JPH0224832B2 - - Google Patents

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JPH0224832B2
JPH0224832B2 JP55076128A JP7612880A JPH0224832B2 JP H0224832 B2 JPH0224832 B2 JP H0224832B2 JP 55076128 A JP55076128 A JP 55076128A JP 7612880 A JP7612880 A JP 7612880A JP H0224832 B2 JPH0224832 B2 JP H0224832B2
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JP
Japan
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reaction
compound
lower alkyl
penem
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JP55076128A
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Eiji Ooki
Sadao Oida
Akira Yoshida
Teruo Hayashi
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to CH3723/81A priority patent/CH651037A5/de
Priority to NL8102736A priority patent/NL8102736A/nl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体及
びその薬理上許容される塩並びにその製法に関す
るものである。 上記式中、R1は１−ヒドロキシ低級アルキル
基、１−アシルオキシ低級アルキル基、１−アル
キルスルホニルオキシ低級アルキル基、１−アリ
ールスルホニルオキシ低級アルキル基または１−
トリアルキルシリルオキシ低級アルキル基を示
し、R2は水素原子または低級アルキル基を示し、
R3は水素原子、アミノ基の保護基または式
【式】基 （式中、R5およびR6は同一または異なつて水
素原子または低級アルキル基を示す。） を示し、Ａは分枝鎖状の低級アルキレン基を示
し、R4は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を示す。 前記一般式(1)において、R1は好適には例えば
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル、１−ヒドロキシブチルのようなヒドロ
キシ低級アルキル基；例えばアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシ
エチル、１−ブチリルオキシエチル、１−イソブ
チリルオキシエチル、１−アセトキシプロピル、
１−アセトキシ−１−メチルエチル、１−アセト
キシブチルのような低級脂肪族アシルオキシ低級
アルキル基若しくは例えばベンジルオキシカルボ
ニルオキシメチル、１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
−１−メチルエチル、１−（Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）ブチルのようなアラル
キルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基等の
アシルオキシ低級アルキル基；例えばメタンスル
ホニルオキシエチル、１−メタンスルホニルオキ
シエチル，１−プロパンスルホニルオキシエチ
ル、１−メタンスルホニルオキシプロピル、１−
エタンスルホニルオキシプロピル、１−メタンス
ルホニルオキシ−１メチルエチル、１−メタンス
ルホニルオキシブチルのような低級アルキルスル
ホニルオキシ低級アルキル基；例えばベンゼンス
ルホニルオキシメチル、１−ベンゼンスルホニル
オキシエチル、１−（Ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）エチル、１−ベンゼンスルホニルオキシプ
ロピル、１−ベンゼンスルホニルオキシ−１−メ
チルエチル、１−ベンゼンスルホニルオキシブチ
ルのようなアリールスルホニルオキシ低級アルキ
ル基または例えばトリメチルシリルオキシメチ
ル、１−トリメチルシリルオキシエチル、１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル、１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシプロピル、１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチ
ルエチル、１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シブチルのようなトリアルキルシリルオキシ低級
アルキル基であり、R2は好適には水素原子また
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような直鎖状
若しくは分枝鎖状の低級アルキル基であり、R3
は好適には水素原子、例えばベンジルオキシカル
ボニル，Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基または式
【式】基 （式中、R5およびR6は同一または異なつて水
素原子または例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような低級アルキル基を示
す。） であり、Ａは好適には例えば１−メチルエチレ
ン、１−エチルエチレン、１−プロピルエチレ
ン、１−イソプロピルエチレン、１−ブチルエチ
レン、２−メチルエチレン、２−エチルエチレ
ン、２−プロピルエチレン、２−イソプロピルエ
チレン、２−ブチルエチレン、１−メチルトリメ
チレン、１−エチルトリメチレン、１−プロピル
トリメチレン、１−イソプロピルトリメチレン、
１−ブチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２−エチルトリメチレン、２−プロピルトリ
メチレン、２−イソプロピルトリメチレン、２−
ブチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、
３−エチルトリメチレン、３−プロピルトリメチ
レン、３−イソプロピルトリメチレン、３−ブチ
ルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、１
−エチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチ
レン、２−エチルテトラメチレン、３−メチルテ
トラメチレン、３−エチルテトラメチレン、４−
メチルテトラメチレン、４−エチルテトラメチレ
ン、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジエチ
ルエチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２
−ジエチルエチレン、１，１−ジメチルトリメチ
レン、１，１−ジエチルトリメチレン、２，２ジ
メチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチ
レン、３，３−ジメチルトリメチレン、３，３−
ジエチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメ
チレン、１，３−ジメチルトリメチレン、２，３
−ジメチルトリメチレン、１，１−ジメチルテト
ラメチレン、１，１−ジエチルテトラメチレン、
２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメ
チルテトラメチレン、３，３−ジメチルテトラメ
チレン、３，３−ジエチルテトラメチレン、４，
４−ジメチルテトラメチレン、４，４−ジエチル
テトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレ
ン、１，２−ジエチルテトラメチレン、１，３−
ジメチルテトラメチレン、１，３−ジエチルテト
ラメチレン、２，３−ジメチルテトラメチレン、
１，４−ジメチルテトラメチレン、２，４−ジメ
チルテトラメチレン、３，４−ジメチルテトラメ
チレン、１，４−ジエチルテトラメチレンのよう
な分枝鎖状の低級アルキレン基であり、R4は好
適には水素原子；例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖
状の低級アルキル基；例えば２−ヨードエチル、
２，２−ジブロモエチル、２，２，２−トリクロ
ロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；例え
ばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキ
シメチル、イソブトキシメチルのような低級アル
コキシメチル基；例えばアセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シエチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
ブトキシカルボニルオキシエチル，１−イソブト
キシカルボニルオキシエチルのような１−低級ア
ルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベン
ジル、Ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジ
ル、Ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
ベンズヒドリル基またはフタリジル基である。 さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としては、R1が１−ヒドロキシエチル基であ
り、R2が水素原子であり、R3が水素原子、ホル
ムイミドイル基またはアセトイミドイル基であ
り、Ａが１−メチルエチレン、２−メチルエチレ
ン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、
１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルエ
チレン、１，２−ジメチルエチレン、１−メチル
トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メ
チルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２
−エチルトリメチレン、３−エチルトリメチレ
ン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチ
レン、１，３−ジメチルトリメチレン、２，３−
ジメチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテト
ラメチレン、４−メチルテトラメチレン、１−エ
チルテトラメチレン、２−エチルテトラメチレ
ン、３−エチルテトラメチレン、４−エチルテト
ラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、
１，２ジメチルテトラメチレン、１，３−ジメチ
ルテトラメチレン、２，３−ジメチルテトラメチ
レン、１，４−ジメチルテトラメチレン、２，４
−ジメチルテトラメチレン、３，４−ジメチルテ
トラメチレンのような炭素鎖に１乃至２個のメチ
ル若しくはエチル分枝を有するエチレン基、トリ
メチレン基またはテトラメチレン基であり、R4
が水素原子またはピバロイルオキシメチル基であ
る化合物をあげることができる。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。 また、前記一般式(1)において、R4が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。 本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位にアミノ置換アル
キルメルカプト基を有する新規な化合物の一群で
あり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし
