JPH02270876A - 抗ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン―２―チオン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ザ・ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリイ（Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ）
、１９７８、−Ｌ」−１５１５９中には、３種のテトラ
ヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　［１，４］−
ベンゾジアゼピン類が記載されている。本発明の化合物
はこれらとは、イミダゾ部分がチオキソ基で置換されて
いる点および該化合物が抗ウィルス活性を示す点で、異
なっている。

本発明は、式 ［式中、 Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ１
−６フルキニル％Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリ
ールもしくはＣ５−６シクロアルキルで置換されたＣ１
−６アルキルであり：Ｒ２は、水素またはＣ１−６アル
キルであり：Ｒ３は、水素または０１−６アルキルであ
り；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ，
−、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、Ｃ，−６アルキルオキシ、アミン、
または七ノーもしくはジ（Ｃ＋−ａアルキルアミノ）で
あり：そしてアリールは、任意に０１−６アルキル、ハ
ロ、ヒドロキン、Ｃ，−６アルキルオキシ、アミノ、ニ
トロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルでア
ル１ を有するテトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−２−チオン類、その薬学的に許容できる酸付加塩
、またはその立体化学的異性体形に一１２＝ 関するものである。

要約すれは本発明は、抗ウィルス活性を有する新規なテ
トラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン−２−
チオン類、並びにこれらの化合物を活性成分として含有
している組成物および該化合物の投与によるウィルス感
染に罹っている患者の治療方法にある。

式（Ｉ）の化合物は、それらの互変異性体形でも存在す
ることができる。該互変異性体形は、上記の式には明白
に示されていないが本発明の範囲内に含まれるものであ
る。

上記の定義において、ハロという語には、フルオロ、ク
ロロ、ブロモおよびヨードが属しており、Ｃ１−６アル
キルは、炭素数が１〜６の直鎖および分枝鎖状の飽和炭
化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、■−メチ
ルエチル、ブチル、１−メチルプロビル、２−メチルプ
ロピル、１．ｉジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルな
とを定義しており；Ｃ３−ｅアルケニルは、１個の二重
結合を有する炭素数が３〜６の直鎖および分枝鎖状の炭
化水素基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、ペンテニル、
ヘキセニルなどを定義しており；Ｃ３−６アルキニルは
、１個の二重結合を有する炭素数が３〜６の直鎖および
分枝鎖状の炭化水素基、例えば２−プロピニル、２−ブ
チニル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを
定義しており、Ｃ３−、シクロアルキルは、シクロプロ
ピル、／クロブチル、シクロペンチルおよびシクロアキ
ルを定義している。

種々の置換基の特質により、式（Ｉ）の化合物は、数個
の非対称性炭素原子を有する。断らない限り、化合物の
化学的表示は、全ての可能な立体化学的異性体形の混合
を示しており、該混合は、基本的分子構造の全てのジア
ステレオマー類およびエナンチオマー類を包含している
。各キラル中心の絶対的な配置は、立体化学的記号Ｒお
よびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ表示は、
ピュア・アプライド・ケミストリイ（Ｐｕｒｅ　Ａｐｐ
ｌ。

Ｃｈｅｍ、）、１９７６．４５．ｌｌ−３０中に記載さ
れている規則に対応している。式（１）の化合物の立体
化学的異性体形は、明らかに本発明の範囲内に含まれる
ものである。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、公知
の工程の適用により得られる。ジアステレオマー類は、
例えば選択的晶出およびクロマトグラフィー技術、例え
ば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの如き物理的
分離方法により分離でき、そしてエナンチオマー類は、
光学的に活性な酸類とのそれらのジアステレオマー塩類
の選択的晶出により互いに分離できる。反応が立体特異
的に起きるなら、純粋な立体化学的異性体形は、対応す
る適当な出発物質の純粋な立体化学的異性体形から誘導
することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、塩基性を有しており、従って適当
な酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐
酸などの如き無機酸類、または例えば酢酸、プロパン酸
、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オ
キシプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、
ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）
−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸
、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキ
シ−１，２，３−ブロバントリノノルポン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４
−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファ
ミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸、などの如き有機酸類、を用いる処理
により治療的に活性な非毒性の酸付加塩形に転化させる
ことができる。逆に、塩形をアルカリを用いる処理によ
り遊離塩基形に転化させることもできる。薬学的に許容
できる塩類という語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる
溶媒和物も包括しており、そして該溶媒和物も本発明の
範囲内に含まれるものである。

該溶媒和物の例は水和物、アルコレート類などである。

　式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ１がＣ＋−ａアル
キル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、また
はアリールもしくはＣＳ−Ｓシクロアルキルで置換され
たＣ３−。アルキルであり、および／またはＲ４および
Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ＣＩ−１アルキル、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、またはＣ１−、アルキルオキシである化合物である。

より特別な化合物は、Ｒ１が０３−６アルキル、Ｃ３−
６アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換さ
れたＣ１−６アルキルであり、および／またはＲ２がＣ
１−６アルキルであり、および／またはＲ５が水素であ
る化合物である。

第一の特別な副群には　Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３
−６アルケニル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）メ
チルであり、および／またはＲ２がメチルであり、およ
び／またはＲ３が水素であり、および／またはＲ４が水
素、メチル、ハロ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロ
メチルである化合物が包含される。

第二の特別な副群には、Ｒ２かメチルであり、および／
またはＲ３が水素であり、および／またはＲ′がヒドロ
キシまたはＣ１−、アルキルオキシである化合物が包含
される。

第−の副群内の特別に興味のある化合物は、Ｒ１がプロ
ピル、２−プロペニル、２　７７ニル、２−メチル−２
〜ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメ
チル−２−ブテニル、またはシクロプロピルメチルであ
り、および／マタはＲ６が水素、メチルまたはクロロで
あり、および／またはＲ２に付随している炭素原子が（
Ｓ）−配置を有する化合物である。

最も興味ある化合物は、４．５，６．７−テトラヒドロ
−５−メチル−６−ブロビルイミダゾ［４゜５．１−ｊ
ｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）　−−
Ｊ−オン、（＋）−（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）
イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　Ｎ。

４］−ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−チオン、（＋）
−（Ｓ）−９−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミ
ダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　［１゜４］−ベンゾジア
ゼピン−２（ＩＨ）−チオンおよび（＋）−（Ｓ）−６
−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　
［１，４］　−ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−チオン
である。

式（１）の化合物は一般的には、式（ＩＩ）の９−アミ
ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ＝ｌＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンを式（ＩＩＩ）の試薬と縮合させること
により製造することができ、ここでＬは、適当な離脱基
である。

１”　　　（１） （ＩＩ） 式（ｎ）において、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ５
は、式（１）中で定義されている如くである。

式（Ｉ［［）の適当な試薬は、例えば、チオ尿素、二塩
化カルボッチオン酸、二硫化炭素、１．１’−カルボッ
チオイルビス［ｌＨ−イミダゾール１、キサントゲ不−
１・類、アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアン
モニウムインチオシア千−ト類、フェニルインチオシア
ネート、ベンゾイルイソチオシアネート、ｌ、３−ジチ
オラン−２−チオンなとである。該縮合反応は、反応物
を好適には比較的高い沸点を有する反応不活性溶媒、例
えば芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン炭化水素類、例え
ばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロベン
ゼンなど；エーテル類、例えばテ１へラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、１．１’−オキンビスエタン、１
．１’−オキシビス（２−メトキシエタン）、１，２−
ビス（２−メｊ・キンエトキシ）エタンなど；極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、１−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、メチル
ビリジン、ジメチルピリジン、テトラヒドロチオフェン
、１．１−ジオキシドなど；またはこれらの混合物、中
で撹拌しそして任意に加熱することに一２０＝ より、間単に実施できる。しかしながら、ある場合には
、反応物を溶媒なしで加熱することも好ましい。さらに
、反応混合物に塩基、例えは第三級アミン、例えばＮ、
Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）
−２−プロパンアミン、４−メチルモルホリンなどのア
ミン類、を加えることも適している。式（ＩＩＩ）の試
薬が二硫化炭素である時には、反応を例えばメタノール
、エタノール、プロパツールなどの如きアルカノール中
でそして例えは水酸化ナトリウムまたはカリウムの如き
塩基の存在下で、或いは溶媒としての二硫化炭素中でそ
して適当な塩基、例えばアルキルマグネシウムハライド
、例えばエチルマグ矛シウムブロマイド、アルキルリチ
ウム、例えばブチルリチウム、アミン、例えばＮ、Ｎ−
ジエチルエタンアミン、カルボジイミド、例えばＮ、Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの試薬、の存在
下で、簡単に実施することができる。或いは、後者の反
応を例えばピリジンなどの如き塩基性溶媒中で、例えば
ジフェニルホスファイトの如きホスファイ１・の存在下
、で実施することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の４．５．６．７−チ
トラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１゜４
］−ベンゾジアゼピン−２−オンのチオン化およびその
後のカルボニルからチオカルボニルへの当接術で公知の
転化反応によっても製造できる。

（ＴＶ） 例えば、式（ＩＶ）の中間生成物を、任意に高温におい
て、特に反応混合物の還流温度において、そして任意に
反応−不活性溶媒および例えば炭酸す）・リウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウムなとの如き塩基の存在下
で、例えは塩化ホスホリル、三塩化燐、三臭化燐、塩化
チオニル、塩化オキサリルなどの試薬の如きハロゲン化
剤と反応させることかできる。このようにして得られた
２−ハａ−４，５，６，７−テトラヒドロイミグゾ［４
，５゜１−ｊｋｌ　　［１，４］　−ベンゾジアゼピン
をさらに、例えは水またはアルカノール、例えばメタノ
ール、エタノール、■−グロバノール、２−プロパツー
ル、ブタノール、１．２−エタンジオールなどの如き適
当な反応−不活性溶媒中で、任意に高温において、特に
反応混合物の還流温度において、チオ尿素またはアルカ
リ金属チオ硫酸塩、例えばチオ硫酸ナトリウムと反応さ
せることにより、式（Ｉ）の化合物に転化させることが
できる。或いは、式（ＩＶ）の中間生成物から例えは芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン、極性の非プロトン性溶媒、例えはへキサ
メチル燐酸ｌ・リアミド（ＨＭＰＡ）などの如き適当な
反応−不活性溶媒中での２．４−ビス（４−メトキンフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー
２．４−ジスルフィド（ローウエツソン試薬）を用いる
チオン化により、または五硫化燐を用いるチオン化によ
り、式（Ｉ）〜２３− の化合物を直接得ることもできる。

式（１）の化合物は、式（Ｖ）の中間生成物を式 Ｒ’−Ｗ　　　　　　式（ＩＶ　−ａ　）［式中、 Ｗは適当な反応性離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、
ブロモもしくはアイオド、またはスルホニルオキシ基、
例えばベンゼンスルボニルオキシ、４−メチルベンゼン
スルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなど、ヲ表
わすＪ の試薬を用いるＮ−アルキル化によっても得られる。

