に好ましいのは。

下記式（■ａ）で示されるｐ−アミジン構造を有する化
合物である。

ここで、　Ｒｔ、　Ｒ１、Ｒ２、ｘ、　ｍおよびｎは１
式（■）と同様である。さらに、ｎが６であること以外
は式（ｎ）で定義されているのと同じ新規化合物類は、
　ｐｃｐに対して効力は示すが、毒性が高い。

■毛皇症 ランプル鞭毛虫も、ペンタミジンおよびその同族体で治
療できることが見出された。したがって。

本発明は１式（Ｉ）〔ここで、Ｘは、０．ｎまたはＳで
ある＋Ｒ１はＨであるか、もしくは同じアミジン基土の
２つのＩ？、基が一体となって−（Ｃ１１□）、（ｍは
２．３もしくは４）を表す；Ｒ２は、　Ｈ，ＮＨ２゜０
Ｃ１ｈ、　ＣＩもしくはＮｏ、である；Ｒ１はＨ，Ｃ１
ｌ、もしくはＣＩｌ□０１１．である；そして、ｎは２
〜６である］で示される構造の化合物もしくはその薬学
的に受容可能な塩、より好ましくは式（■）〔ここで、
ｘ。

Ｒｌｉ　Ｌ＋　Ｒ３＋　”およびｎは上記と同様である
〕で示される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩
の治療上有効な量を、罹患宿主に投与すること。

を包含する佇毛虫症の治療法を提供するものである。

ユニし）二ちと乙症 驚くべきことに、リーシュマニア症を、いくつかのペン
タミジン類似体で治療できることが発見された。したが
って２本発明は１式（■）〔ごこで、Ｘは、０．Ｎまた
はＳである；Ｒ１はＨであるか、もしくは同じアミジン
基土の２つのＲ１括が一体となって−（Ｃ）１．）、−
（ｍは２．３もしくは４）を表す；Ｒ２は、　　Ｈ，Ｎ
Ｈｚ　、　ＯＣＨ：Ｉ、　ＣＩもしくはＮＯ２であるｉ
Ｒ３は、　　Ｈ，Ｃｌ１ｐ、もしくはＣＩｈＣＩＩｚで
あり、ｎは２〜６である；ただし、Ｒ９およびＲ２の両
方がＨで、Ｘが０の場合、ｎは５ではない〕で示される
構造の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。

より好ましくは式（■）（ここで＋　　Ｘ＋　Ｒ１＋　
ＬＲ，、ｍおよびｎは上記と同様である）で示される化
合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の治療上有効な
量を、罹患宿主に投与すること、を包含するり一シュマ
ニア症の治療法を提供するものである。

マラリ１ マラリアをペンタミジンやその類似体で治療し得ること
が見出された。したがって１本発明は式１式％ Ｒ１はＨであるか、もしくは同じアミジン基土の２つの
Ｒ１基が一体となって−（Ｃｌｈ）−（ｍは、２．３も
しくは４）を表す；Ｒ２は、　　Ｈ，ＮＨｚ　、　ＯＣ
Ｈ３，ＣＩもしくはＮＯ□である；Ｒ３はＨ，ＣＩｌ、
もしくはＣＩｌ、ＣＨ。

であり、ｎは２〜６である；ただし＋ＲＩおよびＲ２の
両方がＨで、ＸがＯの場合、ｎは５ではない〕で示され
る構造の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、よ
り好ましくは式（■）（ここで、ｘ。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，、ｍおよびｎは上記と同様である）で
示される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の治
療上有効な量を、罹患宿主に投与すること。

を包含するマラリアの治療法を提供するものである。

新妻ＵｂＹ批 一般に１本発明は式（■）〔好ましくは式（■ａ））で
示される上記の新規化合物またはその薬学的に受容可能
な塩を、生理学的に受容可能な担体に含有させてなる薬
剤処方物を提供するものである。また９本発明は、凍結
乾燥し、再構成して。

静脈注射もしくは筋肉注射によって投与される薬学的に
受容可能な処方物を形成する新規な化合物もしくはその
塩を提供するものである。

折規久■虞生 さらに本発明は、吸入用の粒子もしくは液滴にエアロゾ
ール化することによって投与する処方物としての前記化
合物もしくはその塩を提供するものである。

（以下余白） ３　　口のｉ　旧なｉ゛日 本発明の新規化合物と従来技術の化合物とを区別する構
造上の特徴は極めて明らかであり１式（）： （ここで、Ａ膳はアミジン基を示す）で表されるペンタ
ミジンの構造を有する化合物の構造と比較することによ
って容易に確認することができる。

本発明のひとつの態様において、この新規化合物は、ペ
ンタミジンおよびその既知の類似体が有する２つの芳香
核を連結している基のエーテル性酸素原子の代わりに、
窒素原子もしくは硫黄原子を有することによって、ペン
タミジンおよびその既知の類似体とから区別できる。こ
のような新規化合物は１式（■）〔または式（Ｉｌａ）
）（式中。

Ｘは窒素原子または硫黄原子）で表わされる。このよう
な場合には、この新規化合物は、下記式（ＴＶａ）もし
くは（ＩＶｂ）の構造、または好ましくは、弐（ＩＶ　
ｃ　）もしくは（■ｄ）の特定のｐアミジン構造を存す
る。

連結が式−Ｎ−（Ｃ１１□）、、Ｎ−もしくは−３−（
ＣＩｌ□）ｆｉ−Ｓ−で表される基で行われている上記
のような化合物は従来には全く存在せず、その特徴だけ
で１式（ｔＶ）の化合物を従来の化合物と区別すること
ができる。

本発明の他の態様によれば２本発明の新規な化合物は、
２つの芳香核に、メトキシ基、アミノ基もしくはニトロ
基が存在することによって従来技術から区別することが
できる。このような化合物は、　Ｒｔがメトキシ基、ア
ミノ基もしくはニトロ基の場合の弐（■）〔好ましくは
式（Ｉｌａ））で表され、特に、下記式（Ｖ）、好まし
くはｐ−アミジン構造の式（Ｖａ）で示され得る： こごで、各１？１は水素原子、もしくは同じアミジン基
の２つのＲ１基は一体となって−（ＣＩＩ２）−（ｎ＋
は２゜３もしくは４を示す）を形成しｉＲｚは水素原子
。

ＯＣＨ，、Ｎｉｌ□またはＮｏｔ；Ｒｉは水素原子、　
ＣＩ、またはＣ１１３Ｃ１１！であり；そしてｎは２，
３．４または５である。式に示されるように、２つの芳
香核間のここで、各Ｒ，は水素原子５　もしくは同じア
ミジン基の２つのＬ基は一体となって−（ＣＬ）−（ｉ
は２．３もしくは４）を形成し；Ｒ２は０Ｃ１１３，Ｎ
ｌ２またはＮＯｘ；Ｒｔは水素原子、　ＣＩ！３または
Ｃ０ＩＣＨ，ｉ　Ｘは０゜ＮまたはＳ　；そしてｎは２
，３．’４または５である。上記化合物は、メトキシ基
、アミノ基もしくはニトロ基の存在によって、ペンタミ
ジンおよびその同族体から区別される。このメトキシ基
およびアミノ基は、ニューモシスティス・カリニに対す
る活性に関するこれらの化合物の治療効力を増大するこ
とが見出された。メトキシ基は、特に。

この化合物の治療効力を著しく増大させる。

この発明のさらに別の態様においては、いくつかの新規
化合物は２両方の芳香核にイミダプリン環のようなアミ
ジン基の閉環ｇＨＪ体が存在することによって、従来技
術から区別することができる。

イミダプリンのような閉環は１両方のアミジン基の窒素
原子を、　−Ｃ１ｌ□ＣＨ２−のような−（ＣＨ，）、
−基で架橋することによって形成される。式（ＩＩ）に
ついて考えると、このような化合物は、同じアミジン基
の２つのＲ，Ｍが一体となって−（ＣＨ２）、（ここで
涌は２．３もしくは４である）を形成している。

このような化合物は、Ｘが窒素原子もしくは硫黄原子の
場合、および／またはｈがメトキシ基、アミン基もしく
はニトロ基の場合には、当該技術分野では知られていな
い。さらにこのような化合物は、Ｘが酸素原子でｎが２
．３もしくは４の場合には、当該技術分野では知られて
いない。しかし５このイミダシリン化合物は、Ｘが酸素
原子＋　Ｒ２が水素原子およびｎが５の場合には知られ
ている。

しかし、この化合物がニューモシスティス・カリニに対
して治療効力をもっているということは知られていない
。しかし１本発明の新規化合物に。

イミダシリン基のような閉環が存在することによって、
これらの化合物の、ニューモシスティス・カリニ肺炎の
治療に対する治療効力が著しく増大することが見い出さ
れた。このような新規なイミダシリン化合物は、特定の
下記式（■）２好ましくは、ｐ−イミダシリン構造の下
記式（Ｖｉａ）で示される： （以下余白） ここでＲ２はＩＩ、　０ＣＨｆｆ、　ＮＨ□またはＮＯ
□　；Ｒ３は水素原子、　Ｃ１１３またはＣ）１．Ｃｌ
１３　；　Ｘは０．　ＮまたはＳ　；そしてｎは２，３
．４もしくは５である。但しＲ２が水素原子の場合には
れは５ではない。最も好ましい化合物は、Ｒ２がメトキ
シＬｌ？：＋が水素原子、Ｘが酸素原子、そして、ｎが
３の場合である式（Ｖｌａ）の化合物である。

