JPH02264764A - 抗ウイルス性非環状ヌクレオシド及び非環状ヌクレオチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプリン及びピリミジン非環状ヌクレオシド及び
非環状ヌクレオチドに関する。これらの化合物は抗ウィ
ルス活性を持つ、これらの化合物は特にヘルペス群のウ
ィルスに特に有効であり、サイトメガロウィルス（ＣＭ
Ｖ）及び水痘−帯状ヘルペスウィルス（ＶＺＶ）並びに
ＨＴＬＶｎｌのようなレトロウィルスに対する特別な有
用性を持つ０本発明は前記化合物の製造方法、前記化合
物を含む医薬組成物及び前記化合物を用いる哺乳動物の
ウィルス感染の治療方法にも関する。

抗ウィルス活性を持つと主張される他のプリン及びピリ
ミジン誘導体が開示されでいる。バンプイツト（Ｐａｎ
ｄｉｔ）等はシンセティック・コミュニケーションズ（
Ｓ　ｙｎｔｈａｔｉｃＣａｍ　ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
）　（１９７２年）、２巻（６号）、３４５〜３５１ペ
ージに核酸塩基の４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメ
チル）ブチル誘導体の合成法を提示している。

ハブバーブ（Ｈａｇｂｅｒｇ）等（米国特許第４．４９
５，１９０号）、バーヘイド（Ｖａｒｈｅｙｄｅｈ）等
（米国特許第４，５６５，８６８号）、ブリスブ（Ｐ　
ｒｉｓｂａ）等（米国特許第４．５９０，２６９号）、
マックコス（ＭａｃＣｏｓｓ）等（米国特許第４，５７
９，８４９号）、及びジャーベスト（Ｊ　ａｒｖｅｓｔ
）等（欧州特許出願公開第１４１９２７号）による他の
文献は抗ウィルス活性を持つグアニンとプリン誘導体に
関する。

有効な抗単純ヘルペス剤の開発における継続的な関心と
水痘−帯状ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、
エプスタイン−バールウィルスのようなりＮＡウィルス
及びＨＴＬＶｍのようなレトロウィルスの治療及び又は
予防に有効な薬品の開発に対する増大する必要性が、本
発明の化合物の開発という結果になった。

本発明の化合物は式 及びその医薬的に受容可能な塩として表すことができ１
式中、Ｂはプリン、置換されたプリン、ピリミジン又は
置換されたピリミジン（ここでプリン又はピリミジンの
置換基はアミノ基、水酸基、ハロゲン、チオ基又はアル
キル部分が炭素数１〜６のアルキルチオールから選択さ
れたものである）のような核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）中に
存在する複素環塩基の一つに関連し、 Ｒ１はフッ素、塩素、水酸基、又は炭素数１〜６のアル
コキシ基又は式 ％式％ （式中Ｒ４とＲ″は水素又は医薬的に受容可能なカチオ
ンである）のホスフェート基であり、 Ｒ３とＲ３は独立に水酸基又は炭素数１〜６のアルコキ
シ基又は式 ％式％ （式中Ｒ４とＲ“は水素又は医薬的に受容可能なカチオ
ンである）のホスフェート基であり、又は Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの二つは共に式（式中Ｒ４は
水素又は医薬的に受容可能なカチオンである）のホスフ
ェート基を形成する。

本発明の９−　［（３−置換−３−ヒドロキシメチル−
４−ヒドロキシ）ブチルコグアニン化合物を製造する反
応式は次のとおりである。

反応式　■ ジエステル化合物■は還元されてジオール化合物■にな
る０次いでジオール化合物■をアセトニド■の形成によ
り選択的に保護し、次にオゾン分解と還元により化合物
Ｖが形成される０次いで化合物Ｖをそのトシル誘導体■
に変換し、このものを置換されたグアニン■と反応させ
、■のアルキル化により■が形成される０次いで化合物
■を加水分解してアセトニド保護基を除き、グアニンの
６−ベンジルオキシ基を６−オキソ官能基に変換する。

上に示した反応式は核酸としてグアニンを使用している
が、他のプリン、置換されたプリン、ピリミジン及び置
換されたピリミジンも使用することができ、本発明の一
部分とみなす、プリン及び置換されたプリン、ピリミジ
ン及び置換されたピリミジンは核酸の通常の複素環塩基
と定義され、アデニン、グアニン、シトシン、チミン及
びウラシルを含むが、それのみに限定されるものではな
い。

、又本発明の化合物はそれらのサイクリックモノホスフ
ェート誘導体も含む、これらのサイクリックモノホスフ
ェート誘導体は種々な方法で形成することができ、それ
にはオルソクロロフェニルホスホロジクロリデートを使
用する化合物■の直接リン酸化と引き続く標準の水素添
加条件による脱保護基１例えばパラジウム又は白金のよ
うな貴金属触媒の存在下で水素ガスによる水素添加が含
まれる。

上で定義したようなりで示されるプリ ン、置換されたプリン、ピリミジン及び置換されたピリ
ミジンはプリン、置換されたプリン、ピリミジン及び置
換されたピリミジンの種々の位置から側鎖に付着するこ
とができるが、プリンの好ましい位置は９位であり、ピ
リミジンの好ましい位置は１位である。

用語「医薬的に受容可能なカチオン」は生物学的有効性
と遊離化合物の特性を持つカチオンであり、そして生物
学的又はその他で望ましくなくはないようなカチオンを
表す、これらのカチオンの例はナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムの
イオン、並びに当該技術分野で公知の任意の他の受容可
能なカチオンを含む。

次の化合物は本発明の化合物の代表的なものである。

９−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−
メトキシ）ブチルコグアニン９−　［（４−ヒドロキシ
−３−フルオロ−３−ヒドロキシメチル）ブチルコグア
ニン９−　［（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル）ブチルコグアニン ９−　［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３
−メトキシ）ブチルコグアニンサイクリックモノホスフ
ェート ９−［（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−３−ヒドロキ
シメチル）ブチルコグアニンサイクリックモノホスフェ
ート ９−　［（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ル）ブチルコグアニンサイクリックモノホスフェート ９−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−
メトキシ）ブチル］アデニン９−［（４−ヒドロキシ−
３−フルオロ−３−ヒドロキシメチル）ブチル］アデニ
ン９−　（（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル）プチルコアデニン ９−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−
メトキシ）ブチル］アデニンサイクリックモノホスフェ
ート ９−［（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−３−ヒドロキ
シメチル）ブチル］アデニンサイクリックモノホスフェ
ート ９−　［（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ル）ブチル］アデニンサイクリックモノホスフェート １−［：（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３
−メトキシ）ブチル］シトシン１−［（４−ヒドロキシ
−３−フルオロー３−ヒドロキシメチル）ブチル］シト
シン１−　［（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル）プチルコシトシン １−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−
メトキシ）ブチル〕シトシンサイクリックモノホスフェ
ート １−［（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−３−ヒドロキ
シメチル）ブチル］シトシンサイクリックモノホスフェ
ート １−Ｃ（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
）ブチル］シトシンサイクリックモノホスフェート 本発明の好ましい化合物はＢがアデニ ン、グアニン、シトシン、チミン又はウラシルであり、
Ｒ１が水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フッ素又
は塩素であり、Ｒ３とＲ１が水素であるか又は共に−ｏ
ｐｏ、ｏ−を形成する式１の化合物である。特に好まし
い化合物はＢがグアニン又はシトシンであり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は上で定義したような化合物である。

