JPH02250829A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分計： この発明は新規な抗菌剤に関するものであり、さらに詳
細にはイミペネムまたはその医薬として許容されうる塩
類と、セファゾリンおよびセフチゾキシムから選ばれた
抗菌物質またはその医薬として許容されうる塩類とを含
有することからなる抗菌剤に関するものである。

この発明におけるイミペネム、セファゾリンおよびセフ
チゾキシムはそれぞれ下記に示した化合物である。

Ｈ セファゾリン セフチゾキシム 従来の技術： 近年、セフェム化合物を用いる感染症の治療において、
セフェム化合物に対する耐性菌、特にぶどう球菌のよう
なグラム性菌のいわゆるセフェム耐性菌が臨床的に分離
される率が著しく上昇し、治療上問題になっているが、
このようなセフェム耐性のぶどう球菌に対しては、例え
ばセフメタゾール（ＣＭＺ）とホスホマイシン（ＦＯＭ
）とを併用することによって、これらが該菌に対して相
乗的に作用するということが、プログレスイン　メデイ
シン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　）
、５巻、２６８３頁、１９８５年に報告されている。

発明が解決しようとする問題点： 上記のように、セフェム化合物に対する耐性菌の分離率
は増加傾向にあり、このためこのような耐性菌に対して
さらに有効で安全性の高い医薬の出現が望まれている。

問題点を解決するための手段： この発明者等は鋭意研究を進め、イミペネムとセファゾ
リンとの併用およびイミペネムとセフデシキシムとの併
用によって、これらが各種の病原菌（グラム陰性菌、グ
ラム陽性菌、各種耐性菌等）、特にセフェム耐性のグラ
ム陽性菌［例えば、黄色ぶどう球菌（スタヒロコツカス
・アウレウス）コに対し、相乗的に抗菌作用を示すとい
う新知見を得、この発明を完成した。

イミベネム、セファゾリンおよびセフデシキシムの医薬
として許容されうる塩類としては、例えばナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩のよう
なアルカリ出金属塩、アンモニウム塩、エタノールアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
等の有機または無機塩基との塩、酢酸塩、トリプルオロ
酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、くえん酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩
、硝酸塩、リン酸塩等の有機酸または無ａｍの酸付加塩
等が挙げられる。

この発明の抗菌剤において、イミペネムまたはその医薬
として許容されうる塩類と、セファゾリンもしくはセフ
デシキシムまたはそれらの医薬として許容されうる塩類
との混合比は、その組合わせの種類、ｉｐ４原菌の種類
、疾病の程度等により興なり、通常は１：１〜１：２０
（重量比）の範囲で適宜法めればよいが、一般的には１
：４〜１：１０の割合が好ましい。

この発明の抗菌剤は、例えば、この発明の有効物質を非
経口投与に適した有機もしくは無機担体もしくは賦形剤
と混合して含有する、半固体状または液体状の製剤の形
で使用することができる。

有効成分は、通常無毒で医薬として許容される担体と混
合して適当な剤形、例えば、坐剤、溶液、エマルジヨン
、懸濁液にして使用される。ここで担体としては水、ぶ
どう糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、メチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、ケラチン、コ
ロイドシリカ、尿素および固体状、半固体状、または液
体状の製剤を製造する際使用に適した他の担体であり、
さらにまた補助剤、安定化剤、濃稠化剤および着色剤な
らびに香料を使用してもよい、この抗菌剤はまた、所望
の製剤中の有効成分の活性を安定に維持するために保存
剤または静菌剤を含ませることもできる。この抗菌剤中
に含有される有効成分の量は、予防または疾患の過程と
状態に燵して所望の治療効果を発揮するのに充分な量で
ある。

この抗菌剤を人に適用する場合、静脈内注射、皮下注射
、筋肉的注射等の方法で投与することが好ましい、この
発明の有効成分の投与量は、処置すべき個々の患者のそ
れぞれの年齢および疾病の程度等の条件によって変化す
るが、人に対して一般的には有効成分１日投与量５〜２
００ｍｇ／　ｋｇが予防または治療のために投与きれる
。

