JPH02268187A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、殺寄生虫薬として活性な新規物質、それらの
製造方法、それらを含む薬剤組成物、およびヒトまたは
動物医療におけるそれらの使用に関する。

【発明の構成ｊ 本発明は、式（Ｉ）： （式中、ｎｌはメトキシ基または保護されていてもよい
ヒドロキシ基である）で表される化合物を提供する。

ヒドロキシ基のための適当な保護基はＴＢＤＭＳ（ｔ−
ブヂルジメチルシリル）、スルホニル、アシルなとであ
る。その他の適当な保護基は、例えば、“有機合成にお
ける保護基（ＰｒｏＬｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　　ｉ
ｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎＬｈｅｓＬＳ）　　”
　　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｗｉｌｅｙ−１ｎＬｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ、　１９８１．　Ｃｈ　２．１０−８６に記載されて
いる。

本発明の別の面は、式（■）： （式中、Ｒ３はメトキシ基または保護ヒドロキシ基であ
る）の化合物を、有機リン化合物、特にウッチヒ（Ｗｉ
ｔＬｉｇ）試薬またはその等価物と、反応させることか
ら成る、式（１）の化合物の製造方法を提供する。

イ 適当な有機リン化合物は“ランカスター合成（Ｌａｎｃ
ａｓＬｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　”カタログ１９８
ｆｉ−７付録３（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　Ｌｔｄ、、　Ｅａｓｔｇａｔｅ、　ＷｈｉｔｅＬ
ｕｎｄ、　Ｍｏｒｅｃｏｍｂｅ、　Ｌａｎｅｓ、　Ｌ＾
３３ＤＹ）に記載されている。

この反応はこのタイプの反応において通常用いられる条
件下で行われる。ウィッチヒ反応およびその変更・改良
は゛有機合成における有機リン試薬（Ｏｒｇａｎｏｐｈ
ｏｓｐｈｏｒｕｓ　ｒｅａｇｅｎＬｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎＬｈｅｓｉｓ）”　Ｅｄ、　Ｊ、１．Ｇ、
Ｃａｄｏｇａｎ、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　１９
７９に記載されている。

適当なウィッチヒ試薬には式（Ｒ）　ｓ　Ｐ　＝　Ｃ１
１ｍ（ここで、ＲはＣＩ−＠アルキル基またはアリール
基、例えばフェニルのような単環式アリール基である）
のホスホランが含まれる。適当な反応溶媒にはエーテル
（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）または
二極性の非プロトン性溶媒（例、ジメチルスルホキシド
）が含まれる。この反応は適当な温度で行われ、例えば
０℃で実施される。

オキソ基をメチレン基に変える別の方法は欧州特許公開
第０２３１１０４号、１２頁２５行〜１３頁１４行に記
載されており、式（…）の化合物に対するこれらの別法
の適用は本発明の別の面を構成する。

例えば、式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物とＣ
Ｈｔ（Ｈａ　Ｉ）ｔ−Ｚｎ−ＴｉＣ１４（ここで、Ｈａ
ｌはヨウ素または臭素原子である）から生成する有機金
属試薬とを反応させることにより製造できる。この反応
はテトラヒドロフランのような溶媒中、例えば室温で行
われる。この反応に用いる有機金属試薬は旧ｂｉｎｏ　
ｅＬ　ａｌ、、　ＴｅＬ、ＬｅＬＬ、。

１９８５、５５７９；　Ｔａｋａｉ　ｅＬ　ａｌ、、　
Ｔｅ１．ＬｅｔＬ、、　１９７８．２４１７；　および
Ｌｏ＋＊ｂａｒｄｏ、丁ｅＬ、ＬｅＬＬ、、　１９８２
．４２９３に記載の方法に従って製造することができる
。

別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（
璽）の化合物なジエチルエーテルのような溶媒中で適当
なグリニヤール試薬（ＣＨｓ）ｓＳＩ　ＣＨ＊Ｍ　ｇ　
ＣＩと室温にて反応させ、続いてテトラヒドロ７ランの
ような溶媒中、酸（例、ｖＬ酸）の存在下に昇１！（例
、還流下）ですレフイン化することにより製造できる。