ニューモジステイス・力にの１ム　および本発明の特に
重要な態様は、ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療
方法を提供することである。

この方法は１式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に受容さ
れ得るその塩の治療上の有効量を、ニューモシスティス
・カリニ肺炎にかかっている患者に投与することを包含
する。これまで、ペンタミジンは、ニューモシスティス
・カリニＪｌｉｌｉ炎（ＰＣＰ）　ノ治療もしくは予防
に有効であることが知られていて２式（＋）の化合物に
構造が類似したごく少数の化合物のひとつであった。Ｐ
ＣＰに対して何らかの効力を有することが知られている
唯一の他のシアミジン類は、ジブロモプロパミジン、ス
チルハミジンおよびヒドロキシスチルバミジンである。

ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療法を提供する以
外に１本発明は１　ニューモシスティス・カリニ肺炎の
少なくともひとつのエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）を持
ったことがあるが治療時には肺炎の徴候を示していない
、　ＡＩＤＳにかかったヒトのような免疫無防備状態の
患者の、ニューモシスティス・カリニ肺炎の予防法を提
供するものである。ニューモシスティス・カリニ肺炎は
、特に免疫無防備状態の患者に対して潜在的にダメージ
を与える疾患であるから５疾病の徴候が出てから治療す
るのに比べて、ニューモシスティス・カリニ肺炎の発病
を避けることが好ましい。したがって２本発明は１式（
Ｉ）（好ましくは式（Ｉａ）の化合物］またはその薬学
的に受容され得る塩の予防上有効な量を。

患者に投与することを包含する。ニューモシスティス・
カリニ肺炎の予防法を提供する。この方法による前記化
合物または塩の投与形態は、ニューモシスティス・カリ
ニ肺炎にかかっている患者を実際に治療するために利用
されているのと同じであり得る。

本発明の他の有用な態様は、ニューモシスティス・カリ
ニ肺炎のエピソードを全く経験したことのない免疫無防
備状態の患者のニューモシスティス・カリニ肺炎の最初
のエピソードを予防する方法である。この点について、
ＡＩＤＳもしくはＡＲＣ（ＡＩＤＳ　ｒｅｌａｔｅｄ　
ｃｏｍｐｌｅｘ）に罹患している患者のような免疫無防
備状態であると診断された患者は。

式（Ｉ）（もしくは好ましくは式（Ｉａ））の化合物ま
たはその薬学的に受容され得る塩の予防上の有効量を投
与することによって、ニューモシスティス・カリニ肺炎
の最初のエピソードが現われる前に、該感染症に罹患す
るのを回避もしくは遅延させることができる。上記の化
合物または塩は。

ニューモシスティス・カリニ肺炎にかかっている患者を
治療する場合と同じ方法で投与することができる。

殺王Ａｕ■射１塾汰 本発明はまた。上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に受容され得る塩を治療上有効な投与量で投与すること
によって鞭毛虫症を治療する新規な方法を提供する。式
（Ｉ）の化合物には、ペンタミジン、およびその種々の
類偵体もしくは誘導体が含まれ、それらはすべて芳香族
シアミジンである。

式（Ｉ）または好ましくは式（Ｉｆ）の化合物またはそ
の薬学的に受容され得る塩でランプル鞭毛虫症を治療す
る本発明の方法を実施した場合にいくつかの化合物は他
の化合物より優れた効力を示すことが見い出された。例
えば、ペンタミジンは、上記式（Ｉ）〔もしくは式（■
）］で表されるほとんどの化合物と同様に、中適度の効
力をランプル鞭毛虫症に対してもっていることが見い出
された。特に予忠外であったのは、この発明の範囲に含
まれる最も有効な生成物が１式（ＩＩ）で定義され１式
中Ｘが酸素原子；ＲＩおよびＲ８が水素原子；Ｒ２がメ
トキシ基、そしてｎが３である構造を有する化合物であ
ることが見い出されたことである。ランプル：を便毛虫
症に対する治療効果が上記の化合物とほぼ同じ化合物は
１式（ＩＩ）で定義され式中Ｘが窒素原子、Ｒ１とＲ２
とＲ１が水素原子でｎが６の化合物である。これらの化
合物を、鞭毛虫症を治療するために現在選択して使用さ
れている上記化合物と比較すると１本発明の範囲に含ま
れるこれらの化合物は、ランプル鞭毛虫症を治療するた
めの現行製品と本質的に同じ治療効力を有することがわ
かる。

リーシュマニア症の有象’１１ さらに本発明は、上記式Ｎ）の化合物またはその薬学的
に受容され得る塩を投与することによって、リーシュマ
ニア症を治療する新規な方法を提供する。式（Ｉ）の化
合物には、ペンタミジン。

その各種類似体もしくは誘導体が含まれ、これらはすべ
て芳香族のシアミジンである。

式（Ｉ）〔もしくは好ましくは式（■）〕の化合物また
は薬学的に受容され得るその塩でリーシュマニア症を治
療する本発明の方法を実施した場合に、いくつかの化合
物は他の化合物より優れた効力を示すことが見い出され
た。例えばペンタミジンは、上記式（Ｉ）［または式（
■）］に含まれるほとんどの化合物がそうであるように
　リーシュマニアに対して中適度の効力を有することが
見い出された。特に予想外であったのは１本発明の範囲
に含まれる最も有効な生成物が式（ＩＩ）で定義され式
中Ｘが窒素原子、Ｒ５とＲ２とＲ１とが水素原子、そし
てｎが５の構造を有する化合物；および弐　（ｎ）で定
義され式中Ｘが酸素原子、Ｒ６とＲ２とＲ１とが水素原
子、およびそしてｎが６の（ｊＩ造を有する化合物であ
ることが見い出されたことである。両化合物ともに構造
はペンタミジンに類似している。

ヱラ」う罠洋１グ汰 本発明はまた。上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に受容され得る塩を投与することによってマラリアを治
療する新規な方法を提供する。式（Ｉ）の化合物には、
ペンタミジン、その各種類似体もしくは誘導体が含まれ
、これらはすべて芳香族シアミジンである。

式（Ｉ）　　ｕ；しくは好ましくは式（■）〕の化合物
または薬学的に受容され得るその塩でマラリアを治療す
る本発明の方法を実施すると、いくつかの化合物は他の
化合物より優れた効力を示すことが見い出された。例え
ば、ペンタミジンは、上記式（■）〔もしくは式（■）
〕に含まれるほとんどの化合物と同様にマラリアに対し
て中程度の効力を有することが見い出された。特に予想
外であったのは２本発明の範囲に含まれる。現在までに
同定された最も有効な生成物が１式（ｎ）で定義され式
中Ｘが窒素原子；Ｒ１とＲ２とＲ１とが水素原子、そし
てｎが５である構造を有する。１０６号化合物であると
いうことが見い出されたことである。

この化合物は、ペンタミジンに見られる架橋酸素原子の
代わりに窒素原子を有すること以外は、ペンタミジンと
同一である。また非常に驚（べきことには、この化合物
が、クロロキン耐性株（ｗ２）およびメフロキン耐性株
（Ｄ６）の両者に対して最も有効な化合物であるという
ことであった。

マラリアに対する治療効果が上記の化合物にごく近いの
は、１１０号、１１３号および１１６号の化合物である
。

（以下余白） ルー１１および１３旨 特定の化合物の治療上の有効投与量は、化合物の種類お
よび患者の個体差によって幾分変動することが明白であ
る。一般に、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの投与量によ
り治療効果が得られる。しかし毒性が高いので、投与量
は、Ｊ離塩基の重量を基準として、約１０ｍｇ／ｋｇま
でのような低レベルに制限される。典型的には、約０．
５　ｌＩｇ／ｋｇ〜約５１ｍｇ／ｋｇの投与量が採用さ
れる。治療期間は１通常１日当り１回投与して、患者が
無症候になるのに充分な長さの期間である。個々の患者
の感染症の重篤度によって、治療は、２〜３週間程度も
しくはそれ以上続けられる。

本発明の方法によれば、弐（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に受容され得る塩は、固体として経口もしくは吸入
によって投与されるか、または溶液、懸濁液もしくは乳
濁液として経口、吸入、筋肉注射もしくは静脈注射によ
って投与することができる。あるいは、上記の化合物も
しくは塩は。

リポソームの懸濁液として、吸入、静脈注射もしくは筋
肉注射で投与することもできる。吸入によって投与され
るときには、上記化合物と塩は、約０．５〜５ミクロン
、好ましくは約１〜約２ミクロンの粒径の複数の固体粒
子または液滴の形態でなければならない。

丘反則威貫 本発明はまた。静脈注射もしくは筋肉注射に適した新規
な薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、薬学
的に受容され得る担体中に１式（■）〔好ましくは式（
Ｉｌａ））の化合物またはその薬学的に受容され得る塩
を含有する。溶液が望まれる場合には、水が、水溶性の
化合物もしくは塩に対して最適の担体である。水に不溶
性の化合物または塩については、グリセロール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールまたはその混
合物のような有機媒体が適切であり得る。