この発明の他の態様において、式 （式中Ｂ、Ｒ″　Ｒ２及びＲ３は上で定義したとおりで
ある）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、及び
そのための医薬的に受容可能な担体を含む医薬組成物又
は製剤が提供される。特別な態様においては、医薬組成
物は式 （式中Ｂ、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は上で定義したとおりで
ある）の化合物を有効単位投与形態で含むものである。

ここで使用する用語「有効単位投与量 （ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ）　Ｊ
または「有効単位量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｕｎｉｔ　
ｄｏｓｅ）Ｊはインビボでウィルス性生物に対して有効
であるために十分な予め決められた抗ウイルス量を意味
する。医薬的に受容可能な担体は医薬°の投与の目的に
有用な材料であり、活性成分と調和する固体、液体又は
気体材料であることができる。

これらの医薬組成物は体内又は体外ウィルス感染のいず
れの治療に使用するかによって、非経口的又は経口的に
与え、生薬又はペッサリーとして使用し、軟膏、クリー
ム、ニー〇ゾル又は粉末として局所的に使用し、もしく
は点眼剤又は点鼻剤等として与えることができる。

体内感染の場合、組成物は遊離塩基として哺乳動物ｋｇ
当たり約０．１ないし２５０ｍｇ。

好ましくはｋｇ当たり１．０〜５０　ｍ　ｇとじて計算
した用量水準で経口的又は非経口的に投与し、又人間で
は単位投与形態で使用し、例えば単位用量当たり１〜２
５０ｍｇの量で一日に３回又は４回投与する。

経口投与用のためには、微粉末又は顆粒は希釈剤、分散
剤及び／又は界面活性剤を含むことができ、又ドラフト
（ｄｒａｕｇｈｔ）中、水中又はシロップ中に、乾燥状
態でカプセル中又はサシニー中に、もしくは非水性溶液
又は懸濁液中に（懸濁剤を含有させることができる）、
錠剤中に（結合剤と滑沢剤を含有させることができる）
、もしくは水又はシロップ中の懸濁液中に配合すること
ができる。所望により又は必要により、香味剤、防腐剤
、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含有させることができる
０錠剤又は顆粒が好ましく、これらは被覆することがで
きる。

非経口投与又は眼の感染に対する点滴剤としての投与の
ためには、化合物は水溶液中に約０．１〜１０％、より
好ましくは０．１〜７％、最も好ましくは０．２％（ｗ
／ｖ）の濃度で配合することができる。溶液は抗酸化剤
、緩衝剤等を含むことができる。

他に眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染の治
療のためには、組成物は局所用軟膏又はクリームとして
患者の体の感染部位に塗布するのが好ましい０例えば、
化合物は水溶性軟膏基剤で作った軟膏中で、又は水中油
型クリーム基剤で作ったクリーム中で約０．１〜１０％
、好ましくは０．１〜７％、最も好ましくは１％（ｗ／
ｖ）の濃度で与えることができる。

次の実施例は本発明の化合物と組成物の製造を例証する
ものである。すべての温度は℃で表す。

工程Ａ 清浄なナトリウム（９，７４ｇ、０．４２ｍｏｌｅ）を
無水ＥｔＯＨ（１２４ｍｇ）に添加し、混合物を還流下
で沸騰させ透明な溶液を得た。エチルメトキシアセテー
ト（５０，０ｇ、Ｑ、４２　　ｍｏｌｅ）と　ジエチル
カーボネート（３５０■Ｑ、　２．８９　ｍｏｌｅ）を
添加し、溶液を１時間３０分ゆっくり蒸留し約２１０ｍ
Ωを除いた０反応混合物はこの場合１２０“でナトリウ
ム塩のスラリーであった。混合物を２３＠に冷却し伊過
した。固体をベンゼンで洗浄し、２５°１０．２５ｍｍ
で乾燥して黄褐色粉末（ｓｏ、７５ｇ）を得た。その全
量をベンゼン（２００ｍｇ）に懸濁した。砕氷（１００
ｇ）を添加し４Ｎ−ＨｌＳＯ，水溶液でｐＨ２に調節し
た。有機相を飽和ＮａＣＱ水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥し、ｔｐ過し蒸発して油状物を得、これを減圧
下で蒸留した（３３．８７ｇ、　ｂｐ：　７３−７６°
７０．４ｍ　ｍ　、’ｎ　、”°：１．４２２２（文献
値、ｂＰ＝９５”　／３ｍｍ、ｎ、”°：１．４２２９
））。

ＴＬＣ（シリカＧＦ、ヘキサン１５０％ＥｔＯＡｃ）は
工２染色により２つの生成物がＲｆｏ、６８及び０．８
４であることを示した。ＵＶとＣｅ　（Ｓ　０４）ａ炭
化のいずれもより極性の成分のみを検出した。ＮＭＲ（
ＣＤＣＱ、）は明らかに生成物が混合物であることを示
し、その一部分（２９，ｌＯｇ）をシリカ上クロマトグ
ラフにより分離した。ヘキサン／１５％ＥｔＯＡｃによ
り極性の少ない成分（１８，２５ｇ）が溶離され、Ｅｔ
ＯＡｃにより極性の高い成分（９，４３ｇ）が溶離され
た。各々を減圧下で蒸留して無色の油状物を得た。極性
の低い生成物はジエチルメトキシマロネート（１７，３
８ｇ）であり、ｂｐ：６９＠１０．２ｍｍ、　ｎ、””
　：１．４１７５であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．）、　　δ：１．３１　（ｔ。

６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、［（：Ｈ３］　＊）；　　３．５２
（δ、３Ｈ，ＯＣＲ，）；　４．２９　（ｑ、４Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ−［０ＣＨｚｌ　ｚ）：　４．４１　（δ。

ＩＨ，ＣＨ） 元素分析（Ｃｓ　Ｈ１４０ｇとして）：計算値　Ｃ，５
０，５２；　　Ｈ，７，４２実測値　Ｃ，５０，４０；
　　Ｈ，７，１６極性の高い生成物はエチル２．４−ジ
メトキシアセトアセテート（７，９９％）であり。

ｂｐ：　　７　３”　　／　０．２＋ｇｎ、　　ｎ、”
°　：ｌ、４２９７であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）、δ：１．３２　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ｃＨ，）：　　３．４３　（ｓ。

３　Ｈ＝　０ＣＨｉ）；　　３．４９　　（ｓ　−３Ｈ
−ＯＣＲ，）：４．３１　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

ＯＣＨ，）：　４．３５　（ｓ　、２Ｈ，ＣＨ，）；４
．４６　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ） 元素分析（Ｃｓ　Ｈ１４０ｓとして）：計算値　Ｃ，５
０，５２：　　Ｈ，７，４２実測値　Ｃ，５０，５８；
　　Ｈ，７，５９ヘキサン中２．５Ｍ　ｎＢｕＬｉ　（
３５，８ｍｍ。

