JPH02258765A - セスキテルペン化合物および該化合物を含む薬剤学的組成物 - Google Patents
セスキテルペン化合物および該化合物を含む薬剤学的組成物Info
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- JPH02258765A JPH02258765A JP2001138A JP113890A JPH02258765A JP H02258765 A JPH02258765 A JP H02258765A JP 2001138 A JP2001138 A JP 2001138A JP 113890 A JP113890 A JP 113890A JP H02258765 A JPH02258765 A JP H02258765A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の分野〕
この出願は、新規なセスキテルペン化合物およびそのよ
うな化合物を活性物質として含む組成物に関する。さら
に特に、この発明は、生物学的に活性なセスキテルペン
化合物の新しい種類、それらを含む薬剤学的組成物、該
化合物および該組成物の製造方法、並びにそれらを使用
する方法に関する。
うな化合物を活性物質として含む組成物に関する。さら
に特に、この発明は、生物学的に活性なセスキテルペン
化合物の新しい種類、それらを含む薬剤学的組成物、該
化合物および該組成物の製造方法、並びにそれらを使用
する方法に関する。
ウィルス性疾病の予防および抑制は、ヒトにとって第一
に重要であり、多くの研究が、抗ウイルス手段の開発に
費やされている。ウィルスを阻害、抑制または破壊する
ことを補助する一定の方法および化学組成物が開発され
ているが、しかし、さらに追加の方法および抗ウイルス
性組成物が必要である。
に重要であり、多くの研究が、抗ウイルス手段の開発に
費やされている。ウィルスを阻害、抑制または破壊する
ことを補助する一定の方法および化学組成物が開発され
ているが、しかし、さらに追加の方法および抗ウイルス
性組成物が必要である。
ある天然物および微生物は、多様かつ有用な生物学的活
性を何する化学的分子の有力な供給源である。海綿動物
は、そのような供給源であることがわかっており、海綿
動物から誘導された有機化合物を開示する多くの刊行物
が発行されている。
性を何する化学的分子の有力な供給源である。海綿動物
は、そのような供給源であることがわかっており、海綿
動物から誘導された有機化合物を開示する多くの刊行物
が発行されている。
これらの刊行物は、５ｅｈｅｕｅｒ、Ｐｊ、Ｅｄ、、Ｍ
ａｒｊｎｅ Ｎａ−ｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｅ
ｒ−ｓｐｅｃｔｌｖｅｓ；Ａｃａｄｅｓｌｃ Ｐｒｅｓ
ｓ、Ｎｅｖ Ｙｏｒｋ、１９７８．Ｖｏｌ。
ａｒｊｎｅ Ｎａ−ｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｅ
ｒ−ｓｐｅｃｔｌｖｅｓ；Ａｃａｄｅｓｌｃ Ｐｒｅｓ
ｓ、Ｎｅｖ Ｙｏｒｋ、１９７８．Ｖｏｌ。
１、 ｐｐ １７５−２４０；Ｆａｕｌｋｎｅｒ、Ｄ、
Ｊ、、Ｎａｔ Ｐｒｏｄ、Ｒｅｐ、１９８７．４．５３
９−５７６およびその中で引用された参考文献；Ｕｅｍ
ｕｒａ、Ｄ、ｅｔ ａｌ、、Ｊ、＾ａ、ｃｈｅｍ、ｓｏ
ｃ、、１９８５．１０７．４７９６−４７９８；ｌ＋１
Ｉｎａｌｃ、Ｌ、ｃｔ ａｌ、、Ｐｏｒｔｓｃｈｒ、Ｃ
ｈｃｉ、ｏｒｇ、Ｎａ−ｔｕｒｓｔ、１９７Ｂ、３３．
１−７２を含んでいる。
Ｊ、、Ｎａｔ Ｐｒｏｄ、Ｒｅｐ、１９８７．４．５３
９−５７６およびその中で引用された参考文献；Ｕｅｍ
ｕｒａ、Ｄ、ｅｔ ａｌ、、Ｊ、＾ａ、ｃｈｅｍ、ｓｏ
ｃ、、１９８５．１０７．４７９６−４７９８；ｌ＋１
Ｉｎａｌｃ、Ｌ、ｃｔ ａｌ、、Ｐｏｒｔｓｃｈｒ、Ｃ
ｈｃｉ、ｏｒｇ、Ｎａ−ｔｕｒｓｔ、１９７Ｂ、３３．
１−７２を含んでいる。
この発明は、供給源になる物質として海綿生物を利用し
、かつ新規な合成的製造方法で補うことにより、この技
術に生物学的活性化合物の新しい種類および抗ウィルス
剤として有用な新しい薬剤学的組成物を提供している。
、かつ新規な合成的製造方法で補うことにより、この技
術に生物学的活性化合物の新しい種類および抗ウィルス
剤として有用な新しい薬剤学的組成物を提供している。
この発明のその他の利点および応用範囲は、以下詳細な
説明から明らかになるであろう。しかしながら、この発
明の好ましい実施例を示すこの詳細な説明は、例示とし
てだけ与えられていることを理解しなければならない。
説明から明らかになるであろう。しかしながら、この発
明の好ましい実施例を示すこの詳細な説明は、例示とし
てだけ与えられていることを理解しなければならない。
なぜなら、この発明の精神および視点の範囲内における
多様な変化および変更が、この説明から明らかになるか
らである。
多様な変化および変更が、この説明から明らかになるか
らである。
この発明の目的は、以下の一般式に従う構造を有する生
物学的に活性な化合物の新規な種類を提供することによ
り達成される。
物学的に活性な化合物の新規な種類を提供することによ
り達成される。
Ｙ Ｗ −ＣＩ（２−３−−ｊ＋＋叫 −笥一コー
ｚ −−〇）（２−チレ６−σ２−α２−であり、ま
たＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６、Ｒ７−Ｈまたは低級
アルキルである）上述のような新しい化合物の発明によ
る発見の結果として、当業者は、この明細書等に記載さ
れたような方法および他の方法を用いて、これらの化合
物を入手可能な原料物質から製造することができる。好
ましい具体例において、該化合物は実質的に純粋な状ｆ
ｉ（例えば、少なくとも９５％の純度）である。
ｚ −−〇）（２−チレ６−σ２−α２−であり、ま
たＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６、Ｒ７−Ｈまたは低級
アルキルである）上述のような新しい化合物の発明によ
る発見の結果として、当業者は、この明細書等に記載さ
れたような方法および他の方法を用いて、これらの化合
物を入手可能な原料物質から製造することができる。好
ましい具体例において、該化合物は実質的に純粋な状ｆ
ｉ（例えば、少なくとも９５％の純度）である。
この明細書に具体的かつ完全に記載されているように、
この発明は薬剤学的組成物も含む。例えば、活性成分を
含有する抗ウイルス性組成物であり、該組成物は、有効
ｊｌ（好ましくは、全組成物に対して約０１１〜４５重
量％、特に、約１〜２５重量％ｂ／ｖ ）の１以上の上
記一般式を有する化合物および無毒性の薬剤学的に許容
可能な担体または稀釈剤を含有する。
この発明は薬剤学的組成物も含む。例えば、活性成分を
含有する抗ウイルス性組成物であり、該組成物は、有効
ｊｌ（好ましくは、全組成物に対して約０１１〜４５重
量％、特に、約１〜２５重量％ｂ／ｖ ）の１以上の上
記一般式を有する化合物および無毒性の薬剤学的に許容
可能な担体または稀釈剤を含有する。
この明細書に具体的かつ完全に記載されているように、
この発明はこの発明の新しい化合物および組成物の製造
方法、および例えば、ウィルスを阻害または破壊する方
法等のそれらの使用方法も含む。
この発明はこの発明の新しい化合物および組成物の製造
方法、および例えば、ウィルスを阻害または破壊する方
法等のそれらの使用方法も含む。
この発明によれば、ウィルスを阻害および破壊する方法
は、この発明の新しい薬剤学的組成物のを動量を宿主に
投与することを含んでいる。
は、この発明の新しい薬剤学的組成物のを動量を宿主に
投与することを含んでいる。
この発明の化合物、組成物および方法の特定な実施例の
好ましい具体例を参照することにより、この発明のさら
に完全な理解が得られる。この実施例は、例えば、ケミ
カルサブライノーウス（ｃｈｅ−ｍｌｃａｌ ５ｕｐｐ
ｌｙｈｏｕｓｅ）のような知られている供給源から入手
し得る物質および試薬の使用を含むことがこの技術の同
業者に明らかになるだろう。それゆえ、それらについて
期待される詳細な説明は提供しない。
好ましい具体例を参照することにより、この発明のさら
に完全な理解が得られる。この実施例は、例えば、ケミ
カルサブライノーウス（ｃｈｅ−ｍｌｃａｌ ５ｕｐｐ
ｌｙｈｏｕｓｅ）のような知られている供給源から入手
し得る物質および試薬の使用を含むことがこの技術の同
業者に明らかになるだろう。それゆえ、それらについて
期待される詳細な説明は提供しない。
この発明の新しい化合物の調製方法の一つは、バチャス
トレラ属（ｇｅｎｕｓ Ｐａｃｈａｓｔｒｅｌｌａ）
（クロリスチダ（Ｃｈｏｒｌｓｔ！ｄａ）目）の海綿
生物からの抽出を含む。この証拠試料は、Ｉｎｄｉａｎ
Ｒｌｖｅｒ Ｃｏ−ａｓｔａｌ Ｚｏｎｅ Ｍｕｓｅ
ｕｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｂｒａｎｃｈ Ｏｃｅａｎ−ｏｇ
ｒａｐｈｌｃ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ１ｏｎ ａｔ Ｆｔ、
Ｐｌｅｒｃｅ、Ｐｌｏｒｌｄａに証明番号５ＰＢＥ １
Ｏ−ＸＩ−８４−（−３（ｌ ヨび５ＰＢＥ １Ｏ−Ｘ
ｌｌ−８４−３−３２で寄託されている。
トレラ属（ｇｅｎｕｓ Ｐａｃｈａｓｔｒｅｌｌａ）
