JPH0224813B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はガンマアミノ酪酸トランスアミナーゼ
（GABA−Ｔ）の生体内阻害剤である新規な薬学
的に有用なフツソ化アミノ酪酸とジアミノブタン
誘導体に関する。本発明はこのような化合物自体
及び化合物を含む薬剤組成物を提供する。 〔従来の技術〕 酵素GABA−アミノ基転移酵素（GABA−Ｔ）
によつて触媒作用を受けるガンマアミノ酪酸
（GABA）のこはく酸半アルデヒドへの生物学的
転換は中枢神経系の抑制性神経伝達物質である
GABAの異化作用を受けもつ主要な反応である。
内因性GABAの低水準は（てんかん、アルコー
ル性自閉症又はバルビツール酸塩自閉症によつて
起こされる様な）急発作障害、（ハンチングトン
舞踏病、薬の錐体外路の効果例えば晩発性運動障
害の様な）不随意運動を伴う病気、及び（精神分
裂病及び躁病／鬱病の様な）ある種の精神病と関
連のあることが知られている。GABAのこはく
酸半アルデヒドへの変換を、例えばGABA−Ｔ
の非可逆的阻害により封じることは中枢神経系
（CNS）中のGABA水準を高めることができかく
して低GABA水準と関連のある中枢神経系のこ
れらの障害を治療する手段を与える。 ある化合物はGABA−Ｔの非可逆的阻害剤で
ありそれによつてGABAの脳水準を上げること
が知られている。例えば弗素化メチルガンマ−ア
ミノ酪酸とそのある誘導体（英国特許明細書
2005264A号参照のこと）がそうである。更にフ
ツ素化メチルアミノプロピオン酸とそのある誘導
体も又GABA−Ｔの非可逆性の阻害剤であるこ
とが英国特許明細書2058052A号に開示されてい
る。 〔課題を解決する手段〕 本発明の化合物は次の一般式によつて表わさ
れる。 式中Ｚは−COOH又は−CH₂NH₂を表わす。 式の本化合物の製薬学的に認容できる塩類と
式の化合物の個々の光学異性体も又本発明の範
囲内に含まれる。 上の一般式で、Ｚが−COOHか−CH₂NH₂
かによつて弗素化アミノ酪酸か又はジアミノブタ
ン誘導体となる。 本発明の化合物の製薬学的に認容できる塩の例
示的なものは塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸の
様な無機酸と、又は例えばサルチル酸、マレイン
酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸及びアスコルビ
ン酸の様な有機カルボン酸でもつて又は例えばメ
タンスルフオン酸の様な有機スルフオン酸などの
有機酸と形成された無毒の酸付加塩、アルカリ金
属例えばナトリウム、カリウム及びリチウム、ア
ルカリ土類金属例えばカルシウムとマグネシウ
ム、Ａ族の軽金属例えばアルミニウムの水酸化
物、第一、第二又は第三級アミン例えばシクロヘ
キシルアミン、エチルアミン、メチルアミノ−エ
タノールアミンとピペリジンの様な有機アミンの
様な無機又は有機の塩基と形成される無毒性の塩
が含まれる。塩は慣用の方法でつくられる。 本発明の一具体例で次の一般式Ａの化合物が
与えられる。 本発明の他の具体例で次の一般式Ｂの化合物
がえられる。 本発明の例示的化合物は次の様なものである。 １，３−ジフルオロ−２，４ジアミノ−ブタ ２，４−ジフルオロ−３−アミノ−酪酸 式の化合物は生体内でGABA−Ｔの非可逆
的阻害作用を生じ温血動物に経口的又は非経口的
に投与される時中枢神経系で有意な程度に
GABAの水準を高めうる。かくして式の化合
物は中枢神経系に於けるGABAの低水準と関連
した温血動物に於ける障害を治療するのに有用で
ある。例えば式の化合物はてんかん（てんかん
の大発作と小発作）、アルコール性自閉症とパル
ビツール酸塩自閉症に伴なう急発作の抑制に鎮痙
剤として有用である。本化合物の鎮痙活性は実験
的に誘発された急発作に対して実験室動物に於け
る標準試験手順によつて実証されうる。例えば式
