JPH02268117A - 溶出性の改善された難溶性薬物製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は鎮痛、解熱、抗炎症薬として育用なＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル　α、２−ジメチルー５Ｈ−
（１）ベンゾピラノ　（２，３−ｂ）ピリジン−７−ア
セテート（以下、化合物（１）と称することもある。）
または２−　（３−（３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピ
リジン−１−イル〕エチルアセテート（以下、化合物（
１１）と称することもある。）についての溶出性および
吸収性の改善された製剤組成物に関する。

〔従来の技術） Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル　α、２ジメチル
ー５Ｈ−（１）ベンゾピラノ　〔２，３−ｂ）ピリジン
−７−アセテートは弱塩基性化合物であり、第１図に示
したように、弱酸性から中性領域での熔解性が低い。し
たがって、通常繁用される手段で得られる製剤、たとえ
ば特開平１−２５７８２号に記載されているような錠剤
や細粒剤は、化合物自体の物性を反映して、弱酸性溶出
試験液、たとえば酢酸緩衝液（ｐＨ４，０）中での溶出
性が良好ではない。

このように、溶出性が試験液のｐＨに依存する化合物ま
たはその製剤組成物をヒトに投与すると、胃内のｐＨが
吸収率等に影響を与えることが広く知られているＣＨ，
Ｏｇａｔａ、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、＋第２３
巻（１９８５年）、第２７７〜２８８頁）。

したがって、化合物（１）の溶出が胃を含めた消化管内
のｐＨに対し、依存性を示さないような、換言すれば、
弱酸性から中性領域の液中への難溶出性が改善された製
剤を調製するための工夫が望まれる。

また、２−　（３−（３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒ
ドロキシフヱニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピ
リジン−１−イル〕エチルアセテートは掻く難溶な化合
物であり、通常使用される溶出試験液、たとえば日本薬
局方崩壊試験法第１液、第２液などにはほとんど溶出し
ないが、しかし、界面活性側添加の試験液（０，２％ポ
リソルベート液）には、わずかに溶出する。このような
物性を反映して、化合物（Ｉ［）をイヌに経口投与した
場合の生物学的利用能は小さい、それゆえ、化合物（Ｉ
［）の水への溶出性の改善が望まれる。

一般に難溶性薬物の溶出性および吸収性改善法としては
、■粉砕等により粒子径を小さくしたり、■水溶性高分
子との固体分散体とする試み、■β−１，４−グルカン
との混合粉砕（Ｗ公開５４−２９５６５号）あるいは吸
着剤との混合粉砕法（特公昭６０−８２２０号）、■エ
ラスターゼの吸収性改善にショ糖脂肪酸エステルを配合
する方法（特開昭５７−１２８６３４号）等が知られて
いる。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記の方法はいずれも有益とはいえ、実用上、必ずしも
満足し得るものではない。たとえば、難溶性薬物を粉砕
等により粒子径を小さくする方法■は、−船釣には溶解
性を向上させ、吸収性を改善する効果があるとされてい
るものの、粉砕効率が悪い場合もあり、しかも粉砕後に
再凝集現象が生じたりして、実際的な効果が疑わしい場
合が多い、方法■による薬物と水溶性高分子とを有機溶
媒に溶解し、この溶液を白糖顆粒等へ噴霧固着させて乾
燥した固体分散体製剤は、難溶性薬物の溶出性と吸収性
を著しく改善することがよく知られている。しかし、こ
のような方法は、残留溶媒の除去が困難な点等で問題が
ある。また、ｔ［溶性薬物とβ−１，４−グルカンとの
混合粉砕、あるいは吸着剤との混合粉砕により、薬物を
非晶化し、吸収性を向上させる試み、方法■については
、前者方法においては薬物を非晶化させるために要する
添加剤の比率が８０〜９０％と高く、薬物の高単位投与
が必要な場合は薬剤の重量が大きくなりすぎて、実際に
は適用し得ない、後者の方法は、概して薬物の安定性を
損ねることが知られており、適用に自ずと制限がある。