医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれ
らの活性を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。 (1) ２−（２−アミノ−１−メチルエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩。 (2) ２−〔２−（Ｐ−ニトロベンジル）オキシカル
ボニルアミノ−１−メチルエチルチオ〕−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ルエステル。 (3) ２−（２−アミノプロピルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩。 (4) ２−〔２−（Ｐ−ニトロベンジル）オキシカル
ボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル。 (5) ２−（２−アミノ−１−エチルエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩。 (6) ２−（２−アミノブチルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩。 (7) ２−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩。 (8) ２−（２−アミノ−２−メチルプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩若しくはカリウム塩。 (9) ２−（２−アミノ−１，２−ジメチルエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩。 (10) ２−（３−アミノ−１−メチルプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩。 (11) ２−（３−アミノ−２−メチルプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩。 (12) ２−（３−アミノブチルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩。 (13) ２−（３−アミノ−１，１−ジメチルプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩。 (14) ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩。 (15) ２−（３−アミノ−３−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩。 (16) ２−（３−アミノ−１−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩。 (17) ２−（４−アミノ−１−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩。 (18) ２−（４−アミノ−２−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩。 (19) ２−（４−アミノ−１−メチルペンチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩。 (20) ２−（２−ホルムイミドイルアミノ−１−
メチルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩。 (21) ２−（２−アセトイミドイルアミノ−１−
メチルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩。 (22) ２−（２−ホルムイミドイルアミノプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩。 (23) ２−（２−アセトイミドイルアミノプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩。 (24) ２−（２−ホルムイミドイルアミノ−１−
エチルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩。 (25) ２−（３−ホルムイミドイルアミノ−１−
メチルプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩。 (26) ２−（４−ホルムイミドイルアミノ−１−
メチルブチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩。 (27) ２−（２−アミノ−１−メチルエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル。 (28) ２−（２−アミノプロピルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル。 (29) ２−（３−アミノ−１−メチルプロピルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル。 (30) ２−（４−アミノ−１−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル。 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位あるいは（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基が１
−ヒドロキシエチル基または１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル基である場合にはその
配位がＲ配位である化合物をあげることができ
る。 本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 上記式中、R1，R2，R3，R4およびＡは前述し
たものと同意義を示し、R7は１−アシルオキシ
低級アルキル基、１−アルキルスルホニルオキシ
低級アルキル基、１−アリールスルホニルオキシ
低級アルキル基または１−トリアルキルシリルオ
キシ低級アルキル基を示し、R8はアミノ基の保
護基、好適にはベンジルオキシカルボニル、Ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基を示し、R9はカルボキ
シル基の保護基を示し、ここでR7およびR9にお
ける各置換基は前述したR1およびR4における対
応する基に一致するものを含む。Ｘはアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシのよ
うなアシルオキシ基、メタンスルホニル、エタン
スルホニルのようなアルキルスルホニル基または
ベンゼンスルホニル、Ｐ−トルエンスルホニルの
ようなアリールスルホニル基を示し、Ｙは塩素、
臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示し、Z
はトリ−ｎ−ブチルホスホニオのようなトリ低級
アルキルホスホニオ基若しくはトリフエニルホス
ホニオのようなアリールホスホニオなどの三置換
ホスホニオ基またはリチウム若しくはナトリウム
イオンを伴なつたジメチルホスホノ基のような陽
イオンを伴なつたジエステル化ホスホノ基を示
す。 第１工程は一般式(3)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(2)を有する化合物を一般式 （式中、R2，R8およびＡは前述したものと同
意義を示し、Ｍはナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属原子を示す。） を有するトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩と
反応させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、原料とし
て用いられる前記一般式(8)を有するトリオチオ炭
酸エステルアルカリ金属塩は、常法に従つて一般
式 （式中、R2，R8およびＡは前述したものと同
意義を示す。）を有するメルカプタン化合物、二
硫酸炭素および水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
エトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを用
いて生成させることができる。 反応は前記一般式(2)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5モル量の上記のようにして得ら
れる前記一般式(8)を有する化合物と接触させるこ
とによつて達成される。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、例えば水、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケント類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は
特に限定はないが、通常０乃至50℃で好適に行な
われる。反応に要する時間は主に原料化合物の種
類、反応温度などによつて異なるが、約10分間乃
至２時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酔酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。 第２工程は一般式(4)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(3)を有する化合物に一般式 OHC−COOR9 (10) （式中、R9は前述したものと同意義を示す。）
を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反
応させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存在下で前記
一般式(10)を有する化合物と接触させることによつ
て達成される。反応に使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素数、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類並び
にこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本
付加反応は塩基の存在下で促進されることがある
が、その目的のために使用される塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジンのような有機塩基あるいはケイ
酸ナトリウムアルミニウム分子ふるいなどをあげ
ることができる。反応温度は特に限定はなく、通
常は室温乃至100℃付近であるが、上記の塩基を
使用する場合は室温付近で、使用しない場合には
溶剤の還流温度付近に加熱して行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至６時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、乾燥
し溶剤および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 第３工程は一般式(5)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(4)を有する化合物をハロゲン化す
る工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(4)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩化チオニル、臭化チオニルのような
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオ
キシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ようなハロゲン化リンまたはオキサリルクロリド
のようなオキサリルハライドが好適なものとして
あげることができる。本反応は塩基の存在下で好
適に実施されるが、その目的のために使用される
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジンまたはルチジンのような
有機塩基が好適である。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるために比較的低温が
望ましく、−15℃乃至室温付近で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約10乃至30分間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。 なお、このようにして得られる目的化合物(5)に
おいて、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ルのような有機溶剤中で臭化リチウム、ヨウ化カ
リウムのような無機の臭化物塩またはヨウ化物塩
で処理することによつて、臭素化合物またはヨウ
素化合物にすることができる。 第４工程は一般式(6)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(5)を有する化合物をリン−イリド
化合物に変換する工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(5)を有する化合物を溶剤の存在下でホス
フイン化合物若しくは亜リン酸エステル化合物お
よび塩基と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるホスフイン化合物としては、ト
リ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級アル
キルホスフインまたはトリフエニルホスフインの
ようなトリアリールホスフインなどがあげられ、
亜リン酸エステル化合物としては、亜リン酸トリ
エチルエステルのような亜リン酸トリ低級アルキ
ルエステルまたは亜リン酸ジメチルエステルナト
リウム塩のような亜リン酸ジ低級アルキルエステ
ルアルカリ金属塩などを好適な試薬としてあげる
ことができる。使用される塩基としては、ホスフ
イン化合物を用いる場合にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６
−ルチジンのような有機塩基が好適であり、亜リ
ン酸エステル化合物を用いる場合には水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化合物あるいは
ｎ−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウ
ム化合物が好適である。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、例えばヘキサン、シクロヘキサンのよ
うな脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルミア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル
脂肪酸アミド類が好適である。反応温度は特に限
定はないが、通常30乃至100℃で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約１乃至50時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(6)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 第５工程は一般式(7)を有するペネム−３−カル
ボン酸誘導体を製造する工程で、一般式(6)を有す
る化合物を加熱、閉環反応させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(6)を有する化合物を溶剤の存在下または
不存在下で加熱することによつて達成される。反
応に使用される溶剤としては特に限定はないが、
ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類が好適
である。加熱反応温度には特に限定はないが、通
常は100乃至200℃で行なうのが好適であり、必要
ならば溶剤の存在下においては窒素、アルゴンの
ような不活性ガスのふん囲気中で、また溶剤の不
存在下においては減圧下の反応容器中で行なうこ
とができる。反応に要する時間は主に原料化合物
の種類、反応温度などによつて異なるが、約５乃
至12時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(7)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。 このようにして得られた化合物(7)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。 第６工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る工程で、所望に応じて一般式(7)を有する化合物
をカルボキシル基の保護基R9の除去反応並びに
R7およびR8に含まれるそれぞれ対応する保護基
を除去して水酸基およびアミノ基若しくは低級ア
ルキルアミノ基を復元する反応、さらに得られた
化合物のR2−NH−基を式
【式】基 （式中、R2，R5およびR6は前述したものと同
意義を示す。） に変換する反応を適宜組合せて実施する工程から
なつている。 すなわち、前記一般式(7)を有する化合物は常法
に従つてカルボキシル基の保護基R9の除去処理
を行なつてカルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(7)
を有する化合物のうちの置換基R9がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル，２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、Ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常０℃乃至室温
付近であり、反応時間は原料化合物および還元剤
の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時
間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物(7)において置換基R7がアシルオ
キシ低級アルキル基、トリアルキルシリルオキシ
低級アルキル基であり、置換基R8がアミノ基若
しくは低級アルキルアミノ基の保護基である時に
は所望に応じて、以下に記載するように常法に従
つてそれぞれの保護基を除去して対応する水酸基
またはアミノ基若しくは低級アルキルアミノ基で
ある化合物に変換することができ、さらにこのよ
うにして得られた化合物を上述したカルボキシル
基の保護基R9の除去反応に付することもできる。 すなわち、前記一般式(1)を有する化合物のう
ち、置換基R1がヒドロキシ低級アルキル基を表
わす化合物を製造する反応は、一般式(7)を有する
化合物のうちのR7がアシルオキシ低級アルキル
基あるいはトリアルキルシリルオキシ低級アルキ
ル基を表わす化合物より水酸基のアシルあるいは
トリアルキルシリル保護基を除去することによつ
て達成される。R7が１−アセトキシエチルのよ
うな低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基であ
る場合には、反応は相当する化合物(7)を水性溶剤
の存在下で塩基で処理することにより実施するこ
とができる。使用される溶剤としては通常の加水
分解反応に使用される溶剤であれば特に限定はな
いが、水あるいは水とメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールのようなアルコール類若しくは
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である。
また、使用される塩基としては化合物の他の部
分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもので
あれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を
用いて行なわれる。反応温度は特に限定はない
が、副反応を抑制するために０℃乃至室温付近が
好適である。反応に要する時間は原料化合物の種
類および反応温度などによつて異なるが、通常は
１乃至６時間である。 さらに、上記の置換基R7が１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチルあるいは１−（Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチルの
ようなアラルキルオキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基である場合には、反応は相当する化合物
(7)を還元剤と接触させることによつて実施するこ
とができる。本反応に使用される還元剤の種類お
よび反応条件は前述したカルボキシル基の保護基
R9であるアラルキル基を除去する場合と同様で
あり、従つてカルボキシル基の保護基R9も同時
に除去することができる。 また、上記の置換基R7が１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチルのようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ低級アルキル基である場合には、
反応は相当する化合物(7)をフツ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応は室温付近において
10乃至18時間処理することによつて好適に行なわ
れる。 前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R3が水素原子を表わすアミノ若しくは低級アル
キルアミノ化合物を製造する反応は、一般式(7)を
有する化合物のうちのR8がアミノ基の保護基で
あるベンジルオキシカルボニルあるいはＰ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基を表わす化合物よりこれらの
保護基を還元反応によつて除去することによつて
達成される。本還元反応に使用される還元剤の種
類および反応条件は前述したカルボキシル基の保
護基R9のアラルキル基を除去する場合と同様で
あり、従つてこのような場合には両保護基を同時
に除去することができる。 前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R3が
【式】基 （式中、R5およびR6は前述したものと同意義
を示す。） を表わす化合物を製造する反応は前述した反応に
よつて得られる一般式(1)を有する化合物のうち
R3が水素原子であるアミノ若しくは低級アルキ
ルアミノ化合物を一般式 （式中、R5およびR6は前述したものと同意義
を示し、R10はメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのようなアルキル基を示す。）を有
するイミドエステルと接触させることによつて達
成される。反応に使用される溶剤としては特に限
定はないが、前記一般式(1)を有する化合物のう
ち、R3およびR5が水素原子である化合物を原料
とする場合はPH8付近に保たれたリン酸緩衝液
の使用が好適である。反応温度は０℃乃至室温付
近の比較的低温が望ましく、反応時間は通常10分
間乃至２時間である。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 本発明の製造法の出発原料である前記一般式(2)
を有する４−アシルオキシ若しくは４−スルホニ
ルアゼチジン−２−オン化合物は、以下に例示す
る方法によつて合成することができる。 上記式中、R11はメチル、エチル、tert−ブチ
ルのようなアルキル基、ベンジルのようなアラル
キルなどのカルボキシル基の保護基を示し、R12
はＰ−ニトロベンジルオキシカルボニルあるいは
tert−ブチルジメチルシリルのような水酸基の保
護基を示す。 上記反応経路によつて公知化合物である6α−
ブロモペニシラン酸エステル(12)（J.P.Clayton；
J.Chem.Soc.(C)，1969年、2123頁）をトリメチル
オキソニウム テトラフルオルボレート、次いで
塩基性アルミナのような塩基で処理すると、開環
した化合物(13)に導くことができる。化合物(13)
はメチルマグネシウムブロミドのようなグリニヤ
ル試薬若しくはジメチル銅−リチウムのようなジ
アルキル銅リチウムで処理するか、あるいはジエ
チルアルミニウムクロリドのようなジアルキルア
ルミニウムハライドの存在下で亜鉛で処理するこ