（クロリスチダ（Ｃｈｏｒｌｓｔ！ｄａ）目）の海綿
生物からの抽出を含む。この証拠試料は、Ｉｎｄｉａｎ
Ｒｌｖｅｒ Ｃｏ−ａｓｔａｌ Ｚｏｎｅ Ｍｕｓｅ
ｕｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｂｒａｎｃｈ Ｏｃｅａｎ−ｏｇ
ｒａｐｈｌｃ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ１ｏｎ ａｔ Ｆｔ、
Ｐｌｅｒｃｅ、Ｐｌｏｒｌｄａに証明番号５ＰＢＥ １
Ｏ−ＸＩ−８４−（−３（ｌ ヨび５ＰＢＥ １Ｏ−Ｘ
ｌｌ−８４−３−３２で寄託されている。
実施例 １
この実施例は、以下の一般式を有するこの発明の化合物
ｌおよび２の調製に関する。：バハマのキュブキャイ（
Ｃｕｂ Ｃａｙ）、水深２５００フイートで、バーブル
エクトゾーム（ｐｕｐｕｌｅ ｅｃｔｏ−ｓｏｍｅ）お
よびグレイエンドシーム（ｇｒａｙ ｅｎｄｓｏ＊ｅ）
を有する無定形海綿生物バチャステレラ ｓｐ、を採集
した。該海綿生物（１０−４ト８４−３−３０）を生物
学的定量し、次いで、直ちに冷凍した。その後、冷凍し
また試料を細く砕き、ミキサーを用いてメタノールとホ
モジネートした。この溶液を濾過し、新しいメタノール
に浸し、濾過した。合わせた抽出液を、減圧下、３０℃
で蒸発させ、薄い茶色の残渣を得た。連続して、この薄
い茶色の残渣をヘキサンおよび塩化メチレンと共に細く
すりつぶし、２つの抽出物を得た。その両者ともに、単
純ヘルペスウィルス１型（ＩＩＳＶ−１）および水泡性
口内炎ウィルス（ＶＳＶ）に対する抗ウィルス活性を示
した。再抽出物のＴＬＣ試験は、本質的に同一の化合物
であることを明らかにし、且つ両者は同じ不快臭を有し
た。ゆえに、これらを合わせて抽出物■を得た。
ｌおよび２の調製に関する。：バハマのキュブキャイ（
Ｃｕｂ Ｃａｙ）、水深２５００フイートで、バーブル
エクトゾーム（ｐｕｐｕｌｅ ｅｃｔｏ−ｓｏｍｅ）お
よびグレイエンドシーム（ｇｒａｙ ｅｎｄｓｏ＊ｅ）
を有する無定形海綿生物バチャステレラ ｓｐ、を採集
した。該海綿生物（１０−４ト８４−３−３０）を生物
学的定量し、次いで、直ちに冷凍した。その後、冷凍し
また試料を細く砕き、ミキサーを用いてメタノールとホ
モジネートした。この溶液を濾過し、新しいメタノール
に浸し、濾過した。合わせた抽出液を、減圧下、３０℃
で蒸発させ、薄い茶色の残渣を得た。連続して、この薄
い茶色の残渣をヘキサンおよび塩化メチレンと共に細く
すりつぶし、２つの抽出物を得た。その両者ともに、単
純ヘルペスウィルス１型（ＩＩＳＶ−１）および水泡性
口内炎ウィルス（ＶＳＶ）に対する抗ウィルス活性を示
した。再抽出物のＴＬＣ試験は、本質的に同一の化合物
であることを明らかにし、且つ両者は同じ不快臭を有し
た。ゆえに、これらを合わせて抽出物■を得た。
同じ場所で、同様の方法で採取したその他の海綿生物（
１０−ＸＩ−８４−３−３２）を同様に処理し、薄い茶
色の残渣を得た。さらに抽出して、ヘキサン抽出液およ
び塩化メチレン抽出液を得た。両者ともに生物学的に活
性であり、両者を抽出物■として合わせた。
１０−ＸＩ−８４−３−３２）を同様に処理し、薄い茶
色の残渣を得た。さらに抽出して、ヘキサン抽出液およ
び塩化メチレン抽出液を得た。両者ともに生物学的に活
性であり、両者を抽出物■として合わせた。
抽出物！からの残渣をシリカゲルのカラム上で、塩化メ
チレンで、次いで、メタノールの割合を増加した塩化メ
チレンで展開してクロマトグラフにかけた。分画（抽出
物■から８１、抽出物■から１４０）を回収し、それら
のＴＬＣ挙動に従って合わせた− Ｍ１３０１１： Ｃ
Ｈ２ＣＩ２ （２：９ｇ）で展開された分画１２〜２４
を、ＰＴＬＣ（Ｍｅｚ ＣＯ：ｃ６Ｉｔ ａ ： １
：３）にかけ、ｌおよび２を得た。
チレンで、次いで、メタノールの割合を増加した塩化メ
チレンで展開してクロマトグラフにかけた。分画（抽出
物■から８１、抽出物■から１４０）を回収し、それら
のＴＬＣ挙動に従って合わせた− Ｍ１３０１１： Ｃ
Ｈ２ＣＩ２ （２：９ｇ）で展開された分画１２〜２４
を、ＰＴＬＣ（Ｍｅｚ ＣＯ：ｃ６Ｉｔ ａ ： １
：３）にかけ、ｌおよび２を得た。
化合物１は、光沢のある針状結晶である。融点１２９℃
； ［α］ ”ｏ ＋４８．８ ＠（ｃｌ、７．ＣＨＣｈ
）；ＵＶλｌ１ａｘ （Ｅｔ ２０）２０４．２１７ｎ
ｓ；ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）３４１４．１６５７．１４７
７．１３３ＬＬ２２８ｃｍ −’； ’ ＨＮＭＲ（２
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ６．８０（ｂｒｄ、Ｊ
＝ ４Ｈ２，Ｃ２０ｅｘｃｈ）、８．ｌｌ（ｂｒ ｔ＋
Ｃ２０ｅｘｃｈ）。
； ［α］ ”ｏ ＋４８．８ ＠（ｃｌ、７．ＣＨＣｈ
）；ＵＶλｌ１ａｘ （Ｅｔ ２０）２０４．２１７ｎ
ｓ；ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）３４１４．１６５７．１４７
７．１３３ＬＬ２２８ｃｍ −’； ’ ＨＮＭＲ（２
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ６．８０（ｂｒｄ、Ｊ
＝ ４Ｈ２，Ｃ２０ｅｘｃｈ）、８．ｌｌ（ｂｒ ｔ＋
Ｃ２０ｅｘｃｈ）。
５．８３（ｄ、 Ｊ ＝ （ＩＲ２）、４．７８
（Ｓ）、４．５４（１）、４．５４（Ｓ）、３゜２８（
ｍ）、２．１５（ｄ、 Ｊ −（１１１２）、２．１５
−１．１１（１）２．１５．１．５０．０．９２（Ｓ）
、０．８４（Ｓ）；”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ ］ ）１７５．７（ｓ）、１６５．５（ｓ）、
１５４．８（ｓ）、１４８．２（ｓ）、１１７．０（ｄ
）、１０８．７（ｔ＞、５３．０（ｄ）、５１．２（ｄ
）、４１．４（ｔ）、３８．８（ｔ）、３５．３（ｓ）
、３４．３（ｔ）、３１．７（ｔ）、３１．２（ｔ）、
２８．２（ｔ）、２７．７（ｑ）。
（Ｓ）、４．５４（１）、４．５４（Ｓ）、３゜２８（
ｍ）、２．１５（ｄ、 Ｊ −（１１１２）、２．１５
−１．１１（１）２．１５．１．５０．０．９２（Ｓ）
、０．８４（Ｓ）；”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ ］ ）１７５．７（ｓ）、１６５．５（ｓ）、
１５４．８（ｓ）、１４８．２（ｓ）、１１７．０（ｄ
）、１０８．７（ｔ＞、５３．０（ｄ）、５１．２（ｄ
）、４１．４（ｔ）、３８．８（ｔ）、３５．３（ｓ）
、３４．３（ｔ）、３１．７（ｔ）、３１．２（ｔ）、
２８．２（ｔ）、２７．７（ｑ）。
２７．４（ｔ）、２５．７（Ｑ）、２３．７（ｔ）、２
３．０（ｔ）、１７．８（Ｑ）、ＥＩＭＳｔｎ／ ｚ
３４Ｂ（Ｍ、ｌＯ，ａｌｓｏ ｂｙ ＰＤＭＳ）
、３１３（５）、２２１（１１）。
３．０（ｔ）、１７．８（Ｑ）、ＥＩＭＳｔｎ／ ｚ
３４Ｂ（Ｍ、ｌＯ，ａｌｓｏ ｂｙ ＰＤＭＳ）
、３１３（５）、２２１（１１）。
２１８（９）、１７Ｂ（２Ｂ）、１２９（１００）、９
５（８０）； ＨＥＲＩＭＳ ｖｈｌ ｚ１２９．
１０２９ （Ｃ６Ｌ３Ｎ２０は１２９．１０２７）Ｃ２
１Ｎ３４ Ｎ２０２ （Ｍ）の計算値：３４Ｂ、２Ｂ
２０、実測値３４８．２８１６（ＨＥＩ？１Ｍ５）化合
物２は無色粒状固体であり、約１０％の化合物１を含ん
でいる。融点１２１−１２３℃；［ａ］”Ｄ ＋７５．
４°（ｅｌ、１．ｃｌＩｃｈ ）：ＵＶλ ｓａｗ（Ｅ
ｔｚ Ｏ） ２０５．２１７ｎｉ：ＩＲ（ＣＩＣｌ３
）３４１４．１Ｂ５７，１４７７．１３３０．］２３０
ｅｙｉ −’； ’ ＩＩＮＭＲ（２００ＭＩＩｚ、Ｃ
ＤＣｌ ｉ ）δ７．２７（ｔ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）、８
．１１９（ｂｒ ｄ、Ｊ −５１１Ｚ、 Ｃ２０ｅｘｃ
ｈ）、５．５４（ｂｒｓ）、５．２１（ｔ）、４．４５
（＋ｓ）、３．１７（＊）、２．０８（ｓ）、１．５７
（ｄ。
５（８０）； ＨＥＲＩＭＳ ｖｈｌ ｚ１２９．
１０２９ （Ｃ６Ｌ３Ｎ２０は１２９．１０２７）Ｃ２
１Ｎ３４ Ｎ２０２ （Ｍ）の計算値：３４Ｂ、２Ｂ
２０、実測値３４８．２８１６（ＨＥＩ？１Ｍ５）化合
物２は無色粒状固体であり、約１０％の化合物１を含ん
でいる。融点１２１−１２３℃；［ａ］”Ｄ ＋７５．
４°（ｅｌ、１．ｃｌＩｃｈ ）：ＵＶλ ｓａｗ（Ｅ
ｔｚ Ｏ） ２０５．２１７ｎｉ：ＩＲ（ＣＩＣｌ３
）３４１４．１Ｂ５７，１４７７．１３３０．］２３０
ｅｙｉ −’； ’ ＩＩＮＭＲ（２００ＭＩＩｚ、Ｃ
ＤＣｌ ｉ ）δ７．２７（ｔ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）、８
．１１９（ｂｒ ｄ、Ｊ −５１１Ｚ、 Ｃ２０ｅｘｃ
ｈ）、５．５４（ｂｒｓ）、５．２１（ｔ）、４．４５
（＋ｓ）、３．１７（＊）、２．０８（ｓ）、１．５７
（ｄ。
Ｊ −１，９１１ｚ）、０．８３（ｓ）、０．７７（ｓ
）；１３ＣＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣｌ り １
７［ｉ、０（Ｓ）、１６５．９（Ｓ）、１５５．１（Ｓ
）、１．３５．７（Ｓ）、 １２０．２ （ｄ） 、
１１７．４ （ｄ） 、５１．５（ｄ） 、４８．８（