８９　、４　ｍ　ｍｏｌｅ）を２２＠で磁気的に撹拌し
ている無水ｔａｒｔＢｕＯＨ（８５ｍｌり中ジエチルメ
トキシマロネート（１７，０ｇ。

８９．４　ｍ　ｍｏｌｅ）の溶液に皮下注射器でゴム栓
を通して１０分間にわたって滴下添加した。極めて激し
い反応を水浴中で冷却することにより制御した。水浴を
そのままにして再蒸溜した臭化アリ／Ｌｚ（８，５１ｍ
Ｑ、９８．３ｍｍｏｌｅ）を同じ方法で４分間にわたっ
て添加した。更に１０分抜水浴を除き、混合物を室温で
１時間静置すると結晶スラリーとなった。混合物をエー
テル（５００ｍｆｉ）と水（１００＋Ｑ）の間で分配し
１Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、伊過し７０°／　１００　ｍ
　ｍで蒸発して淡黄色油状物（１９，７０ｇ）を得た。

ＴＬＣ（シリカＧＦ、ヘキサン／２５％ＥｔＯＡｃ、Ｃ
ｅ　（ＳＯ２）、）はＲｆｏ、６０の単一スポットであ
った。一部分を減圧下で蒸溜し、ｂｐ：　１１０°／３
．５ｍｍ、ｎ、””：１．４３１０であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）、　　δ：１．３０　Ｄｔ６Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ、［ＣＨ，１２）；　　２．８４（ｍ、２Ｈ
，ＣＨ２）：　　４．２７　（ｑ、４ＨｔＪ＝７Ｈｚ、
　　［０ＣＨｚｌｔ）；　　５．１４　　（ｍ。

２Ｈｅ　　＝ＣＨ，）；　　　５．７５　　（ｍ＋　　
ＩＨｅ＝ＣＨ−） 元素分析（Ｃｔ□Ｈ１，Ｏ，として）：計算値　Ｃ，５
７，３８；　　Ｈ，７，８８実測値　Ｃ，５７，１６；
　　Ｈ，７，７７エ程Ｂ 工１１Ａの生成物ジエチルアリルメトキシマロネート（
１９，７ｇ、８５　、５　ｍ　ｍｏｌｅ）　　をＴ　Ｈ
Ｆ　（Ａ　１ｄｒｉｃｈ）中水素化リチウムアルミニウ
ムの１．０Ｍ溶液（５３０ｍ＜１）に速い流れで３０分
間にわたって添加した。激しい発熱反応を還流コンデン
サと時々水浴を使用して制御した。完了した反応溶液を
３０分間かけて室温まで冷却し１次いで複合物を極めて
激しく撹拌して最初のゼラチン様塊から最後の顆粒状沈
殿にいたるまでこれを分散しながら飽和Ｎ　ａ　Ｃ中水
（４００ｍＱ）水浴を滴下添加することにより分解した
。Ｍｇ５Ｏ。

（１，ＯＯｇ）を添加後、混合物を２５°に冷却しも濾
過した。不溶物をエーテル（２Ｘ　１００ｍＱ）で洗浄
し、合併した有機溶液を蒸発して残留物を得、これを蒸
溜して無色油状物（１０，０ｇ）　、　ｂｐ：　８８＠
１０．１ｍｍ、ｎ、２４°：１．４７０６であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）、δ：　２．２７　（ｄ。

２ＨＩ　Ｊ＝８Ｈ２＃　ＣＨに　３−２１（ｂｒ　５ｔ
２Ｈ９［ＯＲ３ｚ）：　　３．３４　（ｓ、３Ｈ。

０ＣＲ３）；　３．６４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ。

［ＣＨＡｏｌり：　　３．７２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２
Ｈｚ、［ＣＨＢＯ］、）；　　５．１４　（ｍ。

２Ｈ，＝ＣＨ５）；　　５．７８　（ｄａｔ、ＩＨ。

Ｊ＝８．９及び１７Ｈｚ、＝ＣＨ−） 元素分析（Ｃ６Ｈ１４ｏ３・０．３ｏ　Ｈ２Ｏとして）
： 計算値　Ｃ，５５，４６：　　Ｈ，９，７１実測値　Ｃ
，５５，４４；　　Ｈ，９，７３工程Ｃ ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（８８−ｇ）を１０倍
過剰の新しく蒸溜した２、２−ジメトキシプロパン（７
２ｍＱ）中工程Ｂの生成物２−アリル−２−メトキシプ
ロパン−１，３−ジオール（８，８８ｇ）の溶液に２３
１で添加した。１時間後溶液を新鮮な５％ ＮａＨＣＯ，水（５ｍ１２）と共に振盪し、次いで飽和
ＮａＣ中水（２０ｍＱ）を添加し混合物を再び振盪した
。下の水層を棄て、有機相を更に飽和ＮａＣ中水（２０
ｍＱ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、（濾過し、６
０’／１２０ｍｍで蒸発して無色の油状物を得た。５〜
１２０ｍｍの圧力でこの生成物の蒸溜を試みたが、著し
いかつ消えにくい泡立ちのため断念した。しかしながら
大気圧下での蒸溜で無色の油状物を得、これを容易に再
蒸溜して高収率で５−アリル−２，２−ジメチル−５−
メトキシ−１，３−ジオキサン（９，１７ｇ）　を得、
ｂｐニア６〜７７”／４．５ｍｍ、ｎ、２３°：１．４
４３０であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）、　δ：１．４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）：　１．４３（ｓ、３ＨＩ　ＧＨ，）；
２．３６　　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）　　：　　３．３３
　　（ｓｔ３Ｈ，０ＣＨ３）；　　３．６９　　（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝１１．９　Ｈｚ　＝　　［ＣＨＡＯ］　２）
；　３，７６　　（ｄ　。

２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、　　［ＣＨａＯ］　ｚ）；５
　、１５（ｒｎ　＋　２　Ｈｔ　＝ＣＨ１）　；　　５
−Ｂ　Ｏ（ｒｎ。

ＬＨ，＝ＣＨ−） 元素分析（Ｃ工。Ｈ□、Ｏ３として）：計算値　Ｃ，６
４，４９；　　Ｈ，９，７４実測値　Ｃ，６４，１７；
　　Ｈ，９，６０工程Ｄ ５−アリル−２，２−ジメチル−５−メトキシ−１，３
−ジオキサン（８，８７ｇ。

４７　、６　ｍ　ｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１４０
ＩＩＱ）に溶解し、溶液をＭｅＯＨ／氷浴中で一１５°
に冷却した＊　Ｗｅｌｓｂａｃｈ　Ｔ　８１６発生機（
約０．７ｍｍｏｌｅ　Ｏ，／分）からの０□７０゜の気
流を多孔質ガス導入管を通して溶液にバブリングし、出
発物質（Ｒ＋０．６７）の消失をＴＬＣ（シリカＯＦ、
ヘキサン／２５％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　、Ｃ６（Ｓ　０４
）　ｚ）で監視した。

６５分抜水、の通気を停止した。オシニドの溶液に過剰
のＴＨＦ中１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム（４６
ｍｌ）をＭ　ｅ　ＯＨ／氷中で撹拌し冷却しながら２０
°の反応温度を越えない速度で添加し、１５分を要した
。２２°で１０分後反応複合物を飽和ＮａＣｆ１水（４
６ｍｍ）を冷却し激しく機械的に撹拌しながら滴下添加
することにより分解した−　ＭｇＳ　Ｏ４（１０ｇ　）
を添加し混合物をチ過した。固体をエーテル（２Ｘ　５
０ｍＱ）で洗浄し、合併した有機溶液を蒸発して残留物
を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフ（ＥｔＯＡ
ｃ、０〜５％Ｍ　ｅ　ＯＨ１著しいテーリングを伴う）
して単一スポットの物質（６，７９ｇ）（ＴＬＣ，シリ
カＧＦ、ＥｔＯＡｃ、Ｃａ（Ｓｏ、）、、ＲｆＯ，３９
）を得、これを蒸溜して無色油状物（５，０９ｇ）を得
、ｂｐ二８４’　１０．１６ｍｍ、ｎ、”：１．４５５
４であった。