とによつて得られるエノレートアニオンにアセト
アルデヒドを反応させると、化合物(14)が得られ
る。化合物(14)の1′位の水酸基を保護して化合物
（１５）となし、これを酢酸中酢酸第二水銀で処理
し、さらに過マンガン酸カリウムで酸化すると、
原料化合物2aを得ることができるし、また化合
物(15)を過マンガン酸カリウムの存在下で過沃素
酸カリウムで酸化すると、４−メチルスルホニル
アゼチジン−２−オン化合物2bを得ることがで
きる。 化合物(12)より出発する上記の反応において
は、アゼチジノン環の３位側鎖のヒドロキシエチ
ル基の1′位の配位は主成分としてＳ配位である
が、このような化合物(14)をトリフエニルホスフ
インおよびアゾジカルボン酸ジエチルエステルの
存在下で有機酸で処理すると、1′位の反転した、
1′R配位のアシルオキシ体を得ることができ、こ
れを常法に従つてメタノール−ナトリウムメトキ
シドのようなアルコール−アルカリ金属アルコキ
シドで処理すると、３位側鎖の1′R配位の水酸基
を有する化合物(14)に転換することができ、以下
の反応に使用される。さらに本反応において、化
合物(13)に対してアセトアルデヒド以外の脂肪族
アルデヒドを反応させることによつて、１−ヒド
ロキシエチル基以外の１−ヒドロキシエチル基を
アゼチジノン環の３位に導入した化合物を得るこ
とができる。 本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大陽菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を示
した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異らなるが、通常は成人に対して１
日約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投
与する。 次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 参考例 ７ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔１−メチ
ル−２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チ
オアゼチジン−２−オン 金属ナトリウム12.5mg（0.57mmol）をメタノ
ール４mlに溶かした溶液に−10℃で１−メチル−
２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エタンチオール168mg（0.59mol）を加え、
５分間撹拌したのち同温度で二硫化炭素45mg
（0.59mmol）を加え、５分間撹拌したのち同温度
で二硫化炭素45mg（0.59mmol）を加え10分撹拌
する。ついで同温度で（3R.4R）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン154mg
（0.54mmol）を加え、約１時間でゆつくりと浴温
を０℃まで上げる。反応終了後、酢酸１滴を加え
溶液を微酸性とし、酢酸エチルで希釈し飽和食塩
水で洗浄して乾燥後溶剤を留去し残留物をシリカ
ゲル10ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、10〜15％酢酸エチル−ベンゼンの混和溶剤で
溶出し、目的物237mg（収率77％）を黄色油状物
として得た。 元素分析値 C23H35N3O6S3Siとして 計算値：Ｃ，48.14；Ｈ，6.15；Ｎ，7.32 ；Ｓ，16.76 実測値：Ｃ，48.35；Ｈ，6.11；Ｎ，7.14 ；Ｓ，16.59 IRスペクトルνCHCl3 naxcm−１：3460，3420，1780，
1735 nmrスペクトル（CDCl3）δppm：0.08（6H，
Ｓ），0.85（9H，Ｓ），1.15（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.34（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.13（1H，ｔ，
Ｊ＝３Hz），3.43（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），〜4.2
（2H，ｍ），5.16（2H，Ｓ），5.38（1H，br，ｔ，
Ｊ＝７Hz），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），6.9
（1H，br.），7.50（2H，ｄ），８，23（2H，ｄ） 参考例 ８ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−〔−ヒドロキ
シ（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メ
チル〕−４−〔〔〔１−メチル−２−（Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オ
ン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔１−メチル
−２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼ
チジン−２−オン230mg（0.40mmol），Ｐ−ニト
ロベンジルグリオキシレート水和物182mg
（0.80mmol）をベンゼン５ml中で10時間加熱還流
する。反応終了後、溶剤を留去し、残留物をシリ
カゲル10ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに
付し７〜10％酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で溶
出し、目的物を黄色油状物として234mg（収率、
75％）得た。 元素分析値C32H42N4O11S3Siとして 計算値：Ｃ，49.09；Ｈ，5.41；Ｎ，7.16 ；Ｓ，12.28 実測値：Ｃ，49.23；Ｈ，5.38；Ｎ，7.02 ；Ｓ，12.05 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3530，3450，1782，
1760，1736 nmrスペクトル（CDCl3）δppm：0.05（3H，
Ｓ），0.08（3H，Ｓ），０，85（9H，Ｓ），1.18
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.36（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.4（3H，ｍ），4.2（3H，ｍ），5.1〜5.7
（6H，ｍ），6.2（1H，ｍ），7.50（2H，ｄ），7.55
（2H，ｄ），8.23（4H，ｄ） 参考例 ９ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔１−メチ
ル−２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チ
オ−１−〔１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル〕アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕１−〔１−ヒドロキ
シ（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチ
ル〕−４−〔〔〔１−メチル−２−（Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕チ
オカルボニル〕チオアゼチジン−２−オン223mg
（0.285mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶か
し、−15℃で、2.6−ルチジン34mg（0.31mmol）
次いで塩化チオニル37mg（0.31mmol）を加え、
同温度で、15分間撹拌する。さらに2.6−ルチジ
ン60mg（0.56mmol）およびトリフエニルホスフ
イン183mg（0.70mmol）を加え、窒素気流下、65
℃で35時間撹拌する。反応終了後、酢酸エチルを
加えて稀釈し、水洗した後乾燥する。溶剤を留去
し、残留物をシリカゲル10ｇを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、15〜20％酢酸エチル−ベ
ンゼン混合溶剤で溶出し、159mg（収率、54％）
の目的物を黄色油状物として得る。 元素分析値C50H55N4O10PS3Siとして 計算値：Ｃ，58.46；Ｈ，5.40；Ｎ，5.45 ；Ｐ，3.01 実測値：Ｃ，58.19；Ｈ，5.51；Ｎ，5.28 ；ｐ，2.86 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3450，1760，1734，
1623 実施例 １ （5R，6S）−２−〔〔１−メチル−２−（Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕ペネム−３−カルボ
ン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル及びその
（5S）−異性体 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔１−メチル
−２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１
−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
トリフエニルホスホラニリデンメチル）アゼチジ
ン−２−オン155mg、ハイドロキノン10mgをキシ
レン15ml中130℃で7.5時間、窒素気流下加熱す
る。反応終了後、減圧下溶剤を留去し、残留物を
シリカゲルの分取用薄層クロマトグラフイーで分
離し〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル（３：
１）〕、目的物81mg（収率、73％）、およびその
（5S）−異性体16mg（収率、14％）を、それぞれ
油状物として得た、nmrスペクトルよりそれぞれ
２位置換基の不斉炭素にもとづく立体異性体の
１：１混合物である。 元素分析値C32H40N4O10S2Siとして 計算値：Ｃ，52.44；Ｈ，5.50；Ｎ，7.65 ；Ｓ，8.75 実測値：Ｃ，52.69；Ｈ，5.44；Ｎ，7.38 ；Ｓ，8.51（5S）−異性体 実測値：Ｃ，52.55；Ｈ，5.67；Ｎ，7.37
；Ｓ，8.54 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3460，1798，1735，
1700（sh.） （5S）−異性体：3450，1798，1735，1700（sh.） UVスペクトルλTHF naxnm：265（ε25900），340
（ε10500） （5S）−異方体：265（ε25400），336（ε9900） nmrスペクトル（CDCl3）δppm：0.03，0.06
（6H，Ｓ）0.83（9H，Ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），〜1.3（3H，ｍ），3.45（3H，ｍ），3.71，
3.73（1H，dd，Ｊ＝4.2Hz）4.2（2H，ｍ），5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.17（2H，ｓ），〜5.4
（1H，ｍ），5.38（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.61
（1H，br，ｓ），7.48（2H，ｄ），7.60（2H，
ｄ），8.16（4H，ｄ），（5S）−異性体：0.12（6H，
ｓ），0.88（9H，ｓ），1.40（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），〜3.5（3H，ｍ），3.87（1H，dd，Ｊ＝10，
４Hz），〜4.4（2H，ｍ），5.16（2H，Ｓ），〜5.3
（1H，ｍ），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.42
（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.61，5.68（1H，１：
１，ｄ，Ｊ＝3.5Hz）7.47（2H，ｄ）7.61（2H，