ちなみに、化合物（１）および（ＩＩ）に関して、上記
公知技術の中、β−１，４−グルカンとの混合粉砕法お
よび固体分散体法を適用したものの溶出性改善の効果が
充分に得られなかったり、または分解物の生成等の難点
を伴い、所望の成果は得られなかった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、このような事情に鑑み、化合物（目およ
び（ＩＩ）の溶出性および吸収性改善を目的として種々
研究した結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明はＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル　α、２−ジメチルー５Ｈ−（１）ヘンゾピラノ　（
２，３−ｂ）ピリジン−７−アセテートまたは２−　（
３−（３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１Ｈ−ビラソロ〔３，４−ｂ）ピリジン−１−イ
ル〕エチルアセテートから選ばれる１種と水溶性高分子
からなる混合粉砕物またはこれにショ糖脂肪酸エステル
、サツカライド、デンプンおよび低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースの中から選ばれるｌないし３種を加えて
なる混合粉砕物からなることを特徴とする溶出性の改善
された製剤組成物に関する。さらに、必要に応じて、本
発明の製剤組成物に対・して、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤
あるいはコーティング剤を添加して加工し、いわゆる最
終剤形を調製することは、本発明の応用例であり、本発
明に帰属すべきことは当然である。

本発明で用いられる水溶性高分子としては、たとえばヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど
のセルロースエーテル誘導体；ヒドロキシプロピルスタ
ーチなどのデンプンｍｉ体；ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドンなどのビニル誘導体があげられる。

また本発明に記述されているショ糖ジ肪酸エステルは、
一般にシュガーエステルと呼ばれ、純粋なシー！糖と精
製脂肪酸とのエステル結合により製造される非イオン性
界面活性剤である。実際に提供されるのはショ糖ジ脂肪
酸エステル、ショ糖ジ脂肪酸エステル、シー！糖トリ脂
肪酸エステルの混合物であるが、モノエステルの組成が
多いほど親水性を増し、逆にジエステル、トリエステル
の組成が多いほど親油性を増す。本発明においては、モ
ノエステルの含量が多いショ糖脂肪酸エステルを使用す
るほど、溶出性改善が顕著である。またショ糖脂肪酸エ
ステルにおける脂肪酸の種類については特に限定すべき
条件はないが、バルミチン酸エステルが良好な結果を与
える。

次に、混合粉砕物を調製する上での添加剤の比率は、化
合物（１）あるいは（ＩＩ）の１重量部に対し、水溶性
高分子は０．２〜５重量部、好ましくは０．５〜１．５
重量部、シ！ＩＩｌ！脂肪酸エステルは０．１〜２重量
部である。

一方、混合粉砕による溶出改善の補助的機能として、分
散性を混合粉砕物に付与するために添加することもある
サツカライド、デンプンおよび低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースの添加量は、化合物（１）、（ＩＩ）の１
重量部に対して０〜１０重量部、好ましくは０．５〜２
重量部である。

また、混合粉砕に用いる装置としては、本発明の目的を
達成できるものであれば如何なる装置を用いてもよいが
、実験室的には自動乳鉢、コーヒーミル、工業的にはハ
ンマーミル、振動ミル、高速気流衝撃式粉体表面改質装
置などを用いて粉砕するのが好ましい。

混合粉砕に要する時間は、当該化合物、粉砕に用いる装
置、添加剤の種類と添加比率等にもよるが、通常、自動
乳鉢では仕込量２〜５ｇの場合に５〜６０分間程度、ハ
ンマーミルでは１．２〜３ｆｌ径スクリーンを装着して
１〜２回の粉砕を行なえばよい。

本発明で得られる混合粉砕の物理化学的な状態について
は、粉末Ｘ線回折測定で化合物（１）および（ｎ）に特
有の結晶性回折ピークが物理的混合物に較べて若干小さ
くなっているものの非晶化まで至っていないこと、また
示差走査熱測定によって当該化合物特定の融解温度が低
温側にシフトし、融解エネルギーが小さくなっているこ
とが確認された。

したがって、本発明の混合粉砕物は一般に知られる非晶
化による溶出速度の改善とは異なり、水溶性高分子およ
びショ糖脂肪酸エステルによる効率良い溶解補助作用に
よる溶解性の向上ならびに吸収性の改善に特徴を有する
。

本発明の混合粉砕物に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤およびコ
ーティング剤の中から適宜選択して添加し、剤形に応じ
た操作を加えて、細粒、顆粒、錠剤（糖衣錠、フィルム
コーティング綻を含む）およびカプセル等の製剤となす
ことができる。

