JPH02250860A - １，４―架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、トロンボキサンＡ、レセプターのアンタゴニ
ストとして臨床上有用な１，４−架橋シクロヘキサン系
カルボン酸誘導体の工業生産に適した製造方法を提供す
るものである。

［従来技術と解決すべき課８］ プロスタグランジン類は、アラキドン酸のようなエイフ
サポリエン酸から、動物体内、即ち、血小板、血管壁、
並びに各種細胞で酵素的に産生される生理活性物質であ
る。中でも、トロンボキサンＡ、は、血小板の凝集、並
びに気管支、冠状動脈、肺動脈などの平滑筋の収縮等の
強力な生理作用を有することが知られており、該物質の
過剰は心筋梗塞、脳梗塞、気管支喘息および血栓症等の
病因の１つと考λられている。その作用の強力なことは
、作用発現濃度がＩＱ−ＩＩ〜１０””Ｍとも言われて
いることから容易に理解される。従って、トロンボキサ
ンＡ、の阻害物質、例えば、該物質の生合成酵素インヒ
ビターまたは該物質のレセプターのアンタゴニストが得
られれば、それらは上記各種疾患の治療または予防に有
効であると予測される。しかしながら、インヒビターは
、プロスタグランジン等、トロンボキサン類似の生理活
性物質に対しても阻害作用を示したり、不都合な前駆物
質を蓄積したりする可能性かあることから、トロンボキ
サンＡ！のみを特異的に阻害する、レセプターのアンタ
ゴニストの開発がより望ましいと考丸られている。

本発明者らは、上記の観点から、トロンボキサンＡ、レ
セプターアンタゴニストの開発を目的として研究を重ね
、化学的、生化学的に安定な多数のトロンボキサンＡ、
レセプターのアンタゴニストを合成し、開示した（特開
昭６３−１３９１６１号公報）。

本願発明は、そのような化合物の内、式Ｉ；（式中、Ｒ
はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたは低級ア
ルキルで置換されていてもよいフェニル、Ｙは置換され
ていてもよいメチレン、エチレン、ビニレンまたは酸素
、鍋は０または１、ｎは０．１または２、ｑは３または
４を表す。ただし、−がＯのとき、ｎは１または２、―
が１のとき、ｎはＯまたは１を表す。） テ示される１、４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘
導体の工業生産に適した方法を提供せんとするものであ
る。該公報において、代表的な化合物（式Ｉにおいて、
Ｒがフェニル、Ｙがメチレン、園が１、ｎがｏ％ｑが３
である化合物）の製造方法の１例を以下に示す。

出発物質である、式１： で示されるケトン体の２位の活性メチレンにアリルを導
入した後、３位のカルボニル基をオキシムに変換し、得
られたオキシムを還元して式で：で示されるアミンとす
る。次いで、このアミン体のアミ７基を保護して３位ア
リル基を酸化してエポキシドとした後、エポキシドの酸
化的開裂によりて式３； （式中、Ｚはアミン保護基を表す。） で示されるアルデヒドを得る。このアルデヒドと式： ％式％ で示されるイリドとをウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応
に付した後、エステル化し、式４： で示されるエステルを得、シリカゲルカラムクロマト処
理に付して過剰の試薬由来の酸性物質またはそのエステ
ルから分離して精製する。次いで、アミノ保護基を外し
て遊離のアミンとし、得られたアミン体を塩化ベンゼン
スルホニル等のスルホン酸ハロゲン化物を用いてスルホ
ンアミド誘導体とすることにより、所望の１．４−架橋
シクロへ牛サン系カルボン酸誘導体を得る。

上記から明らかな様に、該先願発明における工程は複雑
であり、最終目的物質の工業生産にそのまま適用するこ
とは困難である。特に、ウイッチヒ反応によって生成し
たアルケン酸をエステル化して式４の保護エステルとし
た後、さらにアミン基を脱保護してスルホンアミド誘導
体とする一連の反応は繁雑で殊に、４の保護エステルを
精製するためのシリカゲルカラムクロマト処理は、多量
の溶媒と多くの労力を要するものであり最終目的物質を
効率良く製造するためには、より簡便で工業化に適した
方法の開発が望ましい。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の状況に鑑み、工業化に適した１、
４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法
を開発することを目的として種々検討を加えた結果、式
（■）： （式中、Ｒ，、Ｙ、ｍおよびｎは上記定義に従う）で示
されるビンクロ環系スルホンアミドと式（）： （式中、Ｒ’ｌ；！低級アルキルまたはアリール、Ｍは
アルカリ金属であり、ｑは上記定義に従う）で示される
過剰量のイリドとを、ウイッチヒ反応に付して得られる
アルケン酸のアルカリ金属塩は水に易溶でかつ有機溶媒
に難溶性であるにもかかわらず、該アルカリ金属をアル
カリ土類金属で置換した形のアルカリ土類金属塩はある
種の有機溶媒に可溶性であり、他方、上記イリド由来の
酸性副生成物のアルカリ土類金属塩は同じ有機溶媒に難
溶である、といった、両者異なる溶解性を示す、という
予想外の事実を見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、式（ｎ）で示される１、４−架橋シク
ロへ牛サン系スルホンアミド誘導体と過剰量のイリド（
ＩＩＩ）とをウイッチヒ反応に付し、得られた反応生成
物（カルボン酸アルカリ金属塩の混合物）をアルカリ土
類金属の塩に変換して（１）のアルカリ土類金属塩のみ
を有機溶媒で抽出した後、酸処理に付すことによりイリ
ド由来の酸性副生成物から分離することを特徴とする式
（■）：（式中、Ｒ，Ｙ、ｍ、ｎおよびｑは上記定義に
従う）で示される１、４−架橋シクロへ牛サン系カルボ
ン酸誘導体の製造方法を提供するものである。