の化合物はダブリユ・バケツト（W.Buckett）
（Br.J.Pharm.，68，177（1980）及びジヤナル
オブ フアマコロジカル メソヅ（Jowmal of
Pharmacological Method）５，35（1981）の手
順に従つて処理される時ビク−クリンによつて誘
発される間代性の急発作に対して二十日ねずみを
保護する。本化合物は又メトラゾール（間代性と
強直性）、最大電撃シヨツク（強直性）及び３−
メルカプトプロピオン酸（間代性と強直性）によ
つて誘発される急発作に対して百日ねずみとねず
みを保護することもできる。 式のある化合物が、遂には死に終る痙れん及
び体重そう失を含む有毒な効果を、ある投与水準
で（単一投与量又は慢性投与量）ねずみに投与し
た時に示したことが認識されるべきである。しか
しながら何ら致死毒性が観察されない場合の慢性
投与量で、GABA水準に於ける有意で且つ生理
学的に有用な上昇がねずみに於いて実験的に実証
された。２，４−ジフルオロ−３−アミノ−酪酸
の慢性投与後のはつかねずみの脳内GABA上昇
に関する投与量応答と毒性が実施例４に示されて
いる。 鎮痙剤用途の外に式の化合物は例えば晩発性
の運動障害など不随意運動を伴う中枢神経障害の
治療に及び／又は精神病例えば精神分裂症や躁
病／鬱病の治療に有用である。その上式の化合
物は全身的に投与される時冷却法・筋弛緩・食欲
欠乏・鎮静及び／又は抗有害受容を生ずる。 温血動物に於ける式の化合物の適量は使用さ
れる特別な化合物、処理されている症状のひどさ
及び投与方式によるであろう。一般に中枢神経系
に於けるGABA水準の生理学的に有用な上昇を
与えることができる有効な投与量は温血動物に於
いて経口的に又は非経口的に一日体重Kg当り約
0.1から約2.0mgの投与量で達成できる。治療はよ
り低い投与量で開始され、その後の投与量は所望
の効果が得られる迄極めて小さい増し分で増加せ
しめられる。 本化合物のGABA−Ｔ阻害活性はエム、コン
ク等（M.Jung等）J.Neurochem.，28，717
（1977）の方法によつて実験動物中生体内で実証
できる。人間被験者に於いて、GABA−Ｔの阻
害は、脳のGABA水準と、脳脊髄液（CSF）の
GABA水準及びホモカルノシン水準との間に知
られた相関があるから、脳脊髄液（CSF）中の上
昇せしめられたGABA水準とホモカルノシン水
準を決定することによつて全身的薬物投与後測定
できる。 本発明の化合物は所望の効果を達成する様種々
の方法で投与できる。化合物は単独で又は製剤の
形で、治療されている患者に経口的又は非経口的
例えば皮下に、静脈内に又は腹腔内のいずれかに
投与できる。投与される新規化合物の量は変化し
任意の有効な量でありうる。これらの化合物の単
位投与量は例えば化合物の約１mgから50mgを含む
ことができ日々例えば１から４回投与されうる。 本明細書中で使用される様な用語の患者は人間
及び他の哺乳類動物例えば猫、犬、ねずみ、二十
日ねずみ、モルモツト、羊、馬及び牛の様な温血
動物を意味する様にとられる。 用語の単位適量形は本明細書中では希釈剤又は
担体との混合物又は他の方法でそれらと共同させ
て活性成分の量を含んでいる単一の又は多数の投
与量形を意味する。上記の量は単一の治療投与に
一つ又はそれ以上の予め決められた単位が普通必
要とされる様なものである。液又は刻み目をつけ
られた錠剤の様な複数の投与量形の場合、そんな
予め決められた単位は複数投与量形の液の５ml
（茶さじ）量又は刻み目をつけた錠剤の半分又は
１／４の様な分数であるだろう。 本発明の組成物の面ではその形の中で本発明の
活性化合物が通常利用されている製薬処方が与え
られる。そんな処方剤は製薬技術上それ自体よく
知られたやり方でつくられ、製薬学上認容できる
その担持又は稀釈剤との混合物又は他の方法で組
合された本発明の少なくとも１つの活性化合物を
通常含んでいる。これらの処方剤をつくるために