〔作　用〕

本発明により得られる混合粉砕物は、Ｎ、　Ｎジメチル
カルバモイルメチル　α、２−ジメチル５Ｈ−（１）ベ
ンゾピラノ　（２，３−ｂ）ピリジン〜７−アセテート
または２−　（３−（３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン−１−イル〕エチルアセテートの溶解性を向上させ
、吸収性も改善させ、すぐれた製剤組成物が得られる。

〔実施例〕

以下に本発明の比較例および実施例をあげて説明するが
、これらは本発明を限定するものではない。

比較例１ 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　１０■乳ｔ
Ｊ！　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５Ｉ！１
ｒ（ｉｔ　Ｉ　ｔＡヒドロキシプロピルセルロース　３
５■上記組成混合物を、水を糊液として練合、解砕、乾
燥して造粒物とした後、３２メソシユスクリーンで篩遇
して薬物１０％含有の細粒剤を製造した。

比較例２ 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　Ｉ　Ｏ■乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　？Ｏｎ＋ｇトウ
モロコシデンプン　　　　　　　１８．５＋ｎ＋ｒヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　１．３■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　０．２■化合物（Ｉ）、乳
糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ヒドロキシプ
ロピルセルロースの５％水溶液を糊液として、この混合
物を練合し、その後、解砕、乾燥、篩過（２４メツシユ
）して造粒物を得た０次いで、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて混合後、ロータリー弐打錠機（ＣＰ　ＨＵ−
１２型菊水製作所）で１錠当たり１００■の錠剤を製造
した。

比較例３ 化合物（ｒｌ）　　　　　　　　　　　　　　２０■乳
ｔ）！　　　　　　　　　　　　　　　　　　５２■結
晶セルロース　　　　　　　　　　　３３■低置換ヒド
ロキシプロピルセルロース　１２■トウモロコシデンプ
ン　　　　　　　２２．８■ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　０．２■上記組成中のトウモロコシデンプ
ンの一部で糊液を調製し、あらかじめ混合した当該化合
物、乳糖、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロースおよびトウモロコシデンプンの混合物を比較
例２の方法に準じて造粒物となし、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて１錠当たり１４０ａｘｒの錠剤を製造し
た。

実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル　α、２ジメチル
ー５Ｈ−（１）ベンゾピラノ　〔２，３ｂ〕ピリジン−
７−アセテート１０ｇとヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌタイプ、日本曹達製５ｇ、乳ｔＪ！　１２　ｇおよ
び低置換ヒドロキシプロピルセルロース３ｇを自動乳鉢
（ＡＮＭＩ　Ｏ００型、日向化学製、乳棒は１２０回転
、乳鉢は７回転）で１２０分間混合粉砕した。この混合
粉砕物に下記組成のように、乳糖と低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロースを加えて混合し、水を糊液として、比
較例１と同様な方法で薬物１０％含有の細粒剤を製造し
た。

混合粉砕物　　　　　　　　　　　　　１０■乳ｔ１！
　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３　ｎｗ低低
置上ヒドロキシプロピルセルロース　７■実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル　α、２−ジメチ
ルー５Ｈ−（１）ベンゾピラノ　〔２，３ｂ〕ピリジン
−７−アセテート１００ｇとヒドロキシプロピルセルロ
−ス 達製）８０ｇおよびシ＊ｔｌ！脂肪酸エステル（Ｐ−１
６７０、三菱食品化成製）２０ｇを混合し、この混合物
をハンマーミル（スクリーン１．　２　ｍ／…付Ｋｎ−
１型　不二電機製）に付して粉砕し、混合粉砕物を得た
。

混合粉砕物　　　　　　　　　　　　　２０９乳Ｉ！　
　　　　　　　　　　　　　　　　３０■低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース３３．３１！ｆトウモロコシデ
ンプン　　　　　　　１６．５■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　０．２■この混合粉砕物に上記組成の
ように崩壊剤と添加剤を配合して、比較例２と同様に１
錠当たり１１００ＩＩの錠剤を製造した。

実施例３ ０．５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（６５
ＳＨ５０、信越化学製）と１．５ｇのショ糖脂肪酸エス
テル（ＤＫエステルＳ８１第−工業化字型）と１ｇの２
−　（３−（３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−
１−イル〕エチルアセテートを実施例１と同様に自動乳
鉢で３０分間混合粉砕した。