ｄ），8.18（4H，ｄ） 実施例 ２ （5R，6S）−２−〔〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル （5R，6S）−２−〔〔１−メチル−２−（Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕
チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシ
リオルキシエエル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル80mg（0.109mmol）、酢
酸65mg（1.09mmol）、フツ化テトラ（ｎ−ブチ
ル）アンモニウム114mg（0.437mmol）をテトラ
ヒドロフラン4.5ml中室温で24時間放置する。反
応終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、水次いで
重曹水で洗浄する。乾燥後、溶剤を留去し、得ら
れる結晶性残留物を酢酸エチルで洗い、融点195
〜198℃を有する立体異性体A18mg（収率、27％）
を得た。結晶の洗液を濃縮後、シリカゲルの薄層
クロマトグラフイーで精製し〔展開溶剤：酢酸エ
チル−クロロホルム（３：１）〕、もう一方の立体
異性体Ｂを主成分として含む油状物32mg（収率，
47％）を得た。 結晶性異性体Ａの物理データ 元素分析値C26H26N4O10S2S2として 計算値：Ｃ，50.48；Ｈ，4.24；Ｎ，9.06 ；Ｓ，10.37 実測値：Ｃ，50.33；Ｈ，4.18；Ｎ，9.13 ；Ｓ，10.19 IRスペクトルνnujol naxcm-1：3450，3290，1775，
1690 比旋光度〔α〕D＋92.4゜（Ｃ＝0.38，THF） nmrスペクトル（d7−DMF）δppm：1.32
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.42（3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz），〜3.5（3H，ｍ）3.95（1H，dd，Ｊ＝7.15
Hz），〜4.2（2H，ｍ），5.28（2H，ｓ），5.37
（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝
14.5Hz），5.85（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.69（2H，
ｄ），7.81（2H，ｄ），8.27（4H，ｄ） 油状異性体Ｂのnmrスペクトル（d7−DMF）
δppm：1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.46（3H，
ｄ，Ｊ＝6.5Hz）3.95（1H，dd，Ｊ＝7.15Hz），
〜4.2（2H，ｍ），5.28（2H，ｍ），5.37（1H，ｄ，
Ｊ＝14.5Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），５，
87（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.69（2H，ｄ），7.81
（2H，ｄ）8.27（4H，ｄ）． 実施例 ３ （5R，6S）−２−〔〔２−アミノ−１−メチルエ
チル）チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸 実施例２で得られる（5R，6S）−２−〔〔１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル〕チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕ペネムカルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（立体異性体Ａ，Ｂの１：１混合
物）46mgをテトラヒドロフラン４mlおよび0.1M
−リン酸緩衝液（PH7.1）４mlに溶かし、10％パ
ラジウム−炭素120mgを加え、常圧水素下、5.5時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を過し、
触媒を上記リン酸緩衝液４mlで洗い、液と洗液
を合わせて酢酸エチルで洗浄した。水層を約４ml
まで減圧下室温で濃縮し、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）15mlを用いるクロマト
グラフイーに付し、４〜５％アセトン−水で溶出
する画分を集めて凍結乾燥し、粉末状の目的物
11.5mg（収率51％）を得た。 UVスペクトルλH2O naxnm：254（ε，4900），322
（ε，6500） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400（br），1767，1585 比旋光度〔α〕D＋120゜（Ｃ＝0.54，H2O） nmrスペクトル（D2O）δppm（ext.TMS）：
1.31（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.42，1.46（3H，
１：１，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.8−3.8（3H，ｍ），
3.96（1H，dd，Ｊ＝６，1.5Hz），4.3（1H，ｍ），
5.69，5.72（1H，１：１，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 ４ （5R，6S）−２−〔〔２−アミノ−１−メチルエ
チル）チオ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸 実施例２で得られる（5R，6S）−２−〔〔１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル〕チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕ペネムカルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（結晶性異性体Ａ）を実施例３と同
様に還元反応に付して保護基を除去し、目的とす
るアミノ酸を収率53％で得た。 UVスペクトルλH2O naxnm（ε）：251（5200），320
（6000） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1770，1580 nmrスペクトル（D2O）δppm：1.31（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），1.42（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.8
〜3.8（3H，ｍ），3.96（1H，dd，Ｊ＝６，1.5
Hz），4.3（1H，ｍ），5.69（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 10 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）プ
ロピル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン−２−オン 参考例７と同様操作により２−メチル−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロパンチオールと二硫酸炭素より調整したトリ
チオカルボン酸ナトリウム塩と（3R，4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ンとの反応により目的物を黄色油状物として収率
80％で得た。 IRスペクトルCHCl3 naxcm-1：3450，3420，1780，
1735 参考例 11 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−〔１−ヒドロ
キシ（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕チオ
カルボニル〕チオアゼチジン−２−オン 参考例８で述べたと同様にして（3S，4R）−３
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オンより収率87
％で目的化合物を得た。 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3530，6450，1780，
1760，1740 参考例 12 （3S，4R）−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリ
フエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン
−２−オン 参考例９で述べたと同様の操作により（3S，
4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）メチル〕−４−
〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピル〕チオ〕チオカルボニル〕チオア
ゼチジン−２−オンより収率60％で目的物を得
た。 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3450，1760，1735，
1625 実施例 ５ （5R，6S）−２−〔〔２−（Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕−
６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル及びその（5S）−異性体 実施例１で述べたと同様にして（3S，4R）−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕チオカル
ボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）トリフエニルホスホラニリデン
メチル〕アゼチジン−２−オンをキシレン中で加
熱して目的物のトランス異性体（収率70％）とそ
の（5S）−シス異性体（収率14％）を得た。 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3440，1790，1725，
1702， （5S）−異性体：3430，1785，1722，1700 nmrスペクトル（CDCl3）δppm：0.04（3H，
Ｓ），0.07（3H，Ｓ），0.79（9H，Ｓ），1.16（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），1.24（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
3.19（9H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.60〜3.75（1H，
ｍ），3.85〜4.45（2H，ｍ），5.03（1H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz），5.19（2H，Ｓ），523，5.40（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），
7.50（2H，ｄ），7.65（2H，ｄ），８，22（4H，
ｄ） （5S）−異性体：0.12（6H，ｓ），0.88（9H，
ｓ），1.31（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.42（3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），3.18（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.87
（1H，dd，Ｊ＝10.4Hz），3.9〜4.5（2H，ｍ），
4.99（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），5.16（2H，Ｓ），
5.22，5.42（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.68（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.47（2H，ｄ），7.61（2H，
ｄ），8.18（4H，ｄ） 実施例 ６ （5R，6S）−２−〔〔２−（Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕−