ＮＭＲＣＣＤＣＱ、）、　δ：１．４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ，）；　　１．４４（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）：
１．８１　　（ｔ、２Ｈ，、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ，）
；２．７５　　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）　　；　　
３．３８（ｓ　、３Ｈ，ＯＣＨ，）　　；　３．７７　
　（ｔ　、２Ｈ。

Ｊ＝６．０　　Ｈｚ、ＯＣＨ，）　　；　　３．７５　
　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ　＝　１２．４　　Ｈｚ　、　　［ＣＨＡＯ］
　−）；３．８８　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝１２．４　
　Ｈｚ。

［ＣＨ！１０１　ｚ） 元素分析（Ｃ，Ｈｌ、０４として）： 計算値　Ｃ，５６，８２；　　Ｈ，９，５４実測値　Ｃ
，５６，７２；　　Ｈ，９，４９工程Ｅ シーブ乾燥したピリジン（６，５ｍＡ）中工程りの生成
物２．２−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−
５−メトキシ−１，３−ジオキサン（１，ＯＯｇ、５　
、３　ｍ　ｍｏｌｅ）の溶液を磁気撹拌しながら水浴中
で冷却し、再結したｐ−トルエンスルホニルクロリド（
１，ＯＯｇ、５．３　ｍｍｏｌｅ）を分割して３分間に
わたって添加した。更に１０分抜水浴を除き、反応混合
物を２時間室温になるまで静置した０次いで混合物をエ
ーテル（６０ｍｍ）と水（２０ｍｍ）の間で分配した。

有機相を新鮮な５％Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水（１０ｍｍ）、
水（１０ｍｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、」過
し蒸発した。粗生成物を石油エーテル／エーテル、１　
：　１　（２５＋１０ｍｍ）と共に振盪し、透明な上澄
液相を痕跡量のオレンジ色ガムから傾瀉して分離した１
合併した抽出液を蒸発して無色の粘稠な油状物（１，７
１ｇ）を得た。ＴＬＣ（シリカＧＦ１ヘキサン１５゜％
Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　、　Ｃｅ　（Ｓ　０４）　＊）は単
一スポット（Ｒ，０，５９）であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）、δ：１．３６　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）；　１，３９（ｓ、３Ｈ，ＣＭ、）；１
．９３　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ，）：２．
４５　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３，ＴｓＣＨ，）；３．２５　
　（ｓ　＝　３　Ｈ−０ＣＨ３）　　：　３．６３（ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝１２．ＩＨｚ、［ＣＨＡＯ］−）；３．７
４　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　＝１２．１Ｈｚ。

［ＣＨａＯ］　２）　　；　　４．１３　　（ｔ　−２
Ｈ＋　　Ｊ　＝６．９Ｈｚ、ＯＣＨ，）；　７．３６及
び７．８０（ＡＢｑ、４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）工
程Ｆ ５７％水素化ナトリウム油分散物（０，３８ｇ、９．０
ｍｍｏ　ｌ）を乾燥Ｎ２ガス下２２″でモレキュラーシ
ーブ乾燥ＤＭＦ（２５ｍｍ）中２−アミノ−６−ベンジ
ルオキシプリン（１，４３ｇ、５．９ｍｍｏ　ｌ）の磁
気的に撹拌した溶液に添加した沸騰が止まった時（２０
分）、シーブ乾燥ＤＭＦ（５ｍｍ）中工程Ｅの生成物２
，２−ジメチル−５−メトキシ−５−（２−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシエチル）−１，３−ジオキサン（１
，７０ｇ。

４．９ｍｍｏ　１）の溶液を添加し、撹拌を一晩（１５
時間）継続した０次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ　（２
００ｍりと水（５０ｍ　Ａ　）の間で分配した。有機相
を更に水（２Ｘ　２５ｍ　Ｑ　）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
３０４）Ｌ、伊過し　６０＠１０．５ｍｍで蒸発して粘
着性の結晶残留物（２，２４ｇ）を得、これをシリカゲ
ル（２００ｇ）の４．２Ｘ３６．５のカラム上でＣＨＣ
Ｑ　、　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ、０１９５：５：０．
５でクロマトグラフし、１０＋ａＱ画分を集め、これを
ＴＬＣ（シリカＧＦ、ＣＨＣＱ。

／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈｚ　Ｏ１９５：　５　：　０．
５、Ｃｅ（ＳＯ２）２）で監視した。５２〜８６の両分
を集めて蒸発し、残留物をＥｔＯＡＱから二度再結晶し
て無色のもつれた針状物を得、ｍｐ：１７４〜１７５＠
であった。ＴＬＣ（シリカＧ　Ｆ　−ＣＨＣＱ　ａ　／
　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈｚ　０１９０：１０：１、Ｃｅ　
（Ｓ　Ｏ４）　＊）は単一スポット（Ｒ，０，４０）で
あった。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）、λｖａａ＊　：　２１０　ｎ　ｍ　
（Ｅ２６．９６０）、２４９ｍｍ　（ε　８，８７０）
。

２８３ｍｍ　（ε　１０，５６０） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）、δ：１．４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ，）；　１．４４（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）；２
．１２　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｔ）：　３．３６　（８１３
Ｈ，ＯＣ：Ｈ３）：　３．７０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２
．１　Ｈｚ　、　［ＣＨＡＯ］　２）；　３．８２　　
（ｄ　。

２Ｈ，Ｊ＝１２．１　　Ｈｚ−［ＣＨａＯ］　り　　；
４−１２　　（ｒｎ　−２Ｈ−ＮＣＨｚ）　　；　　４
−８６（ｂｒ　　ｓ　、２Ｈ，ＮＨｚ）；　５．５７（
ｓ　、２ＨｔＯＣＨ２）　　；　　　７．３２〜７．５
４　　（ｍ、５Ｈ。

Ａｒ）；　　７．６２　　ＣＢ、ＬＨＩ　　Ｃ，−Ｈ）
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，トＩ、、テ）：計算値
　Ｃ，６１，００；　　Ｈ，６，５８Ｎ、１６．９４ 実測値　Ｃ，６１，０２；　　Ｈ，６，５１Ｎ、−１７
，０４ 工程Ｇ 工程Ｆの生成物２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−
［２−（２，２−ジメチル−５−メトキシ−１，３−ジ
オキサン−５−イル）エチル］−９Ｈ−プリン（６００
ｍｇ。

１．４５ｍｍｏｌ）を熱ＭｅＯＨ（１２ｍｊ２）に溶解
し、ＮＨＣＬ水（２、９ｍ　ｍ　）で処理した。透明な
溶液を蒸気浴で１０分間沸騰させ、大部分のＭ　ｅ　Ｏ
Ｈを除いた。冷溶液をヂ過し、水（３Ｘ１ｍ（＋）で洗
浄し、合併した水性ヂ液を２．５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を
添加してＰＨ７，０に中和した。かさばった無色の沈殿
が形成され、そしてそれをも戸別し、水（１ｍｍ）、Ｅ
ｔＯＨ（１ｍｌｌ）で洗浄し、２３＠１０．５ｍｍで乾
燥して無色の結晶状粉末（３９７ｍｇ）、ｍｐ：２７８
〜２８３゜（分解）の２−アミノ−１，９−ジヒドロ−
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチル−３−
メトキシ）ブチル−６−オキソ−６Ｈ−プリンを得た。