ｄ） 、４１．８ （ｔ）、４１．２（ｔ） 、３２．
３ （ｔ） 、３１．６ （ｔ）、３１．３ （ｔ）
、 ２８．９ （ｔ）、２８．６ （ｔ） 、２７Ｊ（
ｔ） 、２７．３ （（１） 、 ２７．２（ｔ）、２
３．２ （ｑ） 、 ２２．７（ｔ）、 １８．２（ｑ
）。
）；１３ＣＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣｌ り １
７［ｉ、０（Ｓ）、１６５．９（Ｓ）、１５５．１（Ｓ
）、１．３５．７（Ｓ）、 １２０．２ （ｄ） 、
１１７．４ （ｄ） 、５１．５（ｄ） 、４８．８（
ｄ） 、４１．８ （ｔ）、４１．２（ｔ） 、３２．
３ （ｔ） 、３１．６ （ｔ）、３１．３ （ｔ）
、 ２８．９ （ｔ）、２８．６ （ｔ） 、２７Ｊ（
ｔ） 、２７．３ （（１） 、 ２７．２（ｔ）、２
３．２ （ｑ） 、 ２２．７（ｔ）、 １８．２（ｑ
）。
ＥＩＭＳ ｍ／ ｚ ３４Ｂ（Ｍ、３．ａｌｓｏ ｂｙ
ＰＤＭＳ）、２２１（１７）、２ＨＩ（４） 、２１
７（１０） 、 １７１ （１４） 、 １７０ （２
４） 、１２９ （７５） 、 ９５ （１００） ：
ＩＩＥＲＩＭＳ Ｉ／ Ｚ１２９．ＬＯ３０（Ｃ６ＨＩ
ｓ Ｎ２０ Ｉｔ １２９．１０２７＞、９５．０４９
７（Ｃ６Ｉ７０は９５．０４９８）ＣＨＩ Ｈｓ４Ｎｔ
０２（Ｍ）の実測値：３４８．２Ｂ１９ＣＨＥＲ１）
Ｉｓ） 実施例２ この実施例は、以下の一般式ををするこの発明の化合物
３の調製に関する。
ＰＤＭＳ）、２２１（１７）、２ＨＩ（４） 、２１
７（１０） 、 １７１ （１４） 、 １７０ （２
４） 、１２９ （７５） 、 ９５ （１００） ：
ＩＩＥＲＩＭＳ Ｉ／ Ｚ１２９．ＬＯ３０（Ｃ６ＨＩ
ｓ Ｎ２０ Ｉｔ １２９．１０２７＞、９５．０４９
７（Ｃ６Ｉ７０は９５．０４９８）ＣＨＩ Ｈｓ４Ｎｔ
０２（Ｍ）の実測値：３４８．２Ｂ１９ＣＨＥＲ１）
Ｉｓ） 実施例２ この実施例は、以下の一般式ををするこの発明の化合物
３の調製に関する。
実施例１に示すように抽出物Ｉから誘導された分画２５
〜４２を、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフ （
ＨＱ２ＣＯ：Ｃ６Ｈｂ ： ３ニア）にかけた後、Ｍ
ｅＯＨ： Ｃ１ｈ Ｃ１□（３：９７）で展開し、異性
体１．２および３の混合物を得た。
〜４２を、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフ （
ＨＱ２ＣＯ：Ｃ６Ｈｂ ： ３ニア）にかけた後、Ｍ
ｅＯＨ： Ｃ１ｈ Ｃ１□（３：９７）で展開し、異性
体１．２および３の混合物を得た。
化合物３は、無色のガム状物である。ｌ Ｒ（ＣＨＣ１
ｉ ） ３４１４．２９５０．１８５１．１５４０
．１５００．１４７０ｃｍ −’、 ’ ＨＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ りδ６．８５（ｄ、Ｊ
＝４１（ｚ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）、１３．２１（ｂｒ ｔ
、 Ｃ２０ｃｘｃｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ）、４．５
３（ｍ）、４．５１（ｂｒ ｓ）、３．２５（ｉ）、２
．２５−０．９０（ａ）０．９Ｌ（ｄ、 Ｊ−ＧＨｚ）
、０．９０（ｓ）、０．８８（ｓ）；”ＨＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１） １７５．６（ｓ）、１７１．
８（ｓ）、１４９．４（ｓ）、１０１１．８（Ｌ）、５
４．０（ｄ）、 ５２．０（ｄ）、 ４４．７ （Ｌ）
、４２．２（Ｌ） 、 ３６．１（Ｌ）、 ３５．２
（ｓ） 、 ８４、９ （ｔ）、 ３２．３ （ｔ）、
３Ｊ、７（ｔ）、８０．９（ｄ） 、 ２８．９（ｔ
） 、 ２７．９ （ｑ）、２７．９ （ｔ）、２８．
３ （Ｑ） 、２３．７ （ｔ）、２３．５ （Ｌ）
、１９．５ （Ｑ） ；ＰＤＭＳ ｔａｌ ｚ３４ｇ（
Ｍ）；ＦＡＢＭＳ ｓ／ ｚ３４９（Ｍ＋Ｉ）Ｃ２＋
１１ｉフＮ２Ｏ２の＝を算値 ：３４９．２８５４（Ｍ
＋Ｈ） 、実測値３４９．２８４３（ＩＩＲＦＡＢＭＳ
）実施例 ３ この実施例は、以下の一般式を有するこの発明の化合物
４および５の調製に関する。
ｉ ） ３４１４．２９５０．１８５１．１５４０
．１５００．１４７０ｃｍ −’、 ’ ＨＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ りδ６．８５（ｄ、Ｊ
＝４１（ｚ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）、１３．２１（ｂｒ ｔ
、 Ｃ２０ｃｘｃｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ）、４．５
３（ｍ）、４．５１（ｂｒ ｓ）、３．２５（ｉ）、２
．２５−０．９０（ａ）０．９Ｌ（ｄ、 Ｊ−ＧＨｚ）
、０．９０（ｓ）、０．８８（ｓ）；”ＨＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１） １７５．６（ｓ）、１７１．
８（ｓ）、１４９．４（ｓ）、１０１１．８（Ｌ）、５
４．０（ｄ）、 ５２．０（ｄ）、 ４４．７ （Ｌ）
、４２．２（Ｌ） 、 ３６．１（Ｌ）、 ３５．２
（ｓ） 、 ８４、９ （ｔ）、 ３２．３ （ｔ）、
３Ｊ、７（ｔ）、８０．９（ｄ） 、 ２８．９（ｔ
） 、 ２７．９ （ｑ）、２７．９ （ｔ）、２８．
３ （Ｑ） 、２３．７ （ｔ）、２３．５ （Ｌ）
、１９．５ （Ｑ） ；ＰＤＭＳ ｔａｌ ｚ３４ｇ（
Ｍ）；ＦＡＢＭＳ ｓ／ ｚ３４９（Ｍ＋Ｉ）Ｃ２＋
１１ｉフＮ２Ｏ２の＝を算値 ：３４９．２８５４（Ｍ
＋Ｈ） 、実測値３４９．２８４３（ＩＩＲＦＡＢＭＳ
）実施例 ３ この実施例は、以下の一般式を有するこの発明の化合物
４および５の調製に関する。
実施例１に示すように抽出物Ｉから誘導された分画４３
〜６１を、ＭｅＯＨ： ＣＨ２ＣＩ２ （１：２４）で
展開し、異性体４および５の混合物を得た。この混合物
をＰＴＬＣ（ＳＪＯｚ 、Ｍｅ ２ ＣＯ：Ｃｂ ＩＩ
６： ３ニア）およびＪ？Ｐ−１１ＰＬＣ（Ｉ２０：
ＭｅＯＨ：１：９）により精製し、硝酸銀含浸シリカゲ
ル（Ｍｅ、 Ｃｏ： Ｃｂ Ｈｂ ：３：１７ ）に
より分離して４および５を得た。
〜６１を、ＭｅＯＨ： ＣＨ２ＣＩ２ （１：２４）で
展開し、異性体４および５の混合物を得た。この混合物
をＰＴＬＣ（ＳＪＯｚ 、Ｍｅ ２ ＣＯ：Ｃｂ ＩＩ
６： ３ニア）およびＪ？Ｐ−１１ＰＬＣ（Ｉ２０：
ＭｅＯＨ：１：９）により精製し、硝酸銀含浸シリカゲ
ル（Ｍｅ、 Ｃｏ： Ｃｂ Ｈｂ ：３：１７ ）に
より分離して４および５を得た。
化合物４は、Ｃｂ Ｈｚ−ＥｔｏＡｃからの光沢のある
針状結晶である。融点９２〜９３℃； ［（２１”ｏ −３９，１” （Ｃ３，８，ＣＩＣｌ３
）；ＵＶλＩＩａｘ（Ｅｔ２０）２０５，２１７ｒｖ
：ＩＲ（ＣＨＣＩ ｓ ）３４０４，３０２２．１ＢＳ
２．１４９１．１２０３ｃｍ −’； ’ ＨＮ
ＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ） ） δ ６
．４５（ｄ。
針状結晶である。融点９２〜９３℃； ［（２１”ｏ −３９，１” （Ｃ３，８，ＣＩＣｌ３
）；ＵＶλＩＩａｘ（Ｅｔ２０）２０５，２１７ｒｖ
：ＩＲ（ＣＨＣＩ ｓ ）３４０４，３０２２．１ＢＳ
２．１４９１．１２０３ｃｍ −’； ’ ＨＮ
ＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ） ） δ ６
．４５（ｄ。
Ｊ ＝５）１ｚ、Ｉｈ Ｏｅｘｃｈ）、８．３５（
ｂｒ ｔ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）、５．８１（ｄ、 Ｊ
＝ く１Ｈｚ）、４．７８（ｂｒ ｓ）、４．
５２（ｂｒ ｓ）、４．３２（ｐ）。
ｂｒ ｔ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）、５．８１（ｄ、 Ｊ
＝ く１Ｈｚ）、４．７８（ｂｒ ｓ）、４．
５２（ｂｒ ｓ）、４．３２（ｐ）。
３．３６（１，０２０ｅｘｃｈ）、２．６０（ｓ）、２
．１６（ｓ）、２．１５（ｄ、Ｊ” （ＩＩ２）、２
．１５，２．１０−０．９０（１）、１．８０，０．９
１（Ｓ）、０．８７（ｓ）： １３ＣＮＭＲ（２００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）１７２．２（ｓ）、１６８
．９（ｓ）、１５５．０（ｓ）、１４８．５（ｓ）、１
１７．１（ｄ）、１０８．９（Ｌ）、５４．１（ｄ）、
４９．８（ｄ＞、４］、２（Ｌ）、３４．８（ｔ）、８
４．５（ｓ）、２８．４（ｔ）、２８．０（Ｌ）、２７
．３（ｑ）、２４．２（ｔ）、２４．０（ｑ）、２３．
３（ｔ）、２３．２（ｔ）、１８．２（１））、Ｅ！Ｍ
Ｓ ｗ／ ｚ ３３２（Ｍ、２．ａｌｓｏ ｂｙ ＦＤ
ＭＳ）、３１７ （３） 、２１８ （５） 、２０９
（２２） 、１５９（３９） 、 １１５（８７）９
５（１００） ；ＩＩＥＲＩＭＳ ｍ／ ｚｌ１５．０
８７２（Ｃｓ ｌｌ＋＋ Ｎ２０は１１５．０８７１）
、９５．０４９８ ｆｏｒ Ｃ６ＩＩ ７ ０Ｃ
２゜ｌ１ｉｚ Ｎ２０２ （Ｍ）の計算値：３３２．