６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−
３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例３で述べたと同様の操作により（5R，
6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕−６−〔（Ｒ）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
脱シリル化して目的物を収率80％で得た。 UVスペクトルλEtoH naxnm：264，338 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3430，1790，1730，
1700 nmrスペクトル（d7−DMF）δppm：1.29
（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.25（2H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），3.7〜4.5（3H，ｍ），5.30（2H，ｓ），5.42，
5.60（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.91（1H，ｄ，Ｊ
＝1.5Hz），7.53（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.73
（2H，ｄ），7.87（2H，ｄ）8.34（４，ｄ）． 実施例 ７ （5R，6S）−２−〔（２−（アミノプロピル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸 実施例４で述べたと同様の操作により（5R，
6S）−２−〔〔２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）プロピル〕チオ〕−６−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを還元反応に付し、
目的とするアミノ酸を収率55％で得た。 UVスペクトルλH3O naxnm（ε）：254（4600），320
（5700） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1770，1570 nmrスペクトル（D2O）δppm：1.31（3H，
ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.41（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
2.8〜3.3（2H，ｍ），3.5（1H，ｍ），3.95（1H，
dd，Ｊ＝6.18Hz），4.3（1H，ｍ），5.69（1/2Ｈ，
ｄ，Ｊ＝1.8Hz），5.72（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）． 参考例 13 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−［［［（Ｒ）−１
−メチル−２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニ
ル］チオアゼチジン−２−オン 金属ナトリウム518mg（22.5mmol）をメタノー
ル100mlに溶かした溶液に−10℃で（Ｒ）−１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エタンチオール6.61ｇ（23，1mmol）
を加え、５分間撹拌したのち二硫化炭素1.76ｇ
（23.1mmol）を加え10分間撹拌する。ついで同温
度で（3R，4R）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］
アゼチジン−２−オン6.46mg（22.5mmol）を加
え、約１時間で浴温を０℃まで上げる。酢酸約
300mgを加えた後、酢酸エチルで希釈し飽和食塩
水で洗浄して乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリ
カゲル200ｇを用いるカラムクロマトグラフイー
に付し、10％酢酸エチル−ベンゼンの混合溶剤で
溶出し、目的物10.8ｇ（収率84％）を黄色油状物
として得た。 元素分析値 C23H55O6S3Siとして 計算値：Ｃ，48.14；Ｈ，6.15；Ｎ，7.32 ；Ｓ，16.76 実測値：Ｃ，48.22；Ｈ，6.12；Ｎ，7.18 ；Ｓ，16.55 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3460，3420，1780，
1735 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.08
（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.15（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），1.34（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.13（1H，
ｔ，Ｊ＝３Hz），3.43（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），〜
4.2（2H，ｍ），5.16（2H，ｓ），5.38（1H，br，
ｔ，Ｊ＝７Hz），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），6.9
（1H，br.），7.50（2H，ｄ），８，23（2H，ｄ） 参考例 14 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−１−［１−ヒドロ
キシ（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル］−４−［［［（Ｒ）−１−メチル−２−（Ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］チオ］チオカルボニル］チオアゼチジン
−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１−
メチル−２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニル］チ
オアゼチジン−２−オン10.8ｇ（18.8mmol）と
ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート水和物8.53
ｇ（37.6mmol）をベンゼン100ml中20時間加熱還
流する。反応終了後、溶剤を留去し、残留物をシ
リカゲル150ｇを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付す。15％アセセトン−ヘキサン混合溶剤で
出発原料1.62ｇ（15％）を溶出した後、30％アセ
トン−ヘキサン混合溶剤で溶出するフラクシヨン
を集め、目的物を黄色油状物として12.6ｇ（収率
85％）得た。 元素分析値 C32H42N4O11S3Siとして 計算値：Ｃ，49.09；Ｈ，5.41；Ｎ，7.16 ；Ｓ，12.28 実測値：Ｃ，49.15；Ｈ，5.38；Ｎ，6.91 ；Ｓ，12.07 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3530，3450，1782，
1760，1736 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.05
（3H，ｓ），0.08（3H，ｓ），0.85（9H，ｓ），
1.18（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.36（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.4（3H，ｍ），4.2（3H，ｍ），5.1〜5.7
（6H，ｍ），6.2（1H，ｍ），7.50（2H，ｄ），7.55
（2H，ｄ），8.23（4H，ｄ） 参考例 15 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニ
ル］チオ−１−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）トリフエニルホスホラニリデン
メチル］アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−１−［１−ヒドロキ
シ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチ
ル］−４−［［［（Ｒ）−１−メチル−２−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］チ
オ］チオカルボニル］チオアゼチジン−２−オン
12.6ｇ（1.61mmol）をテトラヒドロフラン150ml
に溶かし、−15℃で2.6−ルチジン2.00ｇ
（18.7mmol）次いで塩化チオニル2.11ｇ
（1.77mmol）を加え同温度で15分間撹拌する。さ
らに2.6−ルチジン3.45ｇ（3.22mmol）およびト
リフエニルホスフイン12.6ｇ（48.1mmol）を加
え、窒素気流下、65℃で35時間撹拌する。反応終
了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、水洗後乾燥す
る。溶剤を留去し残留物をシリカゲル250ｇを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、15〜20％
酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で溶出し、目的物
10.9ｇ（収率66％）を黄色油状物として得た。 元素分析値 C50H55N4O10PS3Siとして 計算値：Ｃ，58.46；Ｈ，5.40；Ｎ，5.45 ；Ｓ，3.01 実測値：Ｃ，58.59；Ｈ，5.22；Ｎ，5.33 ；Ｓ，2.95 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3450，1760，1734，
1623 実施例 ８ （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−１−メチル−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル］チオ］〕−６−［（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルおよび
その（5S）−異性体 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１−
メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニル］チ
オ−１−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）トリフエニルホスホラニリデンメチル］ア
ゼチジン−２−オン9.90ｇ、ハイドロキノン570
mgをキシレン1000ml中127−130℃で13.5時間窒素
気流下加熱する。反応終了後、減圧下溶剤を留去
し、残留物をシリカゲル150ｇを用いるカラムク
ロマトグラフイーに付し、５％酢酸エチル−ベン
ゼンで溶出してシス異性体〔（5S，6S）異性体〕
1.60ｇ（収率23％）を油状物として得た。さらに
５〜10％酢酸エチル−ベンゼンで溶出して、トラ
ンス異性体〔（5R，6S）異性体〕5.24ｇ（収率74
％）を得た。トランス異性体はベンゼンより再結
晶を行ない融点163−164℃の純品を得た。 元素分析値 C32H40N4O10S2Siとして 計算値：Ｃ，52.44；Ｈ，5.50；Ｎ，7.65 ；Ｓ，8.75 実測値：トランス異性体：Ｃ，52.70；Ｈ，
5.39；Ｎ，7.43；Ｓ，8.55；シス異性体：Ｃ，
52.58；Ｈ；5.44；Ｎ，7.41；Ｓ，8.52 IRスペクトル，トランス異性体νKBr naxcm-1：
3400（br.），1785，1735，1690；シス異性体
νCHCl3 naxcm-1：3450，1798，1735，1700（Sh.） 比旋光度、トランス異性体：〔α〕25 D＋29.6゜
（Ｃ＝0.47，CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3）δppm、トランス
異性体：0.03，0.06（6H，ｓ），0.83（9H，ｓ），
