JPH02272001A

JPH02272001A - 低コレステロール化薬剤として使用するためのポリシクロデキストリンのアンモニウム塩

Info

Publication number: JPH02272001A
Application number: JP2056768A
Authority: JP
Inventors: Federico Butelman; フェデリコ　ブーテルマン
Original assignee: Farmhispania SA
Current assignee: Farmhispania SA
Priority date: 1989-03-09
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 1990-11-06
Also published as: IT1229133B; IT8919700A0; EP0387681A2; EP0387681A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の産業上の利用分野）本発明は、低コレステロール化薬剤（ｈｙｐｏｃｈｏ−
１ｅｓｔｅｒｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ）として使用するの
に適した製薬組成物の調製のための化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）シクロ
デキストリン、重合シクロデキストリン及びそれらの誘
導体の低コレステロール化作用は、公知である。

例えば、日本特許第７４０，４１８号には、６−メチル
アミノ−６−ジオキシ−シクロデキストリンが、低コレ
ステロール化薬剤として記載されており、日本特許第７
７０３３０号によれば、ポリ（６−アミノアルキル−６
−デオキシ）シクロデキストリンは、ニワトリの全コレ
ステロール量を７〜２０％減少し得ると記載されている
。

しかしながら、既知の技術に於いて、置換基は、一般に
非イオン性基であり、それ故、包含錯体を生成するシク
ロデキストリンの能力と組合せる以外には、胆汁塩と殆
ど相互作用し得ない。

成る場合には、陽電荷がアミノ基のプロトン化により分
子中に存在するが、腸内路のｐＨ条件下でプロトンが除
去され、胆汁塩と相互作用するポリシクロデキストリン
の能力は非常に低い。

（課題を解決するための手段）今般、本発明者らは、胆汁塩と相互作用し、且つ極めて
低い毒性という利点を有するとともに、高い低コレステ
ロール化活性を発揮し得る新規化合物を発見した。

上記の化合物は、下記の一般式（式中、ｉはＯまたは１〜３の整数であり、ｊは１〜４
の整数であり、且つＸはＣ２、ＢｒＸ　１．、Ｆ、１１
ｓＯ４またはＣＨｉ−ｏ−ｓｏ、である）であるか、あ
るいはＲ′は時々Ｒと同じであってもよく、Ｒ’は水素または（式中、Ｒは水素またはシクロデキストリンの一つ以上
のヒドロキシ基と結合する２官能もしくは多官能の架橋
剤の基であり、（式中、ｊおよびＸは上記の意味を有し、ｎは６〜８の
整数であり、ｍ（重合度）は５〜２０の整数である）である）により表わされるポリシクロデキストリンのアンモニウ
ム塩である。

式（１）の化合物は、ａ）シクロデキストリンを架橋し、ｂ）架橋デキストリンをエステル化し、得られたエステ
ルをジアルキルアミンで処理し、ついでその窒素原子を
四級化することを特徴とする方法によりシクロデキストリンから調
製される。

また、段階ａ）及びｂ）は、下記の別法で行なわれても
よい。四級化生成物は、段階ａ）の生成物をグリシジル
−トリメチルアンモニウム−クロリドで処理することに
より、直接得ることができる。段階ａ）及びｂ）の順序
は、逆にしてもよい。

（発明の詳細な説明）本発明の化合物、それらの治療用途及びそれらの調製方
法の特徴及び利点は、以下の詳細な記載により更に説明
される。

本発明は、ａ）シクロデキストリンを架橋し、ｂ）架橋シクロデキストリンをエステル化し、ついでそ
れをアミン化し、四級化することを含む方法により調製される、一般式（１）のポリ
シクロデキストリンのアンモニウム塩に関する。

この方法は、以下に記載される種々の別法で行ない得る
。

シクロデキストリンは、アルデヒド、ケトン、イソシア
ネート、エポキシド及びポリオールの如き化合物を架橋
剤として使用して、架橋性化合物の特徴に応じて選ばれ
た条件下で架橋される。

