JPH02268184A - 高脂血症療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種の既知オキソキナゾリン誘導体の高脂血
症治療への使用に関する。

〔従来の技術〕

細動脈硬化は多くの臨床像のはじまりにおいて、例えば
冠心臓病、心筋梗塞及び末梢循環障害の進行において原
因となる役割を演する。

主な原因の１つは高脂血症、より特定的には高コレステ
ロール血症であると考えられる。多くのいわゆるリヒド
プロデューサー（ｌ１ｐｉｄ　ｐｒｏｄｕｃｅｒｓ）を
血液脂肪のかかる増加を治療するのに用いることができ
る。これらは本質的に次の３つの群に分けられる。

１、再吸収可能な抗脂血症剤（例えばクロフィブリン酸
（ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ　ａｃｉｄ　）及びその誘導体）
２、　非再吸収性抗脂血症剤（例えばコレスチラミン（
ｃｈｌｏｓｔｙｒａｓｉｎｅ　）及びシトステリン（５
ｉｔｏｓｔｅｒｉｎｅ　）　） ３、ニコチン酸製剤 脂質減少剤を用いる場合、コレステロールの総合有量を
約２０〜２５％減少させることが一般に期待できる０次
の各群の物質について以下の副作用がわかっている。

１　： これらの製剤を服用するとき、しばしば満腹感、はき気
、嘔吐または下痢が起こり得る。心室不整脈の傾向も記
述されている。まれな場合にはいわゆる筋肉症候群（ｍ
ｕｓｃｌｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　）が起こって血清中の
クレアチニン−ホスホキナーゼ及びトランスアミナーゼ
値が増加し、ＥＭＧに対応する変化が起こる。さらにク
ロフィブレートについては腎不全（ｒｅｎａｌ　１ｎｓ
ｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　）患者に急性腎不全（ａｃｕｔ
ｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆａｉｌｕｒｅ　）の症例が報告さ
れている。これは腎臓に優先的に析出する該物質の投与
量の不正確な決定にもとづくと考えられる。さらにこの
群の物質については、腎毒性作用の可能性を示す血清ク
レアチニン値の増加が認められた。

長期治療ではアルカリホスファターゼの顕著な減少があ
ったが、この知見の意義は未だ明らかでない、顆粒球減
少及び時折りの性交能障害（ｐｏｔｅｎｃｙｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ　）も報告されている。アレルギー性発疹も当
初考えられたよりもっとひんばんに起こるようである。

２　：Ｊ　　　　　　ヒ この群の薬物のもっとも不快な性質の１つは、症列の１
８％まで、又はそれ以上のケースでしばしば起こる便秘
である。このため大部分の患者はこの療法を続けなくな
る。満腹感、鼓腸及びはき気もまた起こり得る。より多
い投与量では脂肪便が非常にしばしば起こる。これらの
薬物はイオン交換樹脂なので、種々の薬物やビタミンＡ
、Ｂ１２、Ｋ及び葉酸等の他の必須物質の再吸収にしば
しば障害を与える。さらに、過剰クロラエミン（ｈｙｐ
ｅｒｃｈｌｏｒａｅａｉｃ　）アシド−シスも制限され
た肝機能患者に認められている。

３　：ニコチン これらの薬物を服用したときもまた患者は時折り満腹感
、はき気、嘔吐を経験する。治療開始時点で潮紅反応（
ｆｌｕｓｈｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　）も通常起こり
、治療の継続をちょうちょさせる。糖尿病に至危険性を
有する損われたグルコース許容性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ
　）も予想される。血清中の尿酸濃度増加が認められ、
痛風発作の発生率を高めることになる。髪の損失、乾燥
及び色素沈着障害が記録されており、治療中視覚中枢部
の損失（薬物投与中止で改善される）についていくつか
の症例が報告されており、また視覚神経への有毒な損傷
が１例報告されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

目的とする効果は既知の薬物で一般に十分なレベルに達
しているが、それらの許容性は目的とするレベルに至っ
てない。

〔課題を解決するための手段〕

西独特許公開Ｐ２５５７４２５及びＰ　３３００４７７
．３に開示されたある種の化合物、すなわち下記一般式
（１）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる化合物及
びその塩基との塩が高脂血症の治療に驚くほど順応して
いることが今や見い出された。

１゜ 製剤例 錠剤 一般式■、 ■又は■の化合物 ｇ コロイドダルシリカ　　　　　　　　　１０ｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　１１３ｇポテトスターチ　
　　　　　　　　　　６０ｇポリビニルピロリドン　　
　　　　　　　６ｇセルロースグリコール酸ナトリウム
　　　４ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２
ｇ上記成分を常法により処理して２００Ｂの錠剤とする
。

２、　カプセル剤 一般式ｍの化合物のナトリウム塩　　　１０ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　１９０ｇ上記成上記上く混
合し１，２００１１ｇバッチで横長のゼラチンカプセル
に詰める。

上記化合物は医薬活性物質としてすでに記述されている
。そこで特定された適用分野は、喘息、枯草熱（ｈａｙ
ｆｅｖｅｒ　）？結膜炎、じんま疹、湿疹、皮膚炎等の
アレルギー性疾患の予防及び治療であった。筋弛緩（気
管支拡張）及び血管拡張活性にみ言及されていた。

脂質減少活性についての言及はなく、またかかる活性は
既知の活性から容易に想到し得るものでもない。

高脂血症の既知治療剤に比べ、前記一般式■、■又は■
の化合物及びその塩は許容性が高い利点を有する。

この化合物のＬＤ、。（マウス）は低い、上記化合物類
のＬＤｓ。は経口投与で３００ｍｇ／ｋｇ以上である。

これらの化合物を使用する場合、常法により処理して常
用のガレン派医学製剤（ｇｌｅｎｉｃｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎｓ　）の形態にした。経口投与、特にカプセル形
態の経口使用が明らかに好ましいが、他の経口製剤、例
えば錠剤、被覆錠、顆粒、懸濁液及び遅延放出形態も利
用できる。

１日の投与量は約２〜５０Ｂであり、１〜３回に分けて
投与できる。

脂質レベルにおける影響について、通常脂血ラットを用
いて試験を行なった。当該物質を下記の表に記載の投与
量で、１日２回投与した。ラットは１５０〜１８０ｇの
ものを使用した。

Ｉ　　　　Ｏ，１ ■０．３ 一２３％ 一１８％ 一５８％ 一２３％ さらに■から■の化合物は、これらを上記投与量で投与
すると尿酸レベルが３０〜５０％というかなりの減少を
示した。このことは、単一薬物で高脂血症と高尿酸血症
の両方を治療することを可能とする。従って、患者の高
尿酸血症をある薬物で治療し、高脂血症を別の薬物で治
療する場合に生ずるかもしれない望ましくない相互作用
を回避することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）、（II）又は（III）で表わされ
   る化合物又はその塩と通常の担体及び／又は添加剤を含
   有する高脂血症治療用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（II） ▲数式、化学式、表等があります▼……（III） ２、高脂血症と高尿酸血症の同時治療のための請求項１
   記載の組成物。