後者の場合には、有機媒体はかなりの量の水を含有して
いてもよい。いずれの場合の溶液も、適切な方法で、好
ましくは０．２２ミクロンのフィルターで濾過すること
によって、滅菌される。滅菌後。

溶液を１発熱物質を除去したガラス製バイアルびんのよ
うな適切な容器に充填する。もちろん、この充填作業は
無菌法で行なわなければならない。

次いで殺菌したふたをバイアルびんにとりつけ。

必要に応して、バイアルびんの内容物は凍結乾燥される
。

弐（■）〔好ましくは式（■ａ））の化合物またはその
塩に加えて１本発明の薬剤組成物は１例えばｐＨ調節添
加剤のような他の添加剤を含有していてもよい。特に、
有用なｐＨ調節剤としては、乳酸ナトリウム、酢酸ナト
リウムまたはグルコン酸ナトリウムのような酸、塩基も
しくは緩衝剤が挙げられる。さらに本発明の組成物は微
生物防腐剤を含有していてもよい。有用な微生物防腐剤
には。

メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアル
コールが含まれる。微生物防腐剤は、一般に、製剤を多
投専用に設計したバイアルびんに入れる際に使用される
。もちろん、さきに述べたように１本発明の薬剤組成物
は当該技術分野で公知の方法を用いて凍結乾燥してもよ
い。

本発明の別の態様において、密封容器に入れた単位投与
形態の１式（■）（好ましくは式（［ｌａ）］の化合物
またはその塩を含む注射用の安定な滅菌組成物が提供さ
れる。その化合物または塩は、適切な薬学的に受容され
得る担体により再構成されて、ヒトに注射するのに適し
た液体組成物を形成することができる凍結乾燥品の形態
で提供される。

この単位投与形態は、一般に約１０■〜約１０ｇの化合
物もしくは塩を含有している。化合物もしくは塩が実質
的に水に不溶である場合には、生理学的に受容され得る
乳化剤の充分量を用いて、水性担体中に充分量の化合物
もしくは塩を乳化させる。

このような有用な乳化剤のひとつにはホスファチジルコ
リンがある。

本発明により３式（■）〔好ましくは式（Ｉ［ａ））で
示され、水に不溶な化合物もしくはその塩から水性乳剤
のような他の薬剤組成物を製造することができる。この
ような場合には、該組成物は１式（■）〔好ましくは式
（Ｉ［ａ）］の化合物もしくはその塩の所望量を乳化す
るのに充分な量の薬学的に受容され得る乳化剤を含有し
ている。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリン
類およびレシチンが包含される。

さらに本発明は９式（■）〔好ましくは式（Ｉｌａ））
の化合物またはその塩のリポソーム処方物を提供する。

リポソームの懸濁液を形成する方法は、当該技術分野で
はよく知られている。弐（ｎ）の化合物またはその塩が
水溶性塩の場合には１通常のリポソーム法を用いれば、
該化合物もしくはその塩を脂質小胞内に取入れることが
できる。このような場合には、化合物もしくは塩が水溶
性であるために、化合物もしくは塩は、リポソームの親
水性の中心もしくはコア内に実質的に保持される。

使用されるリポソームの脂質層は、いずれの通常組成の
ものでもよく、またコレステロールを含有していても含
有していなくてもよい。対象の化合物もしくは塩が水に
不溶性の場合は、・やはり通常のリポソーム形成の技術
を用いて、リポソーム構造を形成する疎水性脂質二重層
内に実質的に保持することができる。いずれの場合にお
いても、製造されるリポソームは、標準的な音波処理と
均質化法とを用いて大きさを小さくすることができる。

もちろん２式（ｎ）もしくはその塩を含有するリポソー
ム処方物は、凍結乾燥することによって。

凍結乾燥品とすることができる。この凍結乾燥品は、水
のような薬学的に受容され得る担体で再構成され、リポ
ソーム処方物液に再生することができる。

この発明の他の態様において、エアロゾルとして吸入に
よって投与するのに適した薬剤処方物が提供される。こ
れらの処方物は１式（■）〔好ましくは式（Ｉｌａ））
の化合物もしくはその塩の所望のものの溶液もしくは懸
濁液、または該化合物もしくはその塩の複数の固体粒子
を含有している。

所望の製剤は１小容器に入れ、噴霧化される。噴霧化は
、圧縮空気または超音波エネルギーで行われ、化合物も
しくは塩を含む複数の液滴もしくは固体粒子が形成され
る。液滴もしくは固体粒子は。

約０．５〜約５ミクロンの範囲の粒子径でなければなら
ない。固体粒子は、固体状の式（Ｕ）の化合物もしくは
その塩を、微粉砕法などの当該技術分野で公知の適切な
方法で処理することによって得ることができる。固体粒
子もしくは液滴の大きさとして最も好ましいのは、約１
〜約２ミクロンである。この点については、上記目的を
達成するために市販の噴霧器を利用できる。

エアロゾルとして投与するのに適した薬剤処方物が液体
の形態の場合には、その処方物は、水を含む担体に含有
させた式（■）〔好ましくは弐（ｌｌａ））の水溶性化
合物もしくはその塩を含有することが好ましい。噴霧化
させる際に所望の粒径の範囲内の液滴を形成させるため
に、製剤の表面張力を充分低下させる界面活性剤が存在
していてもよい。

上記のように１本発明は、水溶性および水に不溶性の化
合物、および塩の両者を提供する。本明細書で使用され
る“水溶性のパという用語は、約５０＋■／−もしくは
それ以上の量で水に可溶な組成物を定義することを意味
する。さらに１本明細書で使用される′″水に不溶な”
という用語は、水に対する溶解性が約２０■／ｄより小
さい組成物を定義することを意味する。ある用途では水
溶性化合物もしくは塩が望ましいが、別の用途では水に
不溶な化合物もしくは塩が同様に望ましい。

合成方法 本発明に用いられる化合物は、公知の化合物または新規
化合物にかかわらず、公知の方法および当業者が容易に
理解し得る方法で合成することができる。従って１式部
分のこれら化合物の合成に用いる方法は詳細に説明する
必要はない。次に示す合成経路の要約は、当業者が５そ
れぞれのクラスの化合物に採用する適切な公知の合成方
法を選択する際の助けになる。

一般に５本発明の化合物を合成するのに採用し得るいく
つかの反応のスキームを第１〜第３図に示す。第１図に
示すように３式（Ｉ）〔式中ｎは２〜５（および比較の
目的でｎ・６）、Ｒ，は水素原子、Ｘは酸素原子、そし
て＋ＲＺは水素原子もしくはメトキシ基）の化合物は５
一般に、　Ｇｅｒａ　Ｌｚら。

Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓｓ、　１６巻、９７０頁、　１
９７３年、の方法を用い１　（それが適切である場合に
はメトキシ基で置換された）シアノフェノールをジブロ
モアルカンでアルキル化し１式（ｎ）の化合物の対応す
るシアン類似体として得られうる。得られたシアノ類似
体を、ビナ−のアミジン合成法（Ｐｉｎｎｅｒｓａｎｉ
ｄｉｎｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）に付して、所望の生成
物を得る。上記のアルキル化反応によって得られたイミ
デー）　（ｉｍｉｄａＬｅ　）をさらに、エチレンジア
ミンとともに還流して９式（Ｉ）で表され式中アミジン
基の２つのＲ１基が−ＣＨ，ＣＨ２−により一体化した
本発明のイミダシリン生成物が得られる。その外に、上
記のアルキル化反応の結果得られたシアノ化合物は、ト
リフルオロ酢酸中で、硝酸アセチルを用いてニトロ化し
てジニトロジシアノ化合物とし１次いでこれを上記のビ
ナ−のアミジン合成法を用いて対応するアミジンに変換
される。得られたジニトロシアミジン化合物は、比較の
目的のために試験される。これらのジニトロシアミジン
化合物は、さらに、水素とＰｄ／Ｃとによる触媒還元法
によって変換され１本発明で有用な対応するジアミノシ
アミジンが得られる。

第２図に示すように、弐（Ｉ）（式中×は窒素原子、そ
してＲ２は水素原子）で表されるシアノ誘導体は、４−
フルオロベンゾニドニルのジアミノアルカンによる求核
置換反応とこれに続くビナ−のアミジン合成法によって
合成され得る。同様に。

４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリルをジアミノ−ア
ルカンと反応させて、対応するシアノ誘導体を得ること
ができる。その中間体の最終生成物への変換は、相対的
溶解性に依存する。この点については、第３図に説明が
なされており、ここでは、Ｘが窒素原子＋　Ｒ２がアミ
ノ基、そしてｎが２の化合物の合成法が示されている。

それによるとまず、４−クロロ−３−ニトロベンゾニト
リルを１０倍過剰のエチレンジアミンと２５°Ｃで反応
さ・Ｕて対応するモノ誘導体を得る。次いでこれを触媒
還元して対応するアミンを形成し１次に４−クロロ３−
ニトロベンゾニトリルによって第２の求核置換反応を行
い、対応するジシアノモノアミノモノニトリルを得る。