２４６３ 実測値３３２．２４Ｂ２（ＨＥＲＩＭＳ）
化合物５は、無色結晶である。融点６７〜７０℃；［ａ
］ ２０Ｄ −５７，６＠（ｅｌ、７．ｃＨｃＩｉ
）：ＵＶ ｗａｘ （Ｅｔ２０）２０５．２１７ｎｍ；
ＩＲ（Ｃ）ＩＣＩ ３ ）３４０４．Ｉ２２，１１３６
２，１４９１．１２０３ｃｍ −’； ’ ）ＩＮＭＲ
（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３） ８．３３（ｄ、 Ｊ＝
５Ｈ１，Ｄ、 Ｏｅｘｃｈ）、５．９３（ｂｒ ｔ、
Ｃ２０ｅｘｃｈ）、５．８１（ｄＪ ＝ 〈１ｌｌ
ｚ）、５．３２（ｂｒ ｔ）、４．３２（ａ）、３．
３６（ｍ）、２．６１（１）、２．１５ （ｄ、
Ｊ −＜１１１２）、２．０１−０．９０（１）、１
．６８（ｄ、 Ｊ−（１１１ｚ）、０．９４（Ｓ）、
０．８９（Ｓ）、１′ＨＮＭＲ（２００Ｍｔｌｚ、ＣＤ
Ｃｌ、＞ １７２．９（ｓ）、１６７．７（ｓ）、１
５６．０（Ｓ）、１３８．５（Ｓ）、１２０゜９（ｄ）
、１１８．０（ｄ）、５０．７（ｄ）、４９．４（ｄ）
、４１．９（ｔ）、４１Ｂ（ｔ）、３３．０（ｔ）、３
２．０（ｓ）、２９．６（ｔ）、２８．０（ＣＩ）、２
７．９．２３．９（ｑ）、２１．４（ｔ）、２１．５（
ｔ）、１９．０（ｑ）、ＥＩＭＳ ｓ／ ｚ ８
３２（Ｍ。
．１６（ｓ）、２．１５（ｄ、Ｊ” （ＩＩ２）、２
．１５，２．１０−０．９０（１）、１．８０，０．９
１（Ｓ）、０．８７（ｓ）： １３ＣＮＭＲ（２００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）１７２．２（ｓ）、１６８
．９（ｓ）、１５５．０（ｓ）、１４８．５（ｓ）、１
１７．１（ｄ）、１０８．９（Ｌ）、５４．１（ｄ）、
４９．８（ｄ＞、４］、２（Ｌ）、３４．８（ｔ）、８
４．５（ｓ）、２８．４（ｔ）、２８．０（Ｌ）、２７
．３（ｑ）、２４．２（ｔ）、２４．０（ｑ）、２３．
３（ｔ）、２３．２（ｔ）、１８．２（１））、Ｅ！Ｍ
Ｓ ｗ／ ｚ ３３２（Ｍ、２．ａｌｓｏ ｂｙ ＦＤ
ＭＳ）、３１７ （３） 、２１８ （５） 、２０９
（２２） 、１５９（３９） 、 １１５（８７）９
５（１００） ；ＩＩＥＲＩＭＳ ｍ／ ｚｌ１５．０
８７２（Ｃｓ ｌｌ＋＋ Ｎ２０は１１５．０８７１）
、９５．０４９８ ｆｏｒ Ｃ６ＩＩ ７ ０Ｃ
２゜ｌ１ｉｚ Ｎ２０２ （Ｍ）の計算値：３３２．
２４６３ 実測値３３２．２４Ｂ２（ＨＥＲＩＭＳ）
化合物５は、無色結晶である。融点６７〜７０℃；［ａ
］ ２０Ｄ −５７，６＠（ｅｌ、７．ｃＨｃＩｉ
）：ＵＶ ｗａｘ （Ｅｔ２０）２０５．２１７ｎｍ；
ＩＲ（Ｃ）ＩＣＩ ３ ）３４０４．Ｉ２２，１１３６
２，１４９１．１２０３ｃｍ −’； ’ ）ＩＮＭＲ
（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３） ８．３３（ｄ、 Ｊ＝
５Ｈ１，Ｄ、 Ｏｅｘｃｈ）、５．９３（ｂｒ ｔ、
Ｃ２０ｅｘｃｈ）、５．８１（ｄＪ ＝ 〈１ｌｌ
ｚ）、５．３２（ｂｒ ｔ）、４．３２（ａ）、３．
３６（ｍ）、２．６１（１）、２．１５ （ｄ、
Ｊ −＜１１１２）、２．０１−０．９０（１）、１
．６８（ｄ、 Ｊ−（１１１ｚ）、０．９４（Ｓ）、
０．８９（Ｓ）、１′ＨＮＭＲ（２００Ｍｔｌｚ、ＣＤ
Ｃｌ、＞ １７２．９（ｓ）、１６７．７（ｓ）、１
５６．０（Ｓ）、１３８．５（Ｓ）、１２０゜９（ｄ）
、１１８．０（ｄ）、５０．７（ｄ）、４９．４（ｄ）
、４１．９（ｔ）、４１Ｂ（ｔ）、３３．０（ｔ）、３
２．０（ｓ）、２９．６（ｔ）、２８．０（ＣＩ）、２
７．９．２３．９（ｑ）、２１．４（ｔ）、２１．５（
ｔ）、１９．０（ｑ）、ＥＩＭＳ ｓ／ ｚ ８
３２（Ｍ。
２、ａｌｓｏ ｂｙ ＦＤＭＳ）、２０９（２０）
、１９Ｂ（１３）、１５Ｂ（３０）、１１５（５２）、
９５（１００）；ＨＥＲＩＭＳ ＋ｉ／ ｚ １１５．
０８７２１’ｏｒ Ｃｓ ＨｚＮ２ ０ ．９５．０
４Ｈｆｏｒ Ｃｂ １１７ ０ 。
、１９Ｂ（１３）、１５Ｂ（３０）、１１５（５２）、
９５（１００）；ＨＥＲＩＭＳ ＋ｉ／ ｚ １１５．
０８７２１’ｏｒ Ｃｓ ＨｚＮ２ ０ ．９５．０
４Ｈｆｏｒ Ｃｂ １１７ ０ 。
Ｃｚｏｔｌｉｚ Ｎ２０２ （Ｍ）の実測値： ３３
２．２４８５ （ＩＩＥＲＩ ＭＳ） 実施例４ この実施例は、下記の一般式を有するこの発明の化合物
６．７、および８に関する。
２．２４８５ （ＩＩＥＲＩ ＭＳ） 実施例４ この実施例は、下記の一般式を有するこの発明の化合物
６．７、および８に関する。
抽出物Ｉから実施例１に示すように誘導された（塩化メ
チレンで展開した）分画１〜１１は、油状物質を生じた
。この油状物質をさらに、シリカゲルカラムでクロマト
グラフにかけ、続いて、 ＨＰＬＣ（Ｓ１０２ 、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン：ｌ：４）により精製し、油状の異性
体６および７の混合物と、低融点固体の化合物８とを製
造した。
チレンで展開した）分画１〜１１は、油状物質を生じた
。この油状物質をさらに、シリカゲルカラムでクロマト
グラフにかけ、続いて、 ＨＰＬＣ（Ｓ１０２ 、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン：ｌ：４）により精製し、油状の異性
体６および７の混合物と、低融点固体の化合物８とを製
造した。
異性体６および７の混合物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを
使用して、硝酸銀含浸シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフにかけ、約５０の分画を回収し、一つ置きの分画を
、’ ＨＮＭＲスペクトル分析によりモニターした。こ
の方法で、６および７の純粋な試料を得た。７は最初に
展開された。
使用して、硝酸銀含浸シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフにかけ、約５０の分画を回収し、一つ置きの分画を
、’ ＨＮＭＲスペクトル分析によりモニターした。こ
の方法で、６および７の純粋な試料を得た。７は最初に
展開された。
化合物６は油状物である。； ［α］ ２０Ｄ、９Ｊｌ
。
。
（ｅｌ、５．ｃＩＩｃＩｉ ）；ＵＶλ ｗａｘ（Ｅｔ
２０） ２５５，２０３ｎｍ；ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３
） ２９５９．１６５３．ｔ８０６．１３９８ｃｍ −
’； ’ ＨＮＭＲ（２００Ｍｔｌｚ、ＣＤＣ１３）
５．２９（ｄ、 Ｊ −ｃＬＨｚ）、４．７８（ｓ）、
４．５４（ｓ）、２．５２（ｄ、 Ｊ −１７Ｈ２）、
１．９６（ｓ）、１．３６（Ｓ）、０．８７（Ｓ）、０
．８５（ｓ）：”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
１） １９２．９（ｓ）、１７２、５（ｓ） 、 １４
８．４（ｓ）、 １０９．１ （ｔ） 、 １０２．９
（ｄ） 、 ８２．８ （ｓ） 、 ５３．７ （ｄ）
、４６．０（ｔ） 、 ３８．４（ｔ）、 ３４．３
（ｔ）、 ３３．０ （ｓ） 、 ２８．１ （ｑ）
、２５．８（ｑ）、２４．１（ｔ）、２３．３（ｑ）、
ＥＩＭＳ ｔｓ／ ｚ ２７Ｂ（Ｍ。
２０） ２５５，２０３ｎｍ；ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３
） ２９５９．１６５３．ｔ８０６．１３９８ｃｍ −
’； ’ ＨＮＭＲ（２００Ｍｔｌｚ、ＣＤＣ１３）
５．２９（ｄ、 Ｊ −ｃＬＨｚ）、４．７８（ｓ）、
４．５４（ｓ）、２．５２（ｄ、 Ｊ −１７Ｈ２）、
１．９６（ｓ）、１．３６（Ｓ）、０．８７（Ｓ）、０
．８５（ｓ）：”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
１） １９２．９（ｓ）、１７２、５（ｓ） 、 １４
８．４（ｓ）、 １０９．１ （ｔ） 、 １０２．９
（ｄ） 、 ８２．８ （ｓ） 、 ５３．７ （ｄ）
、４６．０（ｔ） 、 ３８．４（ｔ）、 ３４．３
（ｔ）、 ３３．０ （ｓ） 、 ２８．１ （ｑ）
、２５．８（ｑ）、２４．１（ｔ）、２３．３（ｑ）、
ＥＩＭＳ ｔｓ／ ｚ ２７Ｂ（Ｍ。
５、ａｌｓｏ ｂｙ ＰＤＭＳ）、１２５（１００）、
９５（１４）、８５（４０＞、８１（２８）；）ＩＥＲ
ＩＭ！Ｉｆ ｓ／ Ｚ １２５．０６０１（Ｃ７）１９
０２は１２５．０６０２）。
９５（１４）、８５（４０＞、８１（２８）；）ＩＥＲ
ＩＭ！Ｉｆ ｓ／ Ｚ １２５．０６０１（Ｃ７）１９
０２は１２５．０６０２）。
Ｃｐｓ Ｈ２ｇＯ□ （Ｍ）の計算値：２７８．２０８
９ 実測値２７８．２０９１（ＨＥＲＩＭＳ） 化合物７は油状物である。； ［α］ ”ｏ −１００
，８（Ｃ５，Ｉｌ、ｃ）Ｉｃ１１ ）：ＵＶλ ｗａ
ｘ（Ｅｔ ２ ０） ２５５，２０２ｎｃｌＲ（Ｃ
ＨＣｈ ） ２５５９．１ｔ１５３．１８０６．１
３９６ｃ■ −’： ’ ＨＮＭＲ（２００Ｍ！ｌ
ｚ、ｃＤｃＩ ｓ ） ５．３０（ｔ）、５．２
９（ｄ−Ｊ −４Ｈｚ）。
９ 実測値２７８．２０９１（ＨＥＲＩＭＳ） 化合物７は油状物である。； ［α］ ”ｏ −１００
，８（Ｃ５，Ｉｌ、ｃ）Ｉｃ１１ ）：ＵＶλ ｗａ
ｘ（Ｅｔ ２ ０） ２５５，２０２ｎｃｌＲ（Ｃ
ＨＣｈ ） ２５５９．１ｔ１５３．１８０６．１