本発明方法に適用し得る１、４−架橋シクロヘキサン系
スルホンアミド誘導体（ｎ）は、本出願人の出願にかか
る上記公報に記載の方法に準じて得ることができる。あ
るいは、式２で示されるアミン化合物から、通常の方法
に従って、まずスルホンアミド誘導体を得、該スルホン
アミドをオゾン開裂に付すことによっても製される。し
かしながら、本発明方法は出発物質（ＩＩ）の製造方法
によって制限されるものではなく、当業者既知の任意の
方法で得られた同等の化合物に適用することができる。

即ら、出発物質であるアルデヒド（ＩＩ）と過剰量のイ
リド（ＩＩりとをウイッチヒ反応の反応条件下で反応さ
せると、反応混合物中には、アルケン酸（Ｉ）のアルカ
リ金属塩（Ｉ゛）、イリド試薬に由来する酸性副生成物
のアルカリ金属塩（Ｉｎ’）、および中性の副生成物が
存在する。この内、中性の副生成物は有機溶媒に可溶性
を示すことから、有機溶媒抽出によって除去し得る。他
方、水性溶液中のアルケン酸のアルカリ金属塩（Ｉｏ）
およびイリド由来の副生成物のアルカリ金属塩（ＩＩＩ
’）に関しては、両者を塩基性ｐＨでアルカリ土類金属
塩（ビ°）とく■”）に変換し、アルケン酸の塩（１”
）のみが可溶性を示す特定の有機溶媒で抽出すればよい
。次いで、有機溶媒中のアルケン酸のアルカリ土類金属
の塩（ビ′）を酸処理し、通常の方法で最終目的物質で
ある遊離のアルケン酸（１）を回収し、精製することが
できる。

本発明方法の実施に際しては、上記工程の順序を適宜選
択してもよく、例えば、ウイソチヒ反応の反応生成物を
アルカリ土類金属塩に変換する処理を施した後、アルケ
ン酸の塩が可溶性を示す有機溶媒で抽出し、次いで、中
性の反応副生成物とアルケン酸とを分離することもでき
る。

本発明製造法は、式■で示される化合物の可能な全ての
立体異性体について実施できる。また、化合物■が光学
活性体またはラセミ体であるときには、化合物ｌは、そ
れぞれ対応する光学活性体またはラセミ体として得られ
る。

本明細書において用いられる語句を以下に定義する。

「低級アルキルｊとはＣ１〜Ｃ８の直鎖状または分岐状
のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどを挙げる
ことができる。

「低級アルコキシ」とはＣ，−Ｃ，のアルコキ／を意味
し、例えば、メトキン、工Ｉ・キシ、プロポキン、イン
プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどを挙げること
ができる。

Ｙの定義において、「置換されていてもよいメチレン」
における置換されているメチレンとはエチリデン、ジメ
チルメチレン、メチルエチルメチレンまたはジエチルメ
チレンなどを指す。

「ハロゲン」とは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を指す。

「アルカリ金属」とは、リチウム、カリウム、ナトリウ
ムを意味する。

「アルカリ土類金属」とはカルシウム、バ’７　ラム、
マグネシウムを意味する。

「酢酸エステル」とは酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢
酸ブチルを意味する。

「アリール」とはフェニル、ナフチルなどを意味する。

上記の定義において、本発明方法において好ましいＲと
しては、例えば、フェニル、ｏ−トリル、ｒｎ−トリル
、ｐ−トリル、４−エチルフェニル、４ペンチルフエニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロ
ロフェニル、ヲ挙げることができる。好ましいＹとして
は、メチレン、ジメチルメチレンまたは酸素を挙げるこ
とができる。