（Ｖ） （Ｉ） 該Ｎ−アルキル化反応は、反応不活性溶媒、例えは芳香
族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど；低級アルカノール、例えはメタノー
ル、エタノール、１−ブタノールなど二ケトン、例えば
２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど：エ
ーテル類、例えば１．４−ジオキサン、Ｉ、ビーオキシ
ビスエタン、テトラヒドロフランなど；双極性の非プロ
トン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロベンゼン、ジメチ
ルベンゼンド、■−メチルー２−ピロリジノンなど：ま
たはこれらの混合物、中で簡単に実施することかできる
。反応工程中に遊離する酸−２６＝ を吸収するためには、適当な塩基、例えはアルカリ金属
炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えは炭酸すトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化すトリウム、または有機塩基
、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンもしくはＮ−（
１−メチルエチル）−２−プロパンアミン等を添加する
ことができる。

ある種の環境においては、ヨウ化物塩、好適にはアルカ
リ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムの添加が適して
いる。多少の高温および撹拌が反応速度を促進させるで
あろう。

Ｒ１が０３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル以
外であり、そして窒素原子と隣接しているＲ皿の炭素原
子が少なくとも１個の水素原子を含有している式（１）
の化合物、すなわちＲ１がＲ１−″で示され、化合物が
式（Ｉａ）によって示される化合物は、式（Ｖ）の中間
生成物の式 Ｒ＋−ｂ＝ｏ　　　　　式（Ｖｌ−ｂ）のケトンまたは
アルデヒドを用いる還元的Ｎ−アルキル化によっても製
造できる。式（Ｖｌ−ｂ）において、Ｒ’−ｂは、２個
のジェム水素原子か−○により置換されているＲ１−”
−Ｈから誘導されるジェムな２価の基を表わす。

（Ｖ） （１−ａ） 該還元的Ｎ−アルキル化反応は、反応物を適当な反応−
不活性有機溶媒中で当技術で公知の接触水素化工程に従
い接触水素化することにより、簡単に実施することがで
きる。反応速度を高めるために、反応混合物を撹拌およ
び／または加熱できる。

適当な溶媒は、例えば、水、Ｃ１−６アルカ／−ル類、
例えばメタノール、エタノール、　２−７’ロバノール
なと；エーテル類、例えば１，４−ジオキサンなど：ハ
ロゲン化炭化水素類、例えばトリクロロメタンなど：極
性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルホルホキンドなど、エステル類、例え
ば酢酸エチルなど；またはこれらの混合物である。［当
技術で公知の接触水素化工程」という語は、反応を水素
雰囲気下でそして例えば木炭担持パラジウム、木炭担持
白金などの如き適当な触媒の存在下で実施することを意
味する。反応物および反応生成物中のある種の官能基の
望ましくない過剰水素化を防止するためには、例えばチ
オフェンなとの如き適当な触媒毒を反応混合物に加える
ことが有利である。

或いは、該還元的Ｎ−アルキル化を、公知の還元工程に
従い、撹拌されそして希望によっては加熱されている反
応体の混合物を、例えばホウ水素化ナトリウム、ンアノ
ホウ水素化ナトリウム、蟻酸またはその塩、特にそのア
ンモニウム塩、の如き還元剤で処理することにより実施
することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、式（■）のテトラヒドロイミダゾ
［４，５，１−ｊｋ］　　［１，４］　−ベンゾシアセ
ビンを高温において元素状硫黄を用いて直接チア化する
ことによっても得られる。

（■）　　　　　　　　　　（■） この反応は、溶媒なしで２００°Ｃ以上の温度において
、特に２３０〜２５０°Ｃの範囲の温度において、簡単
に実施することができる。

式（Ｉ）の化合物は、式（■）の９−ニトロベンゾジア
ゼピンをアルカリ金属硫化物または硫化水素、および二
硫化炭素の存在下で同時に還元およびチオカルボニル化
することによっても製造できる。

（■） 該還元−チオカルボニル化反応は、反応体を反応−不活
性溶媒中で任意に高温において撹拌することにより、簡
単に実施することができる。

式（Ｉ）の化合物は、式（ｆｆ）のベンゾイミダゾール
−２−チオンを適当な反応−不活性溶媒中で、任意に塩
基の存在下でそして任意に高温において、環化すること
によっても製造できる。

（ｆｆ）　　’ 一：ｌｌ− 式（ＩＩ）においてＷは、前に定義されている如き反応
性離脱基である。該環化反応は、出発物質を撹拌しそし
て希望により加熱することにより、簡単に実施すること
ができる。適している溶媒は、例えば、芳香族炭化水素
類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど、ハロゲン化炭化水素類、例えばトリクロロメタ
ン、テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど、エーテ
ル類、例えばテトラヒドロフラン、ｌ、４−ジオキサン
など、極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどであ
る。該環化反応で簡便に使用できる塩基類は、例えば、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、炭酸
水素塩類、水酸化物類、酸化物類、アミド類、水素化物
類などである。ある場合には、ヨウ化物塩、好適にはア
ルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウム、を反応混
合物に加えることが有利である。

上記および下記の全ての製造において、反応生酸物を反
応混合物から当技術で一般的に公知の方法に従い単離し
、そして必要に応じてさらに精製することができる。

上記の製造における多数の中間生成物および出発物質は
、該化合物または同様な化合物の当技術で公知の製造方
法に従い製造できる公知の化合物であり、そしである種
の中間生成物は新規である。

多くの該製造方法は以下でさらに詳細に記載する。

式（Ｉ［）の中間生成物は、一般に式（ＩＩ−ａ）の９
−アミノベンゾジアゼピンから、式（Ｖ）の中間生成物
からの式（丁）の化合物の製造に関して前記した如きＮ
−アルキル化反応工程に従い、アルキル化試薬（ＶＴ　
−ａ）または式（■−ｂ）のアルデヒドもしくはケトン
を用いて製造することができる。

（ＩＩ−ａ） 下記の反応式を簡単にするために、Ｒ′が式（Ｉ）で定
義されている如きＮ−アルキル化された中間生成物およ
びＮ４−未置換の中間生成物（ここではＲ１は、水素に
より置換されている）は、Ｎ１がＲｌＭで置換されてい
る式により表示されており、該Ｒ１）ｌの定義は、Ｒ′
および水素である。下記の反応式１の中間生成物（Ｘ）
、（Ｘｌ）、（ｘ　ｍ）、（ＸＩＶ）、（Ｘ　Ｖｌ）お
よび（Ｘ■）においては　ＲＩＨは、Ｃ１−５アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、（Ｃｓ−ｓシクロア
ルキル）カルボニルまたは［（アリール）−もしくは（
Ｃｓ−ａシクロアルキル）］Ｃ＋−ａアルキルカルボニ
ルも定義している。該中間生成物は、当技術で公知のＮ
−アシル化工程に従い、ＲＩＭが水素である対応する中
間生成物から簡単に製造することができ、そして反応式
１の反応段階Ａに記されている如き複合金属水素化物ま
たは水素化物を用いて、Ｎ−アルキル化された中間生成
物に還元することができる。全ての下記の反応式におい
て、Ｒ１１が水素である中間生成物は、上記のＮ−アル
キル化工程に従いＲＩＨがＲ１である中間生成物に転化
させることもできる。

式（ＩＩ−Ｈ）の中間生成物、すなわち式（ＩＩ）およ
び式（［−ａ）を代表する中間生成物は、下記の反応式
ｌに示されている反応段階に従い一般的に製造できる。

−：ｉ５− 反応式Ｉ Ｒ１）ｌ　　　　　　　　　　　Ｒ１１（ＩＩ−Ｈ）　
　　　　　　　　　（Ｘ）ＲＩＨＲ１１１ （ＸＩＩ）　　　　　　　　　　（ｘｍ）（ＸＩ） ′１゛。

ＲＩＨ （ＸＩＶ） １Ｈ （ＸＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＶＩ）
（Ｘ■）　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ　Ｘ）（Ｘ
■） ′１゛・ （ＸＸＩ） Ａ：ニトロ−アミン還元 Ｂ：ニトロ化 Ｃ：環化 Ｄニー〇Ｈ−Ｗ活性化 ＦＡＮ−アルキル化：（ＲＩＨＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ
Ｈ（Ｒ’）ＯＨ（ＸｒＸ） 上記の反応式におけるアニリン誘導体は、当技術で公知
のニトロ−アミン還元工程（反応段階Ａ）に従う対応す
るニトロベンゼン誘導体の還元により、簡単に製造する
ことができる。該ニトロベンゼン類を、例えば１．１′
−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ラン、１．４−ジ
オキサン、１．２−ジメトキシエタンなどの如き反応−
不活性溶媒中で、任意に例えば芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼンなどの如き共溶媒の存在下で
、そして希望により高温において、例えば複合金属水素
化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化物、
例えばジポラン、水素化アルミニウムなどの如き還元剤
で処理することにより、該還元は簡単に実施できる。或
いは、該ニトロベンゼン誘導体を適当な溶媒中で、特に
水中で、ジチオン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化
水素ナトリウム、塩化チタン（Ｉ［［）なと還元剤で処
理することによっても、該還元を実施できる。

該ニトロ−アミン還元は、当技術で公知の接触水素化工
程に従い実施することもできる。例えば、反応物を水素
雰囲気下でそして例えば木炭担持パラジウム、木炭担持
白金、う不一ニッケルなどの如き適当な触媒の存在下で
撹拌することによっても、該還元を実施することができ
る。適当な溶媒は例えば、水、アルカノール類、例えば
メタノール、エタノールなど、エステル類、例えば酢酸
エチルなどである。該還元反応の速度を高めるためには
、反応混合物の温度および／または圧力を高めることが
有利である。ある種の官能基の望ましくない過剰水素化
は、例えばチオフェンなどの如き触媒毒を反応混合物に
添加することにより、防止できる。

上記の反応式ｌにおけるニトロベンゼン誘導体は、当技
術で公知のニトロ化工程（反応段階Ｂ）に従いベンゼン
アミン誘導体から製造できる。例えば、出発物質を濃硫
酸の存在下で、そして任意に例えばハロゲン化炭化水素
、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラク
ロロメタンなどの如き共溶媒の存在下で、濃硝酸または
発煙硝酸で処理することによりニトロ化することができ
る。或いは、場合によっては出発物質の硝酸塩を濃硫酸
に加えることによってもニトロ化を実施できる。

ベンゾジアゼピン誘導体（Ｉ［−Ｈ）、（Ｘ）および（
ＸＩ）は、式（ＩＸ）の中間生成物からの式（１）の化
合物の製造に関して前記した環化工程（反応段階Ｃ）に
従い、対応するアニリン誘導体（ＸＩ［）、（ＸＩ［［
）および（ＸＩＶ）から得られる。

Ｗが上記で定義されている如き反応性離脱基である該ア
ニリン誘導体は、対応するアルカノールから、例えば塩
化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化燐の如きハロゲン
化試薬を用いる処理により、または例えばメタンスルホ
ニルクロライド、４−メチルベンゼンスルホニルクロラ
イドの如きスルホニル化試薬を用いる処理により、製造
することができる（反応段階Ｄ）。該アルカノール類は
、式（Ｘ■）、（ＸＸ）または（Ｘｎ）の適当に置換さ
れたベンゼン誘導体を、上記の如き当技術で公知のＮ−
アルキル化工程に従い、式Ｒ１ＨＮ　Ｈ−ＣＨ（Ｒ２）
−ＣＨ（Ｒ３）ＯＨ（Ｘｌｌ：）のアミノエタノール誘
導体を用いてＮ−アルキル化することにより製造するこ
とができる（反応段階Ｅ）。