３９６ｃ■ −’： ’ ＨＮＭＲ（２００Ｍ！ｌ
ｚ、ｃＤｃＩ ｓ ） ５．３０（ｔ）、５．２
９（ｄ−Ｊ −４Ｈｚ）。
２．５２（ｄ、′Ｊ −１７Ｈｚ）、２．３２（ｄ、
Ｊ −１７Ｈｚ）、２．００−０．９０（ｍ）、１．９
８（ｓ）、１．８６ （ｄ、 Ｊ −１，８Ｈｚ）、
１．３８（ｓ） 、０．９１（ｓ）、０．８７（
ｓ）； ”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ］
）１９３．１（ｓ） 、 １７２．８（ｓ）、
１３８．３（ｓ）、１２１．１（ｄ＞＝１０３．８（ｄ
）、８３ゴ（ｓ）、４９．５（ｄ）、４５．９（Ｌ）、
３９．７（Ｌ）、３２．３（ｓ）、１２．２（Ｌ）、２
８．１ （Ｑ） 、 ２８．０ （Ｑ） 、２４．９（
ｔ）、２３．８（Ｑ） 、２３．８（Ｌ）、２２．０（
ｑ）、ＥＩＭＳ ｍ／ ｚ（ｒｅｌ Ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ） ２７８（Ｍ、８．ａ！ｓ。
Ｊ −１７Ｈｚ）、２．００−０．９０（ｍ）、１．９
８（ｓ）、１．８６ （ｄ、 Ｊ −１，８Ｈｚ）、
１．３８（ｓ） 、０．９１（ｓ）、０．８７（
ｓ）； ”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ］
）１９３．１（ｓ） 、 １７２．８（ｓ）、
１３８．３（ｓ）、１２１．１（ｄ＞＝１０３．８（ｄ
）、８３ゴ（ｓ）、４９．５（ｄ）、４５．９（Ｌ）、
３９．７（Ｌ）、３２．３（ｓ）、１２．２（Ｌ）、２
８．１ （Ｑ） 、 ２８．０ （Ｑ） 、２４．９（
ｔ）、２３．８（Ｑ） 、２３．８（Ｌ）、２２．０（
ｑ）、ＥＩＭＳ ｍ／ ｚ（ｒｅｌ Ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ） ２７８（Ｍ、８．ａ！ｓ。
ｂｙ ＰＤＭＳ）、２１Ｂ（３）、１ｅｔ（４）、１５
３（９）、ｆ３Ｂ（１３）、１２５（１００）； ＩＩ
ＩＥＲＩＭｓ ｍ／ Ｚ １５１．ｆ４Ｈ（Ｃ＋＋ １
１１９は１５１．１４８２）。
３（９）、ｆ３Ｂ（１３）、１２５（１００）； ＩＩ
ＩＥＲＩＭｓ ｍ／ Ｚ １５１．ｆ４Ｈ（Ｃ＋＋ １
１１９は１５１．１４８２）。
１２５．０６０１ ！’ｏｒ Ｃ７１１９０２Ｃｐ
ｓ １１２７１０２ （Ｍ）の実測値：２７８．２０
８９ （ＨＥＲＩＭＳ）化合物８は結晶性固体で、融点
は４４℃である；［α コ ”ｏ −１２１，８’
（Ｃ３，７，ｃＨｃｈ ）： υＶλ ｗａｘ
（Ｅｔ２ ０） ３１７．２２３ｎｍ；ＩＲ（ＣＤＣ
ｌ３ ）３０２４，１７０１，１Ｂ４５．１５５４．１
４５４ ｃ１’； ’ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ ＊ ）６５．７９（ｔ）、５．７８（ｄ、 Ｊ
−１，８Ｈｚ）、 ５．４３（ｄ、 Ｊ −１，８Ｈｚ
）、 ｓ。
ｓ １１２７１０２ （Ｍ）の実測値：２７８．２０
８９ （ＨＥＲＩＭＳ）化合物８は結晶性固体で、融点
は４４℃である；［α コ ”ｏ −１２１，８’
（Ｃ３，７，ｃＨｃｈ ）： υＶλ ｗａｘ
（Ｅｔ２ ０） ３１７．２２３ｎｍ；ＩＲ（ＣＤＣ
ｌ３ ）３０２４，１７０１，１Ｂ４５．１５５４．１
４５４ ｃ１’； ’ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ ＊ ）６５．７９（ｔ）、５．７８（ｄ、 Ｊ
−１，８Ｈｚ）、 ５．４３（ｄ、 Ｊ −１，８Ｈｚ
）、 ｓ。
３２（ｇ）、３．８０（ｓ）、２．２５−１．１１（ｍ
）、２．２１（ロ）、２．１２ （ｄ。
）、２．２１（ロ）、２．１２ （ｄ。
Ｊ −＜Ｉｌ２）、０．９４（Ｓ）、０１１８（Ｓ
）；”ＣＮＭＲ（２００Ｍ）Ｔｚ、ＣＤＣｌ ３
）１７１．０（Ｓ）、１８４．０（Ｓ）、１８０．０（
Ｓ）、１５０．５（Ｓ）、１３５．７（ｓ）、１２０．
３（ｄ）、１１６．４（ｄ）、１００．５（ｄ）、８７
．１（ｄ）、５５゜５（ｑ）、４８．［１（ｄ）、４２
．０（ｔ）、３２．３（ｔ）、３２．３（ｓ）、２９．
１（ｔ）、２７．３（ｑ）、２３．２（ｑ）、１９．２
（ｑ）、ＥＩＭＳ ｗ／ ｚ（ｒｅｌ １ｎｔｅ
ｎｓＨｙ）３１Ｂ （Ｍ、６．ａｌｓｏ ＦＤＭＳ
）３０１（１）、１８０（２０）、１５３（ｔｏ）、１
０９（２７）、１１１（８３）、４１（１００）Ｃ２０
Ｈ２＋１０３（Ｍ）の計算値：３Ｌ８．２０３８ 実
測値３１８．２０４２Ｏ４０（ＨＥＲＩ 実施例５ この実施例は、抽出物Ｈの詳細な研究に関する。
）；”ＣＮＭＲ（２００Ｍ）Ｔｚ、ＣＤＣｌ ３
）１７１．０（Ｓ）、１８４．０（Ｓ）、１８０．０（
Ｓ）、１５０．５（Ｓ）、１３５．７（ｓ）、１２０．
３（ｄ）、１１６．４（ｄ）、１００．５（ｄ）、８７
．１（ｄ）、５５゜５（ｑ）、４８．［１（ｄ）、４２
．０（ｔ）、３２．３（ｔ）、３２．３（ｓ）、２９．
１（ｔ）、２７．３（ｑ）、２３．２（ｑ）、１９．２
（ｑ）、ＥＩＭＳ ｗ／ ｚ（ｒｅｌ １ｎｔｅ
ｎｓＨｙ）３１Ｂ （Ｍ、６．ａｌｓｏ ＦＤＭＳ
）３０１（１）、１８０（２０）、１５３（ｔｏ）、１
０９（２７）、１１１（８３）、４１（１００）Ｃ２０
Ｈ２＋１０３（Ｍ）の計算値：３Ｌ８．２０３８ 実
測値３１８．２０４２Ｏ４０（ＨＥＲＩ 実施例５ この実施例は、抽出物Ｈの詳細な研究に関する。
ＴＬＣによりモニターしながら、海綿生物試料１０−Ｉ
ト８４−１１−３２からの残渣の一部をシリカゲルカラ
ム（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ−８０，２３０−４００メッシ
、 、８０ ｇ ；ＭｅＯＩＩ：ｅｌ１２ ＣＩ□１：
３９）上でクロマトグラフにかけた。分画１１〜２２を
合わせ、ＩＩＰＬＣ（ＳＩＯｚ 、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ
ａｎｅ：１：４）により再び精製し、６および７の混合
物および８を得た。硝酸銀含浸シリカ上でカラムクロマ
トグラフ（ＥｔＯ＾Ｃ＝ヘキサンゴ：２９）にかけて、
純粋な６および７を得た。
ト８４−１１−３２からの残渣の一部をシリカゲルカラ
ム（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ−８０，２３０−４００メッシ
、 、８０ ｇ ；ＭｅＯＩＩ：ｅｌ１２ ＣＩ□１：
３９）上でクロマトグラフにかけた。分画１１〜２２を
合わせ、ＩＩＰＬＣ（ＳＩＯｚ 、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ
ａｎｅ：１：４）により再び精製し、６および７の混合
物および８を得た。硝酸銀含浸シリカ上でカラムクロマ
トグラフ（ＥｔＯ＾Ｃ＝ヘキサンゴ：２９）にかけて、
純粋な６および７を得た。
分画２３〜２７を、ＰＴＬＣ（Ｍｅ２ＣＯ：Ｃ６ＩＩ
ｂ ：１：４）に続いて、硝酸銀含浸シリカカラムクロ
マトグラフ＜Ｈｅｚ ＣＯ二Ｃｂ Ｉｆ ｂ ： １
：４）にかけ、１および２を得た。
ｂ ：１：４）に続いて、硝酸銀含浸シリカカラムクロ
マトグラフ＜Ｈｅｚ ＣＯ二Ｃｂ Ｉｆ ｂ ： １
：４）にかけ、１および２を得た。
分画４８〜８０をＥｔＯＡ−ヘキサンから結晶化した後
、４＋５を含む光沢のある針状結晶を得た。この針状結
晶を硝酸銀含浸シリカカラムクロマトグラフ （Ｍｅｚ
ＣＯ：Ｃ，、Ｈ６：１５：８５）にかけ、４および５
を得た。
、４＋５を含む光沢のある針状結晶を得た。この針状結
晶を硝酸銀含浸シリカカラムクロマトグラフ （Ｍｅｚ
ＣＯ：Ｃ，、Ｈ６：１５：８５）にかけ、４および５
を得た。
この針状結晶からの母液の溶媒を蒸発させた後に得られ
た残渣を、分画８１〜１４０と合わせた。このゴム状物
をシリカカラムクロマトグラフ （にｅ２ＣＯ：Ｃ６Ｈ
６：３ニア）にかけ、純粋な７および異性体４および５
の混合物を得た。
た残渣を、分画８１〜１４０と合わせた。このゴム状物
をシリカカラムクロマトグラフ （にｅ２ＣＯ：Ｃ６Ｈ
６：３ニア）にかけ、純粋な７および異性体４および５
の混合物を得た。
実施例に
の実施例は、この発明の化合物の加水分解に関する。稀
釈したＢＮＩＩＣＩによる化合物１の一部の加水分解を
、密閉された薄壁ガラス管内で、１１０℃で２４時間行
った。溶媒を減圧下に５５℃で除去し、幾つかの化合物
（ＴＬＣ，５１０ｚ 、ＭａＯ旧ＣＨ２Ｃｈゴ：９３）
を含む無色の残渣を水に溶角ゲし、塩化メチレンで抽出
しｔ＝。この６機溶媒層から溶媒を除去し、続いて余剰
のエーテル性ジアゾメタンで処理することによって、メ
チルエステルが得られた。： ＦＤＭＳ、ＥＩＭＳ、２
５０（Ｍ）。乾燥した水層からＬ−リジン塩酸塩を得た
。白色粉末Ｈ［＋：ｒｌ ”Ｄ Ｃ１８，７’ （Ｃ７
，１，６Ｎ１１ＣＩ）；Ｒｆ＝０．１５ （Ｓ１０ｚ
、ｎ−ＢｕＯＪ［：Ａｃ０ＩＩ： １１２０：６：４：
１）、 Ｊ！！性な試料ノＲｒｆ＆と同一。ＰＤＭＳ
ｔｘ／ｚ １４７（Ｍｅｌｔ）；ＥＩＭＳ ｅｘ／
ｚ １４Ｂ。
釈したＢＮＩＩＣＩによる化合物１の一部の加水分解を
、密閉された薄壁ガラス管内で、１１０℃で２４時間行
った。溶媒を減圧下に５５℃で除去し、幾つかの化合物
（ＴＬＣ，５１０ｚ 、ＭａＯ旧ＣＨ２Ｃｈゴ：９３）
を含む無色の残渣を水に溶角ゲし、塩化メチレンで抽出
しｔ＝。この６機溶媒層から溶媒を除去し、続いて余剰
のエーテル性ジアゾメタンで処理することによって、メ
チルエステルが得られた。： ＦＤＭＳ、ＥＩＭＳ、２