このものは９−　［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシ）ブチルコグアニン（３９７ｍｇ
）、ｍｐ　：　２７８〜２８３°　（分解）としても知
られている。一部分（５３ｍｇ）を水から二回再結して
無色の微細プリズム晶（３１ｍｇ）を得、ｍｐ：２８２
〜２８４°　（分解）であった。

ＵＶ　（０，０ｌＮ−ＮａＯＨ水）　ｔ　λ１ｌｌｌｌ
ｘ　　：２１３ｍｍ　（ｇ　２２，５６０）、２５５ｉ
ｎｆＱ。

ｎｍ　　（ｔ　　９，７３０）、　　２６８ｎｍ　　（
ｉｌ　０，４９０） ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）、　　δ　：　２．０６　　（ｔ、２
Ｈ。

Ｊ　＝７．８Ｈｚ　、ＣＨ，）：　３．２５　　（ｓ、
３Ｈ。

０ＣＨ３）：３．６３　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ　Ｈ［ＣＨＡ］　ｚ）；　　３−６８　　（ｄ　、２
Ｈ。

Ｊ＝１２．２　　Ｈｚ−［ＣＨ＋ｓｌ　ｚ）　　；　　
４．１８（ｔｔ　　２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＮＣＨ，）
ニア、８５（ｓ、ＩＨ，Ｃ，−Ｈ） 元素分析（Ｃ１１Ｈ１７Ｎｓ○、として）：計算値　Ｃ
，４６，６３；　　Ｈ，６，０５Ｎ、２４．７２ 実測値　Ｃ，４６，８７：　　Ｈ，６，２２Ｎ、２４．
５６ 工程Ａ 無水ＥｔＯＨ（２０ｍＱ）中清浄なナトリウム（１，２
１ｇ、５２ｍａｑ）の新しく調製した溶液をアセトン／
固体Ｃｏ２浴で凍結直前（−４０＠〜−３５’）に維持
したシーブ乾燥ピリジン（４０ｍＱ）中ジエチルアリル
マロネート（２０，０ｇ、５０　ｍ　ｍｏｌｅ）の磁気
的に撹拌している溶液に３分間かけて添加した。乾燥Ｎ
２の気流を多孔質ガス導入管を通して５分間−３５°で
溶液にバブリングした。

ＹコネクタによりＮ２を停止し、ＦＣＱＯ，をシリンダ
ーから同じガス導入管を通して激しい発熱反応のため内
部温度が一３５°を越えない速度でバブリングした。熱
発生が認められなくなった時ＦＣＱＯ，の通気を停止し
た（１５分、１７ｇ使用）、淡黄色懸濁液をＮ２ガスで
５分間フラッシュし、次いでエーテル（２００ｍＱ）と
水（６０ｍ　Ｑ　）の間で分配した。エーテル層を水（
２Ｘ６０ｍ１２）で洗浄し１合併した水溶液をエーテル
（１００＋ｗΩ）に逆抽出した。第二のエーテル抽出液
を水（２Ｘ２０ｍ＊Ｑ）で洗浄し１次いで主要抽出液に
合併し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過し蒸発し
た。残留物を蒸溜して無色の油状物（９，７３ｇ）　を
得、ｂｐ：　６３”　７０．２ｍｍ、ｎ、”°：１．４
１９２であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）、δ：１．３１　（ｔｔ６　Ｈ９
Ｊ　＝　７−ＯＨｚ　、［ＣＨｚｌ　−）　；　２．９
２（ｄ　ｄ　、２ＨＨＪ−＝７−ＯＨｚ＋　ＪＨ，＝２
４．１　Ｈｚ　ｒ　ＣＨｚ）　；　４−３０　（ｑ　ｅ
　４　ＨｔＪ＝７．ＯＨ２，［ＯＣＨ，］、）；５．２
２（ｍ、２Ｈ，＝ｃＨｚ）；５．７７　（ｍｔ　ＩＨ？
＝ＣＨ−） 元素分析（Ｃ，。Ｈｌ、ＦＯ４としテ）：計算値　Ｃ，
５５，０４：　　Ｈ，６，９３Ｆ、８．７１ 実測値　Ｃ，５５，０２；　　Ｈ，６，９５Ｆ、８．５
８ 工程Ｂ 実施例１工程Ｂと同様の方法で、温度制御（−３０’／
７分添加、３０°／２０分間欠冷却、２０”／３０分）
しながら工程Ａの生成物ジエチルアリルフルオロマロネ
ート（２０，０ｇ、０　、１５　ｍｏｌｅ）を２−アリ
ル−２−フルオロプロパン−１，３−ジオール（１２，
３ｇ）に還元した。ＲｆＯ，５４（ＴＬＣ、シリカＯＦ
、ヘキサン／７５％ＥｔＯＡｃ、Ｃｅ　（８０４）２）
の粗生成物はＲｆ　　０．４０のより極性の不純物を含
み、このものを蒸溜（ｂ’ｐ　　６０°／　０　、１　
ｍ　ｍ　）して除いた。シリカ上のクロマトグラフ（ヘ
キサン／４０％ＥｔＯＡｃ）の早い両分で純粋な物質を
得（全量６．３５　ｇ、［Ａ］）、その後は累進的によ
り汚染した両分が続いた（全量４．４１　ｇ、［Ｂ］　
）−［Ａ］の一部分を蒸溜して無色の油状物を得、ｂｐ
　：　７５°１０．１５ｍｍ、ｎ、”°：１．４５１３
であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ、）ＸＬ４００．　　δ：２　、２５
　（ｔ　、　２　Ｈ、Ｊ　＝　６　、４　Ｈｚ　、　［
ＯＨ］　２　）　：２．４８（ｄ　ｄ　ｄ　ｄ、２Ｈ，
Ｊ、＝１．２゜１．２及び７−５Ｈｚ＋　Ｊｔ＋ｐ＝１
９．３Ｈｚ。

ＣＨ２）：　　３．７６　（ｄｄｄ、　　２Ｈ，Ｊ、、
＝６．４及び１２．０Ｈｚｔ　Ｊ＠ｕ＝１９．２Ｈｚ、
。

［ＣＨａＯ］　　−）　　；　　３．７８（ｄ　　ｄ　
　ｄ　、　　２Ｈ。

Ｊ＠、＝６．４及び１２．０Ｈｚ、Ｊ、、＝１６．８Ｈ
ｚ、　　［ＣＨＢＯコ　Ｎ）　　；５．１７　　（ｍ、
　２Ｈ１＝Ｃ：Ｈ，）　　；５．８２　　（ｄａｔ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７．３　、　９．７及び１７．０Ｈｚ、＝ＣＨ
−）元素分析（Ｃ，Ｈｌｌｏ、Ｆとしテ）：計算値　Ｃ
，５３，７２；　　Ｈ，８，２７Ｆ、１４．１６ 実測値　Ｃ，５３，７９；　　Ｈ，８，１９Ｆ、　　１
４．００ 工程Ｃ 実施例１工程Ｃと同様の方法で、工程Ｂの生成物２−ア
リル−２−フルオロプロパン−１，３−ジオール（１４
，０ｇ）を　１，３−ジオキサン（８，０２ｇ）に変換
し、ｂｐ二６２’　７５．５ｍｍ、ｎ、””：　１．４
３００であった。低収率は大気圧下で試みた蒸溜の際突
然分解が始まったことによる。速やかに冷却し、ＮａＨ
ＣＯ３水で中和し、エーテルで抽出し、シリカ上のクロ
マトグラフ（ヘキサン／２０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　）で
生成物の約半分を回収し、次いでこのものは減圧下で容
易に蒸溜された。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）、　　δ：１．４０　（ｓ。