実施例４ ２−　（３−（３，５−ジ第三級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピリジン−
１−イル）エチルアセテート１ｇとヒドロキシプロピル
セルロース（ＳＬ−タイプ）およびショ糖脂肪酸エステ
ル（Ｐ−１６７０）０．５ｇを実施例１と同様に自動乳
鉢で６０分間混合粉砕した。

この混合粉砕物に、下記組成のように、崩壊剤と添加剤
を加え、比較例３と同様に１錠当たり１４０■の錠剤を
製造した。

混合粉砕物　　　　　　　　　　　　　６０■低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース　４７■トウモロコシデン
プン　　　　　　　２２．８■軽質無水ケイ酸　　　　
　　　　　　　１０ｎｗステアリン酸マグネシウム　　
　　　　０１２ｎ＋ｇ〔発明の効果〕 試験例１ 実施例１で得た１０％細粒剤について、ｐＨ４，０の酢
酸緩衝液および日本薬局方崩壊試験法第２液（ｐＨ６，
８）を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（９０Ｍ、３
７℃、１００回転）により、試料量２５０曙の溶出試験
を行なった。また比較例１で得た１０％細粒の溶出試験
を同様に行ない、両者の結果を第１図に示した。同図中
、−ムームーは実施例１の細粒剤の、−へ一Δ−は比較
例１の細粒剤のｐ　Ｈ４，０液における溶出試験結果を
示し、また−・−・−は実施例１の細粒剤の、−〇−〇
−は比較例１の細粒剤のｐＨ６，８液における溶出試験
結果を示す。

第１図から明らかなように、実施例１の細粒剤は比較例
１の細粒剤に比べて、Ｉ）　Ｈ４，Ｏ液およびｐＨ６，
８液での溶出性が改善されている。

試験例２ 実施例１で得た細粒剤と比較例１で得た細粒剤それぞれ
３００１１１ｒを、あらかじめオメプラゾールで胃内ｐ
Ｈを中性に調整したピーグル犬（４頭のクロスオーバー
法）に、経口投与し、当該化合物（１）の血漿中、活性
代謝物濃度を液体クロマトグラフィーを用いて検！ｉ線
法により定量した。

第１表に両者の各種のパラメーター、すなわち、最高血
漿中濃度に達する時間（Ｔｌｌｌａｘ）、最高血漿中濃
度（Ｃｍａｘ）および投与後、２４時間に到るまでの血
中濃度曲線上面積（ＡＵＧ）を示す。

第　　　１　　　表 第１表より実施例１の細粒剤は比較例１の細粒剤に比べ
て、Ｃｍａｘで２．３倍（ｐ　＜０．０１）　、ＡＵＧ
で１．５倍（ｐ＜０．０５）高い値を示した。

−以下余白一 試験例３ 実施例２で得た錠剤の溶出試験を試験例１と同じ方法で
、すなわち、ｐＨ４，０の酢酸緩衝液および日本薬局方
崩壊試験法第２液（ｐＨ６，８）を用いて、日本薬局方
溶出試験第２法（９００ｄ、３７℃、１００回転）によ
り行なった。また比較例２で得た錠剤の溶出試験を同様
に行ない、両者の結果を第２図に示した。同図中、−ム
ームーは実施例２の錠剤の、−△−△−は比較例２の錠
剤のｐＨ４，０液における溶出試験結果を示し、またー
・−・−は実施例２の錠剤の、−０−０−は比較例２の
錠剤のｐ　Ｈ６，８液における溶出試験結果を示す。

第２図から明らかなように、実施例２の錠剤は比較例２
の錠剤に比べて著しく溶出性が改善されている。

試験例４ 実施例３で得られた混合粉砕物の化合物（ＩＩ）２５■
に相当する試料量（７５■）を、精製水５゜−中に加え
、振盪機（ＳＲ−ＩＦＷ型　大洋科学製）で６０分間振
盪した後、溶液をメンブランフィルタ−（０，４μｍ）
で濾過した。濾液をスペクトロフォトメーター（島津Ｕ
Ｖ−２４０型）に付して３３０　ｎｍ波長吸収を測定し
、検量線法により算出して化合物（Ｉ［）の溶解量を求
めた。