本発明において特に好ましい式（１）で示される化合物
は、Ｒがフェニル、Ｐ−トリル、４−ヒドロキシフェニ
ルまたは４−ブロモフェニル、Ｙがメチレンまたは酸素
、ｍおよびｎが１および０゜またはＯおよびｌであって
、ｑが３の化合物である。

イリドの調製方法およびイリドとアルデヒドとを用いる
ウイッチヒ反応の反応条件は当業者にとって通常の知識
であり、それらに基づいて本発明方法を行うことができ
る。例えば、トリフェニルポスフィン、トリメチルホス
フィンまたはトルエチル士スフィンおよび縮合させたい
アルキルを持つハロゲン化アルキル例えば４−ブロムブ
タン酸、５−ブロムペンタン酸または３−ブロムプロパ
ン酸などにより合成することができる。本発明において
は、式（Ｉｎ）で示されるイリドとしてはトリ低級アル
キルホスホランまたはトリアリールホスポランのアルカ
リ金属塩、とりわけトリフェニルホスホランのカリウム
塩が好ましいが上記の如くにして得られる他のイリドを
用いることもできる。

塩基としては、カリウム−ｔ−ブトキサイド、ジムシル
ナトリウム、ジムジルカリウム、水素化ナトリウム、ブ
チルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリ
チウムジイソプロピルアミドなどを挙げることができる
。反応溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロブ
タン、ｎ−ヘキサンまたはジメチルスルホキシドなどを
用い、温度−５０〜４０℃で１〜１２時間反応させる。

本発明方法にとって好ましいウイッチヒ反応の溶媒はテ
トラヒドロフランである。また、ウイッチヒ反応の反応
混合物中のアルケン酸ならびにイリド由来の酸性副生成
物との中性の副生成物からの分離は、トルエン−水系の
分液によって行うことができ、また、アルケン酸とイリ
ド由来の酸性副生成物との分離は、酢酸エチル−水系の
分岐で行うことができる。酢酸エチル層を酸処理して塩
を遊離のアルケン酸とした後、濃縮乾固し、残留物をさ
らに精製し、目的生成物（Ｉ）を得る。

従って、本発明方法によれば、カラムクロマト処理等の
繁雑な工程を経ずに出発物質アルデヒド、即ち１．４−
架橋シクロへ牛サン系スルホンアミド誘導体から、トロ
ンボキサンレセプターのアンタゴニストとして有用な１
．４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体を極めて
容易に得ることができる。

以下に参考例および実施例を挙げ、本発明をさらに詳し
く説明する。実施例は制限的なものでな（工業生産に適
用し得る任意の規模に変更して同様に行うことができる
。尚、以下の記載においてｐｈはフェニルを表すものと
する。

実施例Ｌ　　（５Ｚ）−７−［２−エキソ−３−エンド
−３−フェニルスルホニルアミノビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（以下余白） ｌ）ウイッチヒ反応 十 Ｐｈ、Ｐ（ＣＨ，）３ＣＯＯＫ　　ｌＩ。

酸性の副生成物 ＋ 中性の副生成物 （４−カルボ牛ジブチル）トリフェニルホスホニウムプ
ロミド１Ｂｇ（１，５Ｘ２７．４５ｇｍｏ１２）をテト
ラヒドロフラン８５ｍ１２に懸濁し、−１０℃にて撹拌
、冷却する。これにカリウム−１−ブトキサイＦ９ｇ（
３Ｘ　２７．４５ｇｍｏｅ）を２０分間で、０℃以下に
て加える。−１０℃で１時間撹拌する。次に、原料ホル
ミルアミド（Ｈａ）８ｇ（２７，４５ｇｍｏＱ）を含有
するテトラヒドロフラン溶液２９＋ａ（２を１９ｖｈ（
１，７ｍＱ、　３　ｍＱの３つに分け、まず１９ｍ１２
を３０分間で加える。−１０℃にて２０分間撹拌する。

次に、カリウム−ｔ−ブトキサイド１．５ｇ（０，５Ｘ
　２７．４５ｇｍｏＱ）を加え、同温で２０分間撹拌す
る。更にホルミルアミドのテトラヒドロフラン溶液７ｍ
７２分を２０分間で加え、同様に一１０℃にて２０分間
撹拌する。次に、カリウム−ｔ−ブトキサイド０．８２
ｇ（０，２Ｘ　２７．４５ｍｍｏｅ）を加え、同諷で２
０分間撹拌する。これに残りのホルミルアミドのテトラ
ヒドロフラン溶液３−を１０分間で加える。０℃にて１
時間撹拌する。得られた反応混合物は、そのまま次工程
に用いられる。