３Ｈｅ　ＣＨａ）；　１．４５　（８，３Ｈ，ＣＨＩ）
；２．３６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）；　３．７９（ｄ　
ｄ−２Ｈ，Ｊｉｔ＊＝１２．８Ｈｚ、Ｊ、、＝２３．２
８Ｚ＝　［ＣＨＡＯ］　ｔ）；　３．８２　（ｄ　ｄ、
２Ｈ。

Ｊ、、：１２．８Ｈｚ、Ｊ、、＝１６．８Ｈｚ。

［ＣＨＢＯ］　り；　　５．１９　（ｍ、２Ｈ，＝ＣＨ
，）；　５．８２　（ｍ、ＬＨ，＝ＣＨ−）元素分析（
Ｃ，Ｈｌ、Ｏ，Ｆとして）：計算値　Ｃ，６２，０５；
　　Ｈ，８，６８Ｆ、１０．９１ 実測値　Ｃ，６２，０７；　　Ｈ，８，７４Ｆ、１１．
１０ 工程り 実施例１工程りと同様の方法で、工程Ｃの生成物５−ア
リル−２，２−ジメチル−５−フルオロ−１，３−ジオ
キサン（７，９２ｇ、４５　、４　ｍ　ｍｏｌｅ）を２
，２−ジメチル−５−フルオロ−５−（２’−ヒドロキ
シエチル）−１，３−ジオキサンに変換した。粗生成物
をシリカゲル上でクロマトグラフ（ヘキサン７４０〜７
５％ＥｔＯＡｃ、著しいテーリングを伴う）して単一ス
ポットの物質（４，９９ｇ）（ＴＬ（１：、シリカＯＦ
、ＥｔＯＡｃ、Ｃｅ（Ｓ　Ｑ４）！、　ＲｆＯ−４７）
を得、その一部を蒸溜して無色の油状物を得、ｂｐ　：
　８５°１０．１５ｍｍ、ｎ、”°：１．４４６４であ
り、このものは容易に結晶化して針状晶となり、ｍｐ　
　４７〜５２″であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）、δ；　　１．４３　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ，）；　１．４６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）；
１．８６　（ｄ　ｔ、２Ｈ，Ｊ、１．＝６．０Ｈｚ。

Ｊｔ＋＊＝１９．７Ｈｚｔ　ＣＨ２）：　３．８６　（
ｔ１２Ｈ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ、ＯＣＲ，）；　３．８８
（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ、、：１２．５Ｈｚ、ＪＩＩＦ＝２４
．１　Ｈｚ、　［ＣＨＡＯ］　ｔ）　　：　　３．９４
　　（ｄ　ｄ　。

２Ｈ＊　　Ｊ、、＝１２．５Ｈｚ、　　Ｊｕｖ＝　１６
．６Ｈｚ。

［ＣＨ，○］２） ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）、　　δ　；１．４５　　（ｓ、３Ｈ
。

ＣＨ３）　：　１−５３　　（ｓ　、３　Ｈ１ＣＨ３）
　：　　１−８３（ｄ　ｔ　ｔ　　２ＨＩ　　ＪＨＨ＝
＝６．６Ｈｚ、　　Ｊ＠ｖ＝２１．０Ｈｚ、ＣＨ，）　
　；　　３．７６　　（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝６．６　　Ｈｚ、　　ＯＣＲ，）　　；３．９４（
ｄｄ。

２Ｈ，Ｊｔ＋ｔ＋＝１３．３Ｈｚ、　　Ｊ、、＝１３．
７Ｈｚ。

［ＣＨＡＯ］　　ｚ）　　；　　４．１　２　　（ｄ　
　ｄ　、　　２Ｈ。

ＪＩＩＩｌ＝１　３．３Ｈｚ、　　Ｊｗｐ”３６．０Ｈ
ｚ。

［ＣＨ，Ｏ］　、） 元素分析（Ｃ，Ｈよ、ＦＯ３として）：計算値　Ｃ：、
５３．９２；　　Ｈ，８，４８Ｆ、１０．６６ 実測値　Ｃ，５３，７２；　　Ｈ，８，４５Ｆ、１０．
９３ 工１−旦 実施例１工程Ｅと同様の方法で、工程りの生成物２，２
−ジメチル−５−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，３−ジオキサン（２，００ｇ、　１１．２ｍ
ｍｏｌｅ）を　２゜２−ジメチル−５−フルオロ−５−
（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）−１，３
−ジオキサンに変換し、淡黄色粘稠の油状物（３，９２
ｇ）として得た。ＴＬＣ（シリカＯＦ、ヘキサン１５０
％ＥｔＯＡｃ、Ｃｅ（ｓｏ、）、）は本質的に単一スポ
ット（ＲｆＯ，５９）であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）、δ；　　１．４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）；　１．４３　（ｓ、３Ｈｔ　ＣＨ３）
：１．９７　　（ｄ　ｔ、２Ｈ，Ｊ、、＝６．２Ｈｚ。

Ｊ、、＝１．９７Ｈｚ、ＣＨ，）；　２．４８　（！Ｉ
。

３Ｈ，ＴｓＣＨ３）：　　３．７９　（ｄｄ、２Ｈ。

Ｊｍ＋＋＝１３．０Ｈｚ＋　　Ｊ＋＋ｐ＝２２．３Ｈｚ
。

［ＣＨ＾○］＊）：　　３．８２　（ｄｄ、２Ｈ。

Ｊ＋＋、＝１３．０Ｈｚｔ　　Ｊ＋ｔ、＝１９．８Ｈｚ
。

［ＣＨｍＯ］２）；４．１９　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ、ＯＣＲ，）；　７．３７及び７．８０（Ａ　Ｂ
　ｑ　、　４　Ｈ、Ｊ　＝　８　、２　Ｈｚ　、　Ａ　
ｒ　）工程Ｆ ２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（３，２５ｇ、
　１３．５ｍｍｏｌｅ）を２，２−ジメチル−５−フル
オロ−５−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル
）−１，３−ジオキサン（８，７３ｇ、１１．２ｍｍｏ
ｌｅ）でアルキル化した。この場合、元の水性溶液をＥ
ｔＯＡｃで逆抽出し、これから計算量の約２０％が回収
された。クロマトグラフとＥｔＯＡｃ／痕跡量ＣＨ，Ｃ
Ｈ２からの結晶化により無色のプリズム晶（１，６９ｇ
）を得、ｍｐ　　１８６〜１８８″′であった。ＴＬＣ
（シリカＯＦ　、ＣＨＣＡ　ｓ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　
Ｈｚ　０　。