は活性成分は通常担体と混合されるか稀釈剤で稀
釈されるか又はカプセル、サシエ−、カシエ−、
紙製又はその他の入れ物の中に含まれるか封入さ
れる。担体又は稀釈剤は固体、半固体液状物質で
活性成分に対する使薬補形薬媒体として役立つも
のである。適当な稀釈剤又は担体はそれ自体よく
知られている。 本発明の処方剤は腸内の腸管外の使用に適応せ
しめられ、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁
液等の形で患者に投与されうる。 以下に含められる特定の実施例中で適当な製薬
処方剤の例示的なものを記載する。 さて式の化合物の製法を記載する。もし記載
する反応段階の任意のもので反応体のアミノ基が
関連した反応条件下で望ましくない反応にまきこ
まれるならば、このアミノ基は適当な保護基の導
入によりそれ自体既知のやり方で保護されるであ
ろう。保護基は関連した反応の性質とアミノ基を
遊離させるために除去することの容易さを考慮し
て選ばれる。保護基は例としてアシル、例として
低級アルカノイル例えばアセチル、プロピオニ
ル、トリフルオロアセチルなど、アロイル例えば
ベンゾイル、トルオイルなど、低級アルコキシカ
ルボニル、例としてメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、第３ブトキシカルボニルなど、カ
ルボベンゾキシ、ベンゼンスルホニル及びトシル
から選ばれる。両アミノ水素原子は例えばフタリ
イルの様な単一の保護基によつて置換されうる。
保護基はそれ自体既知のやり方例えばアミンと低
級アルカノイル又はアロイルクロライド、アンハ
イドライド、スルフオニル−クロライド、第３−
ブトキシカルボニル−オキシイミノ−２−フエニ
ル−アセトニトリル（BOC−ON）、又はジータ
−チオブチルジカ−ボネ−ト（（BOC）₂O）との
反応によつて導入される。 必要な反応完了後の保護基の除去は関連した保
護基に対してそれ自体既知のやり方で実行され
る。通常上記の除去は例えば三弗化酢酸、塩酸な
どの酸の様な強有機又は鉱酸を使用する加水分解
的開裂Pd又はPt触媒を使用する接触水素添加、
無水条件下の塩化水素ガスによるものであろう。
使用される溶媒は保護基除去の条件によつて選ば
れる。例えばジエチルエーテルの様なエーテルが
塩化水素ガスを使用する開裂に対して使用されう
る。Ａの化合物はヒドロキシ基を第一級アミノ
基に変換するそれ自体既知のやり方で対応する式
の化合物からつくられる。 ヒドロキシ基の第一級アミノ基への変換は次の
一般式のフタルイミド化合物のアミノ保護誘導
体を経て進行しうる。 式のフタルイミド化合物は無水の非プロトン
性（中性）溶媒中でトリアルキル−又はトリアリ
−ルホスフインとジエチルアゾジーカルボキシレ
ートの存在下で式の化合物をフタルイミドで処
理することによつてそれ自体既知のやり方で得ら
れる。ホスフインがトリーｎ−ブチルホスフイン
又はトリフエニルホスフインで非プロトン性の溶
媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン又はジメトキシエタンである
ことが好都合である。 フタルイミド基は例えば臭化水素酸や塩酸の様
な強鉱酸による加水分解的開裂によつて、又はヒ
ドラジン又はメチルアミンとの反応によつて要す
る第一級アミノ基に、それ自体既知のやり方で変
換されうる。 好ましい保護基はプロトン性の溶媒中の接触的
水素添加分解によつて除去できるベンジル又はベ
ンズヒドリル（即ちジフエニルメチル）である。
適しているものとして木炭上のパラジウム、又は
酸化白金が触媒としてエタノール又は酢酸が溶媒
として使用できる。水素添加分解は例えば塩酸な
どの様な強酸の存在下で行われるのが好ましい。 式の化合物は次の一般式Ｖ又はそのアミノ−
保護誘導体の対応している酸又はエステルのそれ