式（Ｉ［−Ｈ）の中間生成物は、下記の反応式２に示さ
れている反応段階に従い得られる。Ａ−Ｄと表示されて
いる反応段階は、前記の反応式中に記されているのと同
様な反応段階をさしている。

例えば、式（ＩＩ−Ｈ）の中間生成物は、式（Ｘ　Ｘ　
ＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の９−アミノ−または９−
ニトロベンゾジアゼピン−５−オンから、例えば１．２
−ジメトキシエタン、■、１′−才キシビス（２−メト
キシエタン）、２，５，８，１１−テトラオキサドデカ
ン、メトキンベンゼンなとの如き適当な反応−不活性溶
媒中で、例えば水素化アルミニウムリチウムの如き複合
金属水素化物を用いる還元により、製造することもでき
る（反応段階ＦおよびＧ）。該還元反応の速度を高める
ためには、過剰量の還元剤を使用することおよび該反応
を高められた反応混合物の温度において、特に反応混合
物の還流温度において実施することが有利である。

式（ＸＸＩ［［）の中間生成物は、適当に置換されたニ
トロベンゼン（ＸＸＸＩＶ）から、例えばアルカノール
、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツール、
１−ブタノールなど；芳香族炭化水素、例えばベンゼン
、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化
炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタ
ンなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ｌ、４
−ジオキサン、Ｉ　、　１．　’−オキシビスエタン、
１，１′−オキンビス（２−メトキシエタン）など；ケ
トン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタ
ノンなど：極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシドなど、またはこれらの混合
物の如き適当な反応−不活性溶媒中で、式（Ｘ　Ｘ　Ｘ
　Ｖ）のジアミノ試薬Ｒ”ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（
Ｒ３）−ＮＨ２を用いる縮合反応（反応段階Ｈ）によっ
ても得られる。反応混合物に、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、などの如き塩基を加えることが適゛
している。該縮合反応は、高温において、特に反応混合
物の還流温度において、簡単に実施することができる。

　　゛ ＝４２− （ＸＸ■） （ＸＸＸＩ） （ＸＸ［）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＸ）（
ＸＸＸｎ）　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＸＩ［）
Ｆニアミド−アミン還元 Ｇ：　にドローアミノ）８よび（アミド−アミン）還元 ■１：環化、　Ｒ１Ｈ−Ｎ　Ｈ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（
Ｒ３）　　ＮＨ２（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ）にＮ−アシル化反
応 上記の反応式におけるアミド誘導体（ＸＸ■）、（ＸＸ
ｆｆ）および（Ｘ　Ｘ　Ｘ）は、式％式％（） のエタノールアミンをＬがヒドロキシ或いは例えばハロ
、例えはクロロもしくはブロモ、アルキルカルボニルオ
キシ、例えばアセチノ呟アルキルオキン、例えばメトキ
シ、エトキンなど、またはイミダゾリルなとの如き離脱
基を表わす式％式％［［） 当に置換された２−アミノ安息香酸誘導体を用いてＮ−
アシル化することにより、簡単に製造することができる
。該Ｎ−アシル化反応（反応段階Ｉ）は、反応物を反応
−不活性溶媒中で任意に高温において撹拌することによ
り実施できる。Ｌかヒドロキンを表わす場合には、該Ｎ
−アシル化反応は反応物を任意に例えはヒドロキンベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）　、２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムヨーダイト、１．１’−カルボニルヒス［ＩＨ
−イミダゾール１．１．１’−スルホニルビス１ｆ（−
イミダゾールｊなとの如き触媒の存在下で、アミド生成
可能試薬、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキンル力ルポジイ
ミド（ＤＣＣ）で処理することにより実施することもで
きる。適している溶媒は、ハロゲン化炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタンなど：エーテル類
、例えばテトラヒドロ７ラン、Ｉ、４−ジオキサンなど
、極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン
など；またはこれらの混合物である。

式 により表わされるＲ３が水素である式（ＩＩ−Ｈ）の中
間生成物は、前記の中間生成物（ＸＸＩ［）または（Ｘ
ＸＩＩ［）から中間生成物（ＩＩ−Ｈ）への転化に関し
て前記した還元工程に従い、式 のベンゾジアゼピンジオンから製造することができる。

式（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖｌ）の中間生成物の製造は一般的に
は下記の反応式３に記されている反応過程に４ｂ− 従い実施できる。

下記の全ての反応式において、Ｒ３が水素である化合物
は、それらの数字記号に接尾辞−σを（−１けることに
より表示されている。

反応式３ （［−Ｈ−α）　　　　（ｘｘｎ−σ）（ＸＸＸＶＩ）
　　　　　　　　　（ＸＸＸ■）（ＸＸＸＩＩ）　　　
　　　　　　（ＸＬ）（ＸＩ−α）　　　　（ｘｘｒｖ
−α）ｃｘｘｘ■） （ＸＬＩ） （ＸＬＶＩ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＬ■）
−４８＝ Ｑ’）Ａ− （ＸＬ■） Ｊ：　にドローアミノ）および脂肪族アミド−アミン還
元 Ｋ・ベンゾジアゼピンジオンへの環化 Ｌ　：　ＲＩＨＮ　Ｈ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＲ（ＸＬ
Ｖ）のＮ−アシル化 反応式３に示されている多数の中間生成物においては、
例えば（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸ側）、（ＸＸＸ側）、
（Ｘ　Ｌ）および（ＸＬＩ）においては、さらに例えば
ニトロ基、エステル基および／または脂肪族アミド基の
如き官能基を、芳香族アミド基の存在下で選択的に還元
することもできる（反応段階Ｊ）。該選択的還元は、適
当な出発物質を例えばテトラヒドロ７ラン、１．４−ジ
オキサンなどの如き反応−不活性溶媒中で、例えば水素
化アルミニウムリチウムの如き複合金属水素化物で処理
することにより、実施することができる。或いは、適当
な出発物質を例えば塩化カルシウム、塩化セリウム（■
）、塩化アルミニウム、塩化ジルコニウム（ＩＶ）など
の如き適当な金属塩の存在下で、反応−不活性溶媒中で
、特にエーテル中で、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムでまたはホウ水素化ナトリ
ウムで処理することにより、該選択的還元を実施するこ
ともできる。

反応式３におけるベンゾジアゼピンジオン類は、Ｒが例
えばＣ１−、アルキルまたはアリールの如き・　基を表
わす式（ＸＸＸ、Ｉｌ’）、（ＸＬ）および（ＸＬＩ）
の対応する非環式中間生成物を、ａ）溶媒なしで不活性
雰囲気下で任意に減圧下で加熱することにより、 ｂ）例えば芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなどの如き反応−不活性溶媒中で、任意
に高温において、例えば酢酸、２−ヒドロキシピリジン
、ピラゾール、１．．２．ｉトリアゾールなどの如き二
官能性触媒で処理することにより、または Ｃ）エステルを加水分解し、そして次に対応するカルボ
ン酸（Ｒ＝　Ｈ）を例えばハロゲン化水素酸、例えば塩
酸；硫酸、燐酸などの如き適当な酸類、＝５０− または例えば塩化チオニルなどの如きハロゲン化試薬で
処理することにより、 環化して（反応段階Ｋ）得られる。

該中間生成物は、Ｒが０１−６アルキルまたはアリール
テある式Ｒ”Ｎ　Ｈ−ＣＨ（Ｒ”）−ＣＯＯＲ（ＸＬＶ
）の適当に保護されたアミノ酸から、適当に置換された
無水イサト酸誘導体または適当な２−アミノ安息香酸誘
導体を用いるＮ−アシル化反応（反応段階Ｌ）により、
反応物を例えばトリクロロメタン、ピリジンなどの如き
反応−不活性溶媒中で還流温度において撹拌することに
より製造できる。

式（ＩＩ−Ｈ−α）の中間生成物は、ベンゾジアゼピン
−２−オン誘導体から反応式４に記されている工程に従
い製造することができる。

反応式４ ＲＩＨ （Ｉｆ−Ｈ−α） ＼ ＩＭ （ＩＬ）　　　　　　　　　　　（］ （ＸＩ−α） ］゛。

Ｒ１ＨＲ１Ｈ Ｌ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＬＩ）Ｒ１１（ （ＬＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＬＩＩ［
（Ｘ　Ｖ　Ｉ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ　Ｘ）
−Ｑ’Ｒ− ′１゛・ （ＸＸＩ） ＲＩＨ により表示されている、Ｒ３がＲ３−°により表わされ
ているＣ１−６アルキルである式（ｎ−Ｈ）の中間生成
物は、前記の（ＸＸＩｒ）または（ｘｘｍ）からの（Ｉ
ｆ−Ｈ）の製造に関して前記した還元工程に従い、アミ
ン（ＸＸＩＩ−ｂ）またはイミン（Ｌ　Ｖ）の還元によ
り製造することができる。

イミン（ＬＶ）は、ニトロ誘導体（Ｌ　Ｖｌ　）を水素
および例えば木炭担持パラジウム、酸化白金などの如き
適当な金属触媒の存在下で還元することにより、製造す
ることができる。式（ＬＶＩ）のケトンは、２−アミノ
−３−ニトロ安息香酸またはそれの官能性誘導体（ｘｘ
ｘｎ）およびα−アミノケトン（Ｌ■）から当技術で公
知のＮ−アシル化工程に従い製造することができる。

＝５４− Ｒ】、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義されている如く
であり、そして （ａ）　　Ｒ’およびＲ５がそれぞれ独立してｃ、−６
アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃ，、アルキルオキシ、アミノ−または
七ノーもしくはジ（ＣＩ−６アルキル）アミノであるか
、或いは （ｂ）　　Ｒｉが水素であり、そしてＲ５がシアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ，−ｓアル
キルオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（ＣＩ−
６アルキル）アミノであり、ここで核晶Ｒ４およびＲ５
は基Ｒ４−１およびＲ５−１により表示されている、 式（ＩＶ）の中間生成物、すなわち式（ＩＶ−ａ）によ
るもの、は新規である。

１（”　　　　　＼ 式（ＩＶ）の中間生成物は、ここでは参照として示して
おくヨーロッパ特許出願０，３３６，４６６に記されて
いる工程に従い、製造することができる。

例えば、公知および新規の両方の式（ＩＶ）の中間生成
物は、ともに式（ｒｖ−ｂ）の中間生成物を、例えば前
記の中間生成物（Ｖ）の式（Ｉ）の化合物への添加に関
して前記した如き当技術で公知のＮ−アルキル化工程に
従いＮ−アルキル化することにより、製造することがで
きる。

式（ＩＶ）および（ＴＶ−ｂ）の中間生成物は、式（Ｉ
Ｉ−Ｈ）の中間生成物から、Ｌが適当な離脱基である式
（Ｌ■）の試薬との反応により、製造することができる
。

１”（Ｌ■） （ＩＩ−Ｈ−ａ） ＩＭ 式（Ｌ■）の適当な試薬は、例えば、尿素、炭酸ジ（Ｃ
１−、アルキル）、二塩化炭素、クロロ蟻酸トリクロロ
メチル、１．、ｌ’−カルボニルビス［ＩＨ−イミダゾ
ール］、クロロ蟻酸エチルなどである。該反応は、前記
の式（ｎ）の中間生成物の式−５７＝ （Ｉ）の化合物への転化に関しておされている工程に従
い、簡単に実施することができる。