好ましい架橋性化合物はエピクロルヒドリンであり、そ
れを用いてシクロデキストリンの架橋は、ジメチルスル
ホキシド及びヅメシル中で４０〜６０℃で行なわれる。

その他の好ましい架橋性化合物は、１．４−ブタンジオ
ール−ジグリシルエーテルであり、それを用いて架橋は
イソプロピルアルコール中で７０〜９０℃で行なわれる
。

架橋剤対シクロデキストリンのモル比は、０．２〜３．
０である。

ついで、架橋シクロデキストリンは、好ましくはｐ−）
ルエンスルホニルクロリドでエステル化され、ついで有
機媒体、好ましくはメタノール中で、７５℃〜８５℃の
温度で、好ましくはジメチルアミンでアミン化される。

酸塩化物対架橋シクロデキストリンのモル比は１．０〜
３．０であり、エステル化シクロデキストリン対アミン
のモル比は１．０〜１Ｏ１０である。

最後に、アミン化生成物は、トリエチルアミンの存在下
で、媒体としてのＣ１ｌ□Ｃ１ｚ中で周囲温度でハロゲ
ン化アルキル、好ましくはヨウ化メチルで処理される。

ハロゲン化アルキル対アミン化生成物のモル比は、１．
５〜５．０である。

また、化合物（１）は、段階ａ）の架橋シクロデキスト
リンをアルカリ触媒の存在下でグリシジルトリメチルア
ンモニウムクロリドで処理することにより調製される。

この目的のため、段階ａ）の架橋デキストリンは、イソ
プロピルアルコールと水との混合物中に分散され、Ｎａ
ＯＨもしくはＫＯ）Ｉ溶液が添加され、その後グリシジ
ルトリメチルアンモニウムクロリドが添加され、７０　
’Ｃ〜９０℃の温度で反応させられる。

アルカリ塩基対シクロデキストリンのモル比は、１、０
〜３．０であり、グリシジルトリメチルアンモニウムク
ロリド対シクロデキストリンのモル比は２．０〜６．０
である。

別法によれば、本発明の化合物は、段階ｂ）の後で段階
ａ）を行なうことにより調製し得る。

全ての場合、得られる重合度は５〜２０であり、アミノ
基による置換度は０．７〜２．０である。

ポリシクロデキストリンを特性決定する際に、膨潤及び
水保持が用意に測定でき、元素分析及び赤外分析が行な
い得る。

四級化反応の後、可溶性生成物の分子量は、セファデッ
クス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　−５０’Ｒ１細ゲル及
びウルトラゲル（Ｕｌｔｒａｇｅｌ　）　Ａ　ｃ　Ａ　
５４によるゲルクロマトグラフィーにより、または標準
物質として多糖を用いるエクスクル−ジョン（ｅｘｃｌ
ｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィーにより、測定し得る。

”Ｃ−Ｃ−１ｌ分光学が、シフロブキスｌ−ＩＪン分子
間の結合の位置及びシクロデキストリンポリマー中のア
ミノ基の位置を測定するのに使用される。

例えば、架橋剤としてエピクロルヒドリンを使用する場
合、架橋反応は主として０）ｌ−２ヒドロキシル基及び
０Ｈ−３ヒドロキシル基を伴い、−大圏級化反応は０Ｈ
−６基を伴う。

ポリシクロデキストリン中の有効な孔部は、ゲスト分子
モデルとしてｍ−クロロ安息香酸またはコンゴレッドも
しくはメチルオレンジの如き染料を使用して分光光度計
により測定し得る。

本発明の化合物は、シクロデキストリン孔部中の包含錯
体の形態で、及びそれらが広いｐＨ範囲内（１，５〜１
２．０　）で安定であるので、イオン性相互作用のレベ
ルで、その両方で、胆汁塩と相互作用し得る。以下に記
載するように、それらは、ラットに関する一連の薬理試
験に使用され、その結果が、ポリシクロデキストリンの
非四級化誘導体を使用して得られた結果、及び抗コレス
テロール活性の最も有効な現在知られている樹脂である
コレスチラミンを用いて得られた結果と比較された。

１理跋腋薬理試験は、平均体重２２０ｇのスブラギュ一ダウレイ
（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットの１０群に
対して行なわれた。治療方法及び結果が表１に示される
。