自体既知のやり方による還元によつて得られる。 式中R₉は水素、C_1-8アルキル又はベンジルを
表わす。 還元は通常カルボン酸エステルをアルコールに
還元することが知られいる還元剤好ましくはジボ
ランを使つて無水の非プロテン性有機溶媒中で実
施されるであろう。 式Ｖの化合物は次の一般式又はそのイミノー
保護された誘導体の対応する化合物のそれ自体既
知のやり方での還元によつて得られうる。 式中R₉は式に関連して定義された通りであ
る。そして要すれば式の対応酸へ式のエステ
ル生成物を続いて酸加水分解する。の化合物は
次式Ａの化合物と互変異性である。 還元はナトリウムシアノ−ヒドリドボレートの
様な硼水素化物の塩を使つてプロトン性溶媒中で
酸性PHで実施できる。 式の化合物は次の一般式の対応している弗
素化アセト−アセテートからそれ自体既知のやり
方でつくられる。 式中R₉は式に関連して定義された通りであ
る。 弗素化アセトーアセテートは例えばベンジルア
ミン又はベンズヒドリルアミンの様な対応してい
るアミンとの非プロトン性溶媒中触媒量の強酸の
存在下での処理又は無水メタノール中酢酸アンモ
ニウムの過剰での処理によつて式の化合物に変
換されうる。 式の弗素化アセトーアセテートは既知か又は
既知の弗素化アセトーアセテートの製造に報告さ
れている方法（例えばベルグマン等J.Chem Soc.
（1959）、3278；マツクビー（McBee）等J.Amer.
Chem.Soc.75（1953）、3152及びインマン
（Inman）等J.Amer.Chem.Soc.80（1958）、6533
を参照のこと）に類似の方法でつくられる。 式Ｂの化合物の製造は式の化合物の製造に
関連して上に記した。 式のエステルは例えば水性酸好ましくは酢酸
水溶液での処理でそれ自体既知のやり方で対応す
る酸（R₉は水素）へ加水分解される。 個々の光学異性体はアール・ビテルボ（R.
Viterbo）等によつてTetrahedron Letters 48，
4617〜4620（1971）に又アメリカ合衆国特許
3848030に記載された方法によつて（＋）又は
（−）ビナフチルリン酸塩の様なキラール酸又は
（＋）カンフア−10−スルフオン酸を使つて分割
されうる。このようにして分割された酸及びエス
テルは上に記載の方法と同様に本発明の他の化合
物の個々の異性体を製造するのに使用することが
出来る。 式の中間体化合物の光学異耐体をクロマトグ
ラフイによつて分けることが好都合である。 上記の方法でつくられる化合物はそれ自体か又
はその酸付加塩として単離される。 酸付加塩は本明細書中で前に述べたものの様
な、適当な酸との製薬学的に認容できる無毒な付
加塩が好ましい。製薬学的に認容できる酸付加塩
とは別に例えばピクリン酸又はシユウ酸とのもの
の様な他の酸付加塩も有用である。それらは本発
明の化合物の精製に又は他の例えば製薬学的に認
容できる酸付加塩の製造に中間体としての役目を
するか又は塩基の同定又は特徴づけに有用であ
る。 生ずる酸付加塩は既知の方法によつて遊離化合
物に、例えばそれをアルカリ又はアルカリ土類金
属酸化物又はアルコキシドで、アルカリ又はアル
カリ土類金属炭酸塩又は酸性炭酸塩で、トリアル
キルアミンで、又はアニオン交換樹脂で処理する
ことによつて変換される。 生ずる酸付加塩は又既知の方法によつて他の酸
付加塩に変換されうる。例えば無機酸との塩は金
属塩例えば生ずる無機塩が不溶性で従つて反応媒
体から除去される、適当な稀釈剤中の酸のナトリ
ウム、バリウム又は銀塩で処理されうる。酸付加
塩は又アニオン交換製剤で処理することによつて
他の酸付加塩に変換されうる。 本発明は次の非限定的な実施例によつて例示さ
れる。すべてのNMR測定値はデルタ スケール
（即ちトリメチルシラン＝０）で与えられる。 実施例 １ ２，４−ジフルオロ−３−アミノ−酪酸 Ａ エチル２，４−ジフルオロ−３−ベンジルア
ミノ−２−ブテノエートの製造 〔マツクビー（McBee）等のG.Amer.Chem.