式（Ｖ）の中間生成物、それらの酸付加塩形およびそれ
らの立体化学異性体形は新規でありそして式（Ｉ−ｂ）
のベンジル化された化合物から当接術で公知の水素化分
解工程に従い得られる。

ＣＨ，−Ｃ６ＨＳ （Ｉ−ｂ） （Ｖ） 式（Ｖ）　オ、Ｊ：び（１−ｂ　）　ｉ：：ｊ、ｉｕ’
テ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記で定義されて
いる意味を有する。該脱ベンジル化反応は、式（Ｉ−ｂ
）の化合物を適当な反応−不活性溶媒中で適当な金属触
媒の存在下で、そして水素雰囲気下で撹拌することによ
り、実施することができる。適当な溶媒は例えば、アル
カノール類、例えばメタノール、エタノールなど；カル
ボン酸エステル類、例えば酢酸エチル；カルボン酸類、
例えば酢酸、プロパン酸などである。適当な金属触媒の
例としては、木炭担持パラジウム、木炭担持白金などの
触媒が挙げられる。出発物質または反応生成物の過剰水
素化を防止するためには、例えばチオフェンの如き触媒
毒を反応混合物に加えることが適している。

式（Ｖ）の中間生成物は、前記の式（ＩＶ）の中間生成
物からの式（Ｉ）の化合物の製造に関して述べた工程に
従い、式（ＴＶ−ｂ）の中間生成物をチオン化すること
によっても、製造できる。

或いは、該中間生成物（Ｖ）は、前記の式（ＩＩ）の中
間生成物からの式（１）の化合物の製造に関して記され
ている如き式Ｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｌ　（Ｉ［［）の試薬と
の縮合反応に従っても、得られる。

前記の全ての反応式において、中間生成物の化学的表示
は、全ての可能な立体化学的異性体形、多数の可能な立
体化学的異性体形の混合物、例えば基本的分子構造のジ
アステレオマー混合物、エナンチオマー混合物、例えば
ラセミ体およびエナンチオマーが多い混合物、並びにエ
ナンチオマー的に純粋な異性体形を定義している。

前記の反応式中に示されている中間生成物および式（Ｉ
）の化合物の立体化学的異性体形は、当技術で公知の工
程の適用により得られる。例えば、蒸留、選択的晶出、
クロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマ
トグラフィーなどの如き物理的分離方法により、ジアス
テレオマー類を分離できる。

エナンチオマー的に純粋な中間生成物は、適当な出発物
質のエナンチオマー的純粋異性体形から、その後の反応
が立体特異的に起きるような条件下で、簡単に得られる
。前記の反応式において使用するために特に興味のある
エナンチオマー的に純粋な出発物質は、式Ｒ”ＮＨ−Ｃ
ＨＲ２−ＣＯＯＲ（ＸＬＶ）を有するアミノ酸類および
／またはそれらの置換された誘導体類、並びに式 ％式％（） を有する対応するアミノアルカノール類および／または
置換された誘導体類である。

一方、エナンチオマー的に純粋な中間生成物は、対応す
るラセミ体を例えば光学的に活性な分割剤を用いるそれ
らのジアステレオマー塩類の選択的晶出、ジアステレオ
マー溶媒和物のタロマドグラフィー、キラル不変相上で
のラセミ体のクロマトグラフィーにより分離することに
よっても、得られる。

式（１）の化合物および式（ＩＶ−ａ）の中間生成物は
、抗ウィルス性および特に抗レトロウィルス性を示す。

最近まで、温血動物および人間の多くの疾病原因である
ことが非常によく知られているウィルスとは異なり、レ
トロウィルスは多くの人間以外の温血動物での病原体で
あると考えられていた。しかしながら、ＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとしても知られているレトロウ
ィルスである人間免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）がレト
ロウィルス性感染症である人間の後天性免疫不全症候群
（エイズ）の病因であることが認識されて以来、それに
罹っている患者の治療が最も注目をあびている。ＨｒＶ
ウィルスは、人間のＴ−４細胞に好んで感染し、そして
それらを破壊するがまたはそれらの正常な機能、特に免
疫系の協同性を変化させる。その結果、感染患者は減り
続けるＴ−４細胞を有することになり、該細胞はさらに
異常ｆｉｌ　− に機能する。従って、免疫防御系が感染および新生物を
壊滅させることができなくなり、そしてＨｒｖ感染患者
は一般的にはＨＩＶ感染の直接的結果というよりむしろ
例えば肺炎の如き突発的感染症によりまたは癌により死
亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の症状には、血小板減少症
、カポン肉腫、並びに痴呆や例えば進行性構音障害、進
行性移動運動失調症および見当識障害などの症候を引き
起こす進行性脱髄により特徴づけられている中枢神経系
感染症が含まれる。ＨＩＶ感染には、抹消神経病、進行
性全身リンパ腺症（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合（Ａ
ＲＣ）も伴われる。式（１）の化合物および式（ＩＶ−
ａ　）の中間生成物の抗ウィルス性、特に抗レトロウィ
ルス性そして特別には抗−ＨＩＶ性のために、これらの
化合物および中間生成物がウィルス感染に罹っている温
血動物の予防または治療用の、特にＨＩＶウィルス、特
別にはＨＩ　Ｖ−１が感染した人間の治療用の、有用な
抗ウィルス性化学療法剤となることが示唆される。

それらの抗ウィルス性および特にそれらの抗レトロウィ
ルス性のために、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ　−
ａ　）の中間生成物、それらの薬学的に許容できる塩類
並びにそれらの立体化学的異性体形は、ウィルス、特に
レトロウィルスが感染している温血動物の治療において
または該温血動物の予防用に有用である。人間のレトロ
ウィルス感染症の例には、ＨＴ　Ｖ、特にＨＩＶ−■お
よびＨＴＬＶ−１（人間のＴ−リンパ趨向性ウィルス型
Ｉ）か包含され、それらは白血病およびリンパ腫を引き
起こす。人間以外の動物のレトロウィルス感染症の例と
しては、白血病および免疫不全を引き起こすＦｅＬＶ（
猫の白血病ウィルス）が挙げられる。本発明の化合物で
予防または治療できる症状、特にＨＩＶおよび他の病原
性レトロウィルスに伴う症状には、エイズ、エイズ関連
複合（Ａ　ＲＣ）、進行性全身リンパ腺症（ＰＧＬ）、
並びにレトロウィルスにより引き起こされる急性ＣＮＳ
疾病、例えばＨＩＶ媒介痴呆および多発性硬化症、が包
含される。

抗ウィルス活性、特に抗レトロウィルス活性の観点から
すると、当該化合物は投与目的のため種々の薬剤学的形
状に調合することができる。本発明の薬学的組成物を製
造するには、活性成分としての有効量の塩基または酸付
加塩形の特定化合物を薬学的に許容できる担体と一緒に
よく混合し、ここで該担体は投与用に望ましい製造形に
より多種の形態をとることができる。これらの薬学的組
成物は、好適には経口的、直腸内、経皮的、または非経
口的注射による投与に適している投与単位形であること
が望ましい。例えば、経口的投与形の組成物の製造にお
いては、一般的な薬学的媒体、例えば懸濁液、シロップ
、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調合物中では
、一般的な薬学的媒体、例えば水、グリコール類、油類
、アルコール類など、または粉剤、カプセルおよび錠剤
の場合には、固体担体、例えば澱粉、砂糖、カオリン、
潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用できる。投与の容
易さという理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口
的投与単位形であり、この場合にはもちろん固体の薬学
的担体か使用される。非経口的組成物用の担体は、一般
的には少なくとも大部分か殺菌水であるか、例えは溶解
助剤の如き他の成分類も含有できる。例えは、担体か食
塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコー
ス溶液の混合物からなる注射溶液を製造することができ
る。適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる注射懸濁
液も製造することもできる。経皮的投与に適している組
成物においては、担体は浸透促進剤および／または適当
な湿潤剤を任意に少量のいずれかの性質の適当な添加物
と一緒に含有することができ、該添加物は皮膚に対して
認められるほどの悪影響を与えないものである。該添加
物は皮膚への投与を促進させ、および／または希望する
組成物の製造を助ける。これらの組成物は種々の方法で
、例えは、皮膚パンチ状で、スポ・７）状で、軟膏状で
、投与できる。（Ｉ）および（ＩＶ−ａ）の酸付加塩の
方か、対応する塩基形より水溶解度か大きいために、水
性組成物の製造においては明らかに適している。投与の
容易さおよび投与量の均一さの理由で、上記の薬学的組
成物を投与単位形に調合することが特に有利である。明
細書および特許請求の範囲中で使用されている投与単位
形とは、各単位が希望する治療効果を生じると計算され
たあらかじめ決められた量の活性成分を必要な薬学的担
体と一緒に含有している一回投与に適している物理的に
分離している単位をさしている。

そのような投与単位形の例は、錠剤（目盛り付き錠剤ま
たはコーティングされた錠剤も含む）、カプセル、丸薬
、粉末包装剤、ウェファ−１注射溶液または懸濁液、茶
匙一部分、大匙一部分など、並びにそれらの分離されて
いる複数分である。

本発明は、抗ウィルス有効量の式（Ｉ）の化合物または
式（ＩＶ−ａ）の中間生成物、それらの薬学的に許容で
きる酸付加塩または立体異性体形の投与によるウィルス
性疾病に罹っている温血動物のウィルス性疾病の治療方
法にも関するものである。ウィルス疾病治療の専門家は
、ここに示されている試験結果から抗ウィルス有効量を
容易に決めることができよう。一般的には、有効量は０
．０１ｍｇ／ｋｇ−２０ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０
．１ｍｇ／ｋｇ−５ｍｇ／ｋｇ体重、であると考えられ
ている。必要な投与量を１日の適当な間隔で２．３．４
回以上の分割投与量で投与することが適している。該分
割投与量は、例えば１単位投与形当たり１〜１０００ｍ
ｇの、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有して
いる単位投与形に調合することができる。

下記の実施例は説明のためのものであり、そして本発明
の範囲を全ての面で限定しようとするものではない。断
らない限り、全ての部は重量によるものである。

実験部分 Ａ、中間生成物の製造 実施例１ ａ）　　　１１．８部の１−プロパンアミンの２４．９
部の１，１′−オキシヒスエタン中の撹拌されている溶
液に、１８．１部の２−ブロモプロパン酸エチルの２４
．９部の１，１′−オキシビスエタン中溶液を室温にお
いて３分間にわたり加えた。室温で７２時間撹拌した後
に、反応混合物を濾過し、そして濾液を少量の１．１′
−オキシビスエタンですすいた。−緒にした１、１′−
オキシビスエタン層を減圧下で蒸発させると、１５，９
部（１００％）のエチルＮ−プロピルアラニンが残留物
として生成した（中間生成物ｌ）。

１））　　９．９０部の２−アミノ−３−ニトロ安息香
酸および３２．４部の塩化チオニルの混合物を還流温度
においてアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。１５分
後に、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去すると、１０
８部（１００％）の２−アミ／−３−ニトロベンゾイル
クロライドか残留物として生成した（中間生成物２）。