５０（Ｍ）。乾燥した水層からＬ−リジン塩酸塩を得た
。白色粉末Ｈ［＋：ｒｌ ”Ｄ Ｃ１８，７’ （Ｃ７
，１，６Ｎ１１ＣＩ）；Ｒｆ＝０．１５ （Ｓ１０ｚ
、ｎ−ＢｕＯＪ［：Ａｃ０ＩＩ： １１２０：６：４：
１）、 Ｊ！！性な試料ノＲｒｆ＆と同一。ＰＤＭＳ
ｔｘ／ｚ １４７（Ｍｅｌｔ）；ＥＩＭＳ ｅｘ／
ｚ １４Ｂ。
化合物ｌの加水分解により得られたＬ−リジン塩酸塩を
ＩＮ ）Ｉｃ！ ｌ−ブタノール溶液に溶解し７、ガラ
ス瓶中で、Ｉ（１０℃、３０分間加熱した。得られた溶
液を、水浴上で減圧下に５０℃で蒸発させ、残った溶媒
を塩化メチレンと共沸させることにより除去し、ガム状
物を得た。このガム状物をトリフルオロアセトン無水物
で溶解した。このガラス瓶に蓋をし、油浴上で１３０℃
で１０分間加熱し、次いで冷却（室温）した。溶媒を除
去し、半鐘したＴＬＣ（ＳｆＯｚ 、Ｍｅａｌ： Ｃ１
（２ＣＩ２ ：Ｉ：９９）により精製し、Ｎ−ＴＦ八へ
−ブチルエステル誘導体を得た。
ＩＮ ）Ｉｃ！ ｌ−ブタノール溶液に溶解し７、ガラ
ス瓶中で、Ｉ（１０℃、３０分間加熱した。得られた溶
液を、水浴上で減圧下に５０℃で蒸発させ、残った溶媒
を塩化メチレンと共沸させることにより除去し、ガム状
物を得た。このガム状物をトリフルオロアセトン無水物
で溶解した。このガラス瓶に蓋をし、油浴上で１３０℃
で１０分間加熱し、次いで冷却（室温）した。溶媒を除
去し、半鐘したＴＬＣ（ＳｆＯｚ 、Ｍｅａｌ： Ｃ１
（２ＣＩ２ ：Ｉ：９９）により精製し、Ｎ−ＴＦ八へ
−ブチルエステル誘導体を得た。
稀釈した８Ｎ ＨＣＩによる２つの加水分解を１に従っ
て行い、その有機層を同様のメチルエステル（ＥＩＭＳ
）を提供する同じ方法で処理した。この乾燥した水層よ
り、Ｌ−リジン塩酸塩を得た。
て行い、その有機層を同様のメチルエステル（ＥＩＭＳ
）を提供する同じ方法で処理した。この乾燥した水層よ
り、Ｌ−リジン塩酸塩を得た。
稀釈した６Ｎ ＨＣＩによる３の加水分解を１の場合と
同様に行い、その有機層を、メチルエステルを与える同
じ方法で処理した。：ＥＩＭＳ ｍＨｚ ２５２゜この
乾燥した水層からＬ−リジン塩酸塩を得た。
同様に行い、その有機層を、メチルエステルを与える同
じ方法で処理した。：ＥＩＭＳ ｍＨｚ ２５２゜この
乾燥した水層からＬ−リジン塩酸塩を得た。
稀釈した６Ｎ ）ＩＣＩによる４の加水分解を１に従っ
て行い、この有機層を１および２からのと同じメチルエ
ステル（ＦＤおよびＥＩＭＳ）を与える同様の方法によ
り処理した。乾燥した水層から、Ｌ−オルニチン塩酸塩
が供給された。このＬ−オルニチン塩酸塩は、上記の１
からのリジンと同様にして、Ｎ−ＴＰＡ ｎ−ブチルエ
ステル誘導体に変換された。
て行い、この有機層を１および２からのと同じメチルエ
ステル（ＦＤおよびＥＩＭＳ）を与える同様の方法によ
り処理した。乾燥した水層から、Ｌ−オルニチン塩酸塩
が供給された。このＬ−オルニチン塩酸塩は、上記の１
からのリジンと同様にして、Ｎ−ＴＰＡ ｎ−ブチルエ
ステル誘導体に変換された。
以下のアッセイ法を、この発明の化合物の生物学的活性
を説明するために利用した。
を説明するために利用した。
！１ｓＶ−１およびｖＳ■に対する抗ウイルス性ディス
クアッセイ ＾、細胞培養株の維持 １、ウィルス ａ、単純ヘルペス１型（Ｈ９Ｖ−１）および水痘性口内
炎ウィルスは、ｃｖ−ｉ細胞系内で増殖する。
クアッセイ ＾、細胞培養株の維持 １、ウィルス ａ、単純ヘルペス１型（Ｈ９Ｖ−１）および水痘性口内
炎ウィルスは、ｃｖ−ｉ細胞系内で増殖する。
ＣＶ−ｔは、原始のアフリカングリーンモンキー細胞に
由来する繊維芽細胞様培養細胞である。
由来する繊維芽細胞様培養細胞である。
２、 ＣＶ−１細胞の増殖
ａ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、増殖培地）を含むイ
ーグルの最少必須培地（ＥＭＥＭ）４０ｍｌ中のＩＯＸ
１０６のＣＶ−１細胞で、１５０−ｃ−組織培徨フラ
スコをそれぞれ接種する。
ーグルの最少必須培地（ＥＭＥＭ）４０ｍｌ中のＩＯＸ
１０６のＣＶ−１細胞で、１５０−ｃ−組織培徨フラ
スコをそれぞれ接種する。
ｂ、該フラスコを接種して７日後に、細胞数は約４０〜
５０Ｘ １０６となる。この数に基づけば、このｃｖ−
ｉ細胞は７２時間の倍加時間（有する。
５０Ｘ １０６となる。この数に基づけば、このｃｖ−
ｉ細胞は７２時間の倍加時間（有する。
３、トリプシン処理
ａ、培地を無菌的に除去する。
ｂ、ｃａ＋十および１４ｇ＋十を含有しないダルベツコ
リン酸緩衝生理食塩水１０ｍ１で、細胞シートを２回す
すぐ。
リン酸緩衝生理食塩水１０ｍ１で、細胞シートを２回す
すぐ。
ｃ、）リブシン−ＥＤＴ＾混含物１．．５〜２．０ ｍ
ｌを加える。
ｌを加える。
ｄ、フラスコを室温で１０分間インキュベートする。
ｅ、フラスコを振とうする
ｆ、ＥＭＥＭ増殖培地１０ｍ１を加え、ピペッティング
により、細胞の塊を崩す。
により、細胞の塊を崩す。
ｇ、細胞を数える。
Ｂ、ウィルスアッセイのためのプレートの調製細胞濃度
ａ、細胞をＥＭＥＭで４Ｘ１０’細胞数／ｍｌに稀釈す
る。
る。
ｂ、各ウェルあたり０゜５ｍ１ｗを、２４−穴ウエルト
レイに接種する。細胞の濃度は、２Ｘ１０である。
レイに接種する。細胞の濃度は、２Ｘ１０である。
ｃ、３７℃、１．５時間インキュベートする。
ｄ、接種した日から数日間、このウェルは使用できる（
好ましくは２，３．または４）。
好ましくは２，３．または４）。
ｃ、ｃｖ−ｉ細胞におけルＩ（ＳＶ−１およびＶＳＶ
（７） ７−／ セイ プレート内におけるウィルスによるｃｖ−ｉの感染ａ、
ウェルから培地を除去する。
（７） ７−／ セイ プレート内におけるウィルスによるｃｖ−ｉの感染ａ、
ウェルから培地を除去する。
ｂ、少なくとも２５個から８０個を越えないウィルスの
プラーク形成単位（ＰＰＵ）でウェルを感染する。
プラーク形成単位（ＰＰＵ）でウェルを感染する。
Ｃ１感染させた細胞を３７℃で１．５時間インキュベー
トする。
トする。
ｄ、インキュベート終了時に、上清を注ぎ出す。
ｅ、メチルセルロース・オーバーレイ培地（ＭＣＯ）０
．５ｍｌを加える。ＭＣＯは、フェノールレッドを用い
ずに、４０００センチポアズのメチルセルロース１％を
用いて作られる保存培地である。ＰＢＳは、５％で使用
される。
．５ｍｌを加える。ＭＣＯは、フェノールレッドを用い
ずに、４０００センチポアズのメチルセルロース１％を
用いて作られる保存培地である。ＰＢＳは、５％で使用
される。
薬物の評価
ａ、薬物の評価のため、試験化合物的０．０２ｍ１でろ
紙デイスク（直径６ｍｍ）を濡らす。溶媒を、室温で２
０〜３０分間蒸発させ、次いで、ｃｖ−ｉ細胞、ウィル
スおよびＭＣＯを含むウェル中にディスクを置く。
紙デイスク（直径６ｍｍ）を濡らす。溶媒を、室温で２
０〜３０分間蒸発させ、次いで、ｃｖ−ｉ細胞、ウィル
スおよびＭＣＯを含むウェル中にディスクを置く。
ｂ１組織培養プレートを、３７℃で４８時間培養する。
Ｃ０４８時間後、ＮＲＭＣＯ０，５ｍｌを各ウェル上に
置＜ （ＮＲＭＣＯは、フェノールレッドを含有せず、
１ｍｌ当り０．１ｓ＋ｇの中性赤色色素および１５セン
チポアズのメチルセルロース２％を含有する保存オーバ
ーレイ培地である）。
置＜ （ＮＲＭＣＯは、フェノールレッドを含有せず、
１ｍｌ当り０．１ｓ＋ｇの中性赤色色素および１５セン
チポアズのメチルセルロース２％を含有する保存オーバ
ーレイ培地である）。
ｄ、プレートを３７℃でインキュベートし、後日判読し
た。抗ウィルス活性は、２つのパラメータから観察され
るべきである。その第一はプラーク数の実際の減少であ
り、第二はプラークの直径の減少である。
た。抗ウィルス活性は、２つのパラメータから観察され
るべきである。その第一はプラーク数の実際の減少であ
り、第二はプラークの直径の減少である。
薬物の活性の評価
抗ウィルス活性（ＡＶＡ）を０から÷＋◆まで評価する
。
。
＋＋＋−プラーク形成を５０〜７５％阻害＋＋ ＝ ２
５〜５０％阻害 ◆−〈２５％阻害 ロー阻害なし マウスコロナウィルス株Ａ５９に対する抗ウィルス活性 ＮＣＴＣ１４８９細胞（マウス肝細胞のクーロン）をマ
ウスコロナウィルスＡ５９で感染させる場合に、規制す
る細胞変性効果（ＣＰＥ）は、巨大細胞形成、細胞融解
および細胞破壊により特徴付けられる。
５〜５０％阻害 ◆−〈２５％阻害 ロー阻害なし マウスコロナウィルス株Ａ５９に対する抗ウィルス活性 ＮＣＴＣ１４８９細胞（マウス肝細胞のクーロン）をマ
ウスコロナウィルスＡ５９で感染させる場合に、規制す
る細胞変性効果（ＣＰＥ）は、巨大細胞形成、細胞融解
および細胞破壊により特徴付けられる。
感染されたＮＣＴＣ１４８９培養細胞において観察され
る細胞溶解は、１２時間以内に顕微鏡で観察でき、メチ
レンブルー色素で着色した場合は、この融合細胞は、定
着した細胞シート上に暗青色の焦点として肉眼で見るこ
とができる。感染後２４時間、細胞融解および細胞変性
効果は広範囲にわたり、そのアッセイは肉眼、顕微鏡の
どちらでも判読できる。抗ウィルス活性を有する化合物
゛は、薬物処理された培養株におけるＣＰＥと、未処理
の感染された細胞において観察されるＣＰＥを比較する
ことにより確認し得る。
る細胞溶解は、１２時間以内に顕微鏡で観察でき、メチ
レンブルー色素で着色した場合は、この融合細胞は、定
着した細胞シート上に暗青色の焦点として肉眼で見るこ
とができる。感染後２４時間、細胞融解および細胞変性