次いでこれをビナ−のアミジン合成法に付し、最終的に
還元して所望のジアミノシアミジン生成物が得られ得る
。

式（Ｉ）で表され、Ｘが窒素原子でＲ２がアミノ基で、
ｎが４もしくは６の化合物は１次のような合成上の問題
点がある。つまり、４・−クロロ−３ニトロベンゾニト
リルと対応するジアミノアルカンとの反応によって得ら
れた中間体のシアノ誘導体が、対応するシアミジン誘導
体へ変換させるための適切ないずれの溶媒にも不溶であ
るという問題がある。このような場合には、第２図の経
路２に示すように、そのニトロ基をアミノ基に還元し１
次いで所望のシアミジンに変換し得る。ｎが３もしくは
５である以外同一である化合物は、ジオキサンにわずか
に可溶性であるため、ニトロ基を還元して最終的な所望
のジアミノシアミシン化合物を得＝る前に、直接シアミ
ジンに変換することができる。

上記のように１本発明に用いられる化合物は。

薬学的に受容され得゛る塩として利用してもよい。

このような塩には、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩硝酸塩、硫酸
塩および塩酸塩が含まれる。

本発明の塩は、一般に、アミジン塩基化合物を。

所望の酸の２当量よりもわずかに過剰な量と、溶液中で
反応させることによって調製することができる。反応が
完了した後、塩が熔解しない溶媒を適当量添加すること
によって、溶液から塩が結晶化する。

本発明をさらに以下の実施例で例示するが、これは本発
明を限定するものではない。

（以下余白） １〜４４　　−　をＡむ 弐Ｎ）で表される構造を有する化合物を、先に検討した
適切な方法にしたがって合成した。第１〜３図に示す反
応スキームは、それぞれの実施例の化合物を合成するの
に用いる方法を特定している。合成された化合物を表Ｉ
Ａに示し、その化合物の元素分析結果と融点を表ＩＢに
示す。はとんどの化合物について、標準の実験室の手順
を用いてラットで毒性試験を行い、毒性試験の結果を表
■に示す。実施例３１．３２および３４の化合物は合成
しなかったが、先に検討した一般的な方法で合成するこ
とができる。

化合物のニューモシスティス・カリニに対する治療効力
についての試験 バリヤーのある環境下で飼育され（ｂａｒｒｉｅｒｒａ
ｉｓｅｄ）　、　　ウィルスを含まないことが保証され
ていない、　１５０〜２００　ｇの雄のＳｐｒａｑｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ系ラントを、　ｔｌｉｌｌｔｏｐ　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し２個々に収納した。こ
れら実験動物は、到着後直ちに。

低タンパク（８％）の規定食（ＩＣＮ　Ｂｉｏｍｅｄｉ
ｃａｉｓ社、米国、オハイオ州、シンシナティー）と、
テトラサイタリン（０，５ｍｇ／ｍｌ）とデキサメタシ
ン（Ｉ，０ｇ／ｌｎβ）を含有する飲料水とで飼育を開
始した。この処理は、続く８週間にわたって行われ。

毎日の水損取量を監視し、動物の重量を一週間毎に測定
した。動物が飲料水をとりすぎる場合にはコルチゾン中
毒を防止するために、飲料溶液を希釈した。６週目の最
初の日に、実験動物を８匹ずつグループに分け、試験化
合物を、特別の指示がない限り１次の１４日間にわたっ
て、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、毎日静脈注射で投与し
た。

８週目の最後の日にクロロホルムを吸入させて試験動物
を殺し１左肺を無菌状態で取出して、カルシウムもしく
はマグネシウムを含有しない滅菌ハンクス平衡塩溶液（
ＨＢＳＳ）中に入れて、すりつぶし組織法用とした。右
肺は原位置でｌＯ％フォーミュラ（ｆｏｒｍｕｌａ　）
で膨張させて、取出して組織学的試験のＧ？ｌＳ染色試
験用とした。組織の処理は次のようにして行った。

直ちに処理しないラットの肺は速やかに凍結して、−７
０°Ｃで貯蔵した。処理する場合は、冷凍庫から組織を
取出し、２５°Ｃの水浴中で迅速に解凍する。次いで肺
を小片に切面し１次にガラス製の乳棒を用いて＃６０ワ
イヤメツシュを通してすりつぶした。すりつぶした肺を
１０−のｌｌＢ５５中に懸濁させ。

３０秒間渦巻状に攪拌した。得られた懸濁液を６０×ｇ
で１０分間遠心分離し、沈澱物を排棄し、上澄み液を他
の試験管に移し、１５０Ｘｇで１０分間遠心分離して、
残っている細胞の断片を取除いた。この遠心分離によっ
て得られた上澄み液を、１０分間１０，０００×ｇで回
転させてニューモジステイス微生物を沈澱させた。この
沈澱物を２ｍの１１８　Ｓ　Ｓに再懸濁させて、染色用
とした。清浄な顕微鏡スライドガラス上に、肺の懸濁液
の１滴（Ｉ０μりを置き、風乾することによってスライ
ドを作製した。次いで微生物からの嚢胞を明示するため
に、このスライドをクレシルバイオレット（Ｋｏｄａｋ
　Ｃｈｅｎ＋１ｃａｌｓ社。

米国、ニューヨーク州、ロチェスター）で染色した。

欣此敗Ｍ究 ２０倍の高倍率顕微鏡の視野全体を、各肺の懸濁液につ
いて計数して嚢胞の平均数を算出した。

試用バ果 表■ 本発明の実施例４の、　ｐｃｐの治療に有用な化合物を
３通常のバラ型とメタ型の両方のペンタミジンと比較し
て試験した。実施例４の化合物は、２つの芳香核を連結
する基が、ペンタミジンの場合の−（ＣＨｚ）ｓ−では
なくて−（ＣＨｉ）：＋−である点でペンタミジン（バ
ラ型）と異なっていた。実施例４の化合物は、　ｐｃｐ
の感染程度を、バラ型もしくはメタ型のペンタミジンの
いずれよりも良好に抑制することが見出された。

糞１ 式（■）〔および弐（Ｉｌａ））の構造゛を有し。

Ｒ２がメトキシ基である（実施例１５）という点とＲ２
がアミノ基である（実施例１４）という点で、ペンタミ
ジンと構造が異なる本発明の２つの新規な化合物をペン
タミジンと比較して試験した。またｎが６であるという
点でペンタミジンと異なる構造の既知の化合物、すなわ
ちヘキサミジン（実施例２０）もこの試験に含めた。予
想外のことであるが。

ペンタミジンとは異なる構造の３種類の化合物は。

すべてニューモシスティス・カリニ肺炎を治療する性能
が改善されていることが分かった。

表ヱ 式（Ｉ）（および弐（Ｉａ））の化合物のブタミジン（
実施例９）を、ペンタミジンおよびその２つの類似体と
比較した。第１の類似体は１式（■）（および式（Ｉｌ
ａ））（式中Ｒ２＝Ｎ１１２　）の範囲に含まれ（実施
例１９）、第２の類似体は、弐（Ｉ）（および式（Ｉａ
））および式（■）〔および式（Ｉ［ａ））の両者（式
中縁Ｚ＝ＮＯりの範囲に含まれている。アミノ基で置換
された化合物（実施例１９）の場合、ペンタミジンのエ
ーテル性酸素原子（Ｘの位置）は窒素原子で置換されて
いる。

非常に驚くべきことには、ブタミジンは、ニューモシス
ティス・カリニ肺炎を抑制する作用がペンタミジンより
有意に良好であった。残りの化合物は、ニューモシステ
ィス・カリニ肺炎を抑制する作用については、対照化合
物よりは良好であったがペンタミジンはどには良好でな
かった。

畏Ｍ ペンタミジンに類似し１式（■）〔および式（Ｉ１ａ）
（式中ｎ＝３〜５であるが酸素原子（Ｘの位置）の代わ
りに窒素原子を有する）で表される４つの化合物（実施
例７，８．１７および１８）を。

ペンタミジンおよび架橋基の鎖長がｎ＝６で、高毒性の
誘導体と比較試験した。ニトロ基で置換した新規化合物
（ｎ＝５．実施例１８）は、対照よりも良好であったが
ペンタミジンより効力は低かった。一方実施例７，８お
よび１７の新規化合物はペンタミジンより良好もしくは
等しい効力があり。

ｎ＝３の化合物（実施例７）が最も有効で、ｎ＝５の化
合物（実施例１７）は効力が最も小さかった。

ｎ＝６の誘導体はペンタミジンに匹敵する効力をもって
いたが、毒性の問題があった（表■参照）。

衷■ 式（■）〔および式（ＩＩａ）］で表される４つの新規
な化合物（実施例３，５．１０および１４）を。

ニューモシスティス・カリニ肺炎を治療する際の有効性
について、ペンタミジンと比較して試験した。これらの
化合物は、すべて式（■）〔および弐（Ｉ［ａ）］　　
（式中Ｒ，＝Ｎ）１．）で示すように芳香核にアミノＷ
換基（ＮＨｚ）を有する。さらに１すべでの場合、Ｘ＝
０と示されているように、芳香核を連結する基は、２つ
のエーテル性酸素原子を存している。その架橋アルキル
基の鎖長は、２〜５の範囲で変化させた。比較のためζ
こ、アルキル鎖長が６　（ｎ＝６の場合を示す）である
以外は式（ＩＩ）に包含される化合物と同一の、別の化
合物を用いた。式（■）〔および式（Ｉ［ａ））の範囲
内にある化合物は、すべてニューモシスティス・カリニ
肺炎の治療については対照よりも有意に良好で。