９０：１０：１、Ｃｅ　（８０４）　ｚ）は単一スポッ
ト（Ｒ＋　０．５３）であった。

Ｕ　Ｖ　（Ｍ　ｅ　ＯＨ）　　　λ＋ａａ＊：２１２ｎ
ｍ（ｉ　　２９，６２０）、２４９ｎｍ　（ｔ　　８，
４４０）。

２８４ｎｍ（ε　９，８２０） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ　ｓ　）　−δ；１．４０　
（ｓ。

３Ｈ＝　ＣＨｌ）；　　１．４５　（ｓ、３Ｈ−ＣＨｓ
）：２．１９（ｄｍｔ　２Ｈｔ　Ｊｗ＊＝１９．８Ｈｚ
ｔＣＨ，）；　　３．８０　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ、、＝１
２．６　Ｈｚｔ　　Ｊ　Ｎ、＝　２４．３　Ｈｚ＋　　
ｃｃＨＡＯ］ｚ）；３．８６　　（ｄ　ｄ、２Ｈ，Ｊ、
、＝１２．６Ｈｚ。

Ｊ、ｌ−＝　１４−６　Ｈ２，［ＣＨｌ１０１　ｇ）　
　；　４．２２（ｍ、２Ｈｔ　　ＮＣＨ，）　　；４．
８７　　（ｓｔ　　２ＨｔＮＨ，ｚ）　　；　　５．５
７　　（ｓ　、２Ｈ−ＯＣ：Ｈｚ）　　；７．３０〜７
．５３　　（ｍ、　　５Ｈ，Ａｒ）　　；７．６１　　
（ｓ、ＬＨ，Ｃ，−Ｈ） 元素分析（ＣｏｏＨ−４Ｎ、Ｏ，Ｆとして）：計算値　
Ｃ，５９，８４；　　Ｈ，６，０３Ｆ、４．７３　　　
Ｎ、　　１７．４５実測値　Ｃ，５９，８６；　　Ｈ，
６，０２Ｆ、４．９３　　　Ｎ、１７．４８ 工１−９ 実施例１工程Ｇと同様の方法で、工程Ｆの生成物２−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−９−［２−（２，２−ジメ
チル−５−フルオロ−１，３−ジオキサン−５−イル）
エチル］−９Ｈ−プリン（１，３８ｇ、　３．４４ｍｍ
ｏｌ　）を　２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（３
−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）
ブチル−６−オキソ−６Ｈ−プリンに加水分解し、この
ものは９−　［（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−３−
ヒドロキシメチル）ブチルコグアニン（８７５ｍｇ）と
しても知られ、ｍｐ　　２５６〜２７ξ＠　（分解）で
あった。この全量を水（４５ｍ１２）から結晶化して無
色のかさばる針状晶（７７１ｍｇ）を得、ｍｐ２７４〜
２７７°　（分解）であった。

ＵＶ　（０，ＯＩＮ　　ＮａＯＨ水）、λ、１８：２１
５ｎｍ　（ε　１９，３８０）、２５６ｎｍ　（芝１０
．５５０）、２６８ｎｍ　（ｔ　　１１，１５０）ＮＭ
Ｒ（Ｄ、Ｏ）、δ；　　２．２８　（ｄｔ。

２Ｈ，Ｊ、、＝７．７Ｈｚｔ　Ｊ、、＝１９．３Ｈｚ。

ＣＨ，）：　３．７５　（ｄ、４Ｈ，Ｊ、、＝１９．２
Ｈｚ、［ｃＨ，ｏｌ、）；４．２６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ、ＮＣＲ，）７７．８５　（ｓ、ＬＨ。

Ｃ，−Ｈ） 元素分析（Ｃ１゜ＨＩ３　Ｆ　Ｎ　、　Ｏ、として）：
計算値　Ｃ，４４，２８ツ　Ｈ，５，２０Ｆ、７．００
　　　Ｎ、２５．８２ 実測値　Ｃ，４４，６２； Ｈ，５，１７ Ｆ、７．１０　　　Ｎ、２５．６９ 工程Ａ 五つの導片に新しくカットした清浄なリチウム（２１９
ｍｇ、３１．５ｍｅｑ、）を乾燥剤排出管を頭部に付け
たアセトン／固体ＣＯ２コンデンサの下、還流下（１７
°）で磁気的に撹拌している無水エチルアミン（５０＋
ｍＱ）中２，２−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メトキシ−１，３−ジオキサン（２，ＯＯｇ
、Ｉ　Ｏ、５ｍ　ｍｏｌｅ）の溶液に添加した。３５分
間に青色が溶液全体に拡がり、１時間３０分で完全に消
失した。更にリチウム（１４６ｍｇ、２１ｍｅｑ）を添
加すると青色が永続的に回復した＃４時間４０分後退剰
のＭｅＯＨ（５ｍＱ、激しい反応）を滴下添加すること
により青色は消失してゼラチン様の塊が形成され、これ
からＥｔＮＨ，を蒸発（水浴、３５°）した。残留物を
６０°１０．５ｍｍで乾燥して無色の粉末を得、これを
水２０ｍα）に溶解し２Ｎ−ＨＣＱ水を滴下してｐＨ８
，５に調節した。溶液をＣＨＣＱ３（４Ｘ２０ｍＱ）で
抽出した０合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、−
濾過し蒸発した。

残留物を蒸溜して無色粘稠の油状物（７２８ｍｇ）を得
、ｂｐ：約１１５”　１０．１８ｍｍ。

ｎ、ｚ４”：　１，４６４４であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！！、）、δ；　　１．４３　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ，）；　１．４５　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）；
１．６９　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＣＨ，）：３
．６７　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１１．４　　Ｈｚ。

ＣＣＨＡＯ］り；　　３．８０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１１
．４Ｈｚ＝　［ＣＨｉｉＯ］　ｚ）；　３．８３　（ｔ
。

２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＯＣＲ，） 元素分析（Ｃｓ　Ｈ−ｓ　Ｏ４として）：計算値　Ｃ，
５４，５３：　　Ｈ，９，１５実副値　Ｃ，５４，３０
；　　Ｈ，９，１４工程Ｂ 実施例１工程Ｅと同様の方法で、２．２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３
−ジオキサン（５３３ｍｇ、３　、０　ｍ　ｍｏｌｅ）
を２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−５−（２−ｐ−
トルエンスルホニルオキシエチル）−１，３−ジオキサ
ンに変換し、淡黄色粘稠の油状物（９６９ｍｇ）として
得た。ＴＬＣ（シリ−２ＪＧ　Ｆ、ヘキサン１５０％Ｅ
　ｔ　ＯＡ　ｃ　、　Ｃｅ　（Ｓ　０４）　ｚ）は本質
的に単一スポット（Ｒ＋　０．４９）であった・ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）、δ；　　１．４２　（ｓ。

６Ｈ，［ＣＨａ］　＊）；　１．７３　（ｔ、２Ｈ２Ｊ
＝６．２Ｈｚ、ＣＨｚ）：　２．４５　（ｓ＋　３８＋
ＴｓＣＨ，）；　３．２５　（ｓ、ＩＨ，○Ｉ−Ｉ）；
３．５２　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ。