ｃ）　　８．６５部の中間生成物１および５．５２部の
Ｎ、Ｎ−ジエチルエタナミンの５３−２部のジクロロメ
タン中の撹拌されそして冷却された（０°Ｃ）溶液に、
１０．８３部の中間生成物２の１１９．７部のジクロロ
メタン中懸濁液をアルゴン雰囲気下で１０分間にわたり
添加した。５分後に水浴を除去し、そして撹拌を１時間
続けた。反応混合物を連続的に水、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（
飽和）溶液、２Ｎクエン酸および再びＮ　ａ　ＨＣＯ３
（飽和）溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濾過しそし
て蒸発さセると、１９．１４部（１００％）のエチルＮ
−（２−アミノ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−プロピ
ルアラニン（中間生成物３）が生成した。

ｄ）　　１７．５部の中間生成物３の８０部のエタノー
ル中溶液を、３．５Ｘ１０５Ｐａおよび室温において２
．０部の木炭上１０％パラジウム触媒を用いて水素化し
た。計算された量の水素が吸収された後に、触媒を珪藻
土上で濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成し
た油を真空下で（３，３Ｘ１０３Ｐａ）油浴中で１００
°Ｃに１５時間にわたり加熱した。冷却後に、油をカラ
ムクロマトグラフィー（ンリカゲル、　ＣＨ２Ｃｃｔ、
／ＣＨ３０Ｈ２０：　Ｉ）により精製すると、４゜６部
（３４，４％）の９−アミノ−３−メチル−４−フロｌ
：’ルー３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（Ｉ
Ｈ，４Ｈ）−ジオンか残留物として生成した（中間生成
物４）。

ｆｉ９− ｅ）　　１．２８部の水素化アルミニウムリチウムの５
２部の１．２−ジットキシエタンの撹拌されそして冷却
されている（０°Ｃ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で１
．３９部の中間生成物４を５分間にわたり加えた。反応
混合物を最初は０°Ｃにおいて２時間そして次に還流温
度において７２時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を
１．３部の水および３．６部のテトラヒドロ７ランの溶
液、１．３部の水酸化ナトリウム１５％溶液、並びに３
，９部の水で冷却した。１時間撹拌した後に、全体を濾
過した。残渣を４５部のテトラヒドロフラン中で５分間
還流させ、そして次に濾過した。−緒にした濾液を乾燥
し、濾過し、そして減圧下で蒸発させると、１．２４部
（１００％）の２．３，４．５−テトラヒドロ−３−メ
チル−４−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−９−アミンが生成した（中間生成物５）。

実施例２ ａ）　９．１０部の２−アミノ−３−ニトロ安息香酸、
６．９５部のメチルＬ−σ−アラニンー塩酸塩、１３．
５０部の１−ヒドロキン−１１−１−］　。

２．４−ベンゾトリアゾール−水塩および１７８部のテ
トラヒドロ７ランの撹拌されそして冷却された（−１２
°Ｃ）混合物に、５．０５ｉのＮ−メチルモルホリンを
一部分ずつ加え、そして５分後に１０００部のＮ、Ｎ’
−メタンテトラビス［ンクロヘキサンアミン］をアルゴ
ン雰囲気下で加えた。

撹拌を一１２°Ｃで５％時間そして室温で１５時間続け
た。０℃にに時間冷却した後に、反応混合物を濾過した
。濾液を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルおよびＮ
　ａ　ＨＣＯ３（飽和）の間に分配させた。酢酸エチル
層を分離し、Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯｓ（飽和）で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をヘキサンで
研和し、濾過し、そして乾燥すると、１３．０８部（９
７，９％）の（−）−（Ｓ）　−２−［（２−アミ／−
３−二１・ロベンゾイル）アミノ］プロパン酸メチル、
融点１３：１９°Ｃ１か生成した（中間生成物６）。

ｂ）　　１２．５８部の中間生成物６．３．５０部の木
炭上１０％パラジウムおよび１５８部のエタン−ルの混
合物を、パル装置中で室温および３．１ＸＩ０５Ｐａの
圧力において４時間にわたり水素化した。触媒を珪藻土
上で濾別し、そして濾液を蒸発させた。油状残留物を真
空下に（３，３Ｘ１０３Ｐａ）に置き、１５０℃に１０
分間そして２０２°Ｃに４０分間撹拌しながら加熱した
。冷却後に、粉砕した固体をエタノールで砥料した。生
成物を濾別し、そして冷たいエタノールおよび１゜１′
−オキシヒスエタンで洗浄すると、５．５８部（５７−
７％）の（＋）　−（Ｓ）−９−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２，５−ジオンが生成した（中間生成物７）。

ｃ）　２５°Ｃにおいてそしてアルゴン流下で、５．０
０部の中間生成物７を５．５５部の水素化アルミニウム
リチウムの１５４．５部の１．４−ジオキサンの懸濁液
に加えた。反応混合物を５時間にわたり還流させた。１
０℃に冷却した後に、５．５５部の水、９．１６部の１
５％Ｎ　ａ　ＯＨおよび１．６．６５部の水を連続的に
加えた。全体を２時間撹拌し、そして次に濾過した。沈
澱を１７８部の熱いテトラヒドロフランおよび１３３部
の熱いジクロロメタンで連続的に洗浄した。−緒にした
濾液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を７．
３６部のＮ−メチルモルホリンの１３３部のジクロロメ
タン中溶液に注いだ。全体を４．８２部のクロロ蟻酸ト
リクロロメチルの１６０部のジクロロメタン中溶液に０
°Ｃでそしてアルゴン流下で１５分間にわたり加えた。

０°Ｃで１０分間撹拌した後に、反応混合物を室温に暖
め、そして蒸発により濃縮した。７０部の１．４−ジオ
キサン水溶液（１５％）を残留物に加え、そして混合物
を水蒸気浴上で窒素流下で４５分間加熱し、冷却し、そ
してジクロロメタン（２Ｘ６６．５部）で抽出した。水
層を濾過し、そしてＮＨ，ＯＨ（濃）で塩基性とした。

沈澱を濾別し、少量の冷水で洗浄し、乾燥し、そして６
．２４部の２−プロパツールで２回研和すると、１．５
９部（３２゜１％）の（＋）−（ｓ）　−４，５，６，
７−テトラヒドロ−５−メチルーイミダソ［４，５，１
−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ｌ）（）−
オン、融点２０６．５°Ｃ１が生成した（中間生成物８
）。

ｄ）　　０．６４部の中間生成物８．０．５部の炭酸ナ
トリウム、０．５２部のヨウ化カリウムおよび９．４部
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌されている混合
物に０．５６部の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン
を室温においてアルゴン雰囲気下で加えた。２４時間撹
拌した後に、溶媒を減圧下で除去した。残留物を３２部
のジクロロメタンおよび３５部の塩化ナトリウム溶液の
間に分配させた。水相を３２部のジクロロメタンで再抽
出した。−緒にした有機層を３５部の塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させ
た。残留物を６．５部のアセトニトリルから結晶化させ
た。結晶化した生成物を濾別し、そして８１°Ｃにおい
て高真空下で１６時間乾燥すると、０３８部（４５％）
の（＋）−（Ｓ）−・　　４．５．６．７−テトラヒド
ロ−５−メチル−６＝（３−メチル−２−ブテニル）イ
ミダゾ［４，５。

１−ｊｋ］　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ
）−オン、融点１３６．４°Ｃ１が生成した（中間生成
物９）。

ｅ）　　３８．１６ｆ１５の中間生成物９８よび１５部
の炭酸ナトリウムの５７８部の塩化ホスホリル中懸濁液
を６０°Ｃにおいて窒素雰囲気下で２日間撹拌した。過
剰の塩化ホスホリルを真空下で３０−５０°Ｃにおいて
蒸留除去した。生成した固体を冷却しく水浴）、そして
次に５００部の水中に溶解させた。激しく撹拌しなから
、溶液を１００＋＋＋１２のＮ　ａ　ＨＣＯ３（飽和）
のゆっくりした添加により塩基性とした。生成物をジク
ロロメタン（３Ｘ３５５部）で抽出し、そして−緒にし
た抽出物をＮａＨＣＯ２（飽和）およびＮａＣＱ（飽和
）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、２
７部（６６，５％）の（Ｓ）−２−クロロ−４゜５．６
．７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−
２−ブテニル）−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　［
１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オンが生成し
た（中間生成物ＩＱ）。

実施例３ ａ）　　２．６部の２−ブロモ−３−二トロ安息香酸メ
チル、１．７５部のＮ−［（２−アミノ−１−メチル）
エチル］ベンゼンメタナミンおよび１．０６部の炭酸ナ
トリウムの８部の１〜ブタノール中溶液を３０分間にわ
たり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣
に２０部の水を加え、そして生成物を３０部のトリクロ
ロメタンで２回抽出した。−緒にした抽出物を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。油状の遊離塩基から、塩酸
塩を一般的方法で製造した。塩を濾別し、２−プロパツ
ールで洗浄し、そして乾燥すると、３．４部（８９，５
％）の３−二トロー２−［［２−メチル−２−［（フェ
ニルメチル）アミノコエチルコアミノ１安息香酸メチル
塩酸塩、融点２０４°Ｃ１か生成した（中間生成物１１
）。

ｂ）　　３．８部の中間生成物１１．１５部の２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液および４部の２−プロパツールの混合
物を１時間にわたり撹拌しそして還流させた。沸騰して
いる反応混合物に次に３部の濃塩酸および５部の水から
なる溶液を加えた。冷却後に、生成物を濾別し、水で洗
浄し、そして８０部の氷酢酸から再結晶化させると、３
部（８２％）の３−ニトロ−１［［［２−［（フェニル
メチル）アミノコ−２−メチルコニチルコアミノｊ安息
香酸、融点２２７℃、が生成した（中間生成物１２）。

Ｃ）　　１８９．３部の中間生成物１２．４００部の塩
化チオニルおよび４００部のメチルベンゼンの混合物を
２時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発さ
せそして残留物を６００部のメチルベンゼン中に加えた
。全体を炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。分離した
有機層を無水炭酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して約５００部の容量とした。室温で放置した後
に、生成物は部分的に沈澱した。それを濾別しく濾液は
別にしておく）、２−プロパツールおよび１゜１′−オ
キシビスエタンで連続的に洗浄し、そして乾燥すると、
１２３．５部の粗製２．３，４．５−テトラヒドロ−３
−メチル−９−二トロー４−−　’Ｌ’Ｌ　− （フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−５−オンである第一留分が生じた。母液から溶媒を蒸
発させた。残留物を１６０部の沸騰している２−プロパ
ツール中に溶解させ、そして室温で結晶化させた。沈澱
した生成物を濾別し、２−プロパツールおよび１．１’
−オキシビスエタンで連続的に洗浄し、そして乾燥する
と、それより純度の低い２８部の２．３．４．５−テト
ラヒドロ−３−）チル−９−ニトロ−４−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５〜オンで
ある第二留分が生じた。両方の粗製留分をエタノールか
ら再結晶化させると、１３７部（８５％）の２．３，４
．５−テトラヒドロ−３−メチル−９−二トロー１−（
フェニルメチル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−
５−オン、融点１２５°Ｃ１が生成した（中間生成物１
３）。