また、対照として３検体、すなわち、対照（１１として
、化合物（ｎ）の単独粉砕末に、実施例３と同じ配合比
でヒドロキシプロピルメチルセルロースとショ糖脂肪酸
エステルを添加した物理的混合物、対照（２）として公
知の混合粉砕法を適用した混合粉砕物、すなわち、結晶
セルロース９重量部に対して化合物（■）１重量部の混
合物を自動乳鉢で６時間混合粉砕し、粉末Ｘ線回折測定
で、結晶性ピーク消失を根拠に化合物が非晶化している
ことをｆ！認した混合粉砕物および対照（３）として化
合物（ＩＩ）単独粉砕品について、それぞれ当該化合物
（ＩＩ）２５■に相当する試料量を精製水５〇−中に加
え、上記方法と同様にして各検体からの化合物（ｎ）の
溶解量を求めた。

第２表に実施例３で得た混合粉砕物およびその対照３検
体に含まれる当該化合物（Ｉ［）の水への見掛は溶解度
を示す。

第　　　２　　　表 第２表から明らかなように、実施例３の混合粉砕物中の
化合物（ＩＩ）の水への見掛は溶解度は物理的混合物お
よび単独粉砕品に比べて顕著に向上している。また、結
晶セルロースとの混合粉砕物に比べても約７．７倍大き
い。

試験例５ 実施例４で得た錠剤の溶出試験を０．２％ポリソルベー
ト８０水溶液を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法（
９００ｓｄ、３７℃、１００回転）により行なった。ま
た比較例３で得た錠剤についても同様な方法で溶出試験
を行ない、両者の結果を第３図に示した。同図中、−・
−・−は実施例４の錠剤の、−０−０−は比較例３の錠
剤の溶出試験結果を示す。

第３図から明らかなように、実施例４の錠剤は比較例３
の錠剤に比べて著しく溶出性が改善されている。

試験例６ 実施例４で得た錠剤と対照試料として比較例２で製した
錠剤を検体にして、ピーグル大４頭を２頭ずつ２群に分
け、クロスオーバー法で一夜絶食後、経口投与し、化合
物（■）の活性代謝物の血漿中濃度を液体クロマトグラ
フィーを用いて検量線法により定量した。

第３表に両者の各種のパラメーター、すなわち、最高血
漿中濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）　、最高血漿中濃度
（Ｃｍａｘ）および投与後２４時間に到るまでの血中濃
度曲線上面積（Ａ　Ｕ　Ｇ’）を示す。

第 表 第３表より、Ｔｍａｘは対照試料より１時間速く、また
Ｃｍａｘにおいて３．３５倍、ＡｌＩＣにおいて２．５
５倍の差をもって実施例４の錠剤の方が高い値を示すこ
とが判明した。

【図面の簡単な説明】

第１図はＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルα　２−
ジメチル−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ　〔２，３−ｂ）
ピリジン−７−アセテートの各ｐＨにおける溶解性を示
すグラフであり、第２図は実施例１および比較例１の細
粒剤、第３図は実施例２および比較例２の錠剤、第４図
は実施例４および比較例３の錠剤価々の溶出試験結果を
示すグラフである。 ｐハ ３０　　　　　　　　ｔ。 １含＃１（澄） Ｂぞ１ＦＦＩｔ乙針ノ ｔ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルα，２−ジ
   メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリ
   ジン−７−アセテートまたは２−〔３−（３，５−ジ第
   三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
   ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル〕エチルアセテー
   トから選ばれる１種と水溶性高分子からなる混合粉砕物
   、またはこれにショ糖脂肪酸エステル、サッカライド、
   デンプンおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースの
   中から選ばれる１ないし３種を加えてなる混合粉砕物か
   らなることを特徴とする溶出性の改善された製剤組成物
   。
2. （２）水溶性高分子物質がセルロースエーテル誘導体、
   デンプン誘導体またはビニル誘導体である請求項１記載
   の製剤組成物。
3. （３）ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢが２〜１９である
   請求項１記載の製剤組成物。
4. （４）サッカライドが乳糖、マンニットおよび白糖の群
   から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の製剤
   組成物。
5. （５）デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデ
   ンプンおよび小麦デンプンの群から選ばれる少なくとも
   １種である請求項１記載の製剤組成物。