効力についてはペンタミジンにほぼ匹敵するものであっ
た。ｎ＝６の実施例２２の化合物は、ニューモシスティ
ス・カリニ肺炎の治療については、他の化合物もしくは
ペンタミジンよりも効力が有意に小さく、毒性であった
（表■参照）。

■ 比較のために、ペンタミジンと、アミジン基がメタの位
置にある４種の類似体とを、ニューモシスティス・カリ
ニ肺炎を治療する効力について分析した。二〇ｍ−アミ
ジン類似体は、ｎ−３〜６と示されているように、炭素
鎖長が３から６で変化した連結基を有する。これらのＩ
−アミジンはどれも、治療効力についてｐ−ペンタミジ
ンはどには機能しないが、すべて対照よりは良好であっ
た。特に興味深いのは、短かい鎖長の架橋基Ｃｎ＝３゜
４）を有するメタ型の化合物が、メタ型のペンタミジン
より良好であったということである。比較のために、ア
ミジン基がブロック化されている以外は、ペンタミジン
と同じ化合物も用いたが、ニューモシスティス・カリニ
肺炎の治療効力についてはペンタミジンに匹敵するか、
または恐らくペンタミジンよりわずかに優れているとい
うことが見出された。

ハ 弐（■）〔および弐（Ｉ［ａ））に含まれ、メトキシ基
を有する３つの化合物（実施例６．１１および１５）を
５ニユーモジステイス・カリニ肺炎の治療効力について
、５ｍｇ／ｋｇの投与量でペンタミジンと比較した。前
記の化合物は１式（■）〔および式（Ｉｌａ））のＲ２
＝ＯＣＩ＋、の場合で表される。さらにこれらの特定の
化合物は１式（ｎ）のＸ−０で表わされるように、２つ
の芳香核を架橋する基に酸素原子を有する。架橋炭素鎖
の長さは、ｎ＝３〜５と示されているように、３〜５の
範囲で変化させた。またこの試験には１式（Ｉｒａ）で
Ｒ２＝ＣＩと表わされる。芳香核が塩素原子で置換され
た２つの化合物を包含させた。これらの化合物は。

ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療について２．５
ｍｇ／ｋｇの投与量では、対照よりはわずかに良好であ
ったが１　ペンタミジンよりは著しく劣っていた。メト
キシ基を有する化合物は、ニューモシスティス・カリニ
肺炎を治療する効力は、′Ａの投与量で対照より有意に
優れており、また鎖長によって、ペンタミジンの％の投
与量で、ペンタミジンより劣っているか１等しいかまた
は有意に優れていた。鎖長が短かい程（ｎ＝３）、前記
のメトキシ基で置換された化合物は効力が良くなり、鎖
長が長くなると効力が減少する。

表■ 式（ＩＩ）の範囲に含まれる４つの化合物（実施例３３
．４１．４２および４４）を、ニューモシスティス・カ
リニ肺炎を治療する際の治療効果についてペンタミジン
と比較した。その−例の本発明の新規な化合物（実施例
３３）は、芳香核がアミン基で置換され（Ｒｚ＝ＮＩｂ
）　、　　２つの芳香核を架橋する基に窒素原子を有し
くＸ＝Ｎ）、かつ架橋アルキル基の鎖長が短かい（ｎ＝
２）。その化合物の前記の効力は、対照よりは良好であ
ったが、ペンタミジンより劣っていた。アミジンの窒素
原子が、エチレン結合によって連結してイミダプリンを
生成する３つの化合物（実施例４１．４２および４４）
も、２．５ｍｇ　／　ｋｇの投与量で比較した。芳香核
にメトキシ基の置換基を有しくＲｚ＝ＯＣｔｌｉ）　、
芳香核を架橋する基がＸ＝０およびｎ＝３で示されるよ
うに、　−０（ＣＨｚ）ｚである実施例４４の化合物は
、ニューモシスティス・カリニの治療に非常に有効であ
り、わずかにχの投与量でペンタミジンよりも著しく優
れていることが分かった。イミダプリン基がメチル基で
置換されている２つの類似化合物も試験した。このよう
なメチル基の存在は、その化合物の効力を有意に低下さ
せるが、依然として対照よりは良好であることが分かっ
た。化合物４４は、ニューモシスティス・カリニ肺炎を
治療する効力が、ペンタミジンの投与量の裏で非常に良
好である点で２本発明の最も好ましい実施態様であるこ
とを示している。

表Ｘ 式（Ｉ［ａ）の範囲に入る６種の新規化合物（実施例３
５．３６．３７．３８．４０および４３）のニューモシ
スティス・カリニ肺炎に対する治療効力を試験した。２
種の新規化合物（実施例３６と３７）は、芳香核がアミ
ノ基で置換され（Ｒｚ＝ＮＩＩｚ）　、芳香核を架橋す
る基に窒素原子を有する（Ｘ＝Ｎ）。これらの化合物を
、芳香核の置換基がニトロ基で、架橋基の鎖長が３〜４
の範囲（ｎ＝３〜４）で変化する類似の新規化合物〔実
施例３５（５ｍｇ／ｋｇで試験）と実施例３８　（２，
５ｍｇ／ｋｇで試験）〕と比較した。アミノ基で置換さ
れた化合物は、高い投与量で試験したが、ニトロ基で置
換された化合物より良好であることが分かった。また式
（Ｉ［ａ）に含まれ。

２つのイミダプリン基を有する（この基の中で。

２つのＲ，基が−ＣＨ２ＣＩ□−である）２つの化合物
（実施例４０と４３）を試験した。一方の化合物（実施
例４３）は、芳香核がメトキシ基で置換され（ＲＺ＝Ｏ
ＣＨ３）　。

芳香核を架橋する基が一〇（ＣＨｚ）ｓＯ−であり、他
方の例（実施例４０）は、芳香核は置換されておらず。

架橋基は一〇（Ｃ１ｌｚ）４０−である。実施例４３の
化合物は低レベルの５ｍｇ／ｋｇで試験したが、これら
の新規化合物は両者ともに、対照よりも有意に良好な結
果を示した。

糞又 ブタミジン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５）の
効力をペンタミジンと比較するために９両者を１０＋ｎ
ｇ／ｋｇ、　　１　ｍｇ／ｋｇおよび０．１　ｍｇ／ｋ
ｇの投与量でニューモシスティス・カリニ肺炎に対する
効力を比較する対数比較を行った。ブタミジンは、　１
０ｎ＋ｇ／ｋｇの投与量で、ペンタミジンより有意に良
好な結果を示し、さきに表■に報告した試験結果を確認
している。しかし　投与量のレベルが１ｍｇ／ｋｇまた
は０．１ｍｇ／ｋｇに減少すると９両化合物間に差異は
なかった。

（以下余白） 肋 前記のインビボ試験の総合結果を表ＸＨに示す。

このような総合結果は、実験毎の対照の試験結果が変動
するために、有意性がいくぶん不確かであるが、有用な
手段として役立ち１本発明の効用を充分要約している。

４５〜８０　　ランプル　　　に　する−以下の実施例
４５〜８０（比較例を含む）にしたがって１本発明を説
明するが、これらの実施例は本発明を限定するものでは
ない。

式（■）〔および式（■）〕の範囲に含まれ表ＸＩＶ〜
表Ｘ■に示す構造を有する化合物を入手した。これらの
化合物をランプル鞭毛虫に対して試験するために、以下
の一般的な方法を採用した。ランプル鞭毛虫栄養型の無
菌培養物を用いた。

胆汁を添加して改質しくＫｅｉｓｔｅｒ、　１９８３年
）フィルター滅菌したＴＹＩ−５−３３培地（Ｄｉａｍ
ｏｎｄ　ら。

１９７８年）であって、１０％の熱不活性化つシ胎児血
清、５μｇ／ｍｊ！アンピシリン（Ｓｉｇｍａ社）およ
び５０μｇ／ｒｒｄｌの硫酸ゲンタマイシン（Ｓｉｇｍ
ａ社）を含有する培地で、ランプル鞭毛虫ＷＢ株（ＡＴ
ＣＣ１１３０９５７）を培養した。栄養型の保存培養株
を、ねじぶた付きのホウケイ酸ガラス試験管（Ｉ３Ｘ　
１００ａ＋ｍ）内にて３７°Ｃで培養した。培養試験管
を氷水浴中で５分間冷却することによって、微生物を７
２時間毎に継代培養した。冷却した試験管を激しく逆さ
にしてガラス試験管から栄養型培養物を取り出した。１
　ｍｌあたりの微生物の数は、１０μ！の懸濁液を血球
計算盤上に置いて測定した。対数増殖をしている培養物
から約５Ｘ１０’の生物を、新しい培地に移した。

化ヱ履吠Ｍ この試験に用いたペンタミジンとペンタミジン類似体を
さきに詳述した方法を用いて合成した。

メトロニダゾル、キナクリン塩酸およびフラジリドンは
Ｓｉｇｔａａ社から入手した。改質ＴＹＩ−Ｓ−３３培
地中２ｍＭの保存溶液を調製し、さらに培地で希釈して
薬剤感受性の検定に用いた。ランプル午便毛虫の小培養
物を次のようにして作製した。