ｄ）　１４部の水素化アルミニウムリチウムの４０部の
ベンゼンおよび５０部のテトラヒドロフラン中の撹拌さ
れそして還流されている懸濁液に、２０．２部の中間生
成物１３の２００部のテトラヒドロフラン中溶液を加え
、全体をさらに撹拌し、そして２．５時間にわたり還流
させた。反応混合物を砕氷中で冷却し、そして水、１５
％水酸化ナトリウム溶液および再び水の連続的添加によ
り分解させた。無機物質を濾別し、そして濾液を蒸発さ
せた。残留物に４０部のメチルベンゼンを加え、そして
この溶液を蒸発乾固すると、１９．８部（８７，６％）
の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メ
チル−４−（フェニルメチル）−ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−５−オン、融点１２５℃、か赤色の油状残
留物として生成しく中間生成物Ｉ４）、それはさらに精
製されずに次の段階の製造用に使用された。

ｅ）　　１９．８部の中間生成物１４および７，２部の
尿素の混合物を、気体状アンモニアの発泡および発生が
止むまで（約１０分間）、２１Ｏ−２２０′Ｃの間の温
度に加熱した。反応物を約１００　’０に冷却し、そし
て１２０部のＩＮ塩酸溶液と共に沸騰させた。溶液を油
状残留物から傾斜させ、活性炭で処理し、そして濾過し
た。濾液を冷却し、水酸化アンモニウムでアルカリ性と
し、生成物を７５部のトリクロロメタンで１回そして１
５０部のトリクロロメタンで１回抽出した。−緒にした
抽出物を乾燥しそして蒸発させた。残留物を２４部の２
−プロパツールで研和し、濾別し、エタノールからそし
て次に４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化させる
と、２．５部（１１，’５％）の４．５．６．７−テト
ラヒドロ−５−メチル−６−（フェニルメチル）−イミ
ダゾ［４，５，１−ｊｋコ［１，４］ベンゾジアゼピン
−２（ＩＨ）−オン、融点２０５°Ｃ１が生成した（中
間生成物１５）。

ｆ）　　８部の中間生成物１５および１部の木炭上１０
％パラジウム触媒の８０部の米酢酸中混合物を約３８°
Ｃにおいて水素化した。計算された量の水素が吸収され
た後に、触媒を濾別し、そして酢酸を蒸発させた。残留
物を７５部の水中に溶解させ、そして溶液を３０部の濃
水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性とした。生成物が
室温において結晶化した。それを濾別し、水で洗浄し、
そして２０部の２−プロパツールから再結晶化させると
、３．７部（６６，８％）の４．５，６．７−テＩへラ
ヒドロー５−メチルーイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［
１，，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン、融点
１９０．５°Ｃ１が生成した（中間生成物１６）。

ｇ）　　１．．０部の中間生成物１６．０．８１６部の
ヨウ化カリウムおよび０．７８２部の炭酸すトリウムの
５６．４部のＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミドの撹拌され
ている溶液に、０．８８部の１−ブロモ−３−メチル−
２−ブテンの１４部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
溶液を滴々添加した。室温において２２．５時間撹拌し
た後に、反応混合物を真空下で〜７０°Ｃにおいて濃縮
した。残留物を１３０部のジクロロメタンおよび１００
部の水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との（５０：５
０容量）混合物の間に２回分配させた。−緒にした水層
を７８部のジクロロメタンで抽出した。

ジクロロメタン層を一緒にし、そして１００部の飽和塩
化ナトリウム溶液で抽出した。抽出物を乾燥し、嘘過し
、そして真空下で〜４０°Ｃにおいて濃縮した。残留物
を１６部のアセトニトリルから２回結晶化させた。全体
を０−５°Ｃに４５分間冷却し、結晶化した生成物を濾
別し、４部の冷たい（０−５°Ｃ）のアセトニトリルで
洗浄し、そして真空下で７８°Ｃにおいて一夜乾燥する
と、０．８０５部（６０，３％）の（±）　−４，５，
６゜７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル
−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，
，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン、融点＋５
８．０００．が生成した（中間生成物１７）。

ｈ）　　１．０部の中間生成物１７の８．２５部の塩化
ホスホリル中懸濁液を窒素雰囲気下で９０°Ｃに１５時
間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をＮ
ａＨＣＯ３（飽和）およびジクロロメタンの間に分配さ
せた。水層をジクロロメタンで再抽出した。−緒にした
有機層をＮ　ａ　ＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣＱＣ飽
和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、
１．０５部（９８，３％）の２−クロロ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２
−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　［１，
４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オンが生成した（
中間生成物１８）。

実施例４ ａ）　　４１．４９部の６−クロロ−２１−１−３、１
−ベンゾキサジン−２，４（ＩＨ）−ジオンおよび３１
．４０部のメチルＬ−α−アラニンー塩酸塩の１０８部
のピリジン中混合物をアルゴン雰囲気下で１０時間にわ
たり還流させた。反応混合物を冷却しそして室温で１２
時間撹拌した。沈澱を濾別し、水ですすぎ、そしてエタ
ノール中で研和した。生成物を濾別しそしてエタノール
ですすぐと、２４．７７部（５２，５％）の（Ｓ）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンが生成した（中
間生成物１９）。

ｂ）　　２４．５５部の中間生成物を１４２部の硝酸に
ＯｏＣでそしてアルゴン雰囲気下で一部分ずつ加えた。

０°Ｃにおける３％時間後に、溶液を撹拌しながらゆっ
くりと４５０部の氷に加えた。沈澱を濾別し、水ですす
ぎ、そして室温において−夜乾燥すると、２７．８４部
（９３，９％）の（Ｓ）ニア−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−３−メチル−９−二１・ローＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２，５−ジオンが生成した（中間生成物２
０）。

Ｃ）　　１８．２部の水素化アルミニウムリヂウムの２
６１部の１．２−ジメトキシエタン中の冷却されている
（０°Ｃ）懸濁液に、１６．１．４部の中間生成物２０
を窒素雰囲気下で一部分ずつ添加した。混合物を０°Ｃ
で２時間そして還流温度において４０時間撹拌した。０
°Ｃに冷却した後に、１８．２部の水および４８．１部
のテトラヒドロフランの混合物、２１．１部の１５％Ｎ
ａＯＨおよび５４．６部の水を加えた。沈澱をテトラヒ
ドロ７ラン中で５分間還流させそして再び濾別した。

−緒にした濾液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残
留物を３９９部のジクロロメタン中に溶解させた。乾燥
しそして濾過した後に、この溶液を１８．２部のＮ−メ
チルモルホリンと一緒にし、全体を１１．９部のクロロ
蟻酸トリクロロメチルおよび６６５部のジクロロメタン
の混合物に０°Ｃでそしてアルゴン下で滴々添加した。

全体を蒸発させ、そして残留物を水および１．４−ジオ
キサンの８５：１５混合物中に加えた。混合物を水蒸気
浴上で窒素下で２時間加熱した。冷却後に、固体を濾別
しそして８０部の水中に溶解させた。溶液をＮＨ，ＯＨ
で塩基性としそして４５分間撹拌した。生成物を濾別し
、そしてアセトニトリルおよび２−プロパツールから連
続的に結晶化させると、２．２８部（１６％）の（十）
　−（Ｓ）　−９−クロロ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　［
１，４］　ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン、融点
２０２゜２°Ｃ，［σ］”−十７２．６°（ｃ＝０．９
８％、メタノール中）が生成した（中間生成物２１）。

ｄ）　　２．９９部の中間生成物２１，２．００部の炭
酸ナトリウム、２．０８部のヨウ化カリウムおよび３７
．８部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌されてい
る混合物に、２．２４部の１−ブロモ−３−メチル−２
−ブテンをアルゴン雰囲気下で加えた。室温において４
日間撹拌した後に、反応混合物を蒸発させそして残留物
を水およびジクロロメタンの間に分配させた。有機層を
ＮａＣＱ（飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣をアセトニトリル（２×）から結晶化さ
せた。生成物を濾別し、冷たいアセトニトリルで洗浄し
、そして乾燥すると、１．７４部（４５，２％）の（十
）−（Ｓ）　−９−クロロ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）
イミダゾ［４，５゜１−ｊｋ］　　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）−オン、融点１３５．６°Ｃ１が
生成した（中間生成物２２）。

ｅ）　　２．５部の中間生成物２２および０．８７部の
炭酸すトリウムの３３部の塩化ホスホリル中懸濁液を、
９０°Ｃにおいて窒素雰囲気下で２４時間にわたり撹拌
した。過剰の塩化ホスホリルを真空下で蒸留除去した。

生成した固体を冷却しく水浴）、そして次に水中に加え
た。激しく撹拌しなから、混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ、（
飽和）のゆっくりした添加により塩基性とした。生成物
をジクロロメタン（３Ｘ４４．３部）で抽出し、−緒に
した抽出物をＮａＨＣＯ，（飽和）およびＮａＣＱ（飽
和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、
２．５７部（９７，０％）の（Ｓ）−２，９＝ジクロロ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（
３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊ
ｋ］　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＬＨ）−オ
ンが生成した（中間生成物２４）。

ｇ）　　２９．３部の水素化アルミニウムリチウムの３
９２部の１．２−ジメトキシエタン中の冷却された（水
浴）懸濁液に、３０．７８部の中間生成物２４を窒素雰
囲気下で一部分ずつ加えた。混合物を２２時間にわたり
還流させ、０−５℃に冷却し、そして次に３６．５部の
１．２−ジメトキシエタンおよび４２部の水の混合物で
処理した。次に４８．７部の１５％ＮａＯＨおよび１３
５部の水を加えた。１５分間撹拌した後に、全体を濾過
しそして沈澱を１．２−ジメトキシエタンで洗浄した。

−緒にした唾液を蒸発させ、そして残留物を乾燥すると
、２５．４部（９３，７％）の（Ｓ）−７−クロロ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−９−アミンが生成した（中間生
成物２５）。

ｈ）　９１部の中間生成物２５（７）５００ｍ（２）１
　。

２−ジメトキシエタン中の加熱されている（４０’ｃ）
溶液に、１２５３部のＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド、
６６．９８部の炭酸ナトリウムおよび７１．３８部のヨ
ウ化カリウムを連続的に加えた。

０−５℃に冷却した後に、２７１．３部の１−クロロ−
３−メチル−２−ブテンの２７０部のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を窒素雰囲気下で嫡々
添加した。全体をｏ−５°Ｃにおいて１８時間撹拌し、
そして次にジクロロメタンおよび水の間に分配させた。

水層を分離し、そしてジクロロメタンで再抽出した。−
緒にしたジクロロメタン層を水（７×）で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；　ＣａＨｓＣＨ３／　ｉ　
、Ｃ３Ｈ７０Ｈ９８１）により精製した。希望する留分
の溶離液を蒸発させると、４３．６４部（５１，８％）
の（Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−３−メチル−４−（３−メチル−２−ブテニル）−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−アミンが生成した
（中間生成物２６）。

Ｂ、最終的化合物の製造 実施例５ １．２４部の中間生成物５の４．５部のエタノールおよ
び１．１部の水中の撹拌されている溶液に、０．３６部
の水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を１０分間撹
拌しそして次に油浴中で９０°Ｃにおいて１時間加熱し
た。室温に冷却した後に、混合物を５．６部の水で希釈
しそして次に０．４７部の酢酸を加えた。混合物を濾過
しそして濾液を濃水酸化アンモニウムで処理した。全体
を３２゜５部のジクロロメタンで２回抽出した。−緒に
した抽出物を乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ
Ｈ２ＣＱ２／ＣＨ３０ＨＩ　Ｏ：　ｌ）により精製した
。純粋な留分を集め、そして溶離液を蒸発させた。残留
物をアセトニトリル中で摩砕した。生成物を濾別し、そ
して乾燥すると、０．３０部（２０，４％）の４．５，
６．７−テトラヒドロ−５−メチル−６−ブロビルイミ
ダゾ［４，５，１＝ｊｋ］　　［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−２（ＩＨ）−チオンが生成した（化合物２）。