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），〜1.3（3H，ｍ）
3.45（3H，ｍ），3.71（1H，dd，Ｊ＝４，1.5
Hz），4.2（2H，ｍ），5.17（2H，ｓ），5.18（1H，
ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.38（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），
〜5.4（1H，ｍ），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），
7.48（2H，ｄ），7.60（2H，ｄ）8.16（4H，ｄ）；
シスー異性体：0.12（6H，ｓ）0.88（9H.S），
1.40（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），〜3.5（3H，ｍ），
3.87（1H，dd，Ｊ＝10，3.5Hz），〜4.4（2H，
ｍ），5.16（2H，ｓ），〜5.3（1H，ｍ），5.22
（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.42（1H，ｄ，Ｊ＝
14.5Hz），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝3.5Hz），7.47（2H，
ｄ），7.61（2H，ｄ），8.18（4H，４） 実施例 ９ （5R，6S）−２−［［（Ｒ）１−メチル−２−（Ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル （5R，6S）−２−［［（Ｒ）１−メチル−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル3.39ｇ
（4.63mmol）、酢酸2.78ｇ（46mmol）、フツ化テ
トラ（ｎ−ブチル）アンモニウム3.62ｇ
（1.39mmol）をテトラヒドロフラン66mlに溶か
し、室温下、15時間撹拌する。反応終了後酢酸エ
チルで稀釈し、水ついで重曹水で洗浄する。溶剤
を留去して得られる結晶性残留物を酢酸エチルよ
り再結晶をおこない、融点158−160℃を有する目
的物を1.98ｇ得た。液をカラムクロマトグラフ
イーに付し、目的物結晶（融点158−160℃）をさ
らに0.36ｇ得た。合計収量2.34ｇ（収率82％） この化合物は実施例５で述べた異性体Ｂと
NMRスペクトルが一致した。 元素分析値 C26H26N4O10S2として 計算値：Ｃ，50.48；Ｈ，4.24；Ｎ，9.06 ；Ｓ，10.37 実測値：Ｃ，50.42；Ｈ，4.19；Ｎ，8.95 ；Ｓ，10.33 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3520，3330，1780，
1710 比旋光度〔α〕25 D＋70.0゜（Ｃ＝0.47，DMF） NMRスペクトル（d7−DMF）δppm：1.32，
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.46（3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz），3.95（1H，dd，Ｊ＝7.15Hz），4.17（1H，
ｍ），5.28（2H，ｓ），5.37（1H，ｄ，Ｊ＝14.5
Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz），5.87（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.69（2H，ｄ），7.81（2H，
ｄ），8.27（4H，ｄ） 実施例 10 （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−２−アミノ−１−メ
チルエチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−［［（Ｒ）１−メチル−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル2.19ｇをテトラヒドロフラン200mlおよび
0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）200mlに溶かし、10
％パラジウム−炭素４ｇを加え、常圧水素化、５
時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を過
し、触媒を上記リン酸緩衝液50mlで洗い、液と
洗液を合わせて酢酸エチルで２回洗浄した。水層
を減圧下室温で約200mlまで濃縮し、ダイヤイオ
ンHp20AG50mlを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、５％アセトン−水で溶出する画分を
集めて凍結乾燥をおこない得られた粉末物質をさ
らに同カラムクロマトグラフイーに付し、目的物
604mg（収率56％）を無色粉末として得た。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400（br.），1775，
1580 比旋光度〔α〕25 D＋14.34゜（Ｃ＝0.47，H2O） NMRスペクトル（D2O）δppm（ext・
TMB）：1.31（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.46（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），3.1〜3.8（3H，ｍ），3.96（1H，
dd，Ｊ＝６，1.5Hz），4.26（1H，ｍ），5.69
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）。 実施例 11 （5R，6S）−２−［［（Ｒ）２−［（ホルムイミド
イル）アミノ］−１−メチルエチル］チオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３
−カルボン酸 （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−２−アミノ−１−メ
チルエチル］エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸50mg
（0.16mmol）を、0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）10
mlに溶解し、氷水中で撹拌しながら2N−水酸化
ナトリウム溶液を滴下しPH8.5に調節する。メチ
ルホルムイミデート塩酸塩236mg（2.47mmol）を
少量ずつ５分間で加える。同時に2N−水酸化ナ
トリウム溶液を滴下しながらPH8.5に保つ。５分
間撹拌したのち2N−塩酸溶液を加えPH7.0にしこ
の溶液を、ダイヤイオンHP20AG（20ml）を用い
るカラムクロマトグラフイーに付付す。水で無機
塩および不純物を溶出したのち、３％〜５％アセ
トン−水で溶出するフラクシヨンを集めて凍結乾
燥すると、17mg（収率31％）のＮ−ホルムイミド
イル誘導体を無色粉末として得た。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400（br），1770，1720
（Sh），1580 比旋光度〔α〕25 D＋124.1゜（Ｃ＝0.34，H2O） NMRスペクトル（D2O）δppm：1.30（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），1.34（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.2
〜3.7（3H，ｍ），3.90（1H，dd，Ｊ＝６，1.5
Hz），4.26（1H，ｍ）5.72（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz），7.83（1H，ｓ） 参考例 １ （3S，4R）−３−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロプ−１−エニル）−４−メチルチオ−ア
ゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−ブロモ−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
４−メチルチオアゼチジン−２−オン（1.96ｇ，
6.38mmol）、アセトアルデヒド（843mg，３当量）
をテトラヒドロフラン20mlに溶かし、この溶液を
亜鉛（625mg，1.5当量）、ジエチルアルミニウム
クロリド（6.68ml，1.5当量、15％ヘキサン溶液）
のテトラヒドロフラン15mlの溶液に撹拌下、15〜
20℃で40分間に加える。そのまゝ１時間撹拌した
のち、水、次いで酢酸エチルを加え生ずる白色沈
澱物をセライトを用いて別し、液を酢酸エチ
ルにて抽出する。常法により処理し、粗目的物
2.05ｇを油状物として得る。 これをシリカゲルカラムクロマト〔約30ｇ，ク
ロロホルム−酢酸エチル（５：１）で展開〕で分
離し目的物を1.04ｇ（収率、60％）の無色油状物
として得た。本品は３位側鎖について1′S，1′R配
位の混合物でその比は４：１である。 元素分析値 C12H19O4NSとして 計算値：Ｃ，52.74；Ｈ，6.96；Ｎ，5.13 ；Ｓ，11.72 実測値：Ｃ，52.81；Ｈ，7.21；Ｎ，5.43 ；Ｓ，11.78 IRスペクトルνliq naxcm-1：3450，1760，1710，
1380，1360，1225 nmrスペクトル（CDCl3）δppm，1′S系：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.93（3H，ｓ），
2.05（3H，ｓ），3.14（1H，dd，Ｊ＝6.3Hz），
3.72（3H，ｓ），4.12（1H，ｍ），4.92（1H，ｄ，
Ｊ＝３Hz）；1′R系：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.93（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ），2.16（3H，ｓ），
3.14（1H，dd，Ｊ＝6.3Hz），3.72（3H，ｓ），
4.12（1H，ｍ），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）． 参考例 ２ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ベンゾイルオ
キシエチル〕−１−（１−メトキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メチル
チオアゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル
プロプ−１−エニル）−４−メチルチオ−アゼチ
ジン−２−オン（105mg，0.38mmol），トリフエ
ニルホスフイン（201mg，２当量），安息香酸（94
mg，２当量）を２mlのテトラヒドロフランにとか
し、これにアゾジカルボン酸ジエチルエステル
（134mg，２当量）のテトラヒドロフラン（１ml）
溶液を20℃で徐々に10分を要して加え、そのまゝ
1.5時間撹拌をつゞける。溶剤を留去し、残渣を
ベンゼン−酢酸エチル（６：１）の混合溶液３ml
に溶解し、冷所に放置し、析出する結晶を別
し、液を薄層クロマトグラフイー（展開剤、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝５：１）で分離し、目的物
119mg（収率、82％）を油状物として得た。本品
は小量の1′位の異性体を含有する。 元素分析値 C19H23NO5Sとして 計算値：Ｃ，60.48；Ｈ，6.10；Ｎ，3.71 ；Ｓ，8.49. 実測値：Ｃ，59.20；Ｈ，6.36；Ｎ，3.52 ；Ｓ，8.68. IRスペクトルνliq naxcm-1：1765，1720，1380，
1360，1270. nmrスペクトル（CDCl3）δppm、主成分
（1′R系）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.95（3H，
ｓ），2.03（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），3.33（1H，
dd，Ｊ＝7.3Hz），3.74（3H，ｓ），5.14（1H，
ｄ，Ｊ＝３Hz），5.63（1H，dq，Ｊ＝7.6Hz），