ランプル鞭毛虫栄養型を、対数増殖中の保存培養株から
得た。９６ウエルのＵ形ボトム組織培養プレート（Ｃｏ
ｓ　ｔａｒ社）のウェルに、　　２．５ＸｌＯ’の栄養
型を含有する改質ＹＴＩ−５−３３培地ｌＯＯ／Ｊｌを
入れた。その組織培養プレートを、クランプして遮断す
ることができる入口と出口のチューブを通じて窒素ガス
を通過させることができるよう改造したプラスチックボ
ックスの中に霞いて、嫌気性環境内に保持した。前記ボ
ックスに２分間窒素ガスを通過させ、その容器を、５χ
ＣＯ２含有の空気が供給される３７℃のインキュベータ
ー内に入れた。生存度の３Ｈ−チミジン取込み量による
検定を１次のようにして行った。

濃度を変えた３１１−チミジン（０，５，１，帆１．５
および２．０μＣｉ／ウエル）を、　　２．５Ｘ１０’
のランプル鞭毛虫栄養型を含有するウェルに２時間間隔
で添加して　３Ｈ−チミジンがこの栄養型と２〜２４時
間接触した状態で維持した。２４時間インキユヘートし
た後、氷冷したハンクス平衡塩溶液で激しく洗浄するこ
とにより、細胞を、マルチマツシュ・セル−ハーベスタ
−（ｍｕｌｔｉｍａｓｈ　ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅ
ｒ）で採取した。資料を、　Ｗｈａｔｍａｎガラスマイ
クロファイバー紙上に集めた。この紙を風乾し、資料を
７　ｍｆｌのシンチレーションバイアルびん内に入れ３
１１−チミジン取込量を液体シンチレーション計数法で
測定した。各時点と各濃度について５回の反復測定値か
ら平均値を算出した。これらのデータを用いて、薬剤感
受性の検定に用いられる最適の時間と３Ｈ−チミジン濃
度を決定した。

ゑ剋皿斐住■検定 ２．５Ｘ１０’の栄養型を含有する改質ＴＹＩ−５−３
３培地１００μ２を、９６ウエルＵ型ボトムプレートの
各ウェルに入れた。このプレートを嫌気性条件下で２４
時間インキュベートした。２４時間経過後、被検化合物
を２ｍＭの保存溶液から調製し、その各溶液１０μ！を
３ウエル内の濃度が、　　１．１０．１００および１ｏ
ｏｏμ門になるように添加した。３Ｈ−チミジン（ＳＡ
　＝　１０Ｃｉ　／　ｍｍｏｌｅ）の改質ＴＹＩ−３−
３３による１５０μＣｉ　／　ｍｌの溶液１０μ２を、
薬剤を添加してから６時間後に、最終濃度が１．５μＣ
４／ウエルになるように添加した。さらに１８時間イン
キュベートした後。

細胞を採取した。各薬剤濃度について試験を５回反復し
て行い、平均値を測定した。’１１−チミジンのマイク
ロファイバー紙への非特異的な結合量を微生物を添加し
なかった対照ウェルを用いて測定した。被検化合物の活
性を、化合物を添加したウェルと、薬剤を含有しない対
照のウェルとの３Ｈチミジンの取込量を比較して測定し
た。３Ｈ−チミジンの５０％取込みを阻止するのに必要
な薬剤濃度（ＩＣｓｏ）を測定した（Ｃｈｏｕ、　１９
７４年）。

拭襲猪来 前記の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の範囲に含まれる化合
物の、ランプル鞭毛虫を治療する際の効力を、上記の方
法を用いて測定した結果を表ＸＩＶ〜表ＸＶＩに示す。

これらの表の結果から、架橋基の鎖長が非常に短い化合
物（ｎ＝２）は、少なくともＲ２がＮＨ，の場合、効力
が最も小さいことは明らかである。しかし、ｎ＝３の場
合は＋　ＲＺがＨ，Ｎｌｈもしべは０Ｃ１１３のいずれ
であっても、非常に有効であるという結果が得られてい
る。しかしＲ２がＯＣＨ，でＲ，およびＲ１がＨの場合
に、最も有利な結果が得られている。本発明の方法に従
ってランプル鞭毛虫症を治療するのに２番目によい化合
物が１式（Ｉ）（式中、ＸはＮ、　Ｒ１＋　ＲＺおよび
Ｒ３はＨｌおよびｎ−６）　　で表され、比較的長い基
が２つの芳香核を架橋している化合物であることは興味
深いことである。

表ＸＩＶからみて、芳香核を架橋する基の長さがｎ＝４
〜６の範囲にある場合、活性はいくぶん小さいが１ｍ−
アミジンはρ−アミジンに匹敵することが分かる。ｎ＝
３の場合５ｍ−アミジンは対応するｐ−アミジンより著
しく劣る。

表Ｘ■からみて、アミジン基がイミダプリン基に変換さ
れた弐（ｎ）の化合物が、全体として対応するアミジン
基のままの化合物よりわずかに効力が低いということが
分かる。したがって、実施例５を実施例３１と比較する
と、実施例３１のイミダシリンは、実施例５のアミジン
対応化合物よりわずかに効力が低いことを示している。

また表Ｘ■からみて　イミダプリン基をメチル基などで
置換すると効力が著しく低下することが明らかである。

表Ｘ■には、ランプル鞭毛虫症の治療に現在選択して使
用されている３種の化合物の効力のデータが含まれてい
る。これらの化合物の効力を本発明の最も好ましい化合
物の効力のデータと比較すると、効力の差があっても非
常に小さいことが分かる。

本発明を以下の実施例８１〜９８によって説明するが、
これらの実施例は本発明を限定するものではない。

式（Ｉ）（および式（■）〕の範囲内にあり。

表Ｘ■〜表ＸＸに示す構造の化合物を人手した。

これらの化合物をリーシュマニアに対して試験するため
に以下の一般手順を用いた。

化学盃状■ この試験に用いる。ペンタミジンとペンタミジン類似体
を、先に詳述した方法を用いて合成した。

リーシュマニア・メキシカーナ・アマシネンシス（Ｌｅ
ｉｓｈｍａｎｉａ　ｍｅｘｉｃａｎａ　ａｍａｚｏｎｅ
ｎｓｉｓ）、　ＭＩＩＯＭ／ＢＲ／７３／Ｍ２２６９株
（ＷＲ６６９）　、プロマスティボートを、２０％の熱
不活性化ウシ胎児血清（ＧＩＢＧＯ）と１００μｇ／戚
の硫酸ゲンタマイシンを補充したシュナイダーのショウ
ジヨウバエ培地（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ’ｓ　Ｄｒｏｓｏ
ｐｈｉｌａＭｅｄｉｕｍ）（Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏ　　
、　７６、３０９．１９７８年）中で先に対数相で増殖
させた。検定培地は、シュナイダーの培地＋１０％ウシ
胎児血清の培地であった。

本発明に用いる化合物の段階希釈物を、検定培地に分散
させ、９６ウエルのマイクロタイタープレートの２列に
入れた。２．５ＸｌＯ’細胞／ｄの寄生虫懸濁液（２０
０μりを各ウェルに加え、各プレートを密封して、空気
中２５°Ｃでインキュベートした。

２４時間後、メチルノＨ−チミジン（２０Ｃｉ　／ｍｍ
ｏＬ）を加えて、１〜２μＣｉ／ウエルとした。さらに
１８時間後、細胞を、ガラスマイクロファイバーフィル
ター上に、スカトロン（Ｓｋａ　ｔｒｏｎ）　細胞ハー
ベスタ−を用いて採取した。このフィルターのディスク
を洗浄し、乾燥し、　Ｂｅｃｋｍａｎ　ＬＳ３８０１シ
ンチレーシジンカウンターを使って計数した。３１１−
チミジン取込量のデータを、非線形回帰法で、論理対数
濃度・応答関数に当てはめて　３Ｈ−チミジンの５０％
取込みを阻止するのに必要な薬剤の濃度を決定した（Ａ
ｎ　ｔｉｍｉｃｒｏｂ、Δｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、　１６＋　７１０゜１９７９年；均伊且ら一均シ互
１」リ−０６６、８６，１９８８年）。

結果を表Ｘ■〜表ＸＸに示す。

拭襞猪来 上記式（Ｉ）［または弐（■）］の範囲内にある化合物
のリーシュマニア症を治療する効力を前記の方法を用い
て測定した結果は表Ｘ■２表ＸＸに記載したが、ｐ−ア
ミジンｙ１．　ｆｆ１−アミジン類およびｐ−イミダシ
リン類は、すべて抗リーシュマニア活性を有することを
示している。８８と８９の化合物は、高度の抗リーシュ
マニア活性を示した。化合物８８は、架橋酸素原子の代
わりに窒素原子を有すること以外はペンタミジンと同一
である。化合物８９（ヘキサミジン）は、架橋基にもう
一つのメチレン基をもっている以外、ペンタミジンと同
一である。

表ＸＩＸの結果からみて、ドアミジン類は、ｐアミジン
類と比べて実質的に幾分小さい活性を示すが、ρ−アミ
ジン類に匹敵することが分かる。

表ＸＸからみて、アミジン基がイミダプリンに変換され
た式（ｎ）の化合物が、全体的に、それらのアミジン基
のままの対応する化合物と本質的に同じ効力を有するこ
とが分かる。