Soc.75（1953）、3152に記載された様にしてつく
られた〕エチル２，４−ジフルオロ−３−オキソ
−ブタノエート（1.280ｇ、7.7mM）、ベンジルア
ミン（0.824ｇ、7.7mM）、ｐ−トルエンスルフオ
ン酸（0.005ｇ）及びベンゼン（50ml）の混合物
をデインスタルク装置を具えたフラスコ（100ml）
中で20時間加熱還流させる。溶媒を次いで真空蒸
発させて黄色油を生ずる。エチル２，４−ジフル
オロ−３−ベンジルアミノ−２−ブテノエ−トを
減圧下で蒸溜して単離させる。1.330ｇ（収率約
68％）沸点175℃／0.1mb（キユゲルロール装置） 1H NMRスペクトルにより観察されるように
およそシストランス１：１の混合物である。 NMR（CDCl₃）：1.30（ｔ，J_HH＝７Hz，3H）；4.18
（ｑ，J_HH＝７Hz）；4.22（ｑ，J_HH＝７Hz）；
4.40（AB，J_AB＝16Hz，γAB＝15.5Hz）；及
び4.50（ｓ，巾広）（5H）5.13（dd，J_HF4＝
47Hz，J_HF2＝４Hz，trans）及び5.47（dd，
J_HF4＝47Hz，J_HF2＝２Hz，シス）（2H）；
7.20（ｓ，5H）。 Ｂ エチル２，４−ジフルオロ−３−ベンジルア
ミノ−ブタノエートの製造 メタノール（10ml）中の段階Ａに於ける様にし
てつくつた２，４−ジフルオロ３−ベンジルアミ
ノ−２−ブテノエート（2.265ｇ、8.9mM）の溶
液に室温で痕跡量のブロモフエノールブルーを加
える。2NHC−メタノール溶液を色が黄色にな
る迄加える。〔ボージユ（Borch）等のＧ，
Amer.Chem.Soc.93（1971）2897に記載された様
にしてつくられた〕ナトリウムシアノヒドリドボ
ーレート（0.865ｇ、13.5mM）をかきまぜながら
加える。次いで2NHClメタノール溶液を黄色を
維持する様に滴加する。かきまぜを室温で５時間
続ける。溶液を0.1Nの水酸化ナトリユーム（15
ml）中に注ぎ、PHを10に調節する。水層を塩化ナ
トリウムで飽和しエーテルで３回抽出する。一緒
にした抽出液を無水硫酸マグネシユーム上で乾燥
し、溶媒を真空蒸発させて黄色油を生ずる。エチ
ル２，４−ジフルオロ−３−ベンジルアミン ブ
タノエートをクロマトグラフイで単離する。（中
圧シリカゲルクロマトグラフイ技術、酢酸エチ
ル／シクロヘキサン２：８）、1.240ｇ（収率約54
％）。 NMR（CDCl₃）：1.10及び1.12（2t，J_HH＝７Hz，
3H）；1.67（ｓ，巾広、1H）；2.90−4.00
（ｍ，3H）；4.18及び4.20（2q，J_HH＝７Hz）
及び4.40（dm，J_HF＝48Hz）（4H）；4.93
（dm，J_HF＝48Hz，1H）；7.22（ｓ，5H）。 Ｃ ２，４−ジフルオロ３−ベンジルアミノ酪酸
塩酸塩の製造 1N塩酸（30ml）中の段階Ｂ における様にしてつくつたエチル２，４−ジフル
オロ−３−ベンジル−アミノ−ブタノエート
（1.240ｇ4.8mM）の溶液を100℃で４時間加熱す
る。溶媒を真空で除く。粗製生成物をイソプロパ
ノール中で数回取除きをしアルコールを真空で蒸
発させる。２，４−ジフルオロ３−ベンジルアミ
ノ−ブタン酸塩酸塩がエタノール／エーテルから
再結晶させられた白色固体として得られる。
1.010ｇ（収率約80％）。 NMR（D₂O）：3.70−4.70（ｍ，3H）；4.97（dm，
J_HF＝46Hz）と5.50（dm，J_HF＝46Hz）