実施例６ ２．５７部の中間生成物２３の２７，７部のエタノール
中溶液に、１，２１部のチオ尿素を加えた。

２４時間還流した後に、反応混合物を蒸発させそして残
渣をＮ　ａ　ＨＣＯ３（飽和）およびジクロロメタンの
間に分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、水お
よびＮ　ａ　ＣＱ　（飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（フラッシュ；シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２２／　Ｃ
Ｈ３０Ｈ３０：　ｌ　；　ＨＰ　ＬＣ；シリカゲル；　
ＣＨｓ　ＣＯＯＣ２Ｈｓ　／ヘキサン　４：６）により
精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させると、０．
３４部（１３，３％）の（＋）−（Ｓ）−９−クロロ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３
−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ
］　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（Ｉ　　Ｈ）−
チオン、融点１８０．３°Ｏ，ｔｆｆ弔＝＋ａ、：３　
（ｃ＝ｏ−９６％、メタノール中）が生成した（化合物
３）。

同様な方法で下記のものも製造された：（±）−４，５
，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチ
ル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　
［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−チオン、融
点１．２８．０℃（分解）（化合物４）。

（＋）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−
メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［
４，５，１−ｊｋ］　　［１，４］ペンゾジアゼンピン
−２（ＩＨ）−チオン、融点１７４．５’Ｃ，［αＩｇ
’−＋　１５．９５°（ｃ＝１％、エタノール中（化合
物５）。

実施例７ ４３．０部の中間生成物２６．３１２５部のジクロロメ
タンおよび３０．１部のＮ、Ｎ−ジェチルエタナミンの
混合物を０−５°Ｃにおいて窒素雰囲気下で撹拌し、そ
して光から遮蔽した。Ｉ６，３部のチオホスゲンの２９
９部のジクロロメタン中溶液を０−５°Ｃにおいて嫡々
添加した。全体を０−５°Ｃにおいて１時間撹拌し、そ
して次に約１０１００Ｏに濃縮した。残留物を水（２×
）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；Ｃ，Ｈ５
ＣＨ３／ＣＨ，Ｃ００Ｃ：２Ｈ５８８：　ｌ　２）によ
り精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させると、１
９．５部（５１，２％）の（＋）−（Ｓ）＝９−クロロ
−／］　、５．６．７−テトラヒドロ−５−メチル−６
−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１
−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１，Ｈ
’）−グーオン、　融点１８６．３℃、［σ１２°−＋
ｌ］、７９°（濃度−１％、ＣＨ１ＯＨ中）が生成した
（化合物３）。

表■に挙げられている全ての他の化合物も実施例番号の
項に示されている実施例の工程に従い製造できた。

Ｒ，＋ Ｃ１薬学的実施例 実施例８ 抗−ＨＩ　Ｖ剤の試験管内評価用には、迅速な、鋭敏な
そして自動化された検定法を使用した。ＨＴＶに対して
非常に感染し易くそして許容性であることかこれまでに
示されている（コヤナギ（Ｋ。

ｙａｎａｇｉ）他、インターナショナル・ジャーナル・
オブ・キャンサー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）　
、３６ｓ４４５−４５１．１９８５）ＨＩＶ−１で形質
転換したＴ４−細胞系統であるＭＴ−４を標的細胞系統
として用いた。ＨＩＶ−誘発細胞変性効果を終点として
用いた。３−（Ｃ５−ジメチルチアゾール−２−イル）
−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴ
Ｔ）のその場での減少により、ＨＩＶ−感染および偶感
細胞の活力を分光光度計で評価した。５０％の細胞毒性
投与量（ＣＤ、、、μｇ／ｍＱ）は、偽感染対照試料の
吸収を５０％減少させる化合物の濃度として定義された
。

Ｈ］　Ｖ−感Ｖ剤胞中での化合物により得られる保護率
は下記の式により計算された： （ＯＤｒ）１４＋ｖ　　（ＯＤｃ）Ｈｌｖ（ＯＤ　ｃ）
Ｍｏｃｘ　　（ＯＤ　ｃ）ｎ＋ｖ式中、（ＯＤＴ）Ｈｌ
ｖはＨＩＶ−感染細胞中の試験化合物の一定濃度で測定
された光学密度であり、（ＯＤｃ）＋＋＋ｖは未処理の
ＨＩＶ−感染対照細胞に対して測定された光学密度であ
り、（ＯＤ　Ｃ）ＭＯＣＫは未処理の偽感染対照細胞に
対して測定された光学密度であり、ここで全ての光学密
度値は５４０部ｍにおいて測定された。上記の式に従い
５０％の保護率を得るための投与量が５０％有効投与量
（ＥＤ５゜、μｇ／ｍＱ）として定義された。ＣＤ、。

対ＥＤ５゜の比は選択指数（ＳＩ）として定義された。

表２：５０％細胞毒性（ＣＤ５ｏ）、５０％有効投与量
（ＥＤ５０）および選択指数（Ｓｌ） ５００部の活性成分を０．５リツトルの２−七ドロキシ
プロパン酸および１．５リツトルのポリエチレングリコ
ール中に６０〜８０°Ｃにおいて溶解させた。３０〜４
０°Ｃに冷却した後に、３５リツトルのポリエチレング
リコールを加え、そして混合物をよく撹拌した。次に１
７５０部のナトリラムサッカリンの２．５リツトルの純
水中溶液を加え、そして撹拌しながら２．５リツトルの
ココア香料およびポリエチレングリコールを加えて５０
す／トルの量として、１０ｍｇ／ｍΩの活性成分を含む
経口的ドロップとした。生成した溶液を適当な容器に充
填した。

実施例１Ｏ：経口溶液 ９部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１部の４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リツトルの沸騰してい
る純水中に溶解させた。３リツトルのこの溶液中に最初
に１０部の２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそし
てその後に２０部の活性成分を溶解させた。後者の溶液
を残りの量の前者の溶液と一緒にし、そしてそれの１２
りントルの１．２．３−プロパントリオールおよび３リ
ツトルの７０％ソルビトール溶液を加えた。４０部のナ
トリウムザッカリンを０．５リツトルの水中に加え、モ
して２ｍＱのラズベリーおよび２ｍＱのグースベリ−エ
ツセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０
リツトルの量とするのに充分な水を加えて、茶さじ１杯
（５ｍＱ）当たり５ｍｇの活性成分を含む経口的溶液と
した。生成した溶液を適当な容器中に充填した。

実施例１１コカプセル ２０部の活性成分、６部のラウリル硫酸す［・リウム、
５６部の澱粉、５６部のラクト−ス、０．８部のコロイ
ド状二酸化ケイ素、および１２部のステアリン酸マグネ
シウムを一緒に激しく撹拌した。生成した混合物を次に
１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセル中に充填し、
それらはそれぞれ２０ｇの活性成分を含んでいた。

実施例１−２：フィル−Ｌ−コーティ：／り縦側錠剤芯
の製造 １００部の活性成分、５７０部のラクト−スおよび２０
０部の澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後、５部
のドデンル硫酸すトリウム、および１０部のポリビニル
ピロリドン（コリトン−に９０■）の約２０Ｏｒｎｏ、
の水中溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるい
にかけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に１０
０部の微結晶性セルロース（アヴイセル■）および１５
部の水素化された植物油（ステロテックス■）を加えた
。

全体をよく混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれＩ　
Ｑｍｇの活性成分を含有している１００００個の錠剤と
した。

コーティング １０部のメチルセルロース（メトセル６０　ＨＧ■）の
７５ｍ４の変性エタノール中溶液に、５部のエチルセル
ロース（エトセル２２ｃｐｓ■）の１．５０ｍ１２のジ
クロロメタン中溶液を加えた。次に７５１１１１２のジ
クロロメタンおよび２．５ｍＱの１７２゜３−プロパン
トリオールを加えた。１０部のポリエチレングリコール
を溶融させ、そして７５ｍＱのジクロロメタン中に溶解
させた。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５部
のオクタデカン酸マグ不ソウム、５部のポリビニルピロ
リドンおよび３０ｍＱの濃色懸濁液（オパスプレーに−
１−２１０９■）を加え、そして全体を均質化した。コ
ーティング装置中でこのようにして得られた混合物で錠
剤芯をコーティングした。

ｌ０２− 町＊５ｔＢ−３：注射液 １．８部の４−ヒドロキノ安息香酸メチルおよび０．２
部の４−ヒドロキ７安息香酸を約０．５リン］・ルの沸
騰している注射用水中に溶解させた。

約５０°Ｃに冷却した後に、撹拌しながら４部の乳酸、
０．０５部のプロピレングリコールおよび４部の活性成
分を加えた。溶液を室温に冷却し、そして１リットルに
するのに充分な注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍＱの
活性成分を含有している溶液とした。溶液を濾過により
殺菌しくＵ、Ｓ、Ｐ。

Ｘ■、８］］頁）、そして殺菌性容器中に充填しｊこ。

す１上４−」罎 ３部の活性成分を３部の２，３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸の２５ｍＱのポリエチレングリコール４００中溶
液の中に溶解させた。１２部の表面活性剤（スパン０）
および３００部にするのに充分な量のトリグリセリド（
ウィテブゾル５５５■）を−緒に溶融さセた。後者の混
合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得ら
れた配合物を型中に３７−３８°Ｃにおいて注いで、そ
れぞれ３０ｍｇ／ｍＱの活性成分を含をしている１００
個の生薬を形成した。

実施例１５：１勲肚閾蟇 ６０部の活性成分および１２部のベンジルアルコールを
よく混合しそして１リットルとするのに充分な量のゴマ
油を加えて、６０ｍｇ／ｍｆ２の活性成分を含む溶液と
した。溶液を殺菌しそして殺菌性容器中に充填した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、式 １式中、 Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ，
−６１ルギニル、Ｃ，、シクロアルギノ呟マたはアリー
ルもしくはＣ３−、／クロアルキルで置換されたＣ０−
６アルキルであり：Ｒ２は、水素またはｃｌ−、アルキ
ルであり：Ｒ３は、水素またはｃｌ−６アルキルであり
：Ｒ′およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−
６アルキル リフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃｌ−６アルキルオキ
シ、アミン、または千ノーもしくはジ（ＣＩ−６アルキ
ルアミノ）であり：そしてアリールは、任意に０１−６
アルキル、ハロ、ヒドロキン、Ｃ１−６アルキルオキシ
、アミノ、二ｌ・口およびトリフルオロメチルから独立
して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容できる＃付加塩、
またはその立体化学的異性体形。

２、Ｒ１がＣ　＋　−　６　７　ルキＬ、Ｃ３−６アル
ケニル、Ｃ３−６アルキニル、またはアリールもしくは
Ｃ３−６ンクロアルキルで置換されたｃｌ−６アルキル
であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ
，−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル呟　ヒドロキシ、またはｃｌ−６アルキルオキシ
である、上記ｌの化合物。

３、Ｒ１が０３−６アルキノ呟　Ｃ３−６アルケニノ呟
またはＣ３−６ンクロアルキルで置換されたｃ，−６ア
ルキルであり、Ｒ２がＣＩ−６アルキルであり、Ｒ５が
水素である、上記２の化合物。