式（ＩＩ）の化合物は式（■）： （式中、Ｒ３はＲ１に関して先に定義した通りである）
の化合物を酸化することにより製造しうる。

適当な酸化剤はＤＭＳＯ／塩化オキサリル（Ｓｔｅｒｎ
酸化）である。

Ｒ３がメトキシ基またはヒドロキシ基である式（ＩＩＩ
）の化合物はそれぞれ、ＶＭ４４８６４およびＶＭ４４
８６６と呼ばれている。これらの化合物、並びにストレ
プトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏ＋＊ｙｃｅｓ）の微生物
の発酵によるこれらの生産は、欧州特許公開第０２５４
５８３号（ＵＳＳＮ　　０７６２７４）に記載されてい
る。これらの絶対配置は次の通りであると考えち五る： 本発明による各化合物は実質的に純粋な形で提供され、
例えば、５０％以−りの純度、適当には６０％以上の純
度、有利には７５％以上の純度、好ましくは８５％以上
の純度、より好ましくは９５％以上の純度、特に９８％
以上の純度で提供される（％はすべて重量／重量として
計算した）。純度の低い本発明化合物は、例えば、純度
のより高い同一化合物の製造に、あるいは医薬用途に適
する関連化合物（例えば、対応する誘導体）の製造に利
用される。

本発明化合物は、例えばトリコストロンギルス・コルブ
リホルミス（ＴｒｉｃｈｏｓＬｒｏｎｇ　ｌｕｓ　ｃｏ
ｌｕｂｒｉｆ。

ｒｍｉｓ）のような線虫類に対して、殺寄生虫作用を有
し、ヒトおよび家畜（農場動物を含む）を含めた哺乳類
のような動物の嬬虫病の治療に有用である。

従って、本発明はさらに、ヒトおよび動物の治療に用い
るための、とりわけ内寄生虫および外寄生虫感染症を治
療するための、特に家畜（農場動物を含む）の嬬虫病を
治療するための本発明化合物を提供する。

嬬虫病なる用語は、円虫、回虫、鉤虫、肺虫、糸状虫お
よび鞭虫のような寄生虫の体内侵入により起こるヒトお
よび動物の病気を意味する。本発明化合物は土壌中の、
または植物に寄生ずる線虫類に対しても使用される。

本発明化合物はさらに節足動物に対しても有効である。

節足動物−は昆虫−サシバエ、シラミ１半翅目、甲虫、
ノミなど；およびクモガタ綱の動物−ダニ、マダニなど
を含む。

従７て、本発明は、本発明化合物またはその誘導体を適
当な担体または賦形剤と共に含有する、エアゾル剤のよ
うな殺虫剤組成物を提供する。

また、本発明は、本発明化合物またはその薬学的もしく
は獣医学的に許容しうる誘導体を、薬学的もしくは獣医
学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含有する、ヒ
トまたは動物用薬剤組成物を提供する。

本発明はさらに、有効かつ無毒性量の本発明化合物また
はその薬学的に許容しうる誘導体もしくは本発明組成物
を患者に投与することから成る、動物（特に、ヒトおよ
び家畜）の内寄生虫および外寄生虫感染症（特Ｓこ、嬬
虫病）を治療または予睦する方法を提供する。

本発明組成物はヒトまたは動物用医薬として用いるのに
都合がよいように、他の駆虫薬から類推して、製剤化さ
れる。適当には、薬剤組成物は経口的に（ペースト、飲
薬、ポーラス、カプセル剤、または錠剤として）、非経
口的に、経度的に、食品添加物として（例、Ｒ１粒、ペ
レット、粉末）動物に投与されるか、またはエアゾル剤
として用いられる。