（以下余白） ２）分離 刑 （Ｚ＋Ｅ） 出発物質１１ａ８．８ｇを用いて１）と同様にウイッチ
ヒ反応を行って得た反応混合物を予め５°Ｃに温度調整
した水、トルエン混液中に流入し、ｌ″ａおよび■°ａ
を水層に抽出する。分岐後、水層に１８％ＨＣＣを滴下
し、ｐＨ８，０に調整する。酢酸エチル及び４０％塩化
カルシウム水溶液２０ｍ１２（４モル比）を流入し、２
０℃で３０分間撹拌する。

分岐し、水層は酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
、水で３回６し浄し、■゛ａを水層に洗い取る。

酢酸エチル層を合併し、水を加え、冷却し、５°Ｃに温
度調整する。１８％ＨＣ（１４，４ｄを流入し、ｐＨ１
，５に調整する。５分間撹拌し、分岐し、水層を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を、順次、２０％食塩水
で２回δＬ浄する。酢酸エチル層を合併し、シリカゲル
を投入し、１０分間撹拌する（脱色）。シリカゲルを濾
去後、酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固（浴温４０℃）
すると油状残１１０ｇが得られる。残渣をエタノールに
溶解し、水を注加する。１ａの種晶を投入し、７℃で４
時間撹拌すると晶析する。析出品を分離し、３０％エタ
ノールで洗浄する。未乾結晶を４０°Ｃで４時間通気乾
燥すると粗生成物１ａ７．２ｇが得られる。

１１ａからの収率、７０％ カルシウム塩１”ａの物性： 元素分析値：　ＣａｏＨａｔＮｔＯｓＳｔＣａ”　１．
３ＨｔＯＣＨＮ　　　Ｃａ 計算値：５８．８４　６．７４　３．４３　４．９１実
測値：５８．６６　６．７６　３．４２　４７２ＨＰＬ
Ｃ含量 粗生成物１ａ：　２体９０％、９体７％遊離のカルボン
酸Ｉ［１ａ：１％ ３）精製 粗生成物１ａをトルエンから再結晶しＨＰＬＣ含量とし
て７体を９９．５％以上含有する粗生成物を得る。

粗生成物１ａの物性： ｍ、ｐ、　：　８９．９〜９０．９℃ Ｉ　Ｒνａ＋ａｘ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　３２７５．３２
５５．１７１３．１３１９．１１６２ｃｎ＋−’ 元素分析値（ＣＩＯＨ！？Ｎ０＝Ｓとして）ＣＨＮＳ 計算値（％）：６３．６３　７．２１　３．７１　８．
４９実測値（％）：６３．７８　７．３０　３．６８　
８．４５同様にして光学活性なＨａより光学活性なＩａ
を得た。

［α］。−十２７７±０．７゜ （ＭｅＯＨ，Ｃ＝１．００７％２２５°Ｃ）上記実施例
記載の方法と同様にして他のアルカリ土類金属による分
離効果を調べた。結果を以下の表に示す。

ム 表から、他のアルカリ土類金属を用いた場合にも、アル
ケン酸の塩は、イリド由来の塩より酢酸エチル層中の溶
解度か高く、育効に両者の分離を行い得ることか分かる
。

特許出願人　塩野義製薬株式会社 代理人弁理士青山　葆（外２名） ｍ、ｐ、：６０〜６２℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンま
   たは低級アルキルで置換されていてもよいフェニル、Ｙ
   は置換されていてもよいメチレン、エチレン、ビニレン
   または酸素、ｍは０または１、ｎは０、１または２、ｑ
   は３または４を表す。ただし、ｍが０のとき、ｎは１ま
   たは２、ｍが１のとき、ｎは０または１を表す。） で示されるビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体の製造
   方法であって、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｙ、ｍおよびｎは上記定義に従う）で示さ
   れる１，４−架橋シクロヘキサン系スルホンアミド誘導
   体と、式（III）： （Ｒ＾１）＿３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｑＣＯＯＭ（I
   II） （式中、Ｒ＾１は低級アルキルまたはアリール、Ｍはア
   ルカリ金属、ｑは３または４を表す） で示されるイリドとを、ウイッチヒ反応に付し、得られ
   た酸性反応混合物から化合物（ I ）をアルカリ土類金
   属の塩として有機溶媒で抽出した後、酸処理に付すこと
   を特徴とする方法。 ２、ウイッチヒ反応の反応混合物を水で抽出した後、得
   られた水性抽出物をアルカリ土類金属のハロゲン化物で
   処理し、次いで、有機溶媒で抽出し、抽出物を酸処理に
   付すことを特徴とする請求項１記載の方法。 ３、アルカリ土類金属がマグネシウム、カルシウム、ま
   たはバリウムであることを特徴とする請求項１または２
   記載の方法。 ４、有機溶媒が酢酸エステル類であることを特徴とする
   請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５、アルカリ土類金属がカルシウムであり、有機溶媒が
   酢酸エチルである請求項３または４に記載の方法。