効果は広範囲にわたり、そのアッセイは肉眼、顕微鏡の
どちらでも判読できる。抗ウィルス活性を有する化合物
゛は、薬物処理された培養株におけるＣＰＥと、未処理
の感染された細胞において観察されるＣＰＥを比較する
ことにより確認し得る。
アッセイプロトコール
１、細胞
ＮＣＴＣクーロン １４６９．マウス肝、ＡＴＣＣＮｏ
、ＣＣｌ２．１の誘導体 ２、ウィルス コロナウィルスとして分類されるマウス肝炎ウィルス菌
株Ｍ）ＩＶ−Ａ５９ （ＡＴＣＣＮｏ、７８°４）３、
培地 増殖培地 ＮＣＴＣ１３５ １０％ウマ血清 ２％−グルタミン（２００■Ｍ） １％非必須アミノ酸（ＮＥＡ人）（ｌｏｏ ｘ）１％ピ
ルビン酸ナトリウム（１００ｍｇ／ｌ） ） （１０
０Ｘ） ゲンタマイシン５０ ｕ ｇ ／ ｍｌ維持培地 イーグルの平衡塩類溶液中のダルベツコ改変イーグル最
少必須培地（４５００１ｍｇ／ｊ！グルコース）（Ｄ−
ＥＭＥＭ） ５％ウシ胎児血清 ２％Ｌ−グルタミン（２００１Ｍ） １％非必須アミノ酸（ＮＥＡ＾）（１００ｘ）１％ピル
ビン酸ナトリウム（１００１ｇ／Ｉ ） （１００×
） ゲンタマイシン５０ｕｇ／ ｍｌ トリプシン溶液 ＣａＣｌ２およびＭｇＣ１，８８２０を含まないダルベ
ツコリン酸緩衝生理食塩水中のトリプシン０．５ｍｇ
／ ｍｌ、ＥＤＴ＾、４Ｎａ Ｏ，２ｍｇ／ ｍｌおよ
びグルコースｌ。
、ＣＣｌ２．１の誘導体 ２、ウィルス コロナウィルスとして分類されるマウス肝炎ウィルス菌
株Ｍ）ＩＶ−Ａ５９ （ＡＴＣＣＮｏ、７８°４）３、
培地 増殖培地 ＮＣＴＣ１３５ １０％ウマ血清 ２％−グルタミン（２００■Ｍ） １％非必須アミノ酸（ＮＥＡ人）（ｌｏｏ ｘ）１％ピ
ルビン酸ナトリウム（１００ｍｇ／ｌ） ） （１０
０Ｘ） ゲンタマイシン５０ ｕ ｇ ／ ｍｌ維持培地 イーグルの平衡塩類溶液中のダルベツコ改変イーグル最
少必須培地（４５００１ｍｇ／ｊ！グルコース）（Ｄ−
ＥＭＥＭ） ５％ウシ胎児血清 ２％Ｌ−グルタミン（２００１Ｍ） １％非必須アミノ酸（ＮＥＡ＾）（１００ｘ）１％ピル
ビン酸ナトリウム（１００１ｇ／Ｉ ） （１００×
） ゲンタマイシン５０ｕｇ／ ｍｌ トリプシン溶液 ＣａＣｌ２およびＭｇＣ１，８８２０を含まないダルベ
ツコリン酸緩衝生理食塩水中のトリプシン０．５ｍｇ
／ ｍｌ、ＥＤＴ＾、４Ｎａ Ｏ，２ｍｇ／ ｍｌおよ
びグルコースｌ。
ｌｓｇ／ｍ１
（ＰＢＳ）
メチレンブルー着色剤
メチレンブルー５ｇ／ｆ）
５０％エタノール：水
４、 ＮＣＴＣ１４６９細胞系の増殖
台せた培養株を、トリプシン溶液に簡単にさらし、その
プラスチックから細胞を取り除くためにフラスコを激し
く振とうする。１５０ｃｍフラスコにトリプシン溶液４
ｍｌを加え、より少ない細胞領域のために容量を減少
する。細胞保存のための副次培養株は、１５０ ｃシ組
織培養フラスコに、増殖培地４０ｍＩ中のＩＯＸ １０
６細胞で接種される。細胞は、週に２回だけ副次培養さ
れる。
プラスチックから細胞を取り除くためにフラスコを激し
く振とうする。１５０ｃｍフラスコにトリプシン溶液４
ｍｌを加え、より少ない細胞領域のために容量を減少
する。細胞保存のための副次培養株は、１５０ ｃシ組
織培養フラスコに、増殖培地４０ｍＩ中のＩＯＸ １０
６細胞で接種される。細胞は、週に２回だけ副次培養さ
れる。
５、抗ウイルスアッセイ
２４−ウェルプレート（ウェル直径ｌ６ＩＩＩ１１）は
、各ウェルごとに１ｍｌ中の７．５ ＸＩＯ’〜ｌＸｌ
０６細胞を接種された。プレートを５％ＣＯ２中、３７
℃で２４時間インキュベートする。増殖培地を取り除き
、。
、各ウェルごとに１ｍｌ中の７．５ ＸＩＯ’〜ｌＸｌ
０６細胞を接種された。プレートを５％ＣＯ２中、３７
℃で２４時間インキュベートする。増殖培地を取り除き
、。
該培養株を約１００感染量を含むように、カルシウムお
よびマグネシウムを有するＰＢＳに稀釈したＡｓ２０．
２ ｍｌで感染させる。プレートを５％ＣＯ２中、３７
℃で１時間インキュベートする。ウィルスの上清を取り
除き、保存培地のみ、または薬物溶液を含む培地に取り
替える。該薬物溶液は、ガラス管に稀釈した試料を加え
、溶媒を蒸発させることにより調製される。薬物物質を
溶解するために、各ガラス管あたりｌＯラムダのジメチ
ルスルホキシドを加え、そのガラス管に増殖培地１ ｍ
ｌを加える。
よびマグネシウムを有するＰＢＳに稀釈したＡｓ２０．
２ ｍｌで感染させる。プレートを５％ＣＯ２中、３７
℃で１時間インキュベートする。ウィルスの上清を取り
除き、保存培地のみ、または薬物溶液を含む培地に取り
替える。該薬物溶液は、ガラス管に稀釈した試料を加え
、溶媒を蒸発させることにより調製される。薬物物質を
溶解するために、各ガラス管あたりｌＯラムダのジメチ
ルスルホキシドを加え、そのガラス管に増殖培地１ ｍ
ｌを加える。
各ガラス管からの液体を、Ａ５９ウィルスで感染したＮ
ＣＴＣ１４６９細胞に移す。
ＣＴＣ１４６９細胞に移す。
細胞変性効果は１２時間以内に観察できる。固定および
メチレンブルー色素による染色の２４時間後、プレート
は常法により判読される。
メチレンブルー色素による染色の２４時間後、プレート
は常法により判読される。
薬物細胞毒性
細胞生存度は、薬物細胞毒性を決定するために使用され
る。
る。
ｉｏｏ％一完全な細胞破壊
７５９６一部分的な細胞破壊
５０％一部分的な細胞破壊
２５％一部分的な細胞破壊
０％−細胞毒性なし
抗ウィルス活性
＋＋＋ −ＣＰＥおよび細胞溶解なし
＋＋一部分的な阻害
十一部分的な阻害
＋／−−わずかな阻害
〇−保護なし
コントロールと比較したプラーク数において、＋＋−＋
−１００％減少、＋＋−７５９６減少、＋−５０％減少
、＋／−−２５％減少およびｍ−減少なしを用い、阻害
量からコントロールと比較したＣＰＥの減少パーセント
を見積もることにより、５０％最小阻止濃度（ＭＩ０５
０）が決定される。
−１００％減少、＋＋−７５９６減少、＋−５０％減少
、＋／−−２５％減少およびｍ−減少なしを用い、阻害
量からコントロールと比較したＣＰＥの減少パーセント
を見積もることにより、５０％最小阻止濃度（ＭＩ０５
０）が決定される。
丸
ｑ−・
１＋２
コ
４＋５
６ ＋ ７
Ｕ旦ヱク―。
ｇムユ 品込
１２ ＋＋＋
１２ ＋＋＋
１４ ＋＋
１４ ＋
「 −
表 ２
一一几ハ巨しユ
１４ ＋＋＋
１０ ＋＋＋
ｑムｕＡ！Ｉ！Ａ
１２ ＋
１２ ＋
１２ ＋＋
１２ ＋
−Ｊヒ乏Ｕ
Ｏ＋＋＋
０ ＋＋＋
である。ＣＶ−１は阻害範囲（ｍ１１）である。＾■＾
１よ上記のように測定した抗ウィルス活性である。
１よ上記のように測定した抗ウィルス活性である。
新しい化合物および該化合物を含む組成物の治療的適用
は、この技術における当業者１こ完全（こ知られている
か、または将来知られるであろうある適当な治療方法お
よび技術により完成されることが期待できる。さらに、
この発゛明の化合物は他のａ用な化合物および組成物の
調製のための出発物質または中間体としての用途を有し
ている。
は、この技術における当業者１こ完全（こ知られている
か、または将来知られるであろうある適当な治療方法お
よび技術により完成されることが期待できる。さらに、
この発゛明の化合物は他のａ用な化合物および組成物の
調製のための出発物質または中間体としての用途を有し
ている。
この発明に従えば、薬剤学的組成物は、活性成分として
１以上の有効量の新しい化合物と１以上の無毒性の薬剤
学的に許容可能な担体または稀釈剤からなる。この発明
に使用されるそのような担体等は、エタノール、ジメチ
ルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デ
ンプンおよび同等の担体および稀釈剤である。そのよう
な組成物が使用される条件の変化と共にその有効量も変
化するが、抗ウィルス活性に必要な最少量は、般に２５
〜５０プラ一ク形成単位のウィルスに対して５０〜２０
０μｇである。所望の治療学的処置のための投与量を投
与するために、この発明の新しい薬剤学的組成物は、担
体または稀釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、１以
上の前記新しい化合物を約０．１〜４５重量％、特に１
〜２５重量％だけ含ｑするのがａ利であろう。
１以上の有効量の新しい化合物と１以上の無毒性の薬剤
学的に許容可能な担体または稀釈剤からなる。この発明
に使用されるそのような担体等は、エタノール、ジメチ
ルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デ
ンプンおよび同等の担体および稀釈剤である。そのよう
な組成物が使用される条件の変化と共にその有効量も変
化するが、抗ウィルス活性に必要な最少量は、般に２５
〜５０プラ一ク形成単位のウィルスに対して５０〜２０
０μｇである。所望の治療学的処置のための投与量を投
与するために、この発明の新しい薬剤学的組成物は、担
体または稀釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、１以
上の前記新しい化合物を約０．１〜４５重量％、特に１
〜２５重量％だけ含ｑするのがａ利であろう。
出願人代理人 弁理士 鈴江 武彦
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式のいづれか一つで表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、 Ｘ＝▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ Ｙ＝−ＣＨ＿２−３−または▲数式、化学式、表等があ