４、Ｒ１かＣ，−６アルキＪｂ，Ｃ３−ｂアルケニル、
または（　Ｃ　３−６シクロアルキル）メチルであり、
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、
メチル、ハロ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルである、上記３の化合物。

５、Ｒ’がプロピノ１２〜プロペニル、２−７’テニル
、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、２．３−ジメチル−２−ブテニル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、Ｒ４が水素、メチルまたはクロロ
であり　Ｒ２に付随している炭素原子は（Ｓ）−配置を
有する、上記４の化合物。

−１すＯ− ６、化合物が４．５，６．７−テトラヒドロ−５−メチ
ル−６−ブロビルイミタゾ［４．５．１−ｊｋｌ　　［
］、４］　−ベンゾジアゼピン−２（］、ＩＨーチオン
、（＋）−（Ｓ）！，５，６．７ーチトラヒドロー５−
メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［
４．５．Ｉ−ｊｋｌ　　Ｎ，４］−ベンゾジアゼピン−
２（ＩＨ）−チオン、（＋）−（Ｓ）　−９−クロロ−
４．５，６．７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３
−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５．１−ｊｋ
ｌ　　［１．４］　ーベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−
チオン、（＋）−　（Ｓ）−６−　（シクロプロピルメ
チル）−４。

５、６．７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，
５．１−ｊｋｌ　　［１．４］　−ベンゾシアセビン−
２（ＩＨ）−チオン、それらの薬学的に許容できる酸付
加塩類、およびそれらの立体化学的異性体形から選択さ
れる、上記１の化合物。

７、薬学的に許容可能な担体および活性成分としての抗
ウィルス有効量の上記１〜６のいずれかの化合物を含有
している、抗ウィルス性組成物。

−１０’／− ８、ウィルス性疾病に罹っているｍ原動物に抗ウィルス
有効量の上記ｌ〜６のいずれかの化合物を投与すること
による、該温血動物の予防または治療方法。

９、式 ［式中、 Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、
水素またはＣ，−６アルキルであり。

Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６
アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、ＣＩ−６アルキルオキン、アミン、また
はモノ−もしくはジ（ＣＩ−ｓアルキルアミノ）であり
；そしてアリールは任意にＣ，−６アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ１．、６アルキルオキシ、アミノ、ニトロ
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜
３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、その酸付加塩、またはその立体化学的
異性体形。

１００式 ［式中、゛ Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−、アルケニル；Ｃ３
−６アルキニル、ｃ＠−６シクロアルキル、またはアリ
ールもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１
−、アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アル
キルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであ
り、そして （ａ）Ｒ’−“およびＲ５−１はそれぞれ独立して、Ｃ
１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ
、または七ノーもしくはジ（Ｃｌ−ａアルキルアミノ）
であるか、或いは（ｂ）Ｒ”−”は水素でありそしてＲ
５−”はシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キン、Ｃｌ−６アルキルオキシ モノ−もしくはジ（Ｃｌ−６アルキルアミノ）であり；
そして アリールは、任意にＣ　＋−Ｓアルキル、ハロ、ヒドロ
キン、Ｃ＋＋−ａアルキルオキシ、アミノ、ニトロおよ
びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容できる酸付加塩、
またはそれの立体化学的異性体形。

１１、ａ）式 ［式中、 Ｒ１，　Ｒ　２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）中で
定義されている如くである１ の９−アミノ−２　、３　、４　、５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１．、４−ベンゾジアゼピンを、反応不活性溶媒
中で、式 ％式％（） ［式中、 Ｌは離脱基である］ の試薬と縮合させるか、 ｂ）式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）中で定義
されている如くである］ の４　、５　、６　、７−テトラヒドロイミダゾ［４，
５。

１−ｊｋ］　　［１．４］　−ベンゾジアゼピン−２−
オンを、 ｌ）ハロゲン化試薬と反応させそしてこのようにして得
られた２−ノ入ロー４．５，６．７−チトラヒドロイミ
ダゾ［４，５．１−ｊｋ］　　Ｅｌ，４］　−ベンゾジ
アゼピンを反応不活性溶媒中でチオ尿素またはアルカリ
金属チオ硫酸塩を用いて転化させるか、または Ｕ）不活性溶媒中で２．４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１．３−ジチア−２，４−ジホス７エ−ｌ］３− タン−２，４−ジスルフィドもしくは五硫化燐を用いて
チオン化するか、 Ｃ）式 ［式中、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３およびＲ５は、式（Ｉ）中で定義され
ている如くである］ の中間生成物を、反応不活性溶媒中で、式％式％） ［式中、 Ｗは反応性離脱基を表わし、そして Ｒ１は、式（１）中で定義されている如くである］ の試薬を用いてＮ−アルキル化するか、ｄ）式 ［式中、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）中で定義れて
いる如くである］ の中間生成物を、反応不活性溶媒中で、式％式％） ［式中、 Ｒ１−′はＲ’−’−Ｈから誘導されるジェムな２価の
基を表わし、Ｒ＋−はＣＩ　−６アルキル、Ｃ３−、ン
クロアルキル、またはアリールもしくはＣ３−６シクロ
アルキルで置換されたｃｌ−。

アルキルであり、ここで２個のジェムな水素原子は一〇
により置換されている１ のケトンまたはアルデヒドを用いてＮ−アルキル化して
、式 の化合物を生成するか、 ｅ）式 １式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１およびＲ５は式（Ｉ）中で定義
されている如くである１ のテトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　　［１
゜４］−ベンゾジアゼピンを高温において元素状硫黄を
用いてチア化するか、 ｆ）式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（１）中で定義
されている如くである］ の９−ニトロベンゾジアゼピンを、アルカリ金属硫化物
または硫化水素物および二硫化炭素の存在下で、還元し
そしてチオカルボニル化するか、あるいは ｇ）式 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）中で定義
されている如くであり、そして Ｗは反応性遊離基を表わす］ のベンゾイミダゾール−２−チオンを反応不活性溶媒中
で環化し、 そして所望により、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理
により治療学的に活性な非毒性の酸付加塩形に転化させ
るか、または逆に酸塩をアルカリを用いる処理により遊
離塩基に転化させ、および／またはそれの立体化学的異
性体形を製造することを特徴とする、上記１〜６のいず
れかの化合物の製造方法。

特許出願人　　ジャンセン・ファーマシューチ力・ナー
ムローゼ・フエンノートシャップ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６ア
   ルケニル、Ｃ＿３＿−＿６アルキニル、Ｃ＿３＿−＿６
   シクロアルキル、またはアリールもしくはＣ＿３＿−＿
   ６シクロアルキルで置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり；Ｒ＾２は、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり；Ｒ＾３は、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり；Ｒ＾４およびＲ＾５は、それぞれ独立して、水
   素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キルオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルアミノ）であり；そしてアリールは、
   任意にＣ＿１＿−＿６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルオキシ、アミノ、ニトロおよびト
   リフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置
   換基で置換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、その薬学的に許容できる酸付加塩、ま
   たはその立体化学的異性体形。 ２、薬学的に許容できる担体および活性成分としての抗
   ウィルス有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   含有している、抗ウィルス性組成物。 ３、ウィルス性疾病に罹っている温血動物に抗ウィルス
   有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与する
   ことによる、該温血動物の予防または治療方法。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾２は、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり；
   Ｒ＾３は、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり；
   Ｒ＾４およびＲ＾５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
   オロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキ
   シ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿−＿６
   アルキルアミノ）であり；そしてアリールは、任意にＣ
   ＿１＿−＿６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルオキシ、アミノ、ニトロおよびトリフルオ
   ロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置
   換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、その酸付加塩、またはその立体化学的
   異性体形。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−ａ） ［式中、 Ｒ＾１は、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６ア
   ルケニル、Ｃ＿３＿−＿６アルキニル、Ｃ＿３＿−＿６
   シクロアルキル、またはアリールもしくはＣ＿３＿−＿
   ６シクロアルキルで置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり；Ｒ＾２は、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり；Ｒ＾３は、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり；そして （ａ）Ｒ＾４＾−＾ａおよびＲ＾５＾−＾ａは、それぞ
   れ独立して、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ハロ、シアノ、
   ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ
   （Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノ）であるか、或いは （ｂ）Ｒ＾４＾−＾ａは水素であり、そしてＲ＾５＾−
   ＾ａはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
   シ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、アミノ、またはモ
   ノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノ）であ
   り；そして アリールは、任意にＣ＿１＿−＿６アルキル、ハロ、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、アミノ、ニ
   トロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
   １〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
   る］ を有する化合物、その薬学的に許容できる酸付加塩、ま
   たはその立体化学的異性体形。 ６、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（
   I ）中で定義されている如くである］ の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
   １，４−ベンゾジアゼピンを、反応不活性溶媒中で、式 Ｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｌ（III） ［式中、 Ｌは、離脱基である］ の試薬と縮合させるか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（
   I ）中で定義されている如くである］ の４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１
   −ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２−オンを、 ｉ）ハロゲン化試薬と反応させそしてこのようにして得
   られた２−ハロ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
   ゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン
   を反応不活性溶媒中でチオ尿素またはアルカリ金属チオ
   硫酸塩を用いて転化させるか、または ｉ）不活性溶媒中で２，４−ビス（４−メトキシフェニ
   ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
   ４−ジスルフィドもしくは五硫化燐を用いてチオン化す
   るか、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（ I ）中
   で定義されている如くである］ の中間生成物を、反応不活性溶媒中で、式 Ｒ＾１−Ｗ（VI−ａ） ［式中、 Ｗは、反応性離脱基を表わし、そして Ｒ＾１は、式（ I ）中で定義されている如くである］ の試薬を用いてＮ−アルキル化するか、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（ I ）中
   で定義されている如くである］ の中間生成物を、反応不活性溶媒中で、式 Ｒ＾１＾−＾ｂ＝Ｏ（VI−ｂ） ［式中、 Ｒ＾１＾−＾ｂは、Ｒ＾１＾−＾ａ−Ｈから誘導される
   ジエムな２価の基を表わし、ここにＲ＾１＾−＾ａは、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキ
   ル、またはアリールもしくはＣ＿３＿−＿６シクロアル
   キルで置換されたＣ＿１＿−＿６アルキルであり、ここ
   で２個のジエムな水素原子が＝Ｏにより置換されてい る］ のケトンまたはアルデヒドを用いてＮ−アルキル化して
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を生成するか、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（
   I ）中で定義されている如くである］ のテトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４
   ］−ベンゾジアゼピンを高温において元素状硫黄を用い
   てチア化するか、 ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（
   I ）中で定義されている如くである］ の９−ニトロベンゾジアゼピンを、アルカリ金属硫化物
   または硫化水素物と二硫化炭素との存在下で還元しおよ
   びチオカルボニル化するか、あるいは ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、式（
   I ）中で定義されている如くであり、そして Ｗは反応性離脱基を表わす］ のベンゾイミダゾール−２−チオンを反応不活性溶媒中
   で環化し、 そして、所望により、式（ I ）の化合物を酸を用いる
   処理により治療学的に活性な非毒性の酸付加塩形に転化
   させるか、または逆に酸塩をアルカリを用いる処理によ
   り遊離塩基に転化させ、および／またはその立体化学的
   異性体形を製造することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物の製造方法。