本発明を、以下の実施例によってさらに説明するが、こ
れらの実施例は本発明を限定するものではない。

式（Ｉ）〔および式（■）〕の範囲内にあり。

表ＸＸＩ〜表ＸＸ■に示す構造を有する化合物を入手し
た。これらの化合物のマラリア治療の効力を試験するた
めに、下記の一般的なインビトロの方法を用いた。

化ヱ凰抜剋 この試験に用いるペンタミジンとペンタミジン類似体を
、さきに詳述した方法を用いて合成した。

１月厘しビレλ艮足 熱帯熱マラリア原生林Ｗ２　（クロロキン耐性１メフロ
キン感受性）と熱帯熱マラリア原生林Ｄ６　（メフロキ
ン耐性、クロロキン感受性）を、　ＲＰＭＩ−１６４０
゜２５ｍＭ　）ＩＥＰＥＳ、　２５ｍＭ　ＮａＨＣＯ：
＋および１０％（Ｖ／Ｖ）の凍結した新鮮なヒト血漿で
構成された培地で培養した。９６ウエルのマイクロタイ
タープレートのウェルに、試験化合物の段階希釈液を含
有し、０．２％〜０．４％の寄生虫を寄生させた赤血球
を含有する１、５％赤血球懸濁液を１ウェル当り２００
μｌ入れた。次いで１　プレートを嫌気チャンバーに入
れて窒素ガスを流し、３７°Ｃでインキュベートシた。

２４時間後に、ｌウェル当り２５μｌの３Ｈ−ヒポキサ
ンチン（ＩｍＣｉ／ｄ）を添加し、プレートを上記した
のと同様にして再度インキュベートした。４２時間後、
細胞を１　マルチマツシュ型の細胞ハーベスタ−でガラ
スマイクロファイバー紙上に集めた。

シンチレーシジンカウンターを用いて　３Ｈ−ヒボキサ
ンチンの取込量を測定した。コンピユータ化した非線形
回帰分析法を用いて、３Ｈ−ヒボキサンヂンの取込量を
薬剤濃度と比較することによって被検化合物の活性を測
定した（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａ　ｅｎｔｓＣｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ、、　％、　７１０．１９７９年；バーＪ
、　Ｔｒｏ　、　ＭｅｄｂｌｌＫｅ、　３４．２０９．
１９８５年〕。結果を表ＸＩＸ〜表ＸＸＩに示す。

拭狂持来 上記の式（Ｉ）〔または弐（■）〕の範囲内の化合物の
マラリアを治療する効力を上記の方法を用いて測定した
結果は表ＸＸＩ〜表ＸＸ■に記載しであるが、ｐ−アミ
ジン類１ｍ−アミジン頻およびｐ−イミダシリン類が１
すべて抗マラリア原虫活性を有することを示している。

本発明を実施して。

熱帯熱マラリア原虫の両方の株を治療するのに最高の化
合物は１式（Ｉ）でＸがＮ、　Ｒ，、ＲｚおよびＲ３が
Ｒ９およびｎ＝５と定義される化合物１０６である。

表ＸＸ■からみて８ｍ−アミジン類は、平均してｐ−ア
ミジン類より活性かい（ぶん小さいが、ｐ−アミジン類
に匹敵するということが分かる。

表ＸＸｍからみて、アミジン基がイミダシリンに変換さ
れた弐（ＩＩ）の化合物の効力は、全体的にみて、アミ
ジン基のままの対応する化合物の効力と本質的に同じで
あることが分かる。

（以下余白） 表１Ａ 裏話（つブさ） 参考 」二 （Ｘ：町 牡 」シー １゜ ２゜ コ。

４゜ コ ５゜ ６゜ コ ア。

コ 日。

９゜ １０゜ （つづセ 泉　工Ａ（Ｉ）づ゛さ　） 奮考え コ０．　　。

４０、　。

４１、　。

４２、０ ４３、　０ ４４、　。

」辷 と ＯＣＨコ ｏＣＴ１コ ロ０４− （つづモ 菫、／７Ｆ勿を辷 ９ａ例 ０．５ ニし 灯　ピ召 ７１＜ｓ 匂 匂 組織学的評価： 比較例。

■・弐（Ｉ） の既知化合物。

そして■・ 式（ＩＩ） の新規化合物 ψ力　Ｖ勿　良 η指向 灯り、 口２：Ｈ，ｘ：ｏ、　　ｎ＝５ Ｒ２：Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝６ Ｒ２：０ＣＲ３，ｘ：ｏ、　ｎ＝５ Ｒ２：Ｎｌ２．　ｘ：ｏ、　ｎ：５ 組織学的評価： Ｃ＝ 比較例。

Ｉ・式（Ｉ）の既知化合物。

そして■冨式（ＩＩ） の新規化合物 訃■敦 ’８’ｅｆｌｙ［ 対韓 Ｒ２：Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５ Ｒ２＝Ｈ，Ｘ：Ｏｌ　ｎ＝’Ｉ Ｒ２＝ＮＨ２，Ｘ：Ｎ、　　ｎ＝５ ８２；！ＪＯ２１ｘ：Ｏ１ｎ：５ 組織学的評価： Ｃ； 比較例。

Ｉ・式（Ｉ）の既知化合物。

そして■・ 弐（ＩＩ） の新規化合物 包 わｂ１列 灯？、ぞ、 Ｒ２：Ｈ，Ｘ：Ｏ，ｎ＝５ Ｒ２：Ｈ，ｘ＝Ｎ、　ｎ：３ Ｒ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｎｌｎ＝’Ｉ Ｒ２：ｌｌ、　Ｘ：Ｎ、ｎ：５ Ｒ２：Ｈ，Ｘ：Ｎ、　ｎ＝６ Ｒ２：Ｎｏ２．　Ｘ：Ｏ，ｎ＝６ Ｒ２：ＮＯ２，）ｌ：Ｎ、　ｎ＝５ Ｒ２：ＮＨ２＋　ｘ：Ｎ、　ｎ：６ 組織学的評（ｉＩ５： 比較例。

１８式（Ｉ）の既知化合物。

そしてｎ＝式（ｎ） の新規化合物 躬叫列 ｒカ麹良 ズイ蝉。

Ｒ２，Ｈ，ｘ：ｏ、　１１：５ Ｒ２：ＮＯ２，Ｘ：Ｏ，ｎ＝２ Ｒ２＝ＮＨ２，Ｘ：Ｏ，ｎ＝３ Ｒ２：ＮＯ２，ｘ：ｏ、　ｎ＝４ Ｒ２：ＮＯ２，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５ Ｒ２：聞、）＋　ｘ：ｏ、　ｎ：６ 組織学的評価： 比較例。

１、式（Ｉ） ％式％ 式（Ｉ１） の新規化合物 動力Ｉｔ うＥか色αクゴ 灯　リ、 Ｒ２：Ｈ，ｘ：ｏ、　　ｎ＝５ Ｒ２＝ＮＨ２、Ｘ　：　Ｎ　Ｔ　ｎ　＝２−Ｘ−（Ｃ）
＋２）ｉＸ− Ｒ２Ｒ２ Ｒ３：ｃ＋＋３．　Ｒ２：Ｉｔ、　ｘ：ｏ、　ｎ＝５Ｒ
３：ＣＨ３，Ｒ２：Ｈ，ｘ：ｏ、　ｎ＝１ｌＲ３＝Ｈ，
Ｒ２＝ＯＣＨ３，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝３Ｍ１織学的評＋ｌ１５
　： 比較例。

Ｉ・式（Ｉ）の既知化合物。

そして■・式（Ｉｆ） の新規化合物 ←Ｆ仄獣 ２　　　　二り 灯Ｐ、マ、 Ｒ２＝ＮＯ２，Ｘ州、　ｎ＝３ Ｒ２：ＮＲ２，ｘ：ｕ、　ｎ＝３ Ｒ２：ＮＲ２，Ｘ州、　ｎ：１Ｉ Ｒ２＝ＮＯ２，Ｘ：Ｏ＋　ｎ：４ ５ｍじ／ｋｇ Ｔｏ　ｍｇ／ｋｇ １０　ｍｇ／ｋｇ ２．５　ｍｇ／ｋｇ −Ｘ−（ＣＨ２）；Ｘ− Ｒ２Ｒ２ Ｒ２：Ｈ，Ｒ３：Ｈ，Ｘ：Ｏ，ｎ＝１ｌＲ３：ｌｌ、　
Ｒ２，ＯＣＨ３，Ｘ＝Ｏ，ｎ：５Ｔｏ　ｍｇ／ｋｇ ５　ｍ＠／に乙 組織学的評価： １＝１ヨ窩１８蓋よ、多くヵ、多く。強。、病東−￥イ
が− ペンクミシン１０　ｍｇ／ｋｇ フタミジン　１０　ｍｇ／電 メンタミジン　１　ｌｎｇ／ｋｇ ブタミジン　＋　ｍｇ／ｋｇ ぺ〉タミジン０．１　ｍｇ／ｋｇ フタミジン０．１　ｍｇ／ｋｇ 組織学的評価： 表Ｘ■ 組織学的評価による疾患の程度 （まとめ） ■ ■ 表 Ｉ ｂ功欺 表Ｘ■ （つづき） ５ｍｇ／ｋｇで試験 ２．５ｍｇ／ｋｇで試験 １．２５ｍｇ／ｋｇで試験 表Ｘ■ アミジンの毒性 ＺＺ。