7.54（3H，ｍ），8.10（2H，ｍ）；副成分（1′S
系）：1.52（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.95（3H，
ｓ），2.03（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），3.33（1H，
dd，Ｊ＝7.3Hz），3.74（3H，ｓ），4.96（1H，
ｄ，Ｊ＝３Hz），5.63（1H，dq，Ｊ＝7.6Hz），
7.54（3H，ｍ），8.10（2H，ｍ）． 参考例 ３ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼ
チジン−２−オン （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ
エチル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チルプロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼ
チジン−２−オン91mg（0.24mmol）をメタノー
ルに溶かし、これにナトリウム7.17mg
（0.31mmol）をメタノール0.65mlに溶かした溶液
を、0゜で加えた後、室温（18゜〜20℃）で５時間
撹拌する。反応終了後、酢酸で微酸性とし酢酸エ
チル20mlを加えて、水で洗浄する。乾燥した後、
溶剤を留去する。得られた残留物をシリカゲルを
用いる分取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル（２：１）〕によつて
精製して純品を得る。このものはnmrスペクトル
より1′R，1′Sの混合物でありその比率は約４対１
である。油状物として50mg（収率、74.4％）を得
る。 元素分析値 C12H19NO4Sとして 計算値：Ｃ，52.74；Ｈ，6.96；Ｎ，5.13 ；Ｓ，11.72 実験値：Ｃ，53.03；Ｈ，7.33；Ｎ，4.68 ；Ｓ，11.39 IRスペクトルνliq naxcm-1：3450（br），1750，1720 nmrスペクトル（CDCl3）δppm， 主成分（1′R系）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.93（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ）2.15（3H，ｓ），
3.10（1H，dd，Ｊ＝6.3Hz），3.72（3H，ｓ），
4.23（1H，dq，Ｊ＝6.6Hz），5.03（1H，ｄ，Ｊ
＝３Hz）；副成分（1′S系）：1.29（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），１・93（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ），
2.15（3H，ｓ），3.10（1H，dd，Ｊ＝6.3Hz），
3.72（3H，ｓ），4.23（1H，dq，Ｊ＝6.6Hz），
4.90（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）． 参考例 ４ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−４−メチルチオアゼチジン−２−オン 参考例３で得られる（3S，4R）−３〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−（１−メトキシカルボ
ニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メ
チルチオアゼチジン−２−オンを主成分とする混
合物5.65ｇ（20.8mmol）、イミダゾール2.54ｇ
（37.3mmol）を、ジメチルホルムアミド110mlに
溶解し、０℃でtert−ブチルジメチルクロルシラ
ン53.3ｇ（35.3mmol）を加え室温で一晩撹拌す
る。反応終了後、ベンゼン200mlを加え、水で洗
浄する。乾燥後溶剤を留去し得られる残留物を10
倍量のシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）の
混合溶剤で溶出し、目的物7.95ｇ（収率94％）を
無色油状物として得た。同時に原料370mg（６％）
を回収した。生成物は、nmrスペクトルより、３
位側鎖の1′R，1′S配位異性体の混合物でありその
比率は約４：１である。 元素分析値 C18H33NO4SSiとして 計算値：Ｃ，55.81；Ｈ，8.53；Ｎ，3.62 ；Ｓ，8.29 実測値：Ｃ，55.44；Ｈ，8.70；Ｎ，3.42 ；Ｓ，8.45 IRスペクトルνliq naxcm-1：1760，1720 nmrスペクトル（CDCl3）δppm；主成分
（1′R系）：0.10（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ），1.23
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.92（3H，ｓ），2.05
（3H，ｓ）2.16（3H，ｓ）3.05（1H，dd，Ｊ＝
5.3Hz）3.71（3H，ｓ）4.23（1H，ｍ）），5.09
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）；副成分（1′S系）：0.10
（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ）1.28（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz）1.92（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ）2.16（3H，
ｓ），3.20（1H，ｍ），3.71（3H，ｓ），4.23（1H，
ｍ）4.96（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）． 参考例 ５ （3S，4R）−４−アセトキシ−３〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプ
ロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン 参考例４で得られる（3S，4R）−３〔（Ｒ）−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１
−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロプ
−１−エニル）−４−メチルチオアゼチジン−２
−オンを主成分とする混合物3.85ｇ
（9.95mmol）、酢酸第二水銀5.08ｇ（15.9mmol）
を酢酸38mlに溶かし窒素気流下浴温95〜100℃で
20分間加熱撹拌する。反応終了後、酢酸を減圧留
去し得られる白色残留物を、０℃で水−酢酸エチ
ル（約１：１）の混合溶剤を加えて撹拌する。酢
酸エチル層を水で洗浄し、乾燥後溶剤を留去し得
られる残留物を、30ｇのシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（５：１）の混合溶剤で溶出し、目的物3.50
ｇ（収率，88％）を油状物として得た。このもの
は、nmrスペクトルより３位側鎖の1′S配位異性
体を少量含む。 元素分析値 C19H33NO6Siとして 計算値：Ｃ，57.14；Ｈ，8.27；Ｎ，3.51 実測値：Ｃ，56.80；Ｈ，8.44；Ｎ，3.29 IRスペクトルνliq naxcm-1：1780，1755，1725 nmrスペクトル（CDCl3）δppm；主成分
（1′R系）；0.10（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.32
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.94（3H，ｓ），2.06
（3H，ｓ），2.22（3H，ｓ），3.23（1H，dd，Ｊ
＝6.15Hz），3.80（3H，ｓ），4.26（1H，ｍ），
６，32（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）； 副成分（1′S系）；0.10（6H，ｓ），0.90（9H，
ｓ），1.34（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.94（3H，
ｓ），2.06（3H，ｓ），2.22（3H，ｓ），3.34（1H，
ｍ），3.80（3H，ｓ），4.26（1H，ｍ），6.25（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 ６ （3S，4R）−４−アセトキシ−３〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕ア
ゼチジン−２−オン 参考例５で得られる（3S，4R）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−１−（１−メトキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−
２−オンを主成分とする混合物３ｇ（7.5mmol）
をアセトン300mlに溶解し、これにメタ過ヨウ素
酸ナトリウム6.43ｇ（30.1mmol）、過マンガン酸
カリウム120mgを、水150ml，0.1M−リン酸緩衝
液（PH7.02）150mlに溶かした溶液を18℃付近で
30分間で加え、同温度で４時間撹拌する。反応終
了後、沈澱物を別し、液に緩衝液約25mlを加
えPH6.8とした後減圧下低温でアセトンを除去し
ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を集めて乾燥後
溶剤を留去すると結晶固体が得られる。ｎ−ヘキ
サンから再結晶して融点104〜106℃を有する目的
物0.934ｇ（43.3％）を針状晶として得た。 元素分析値 C13H25O4Siとして 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87 実測値：Ｃ，54.04；Ｈ，8.79；Ｎ，4.71 IRスペクトルνnujol naxcm-1：3175，1783，1743. 比旋光度〔α〕20 D＋48.8゜（Ｃ＝0.41，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppm：0.07（6H，
ｓ），0.88（9H，ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz），2.13（3H，ｓ），3.20（1H，dd，Ｊ＝3.5，
1.5Hz），4.3（1H，ｍ）5.98（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz），7.24（1H，br）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有するペネム−３−カルボン酸誘導体及びその
    薬理上許容される塩 式中、R1は１−ヒドロキシ低級アルキル基、
    １−アシルオキシ低級アルキル基、１−アルキル
    スルホニルオキシ低級アルキル基、１−アリール
    スルホニルオキシ低級アルキル基または１−トリ
    アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示し、 R2は水素原子または低級アルキル基を示し、
    R3は水素原子、アミノ基の保護基または−CR6＝
    NR5基（式中、R5およびR6は同一または異なつ
    て水素原子または低級アルキル基を示す。）を示
    し、Ａは分枝鎖状の低級アルキレン基を示し、
    R4は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
    示す。 ２ R1が１−ヒドロキシエチル基であり、R2が
    水素原子であり、R3が水素原子、ホルムイミド
    イル基またはアセトイミドイル基であり、Ａが炭
    素数１乃至２個のメチル若しくはエチル分枝を有
    するエチレン基、トリメチレン基またはテトラメ
    チレン基であり、R4が水素原子またはピバロイ
    ルオキシメチル基である特許請求範囲第１項記載
    のペネム−３−カルボン酸誘導体及びその薬理上
    許容される塩。
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