ります▼ Ｚ＝−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｗ＝▲
数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、またＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
、Ｒ＾６、Ｒ＾７＝Ｈまたは低級アルキルである）（２
）下記一般式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘ＝▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ Ｙ＝−ＣＨ＿２−３−または▲数式、化学式、表等があ
ります▼ Ｚ＝−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり
、またＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
６、Ｒ＾７＝Ｈまたは低級アルキルである）（３）下記
一般式で表される請求項１記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘ＝▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ Ｙ＝−ＣＨ＿２−３−または▲数式、化学式、表等があ
ります▼ であり、またＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
、Ｒ＾６、Ｒ＾７＝Ｈまたは低級アルキルである）（４
）下記一般式で表される請求項１記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘ＝▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ Ｗ＝▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼ であり、またＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
、Ｒ＾６、Ｒ＾７＝Ｈまたは低級アルキルである）（５
）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に純粋な
化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （６）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に純
粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （７）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に純
粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （８）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に純
粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （９）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に純
粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （１０）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に
純粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （１１）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に
純粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２）下記一般式で表される請求項１記載の実質的に
純粋な化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （１３）活性成分として、組成物の全重量に対して約０
．１重量％ないし４５重量％の１以上の請求項１記載の
化合物と、無毒性の薬剤学的に許容可能な担体または稀
釈剤を含む薬剤学的組成物。 （１４）活性成分として、組成物の全重量に対して約０
．１重量％ないし４５重量％の１以上の請求項２記載の
化合物と、無毒性の薬剤学的に許容可能な担体または稀
釈剤を含む薬剤学的組成物。 （１５）活性成分として、組成物の全重量に対して約０
．１重量％ないし４５重量％の１以上の請求項３記載の
化合物と、無毒性の薬剤学的に許容可能な担体または稀
釈剤を含む薬剤学的組成物。 （１６）活性成分として、組成物の全重量に対して約０
．１重量％ないし４５重量％の１以上の請求項４記載の
化合物と、無毒性の薬剤学的に許容可能な担体を含む薬
剤学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/295,145 US4908445A (en) | 1989-01-09 | 1989-01-09 | Sesquiterpene compounds and pharmaceutical compositions containing same, from pachastrella sponges |
| US295,145 | 1989-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02258765A true JPH02258765A (ja) | 1990-10-19 |
Family
ID=23136419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001138A Pending JPH02258765A (ja) | 1989-01-09 | 1990-01-09 | セスキテルペン化合物および該化合物を含む薬剤学的組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908445A (ja) |
| EP (1) | EP0378352A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02258765A (ja) |
| CA (1) | CA2007403A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008509210A (ja) * | 2004-08-11 | 2008-03-27 | ケンブリッジ エンタープライズ リミティド | 抗炎症剤 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9000846D0 (en) * | 1990-01-15 | 1990-03-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0128651A3 (en) * | 1983-05-12 | 1987-01-07 | Warner-Lambert Company | Pyranones and related compounds and methods for their production and use |
-
1989
- 1989-01-09 US US07/295,145 patent/US4908445A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-09 EP EP19900300213 patent/EP0378352A3/en not_active Withdrawn
- 1990-01-09 JP JP2001138A patent/JPH02258765A/ja active Pending
- 1990-01-09 CA CA002007403A patent/CA2007403A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008509210A (ja) * | 2004-08-11 | 2008-03-27 | ケンブリッジ エンタープライズ リミティド | 抗炎症剤 |
| JP2012140444A (ja) * | 2004-08-11 | 2012-07-26 | Cambridge Enterprise Ltd | 抗炎症剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4908445A (en) | 1990-03-13 |
| EP0378352A3 (en) | 1990-12-05 |
| CA2007403A1 (en) | 1990-07-09 |
| EP0378352A2 (en) | 1990-07-18 |
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