で、狂句１丁。

ｌＵｍｇ／ｋＪｇでタヒ［ 孔イＶ防 λＬ、展 ４４゜ Ｑｖｆｉ種針０ ２．５ｍｇ／ｋｇで試験 大Ｘ：ＣＶ　　（ワプさ　） ランフ′ルヂ戸毛曵と　Ｐ−アミジノ Ｒ１・Ｒ３“Ｈ 堝ｍｌ止Ｌ ６８．８ ２７．７ ５０．７ ｔｏ７．７ ７６．５ ６６．３ ２６．１ ２１４．０ １６．３ １１０．６ ４８．６ ２９．９ ３’１．３ ３８．７ 匈、２ ２１．９ 立縁１ ９日 表 １ノ〜シ１マニアシス メ千シ〃−ナ アマ・ジオ〉シズ ｔ　ｆ’−Ａミク゛ゾノシ ■ 訃１ １．０６ ０．６７ 匂 １２，２ １，５ ＋７−Ｉｌｌ ］ １．７１ ）Ｉ＋、５ ＋７−１＋１ １．１１７ （発明の要約） 新規なペンタミジン類似化合物と、これら新規類似体を
含有する組成物とが開示されている。さらに、これら新
規類似体を用いた　ニューモシスティス・カリニ肺炎の
治療法および予防法、ならびにリーシュマニア症、鞭毛
虫症およびマラリア症の治療法が開示されている。

４、　゛の　　　な云゛■ 第１図、第２図および第３図は、実施例の化合物の合成
手順を表す図である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ニューモシスティス・カリニ肺炎を治療する方法で
   あって、ニューモシスティス・カリニ肺炎に罹患してい
   る宿主に、下記式（ I ）で示される化合物の治療上有
   効な量を投与すること、を包含する治療方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−（ｍは、２、３もしくは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ
   ＿３、ＯＣＨ＿３ＮＯ＿２もしくはＮＨ＿２である；Ｒ
   ＿３は、Ｈ、ＣＨ＿３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である
   ；ｎは、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、
   Ｏ、ＮもしくはＳである；ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２
   の両方がＨで、Ｘが０の場合、ｎは５ではない。 ２、下記式（II）の構造を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−（ｍは、２、３もしくは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ
   、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もしくはＮＨ＿２である；Ｒ＿
   ３は、Ｈ、ＣＨ＿３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である；
   ｎは、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ
   、ＮもしくはＳである；ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２の
   両方がＨの場合、ＸはＮまたはＳであり；Ｒ＿２がＨで
   、Ｘが０の場合、２つのＲ＿１基は一体となって−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−を表し、ｎは３もしくは４である。 ３、次の構造を有する、請求項２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ４、次の構造を有する、請求項２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−を表す；Ｒ＿２は、Ｈ、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もし
   くはＮＨ＿２である；そして、ｎは、２、３、４もしく
   は５であり、Ｒ＿３およびＸは請求項２と同様である。 ５、次の構造を有する、請求項２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−を表す；Ｒ＿２、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もしくはＮ
   Ｈ＿２である；ＸはＯもしくはＮである；ｎは、２、３
   、４もしくは５であり、Ｘは請求項２と同様である。 ６、次の構造を有する、請求項２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿２は、Ｈ、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もしくは
   ＮＨ＿２である：ＸはＯもしくはＨである；そして、ｎ
   は、２、３、４もしくは５であり、Ｒ＿３は請求項２と
   同様である；ただし、Ｒ＿２がＨの場合、ｎは５ではな
   い。 ７、Ｒ＿２がＯＣＨ＿３であり、Ｒ＿２がＨであり、Ｘ
   が０であり、そしてｎが３である、請求項６に記載の化
   合物。 ８、ニューモシスティス・カリニ肺炎を処置する方法で
   あって、下記式（ I ）で示される化合物の予防上有効
   な量を宿主に投与すること、を包含する処置方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−（ｍは、２、３もしくは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ
   、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もしくはＮＨ＿２である；Ｒ＿
   ３は、Ｈ、ＣＨ＿３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である；
   ｎは、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ
   、ＮもしくはＳである；ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２の
   両方がＨで、Ｘが０の場合、ｎは５ではない。 ９、下記式（II）の構造を有する化合物の治療上有効な
   量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬剤処方
   物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−（ｍは、２、３もしくは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ
   、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もしくはＮＨ＿２である；Ｒ＿
   ３は、Ｈ、ＣＨ＿２もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である；
   ｎは、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ
   、ＮもしくはＳである；ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２の
   両方がＨの場合、ＸはＮまたはＳであり；Ｒ＿２がＨで
   、Ｘが０の場合、２つのＲ＿１基は一体となって−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−を表し、ｎは３もしくは４である。 １０、前記化合物が次の構造を有する、請求項９に記載
   の薬剤処方物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘおよびｎは請求項
   ２と同様である。 １１、前記化合物が次の構造を有する、請求項９に記載
   の薬剤処方物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−を表す；Ｒ＿２は、Ｈ、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もし
   くはＮＨ＿２である；そして、ｎは、２、３、４もしく
   は５であり、Ｒ＿３およびＸは請求項２と同様である。 １２、前記化合物が次の構造を有する、請求項９に記載
   の薬剤処方物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、各Ｒ＿１はＨであるか、もしくは同じアミジン
   基上の２つのＲ＿１基は一体となって−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−を表す；Ｒ＿２は、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２もしくは
   ＮＨ＿２である；ＸはＯもしくはＮである；ｎは、２、
   ３、４もしくは５であり、Ｘは請求項２と同様である。 １３、前記化合物が次の構造を有する、請求項９に記載
   の薬剤処方物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿２は、Ｈ、ＯＣＨ＿３もしくはＮＨ＿２で
   ある；ＸはＯもしくはＮである；そして、ｎは、２、３
   、４もしくは５であり、Ｒ＿３は請求項２と同様である
   ；ただし、Ｒ＿２がＨの場合、ｎは５ではない。 １４、Ｒ＿２がＯＣＨ＿３であり、Ｒ＿３がＨであり、
   Ｘが０であり、そしてｎが３である、請求項１３に記載
   の薬剤処方物。 １５、鞭毛虫症を治療する方法であって、下記式（ I
   ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に受容可能
   な塩の治療上有効な量を、罹患宿主に投与すること、を
   包含する治療方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳである；Ｒ＿１はＨで
   あるか、もしくは同じアミジン基上の２つのＲ＿１基は
   一体となって−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは、２、３もし
   くは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ、ＮＨ＿２、ＯＣＨ＿３
   、ＣｌもしくはＮＯ＿２である；Ｒ＿３は、Ｈ、ＣＨ＿
   ３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３であり、ｎは２〜６である
   。 １６、前記化合物が次式で示される化合物であるか、も
   しくはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１５に
   記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍおよびｎは前
   記と同様である。 １７、Ｘが０であり、Ｒ＿１およびＲ＿３がＨであり、
   Ｒ＿２がＯＣＨ＿３であり、そしてｎが３である、請求
   項１６に記載の方法。 １８、ＸがＮであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がＨ
   であり、そしてｎが６である、請求項１６に記載の方法
   。 １９、前記化合物が、遊離塩基の重量を基準として、約
   ０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで投与される
   、請求項１６に記載の方法。 ２０、リーシュマニア症を治療する方法であって、下記
   式（ I ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に
   受容可能な塩の治療上有効な量を、罹患宿主に投与する
   こと、を包含する治療方法：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ） ここで、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳである；Ｒ＿１はＨで
   あるか、もしくは同じアミジン基上の２つのＲ＿１基は
   一体となって−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは、２、３もし
   くは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ、ＮＨ＿２、ＯＣＨ＿３
   、ＣｌもしくはＮＯ＿２である；Ｒ＿３は、Ｈ、ＣＨ＿
   ３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である；そして、ｎは２〜
   ６である；ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２の両方がＨで、
   Ｘが０の場合、ｎは５ではない。 ２１、前記化合物が次式で示される化合物であるか、も
   しくはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２０に
   記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍおよびｎは前
   記と同様である。 ２２、ＸがＮであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がＨ
   であり、そしてｎが６である、請求項２１に記載の方法
   。 ２３、Ｘが０であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がＨ
   であり、そしてｎが６である、請求項２１に記載の方法
   。 ２４、前記化合物が、遊離塩基の重量を基準として、約
   ０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで投与される
   、請求項２１に記載の方法。 ２５、マラリア症を治療する方法であって、下記式（
   I ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に受容可
   能な塩の治療上有効な量を、罹患宿主に投与すること、
   を包含する治療方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＳである；Ｒ＿１はＨで
   あるか、もしくは同じアミジン基上の２つのＲ＿１基は
   一体となって−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは、２、３もし
   くは４）を表す；Ｒ＿２は、Ｈ、ＮＨ＿２、ＯＣＨ＿３
   、ＣｌもしくはＮＯ＿２である；Ｒ＿３は、Ｈ、ＣＨ＿
   ３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である；そして、ｎは２〜
   ６である；ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２の両方がＨで、
   Ｘが０の場合、ｎは５ではない。 ２６、前記化合物が次式で示される化合物であるか、も
   しくはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２５に
   記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍおよびｎは前
   記と同様である。 ２７、ＸがＮであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がＨ
   であり、そしてｎが５である、請求項２６に記載の方法
   。 ２８、前記化合物が、遊離塩基の重量を基準として、約
   ０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで投与される
   、請求項２６に記載の方法。