（3H）；7.47（ｓ，5H）。 ２，４−ジフルオロ３−アミノ酪酸 氷酢酸（30ml）中の段階Ｃでつくられた２，４
−ジフルオロ３−ベンジルアミノ酪酸塩酸塩
（1.010ｇ、3.84mM）、及び木炭上の５％パラジウ
ム（型Ｈ、0.150ｇ）の混合物を室温で16時間パ
ールの水素添加装置中で水素下（60psi＝4.218
Kg／cm²）で振蘯させる。触媒を濾過し溶媒を真空
下に除去すると無色の油を生ずる。第１の結晶収
得物を水／エタノールから再結晶で単離した
（0.185ｇ）。第２の結晶収得物を母液をイオン交
換塔〔ダウウエツクス（Dowex）50、H⁺、水で
溶離〕上に母液を通すことによつて得た（0.190
ｇ）。綜合収率約70％、融点188℃ NMR（D20）：3.55−4.30（ｍ，1H）；4.75（dm，
J_HF＝46Hz，2H）5.05（dm，J_HF＝46Hz，
1H） 実施例 ２ ２，４−ジフルオロ−３−アミノ−１−酪酸 Ａ エチル２，４−ジフルオロ−３−アミノ−２
−ブタノエートの製造 エチル２，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタ
ノエート（24.6ｇ、0.148モル）、酢酸アンモニユ
ーム（200ｇ、2.6モル）及び無水メタノール
（400ml）の混合物を室温で３日間かきまぜる。溶
液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１）中
に注ぎエーテルで４回抽出する。一緒にした有機
相を食塩水で洗い硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を蒸発させてエチル２，４−ジフルオロ
−３−アミノ−２−ブテノエートを生ずる（11.1
ｇ、45％）。 Ｂ ２，４−ジフルオロ−３−アミノ−１−酪酸
の製造 メタノール（70ml）中の段階Ａに於ける様にし
て得られたエチル２，４−ジフルオロ−３−アミ
ノブテノエート（６ｇ、0.036モル）の溶媒にブ
ロモフエノールを１滴加える。2N塩酸−メタノ
ール溶液を色が黄色になる迄加える。ナトリウム
シアノボロハイドリド（3.46ｇ、0.055モル）を
かきまぜながら加え、2N塩酸−メタノール溶液
を黄色を維持するように滴加する。かきまぜを室
温で４時間続け、次いで溶液をジ炭酸ナトリウム
中に注ぎ、PHを８に調節し飽和迄塩化ナトリウ
ムを加える。水溶液をエーテルで３回抽出し（３
×150ml）一緒にした有機相を塩水でそして1N塩
酸で（３回）洗う。一緒にした塩酸水層を真空で
濃縮し、濃塩酸を残溜物に加え溶液を100℃で12
時間加熱する。溶媒を蒸発させると残溜物が残
り、これを水に溶かし木炭で処理する。イソプロ
パノールから再結晶させると２，４−ジフルオロ
−３−アミノ−１−酪酸（３ｇ）を生ずる。 実施例 ３ １，３−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ン、２塩酸塩 Ａ １，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−
アミノブタン塩酸塩の製造 無水テトラヒドロフラン（THF）（60ml）中の
２，４−ジフルオロ−３−アミノ−ブタン酸塩酸
塩（２ｇ、11.4ミリモル）の懸濁液０℃にTHF
（57ml、57ミリモル）中の1Mのジボランの溶液を
加える。反応混合物を徐々に室温迄暖まるまゝに
し12時間かきまぜた後メタノール（60ml）を加え
る。溶媒を真空蒸発させ、残溜物を1N塩酸（40