［ＣＨＡＯ］　ｚ）；　　３．８１　　（ｄ　、２Ｈ９
Ｊ＝１１−９Ｈｚ、［：ＣＨａＯ］　ｚ）：　４，２２
　（ｔ。

２Ｈ＝　　Ｊ　＝６−２Ｈｚ、０ＣＨ２）　　；　　７
．３６及び７．７９　（ＡＢｑ、４Ｈ，８，３Ｈｚ、Ａ
ｒ）工Ｉ−旦 実施例１工程Ｆと同様の方法で、２．２−アミノ−６−
ベンジルオキシプリン（８０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）
を２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−５−（２−ｐ−
トルエンスルホニルオキシエチル）−１，３−ジオキサ
ン（１，０ｇ、３．Ｏｍｍｏｌ）でアルキル化した。粗
生成物（７８３ｍｇ）をワットマン・バーチシル（Ｗｈ
ａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　Ｍ　２０１０１５０
０ＤＳ−３カラムを用いる逆相クロマトグラフ（６０％
ＭｅＯＨを用い１０ＩＩＱＺ分で展開、２６０ｎｍでＵ
Ｖｖ、視）により精製した。２．０ＩＩＱの６０％Ｍ　
ｅ　ＯＨ水中１５０ｍｇの５回の連続注入を間で１００
％Ｍ　ｅ　ＯＨによるカラム再生を行いながら実施した
０合併した生成物画分（４９分ピーク）を６０°／　Ｏ
／　５　ｍ　ｍで蒸発し、残留物をＥｔＯＨから２回再
結して２−アミノー６−ベンジルオキシ−９−［２−（
２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサ
ン−５−イル）エチル］　−９Ｈ−プリンを得、ｍ、ｐ
　１７６〜１７８°であった。ＴＬＣ（シリカＧＦ、Ｃ
ＨＣＱ、／ＭｅＯＨ／Ｈ，０１９０：　１０　：　１．
Ｃａ　（Ｓｏ、）−）は単一スポット（Ｒ＋　０．９４
）であった。

ＵＶ　（ＭｅＯＨ）、　　λｓａｇ：２１１ｎｍ（ｔ　
　３０，５３０）、２４９ｎｍ　（ａ　　８，８５０）
。

２８３ｎｍ　（ｔ　　１０，６２０） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）、　　δ；１．４２　（ｓ。

３ＨＩ　ＧＨ：ｌ）：　　１−４４　（ｓ、３Ｈ，ｃＨ
３）；１．９５　（ｔ　＝　２　Ｈ２Ｊ　＝’ｌ−５Ｈ
ｚ　、ＣＨｚ）；３　、５４　　（ｄ　、　　２　Ｈ、
Ｊ　＝　１１　、４　Ｈｚ　。

［ＣＨＡ○コ、）　　　；　　　３．７５　　（ｄ、　
　２Ｈ，Ｊ＝１　１．４　Ｈｚ　、　　［ＣＨａＯコ　
ｚ）　　；　　３−７６（ｓ　。

ＩＨ，ＯＨ）；４．２４　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、ＮＣＨ，）；　　４．８７　（ｂｒ　　ｓ。

２　Ｈ＝　　Ｎ　Ｈｚ　）　　；　　５　、５８　　（
ｓ　、２　Ｈ。

ＯＣＨ，）：　７．３７−７．５２　（ｍ、５Ｈ。

Ａｒ）　　；　　７．６３　　（ｓ、ＬＨ，Ｃ，−Ｈ）
元素分析（ＣＺ。Ｈｚ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｆとして）：
計算値　Ｃ，６０，１３；　　Ｈ，６，３１Ｎ、１７．
５３ 実測値　Ｃ，６０，１６；　　Ｈ，６，３４Ｎ、　　１
７．５９ 工程り 実施例１工程Ｇと同様の方法で、工程Ｃの生成物２−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−９−［２−（２，２−ジメ
チル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン−５−イル
）エチル］−９Ｈ−プリン（１７０＋ａｇ、　０．４３
ｍｍｏｌ）を２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（３
，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）ブチル−
６−オキソ−６Ｈ−プリンに加水分解し、このものは９
−［（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）
ブチルコグアニン（１０８ｍｇ）としても知られ、ｍｐ
２７０〜２８２’（分解）であった。水から２回再結し
て無色の微結晶（８０ｍｇ）を得、ｍｐ２８７〜２９０
°　（分解）であった。

ＵＶ　（０，０１Ｎ−Ｎ　ａ　ＯＨ水）、λｍａｙ　：
２１２ｎｍ　（Ｅ　　２３，１７０）、２５５ｉｎｆＱ
。

ｎｍ　　（ｆ　１０＋１２０）＋　　２６８ｎｍ　　（
ε１０．９６０） ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）、８　：　２．０６　　（ｔ、２Ｈ。

、Ｊ＝８Ｈ２，ＣＨ２）　　；　　３．５８　　（Ｓ、
４Ｈ。

［ＣＨ，Ｏ］、）；　　４．２２　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ、ＮＣＲ，）；　　７．８５　　（ｓ、ＩＨ，Ｃ
。

−Ｈ） 元素分析（Ｃ□。Ｈ１Ｉ　Ｎ　Ｓ　０４として）：計算
値　Ｃ，４４，６０；　　Ｈ，５，６２Ｎ、２６．０１ 実測値　Ｃ，４４，３２；　　Ｈ，５，５７Ｎ、　　２
５．７４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはプリン、置換されたプリン、ピリミジン又
   は置換されたピリミジンであっ て、プリン又はピリミジンの置換基はアミノ基、水酸基
   、ハロゲン、チオ基又はアルキルチオール基（アルキル
   チオール基のアルキル部分は炭素数１〜６である）から
   選択されたものであり。 Ｒ＾１はフッ素、塩素、水酸基、又は炭素数１〜６のア
   ルコキシ基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４とＲ＾５は水素又は医薬的に受容可能なカ
   チオンである）のホスフェート基であり、 Ｒ＾２とＲ＾３は独立に水酸基又は炭素数１〜６のアル
   コキシ基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４とＲ＾５は水素又は医薬的に受容可能なカ
   チオンである）のホスフェート基であり、又は Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３のうちの二つは共に式▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４は水素又は医薬的に受容可能なカチオンで
   ある）のホスフェート基を形成する）の化合物。 ２、プリン又は置換されたプリンはその ９位に付着し、ピリミジン又は置換されたピリミジンは
   その１位に付着する請求項１記載の化合物。 ３、Ｂがグアニン、アデニン、シトシン、 チミン又はウラシルである請求項１記載の化合物。 ４、９−［（４−ヒドロキシ−３−ヒド ロキシメチル−３−メトキシ）ブチル］グアニンである
   請求項１記載の化合物。 ５、９−［（４−ヒドロキシ−３−フル オロ−３−ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンである
   請求項１記載の化合物。 ６、９−［（３，４−ジヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンである請求項１
   記載の化合物。 ７、９−［（４−ヒドロキシ−３−ヒド ロキシメチル−３−メトキシ）ブチル］グアニンサイク
   リックモノホスフェートである請求項１記載の化合物。 ８、９−［（４−ヒドロキシ−３−フル オロ−３−ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンサイク
   リックモノホスフェートである請求項１記載の化合物。 ９、９−［（３，４−ジヒドロキシ−３ −ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンサイクリックモ
   ノホスフェートである請求項１記載の化合物。 １０、請求項１記載の化合物の有効量と医 薬的に受容可能な担体とからなる抗ウィルス性医薬組成
   物。 １１、請求項１記載の化合物の有効量をウ ィルス感染の治療を必要とする哺乳動物に投与すること
   からなる哺乳動物のウィルス感染の治療法。