本発明化合物は他の駆虫薬、駆虫薬、殺ダニ薬または他
の薬理学的に活性な物質との混合物と１て製剤化するこ
ともできる。

適当には、本発明組成物は１回につき０．０〜ｌｏｍｇ
／ｋｇ　（動物の体重）の活性成分、横ましくはＯ，ｌ
−１ｍｇ／ｋｇの活性成分を与メるのに十分な量の物質
から成っているゆ本発明１成物は適当には、投与方法に
応じて、Ｏ，１ＩＩＪ％以上、好ましくは１０〜６０重
量％（組成物Ｇ全重量基準）の本発明化合物を含むだろ
う。

ある場合には、感染したあるいは感染したら電いヒトま
たは動物への本発明化合物の投与を、馬虫薬と共に用い
る通常の投薬療法に従って、繰拳返すことが得策である
だろう。

以下の実施例は本発明を例示するためのもの１ある。

乾燥ＴＨＦ（ｌｏｍｌ）中の臭化メチルトリ：ニルホス
ホニウム（３５７ｍｇ）の懸濁液を、５素下に撹拌しな
から０℃で、ｎ−プチルリチウノ（０，６２′５ｍｌ　
；ヘキサン中１．６Ｍ）により処理した。橙色の混合物
を０℃で２０分間撹拌した。欧州特許公開第０２８８２
０５号の実施例８に記載の通りに製造した２２−ケトＶ
Ｍ４４８６４　（１００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ
）に溶かし、この溶液を混合物に加えて室温で２時間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加え
、この水溶液をジクロロメタン（３ｘ３０ｍ１）で抽出
した。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させ、中圧シリカ
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／エーテル（２：
　ｌ）で溶離して表題化合物（７５ｍｇ）を得た。ｍ／
　ｚ　（Ｅ　Ｉ　　５９４　Ｍ”）１０．８８　ｐｐｍ
。

実施例２ 乾燥ＴＨＦ（ｌｏｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホ
スホニウム（２１５ｍｇ）の懸濁液に、窒素下に撹拌し
ながら０℃で、ｎ−ブチルリチウム（０，３７５ｍ１　
；ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。橙色の懸濁液を０℃
で２５分間撹拌し、その後乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ）中の
５−ＴＢＤＭＳ−２２−ケトＶＭ４４８６６　（７０ｍ
ｇ）（欧州特許公開第０２８８２０５号の実施例１Ｏに
記載の通りに製造したもの）の溶液を加えた。冷却浴を
取り除き、この反応混合物を室温で１時間撹拌した飽和
塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加え、この水溶液
をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで
洗い、乾燥し、蒸発させて粗製の表題化合物を得た。こ
れは直接法の工程（実施例３）で使用した。

！農旦ｌ メタノール（１０ｍ　ｌ）中の粗生成物（実施例２で得
られたもの）の溶液に４−トルエンスルホン酸（１０ｍ
ｇ）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。水を加
え、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出
物はブラインで洗い、乾燥し、蒸発させた。この生成物
を中圧シリカクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／エ
ーテル（２：１）で溶離して表題化合物（４０ｍｇ）を
得た。

ｍ／ｚ　（Ｅｌ　　５８０Ｍつ ３４．９０．　３４．６７、　２２．２７．　１９．８
８．　１）、６フ、　　１５．５０．　１３．１３゜ｐ
ｐｍ・ １０．９１

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はメトキシ基または保護されていてもよ
   いヒドロキシ基である） で表される化合物。
2. （２）請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（
   II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２はメトキシ基または保護ヒドロキシ基で
   ある）の化合物をメチル化剤で処理することから成る方
   法。
3. （３）ヒトまたは動物における内寄生虫および外寄生虫
   感染症の治療または予防に用いる、請求項１記載の化合
   物。
4. （４）請求項１記載の化合物またはその誘導体を、節足
   動物または線虫類もしくはそれらの環境に適用すること
   から成る、節足動物または線虫類の駆除方法。
5. （５）請求項１記載の化合物またはその誘導体を不活性
   担体または賦形剤と共に含有する殺虫剤組成物。
6. （６）請求項１記載の化合物またはその薬学的もしくは
   獣医学的に許容しうる誘導体を、薬学的もしくは獣医学
   的に許容しうる担体または賦形剤と共に含有する、ヒト
   または動物用薬剤組成物。