ml）に溶解し水層をエーテルで２回洗う。水相を
真空で濃縮し残溜物をTHFで若干回洗つて１，
３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−アミノブ
タン塩酸塩（1.8ｇ）を与える。 Ｂ １，３−ジフルオロ−２−第３、ブトキシカ
ルボニル−アミノ−４−ヒドロキシブタンの製
造 １，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−ア
ミノブタンに塩酸塩（1.3ｇ、８ミリモル）を水
（５ml）に溶かし、炭酸ガスの発生が止む迄重炭
酸ナトリウムを加える。クロロフオルム（20ml）
とジ第３、ブチレカ−ボネート（1.75ｇ）を溶液
に加え、混合物を80℃で24時間加熱する。溶媒を
真空蒸発し残溜物を水中に取り上げエーテルで抽
出する。有機相を塩水で洗い硫酸マグネシウム上
で乾燥し、残溜物を得る様濃縮する。この残溜物
をシリカ上のカラム クロマトグラフイーによつ
て（溶離液酢酸エチル／シクロヘキサンー2/8）
精製すると油として１，３−ジフルオロ−２−第
３、ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ
ブタン（0.755ｇ）を生ずる。 Ｃ １，３−ジフルオロ−２−第３、ブトキシカ
ルボニル−アミノ−４−フタルイミド−ブタン 無水THF（８ml）中の上記段階Ｂに於ける様に
して得られた１，３−ジフルオロ−２−第３ブト
キシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−ブタン
（0.2ｇ、0.83ミリモル）の溶液にフタルイミド
（0.122ｇ、0.83ミリモル）トリフエニルホスフイ
ン（0.217ｇ、0.83ミリモル）及びジエチルアゾ
ジカルボキシレート（0.144ｇ、0.83ミリモル）
を加える。混合物を室温で24時間かきまぜ次いで
溶媒を真空蒸発させ残溜物を珪酸上でクロマトグ
ラフイにかけ（溶離液酢酸エチル／シクロヘキサ
ン−2/8）、１，３−ジフルオロ−２−第３ブトキ
シカルボニル−アミノ−４−フタルイミドブタン
（150mg）を与えこれをエーテルとペンタンの混合
物から再結晶させる。融点152−153℃。 NMR（CDCl₃）：1.46（ｓ，9H）、7.8（ｍ，4H）、
3.5〜5.5（コンプレツクスｍ，6H） Ｄ １，３−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ン、２塩酸塩の製造 上記段階Ｃ中の様にして得られた１，３−ジフ
ルオロ−２−第３、ブトキシカルボニルアミノ−
４−フタルイミドブタン（0.1ｇ、0.27ミリモル）
と濃塩酸の混合物を100℃で48時間加熱する。溶
媒を真空蒸発させ残溜物を水中に取り上げる。不
溶性フタール酸を濾別し、濾液を濾縮して１，３
−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタン、２塩酸
塩（0.03ｇ）を生ずる。 実施例 ４ 式の化合物のGABA−Ｔ酵素を阻害し脳中
のGABA濃度を上昇させる能力は廿日ねずみの
場合の次の試験手順に於いて実証できる。 フランスのチヤールスリナ（Charles Riner）
からの10区の雄のアルビノのCD1マウスの群に４
日続けて毎日水溶液中の試験化合物の腹腔内注射
を与える。動物の半分を試験化合物の最後の投与
の後24時間で頚を切つて殺した。動物の他の半分
は毒性（重量そう失と死に依つて示される様な）