［試験例コ 次にこの発明の効果を試験例により説明する。

ス監遭ユ （１）試験方法 チエッカ−ボード法（′今日の抗生物質」、４１１頁、
山口英世著（南山堂）参照）（イ）試験化合物 イミペネム（ＩＰＭと略す）、セファゾリンナトリウム
（登録商標：セフアメジン、ＣＥＺと略す）、セフデシ
キシムナトリウム（登録商標二二ボセリン、Ｃ２ｘと略
す）（ロ）使用菌株 全てスタヒロフッカス・アウレウス （５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ＠ｕｓ　）で
ある。

表中、ＭＳ３９３７はメチシリン感受性菌で、残りの菌
はメチシリンに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が６
．２に／ａｌ１以上の耐性菌である。

（ハ）薬剤感受性測定法 感受性測定ブイヨンにツスイ社製）および感性ディスク
用培地Ｎにツスイ社製）を用い、日本化学療法学会標準
法に準じ最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。接種
菌量は３７°Ｃ−夜培養菌液を約４　Ｘ　１０’　ｃｅ
ｌｌ／ｍｌ！にＢＳＧにて調整し、この５４をミクロプ
ランタ−（佐久間製作所社製）にてスタンプ接種し、３
７℃１８時間培養後のＭＩＣを測定した。

ＢＳＧ　、バッフアート　セイライン　クイズゼラチン
（ｂｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｔ＋ｅ　ｗｉｔｈｇａｌ
礁ｔｉｎ　） （２）試験結果 チエッカ−ボード法により、２薬剤単独のＭＩＣと両側
併用時の２薬剤のそれぞれのｌｌｌＩｃを求め、下記の
式によりフラクシッナル　インヒビトリーコンセントレ
ージ５ン　インデックス （ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏ
ｎｃａｎｔｒａｔｉｏｎ　１ｎｄｅｘ。

ＦＩＧインデックスと略）を求めた。その結果を表１と
表２に示す。

！、マウス全身感染に対する防御活性 試　　　および 雄性ＩＣＲ系マウス（４適冷）を用い、スタヒロフッカ
ス・アウレウスｐＭｓ　１００／Ｓｍ１ｔｈを３．２ｘ
１０　’ＣＦυ／　ｍｌｌになるように５％ムチンで懸
濁し、そのｏ、　ｓｕｅをマウスの腹腔内に接種した。

１時間後に各段階に希釈した薬袖を１群８匹のマウスに
皮下投与した。　ＣＥＺとＩＰＭとの併用では両割の４
二１混合液を、ＣＭＺとＦＯＭとの併用では両割の１：
１混合液を各段階に希釈して同様に投与し、菌接種７日
後の生存率よりＥＤｓｏを算出し、下記の式によりフラ
クショナル　エフェクティブ　ドーズ　インデックス（
ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ
　１ｎｄｅｘ。

ＦＥＤインデックスと略）を求めた。

その結果を表３に示す。

ＣＦＵ　：コロニー　フォーミング　ユニット（ｃｏｌ
ｏｎｙ　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｕｎｉｔ　）表 セファゾリンナトリウム　　　　　　　１２５　ｒＩ＠
イミベネム　　　　　　　　　　　　　３０！！＠上記
を域菌水（２−）に溶解し、注射剤とする。

犬轟贋ユ セフチゾキシムナトリウム　　　　　　３００■イミペ
ネム　　　　　　　　　　　　　３０ａ＠上記をリドカ
イン塩酸塩（０，５ｗ／ｖ％）を含む水溶液（４１１Ｑ
）に溶解し、注射剤とする。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イミペネムまたはその医薬として許容されうる塩類と、
   セファゾリンおよびセフチゾキシムから選ばれた抗菌物
   質またはその医薬として許容されうる塩類とを含有する
   ことを特徴とする抗菌剤。