に対して12日迄の間観察する。対照動物は使薬丈
の注射を受ける。 脳を死んだ二十日ねずみから除き矢状セクシヨ
ンによつて２つの部分に分ける。半分はGABA
−Ｔの活性の測定に使用されるが一方他方は
GABA含量の測定に使われる。GABA−Ｔ活性
はエム、ユンク（M.Jung）等J.Neurochem.，
28，717（1977）と29，797（1977）によつて記載さ
れた様な既知の方法を使つて測定され、GABA
含量は螢光検出器を具えたアミノ酸分析器を使つ
て過塩素酸又はトリクロロ酢酸抽出物によつて測
定する。 上記の如く試験される時２，４−ジフルオロ−
３−アミノ酪酸は以下の表１に示す結果を与え
る。 【表】 製薬組成物に関する次の実施例に於いて用語の
「活性化合物」は化合物２，４−ジフルオロ−３
−アミノ−酪酸を示すために使用される。これら
の組成物中でこの化合物は本発明の他の化合物例
えば１，３−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ンで置換される。医薬の量の調節はこの技術でよ
く知られる様に医薬の活性の度合によつて必要か
又は望ましいかも知れない。 実施例 ５ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的組成物は次の
如くである。 ａ 活性化合物 20mg ｂ 滑 石 ５mg ｃ 乳 糖 90mg 処方剤はａ）とｂ）の乾いた粉末を細かいメツ
シユの網を通し、それらを良く混ぜて調製する。
粉末を次いでカプセル当り115mgの正味充填量で
硬質ゼラチンカプセル中に充填する。 実施例 ６ 錠剤用の例示的組成物は次の如くである。 ａ 活性化合物 20mg ｂ 澱 粉 43mg ｃ 乳 糖 45mg ｄ ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)と澱粉の一部と混合しそして澱
粉糊で粒状化して得た顆粒を乾燥し、ふるいにか
けステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物
を各110mg重量の錠剤に圧縮する。 実施例 ７ 注射用懸濁液の例示的組成物は筋肉内注射に対
して次の１mlアンプルである。 重量％ ａ 活性化合物 1.0 ｂ ポリビニルピロリドン 0.5 ｃ レンチン 0.25 ｄ 100.0にするための注射用の水 物質(a)〜(d)を混合し、均質化し１mlのアンプル
に充填し、アンプルを封じて121℃で20分オート
クレーブ処理する。各アンプルは新規化合物(a)の
ml当り10mgを含む。 実施例 ８ 坐薬当りのmg 活性化合物 50 カカオ バター（オイルオブテオブロマ） 950 薬剤を粉末にしB.S.No.100の篩を通し45℃で溶
融したカカオ バターですり砕いてなめらか懸濁
液を形成する。混合物を良くかきまぜ坐薬をつく
るため各公称1G容量の型の中にそそぐ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式のフツ素化アミノ酪酸又はジア
   ミノブタン誘導体及び製薬学的に認容できるその
   塩 〔式中Ｚは−COOH又は−CH₂NH₂を表わ
   す〕。 ２ 薬学的に認容できる担体又は希釈剤と混合物
   になつた、又は他の方法で組合された、 式 〔式中Ｚは−COOH又は−CH₂NH₂を表わす〕
   のフツ素化アミノ酪酸又はジアミノブタン誘導体
   からなるガンマアミノ酪酸トランスアミナーゼを
   阻害する薬剤組成物。