全てのラットは、対照口約のため通常の食餌で飼育され
た群１以外は、ナス（Ｎａｔｈ）食餌（ナスら著、Ｊ、
Ｎｕｔｒｉｔ、　　６７巻、２８９頁、１９５９年）で
３０日間飼育された。

高コレステロール血症が、動物当り毎日１ｇのコレステ
ロールを背部プローブにより投与することにより群２〜
１０のラット中に誘発され、−大群１は処理されなかっ
た。

また、低コレステロール化物質が、群３〜１０のラット
に投与された。

３０日の期間後に、全ての動物が殺され、頚動脈から集
められた全コレステロールがピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ
　）らに記載された方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｅｎ’ｄｏｃｒｉｎ、　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　　１２
巻、１２４５頁、１９５２年）により測定された。

表　　１（第１表　続き）１　通常の食餌（対照）２　ナス食餌９５±７２８０±１０ロデキストリンクロリド米国特許第４，４３６，７３１号一シクロデキストリンシクロデキストリン高い低コレステロール化活性を示す他に、本発明の化合
物は、経口投与で実質的に毒性がなく、しかも巨大分子
中の電荷密度及びそれらの分子量が腸壁の浸透を防止す
る。アンモニウム基によるそれらの誘導体生成と一緒に
、七ツマー単位の架橋は、α−アミラーゼによる酵素侵
食を防止する。

本発明の化合物は、製薬分野に通常使用される希釈剤及
び賦形剤物質と共に、高コレステロール血症の治療に適
する製薬化合物の調製に使用し得る。

実施例ＩＮａＨｌ、５ｇ及びエピクロルヒドリン１５ａ＋ｆを、
ジメチルスルホキシド５００ｎ＋ｆ中のβ−シクロデキ
ストリン５０ｇの溶液に、５０℃で撹拌下に添加する。

この混合物を１０時間攪拌し、周囲温度に冷却した後、
アセトンで希釈し、固体生成物を濾別し、メタノールで
洗浄する。

生成物をイソプロピルアルコール／水混合物（８０：　
２０Ｖ／Ｖ）３００　ｍｌ中ニ分散シ、水５０ｎ＋ｆに
溶解したＮａＯＨ１０ｇを添加する。

３０分後に、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド７０ｇを添加し、混合物をｓｏ’ｃで１６時間攪拌し
ながら保つ。

周囲温度に冷却した後、混合物を石油エーテルで希釈し
、不溶性生成物を濾別し、アセトンで洗浄する。乾燥生
成物４６．３４　ｇを得る。

’ｌ（−ＮＭＲにより測定した、アンモニウム基による
ヒドロキシル基の置換度は０．８であり、エクスクル−
ジョンクロマトグラフィーにより測定したシクロデキス
トリン重合度は２０である。

実施例２ β−シクロデキストリン５０ｇを水５００ｍ！！。

に？容解し、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後ＮａＯＨ３ｇ
を添加して混合物（Ａ）を得る。

別途、トルエン５０＋ｓｊ！、乳化剤Ｌｏｇ及びカロフ
ォート（Ｃａｌｏｆｏｒｔ，商標）Ｓを一緒に混合して
混合物（Ｂ）を得、これを７０℃に加熱し、予め７０℃
に加熱された混合物（Ａ）に添加する。

得られた混合物を３０分間撹拌し、エピクロルヒドリン
１５ｍＡを添加し、攪拌を８時間続ける。

周囲温度に冷却した後、混合物をイソプロピルアルコー
ル５００ｍｆに注ぎ、１５分間攪拌し、沈降後に、固体
生成物を濾別し、最初にエタノール／ＨＣＩ混合物で洗
浄し、ついでメタノールで洗浄する。

’Ｈ−ＮＭＲにより測定して０．９５の置換度及びエク
スクルージジンクロマトグラフィーにより測定して１０
のβ−シクロデキストリンの重合度を有する生成物４５
ｇを得る。

実施例３ｐ−）ルエンスルホニルクロリド６ｇを、ピリジン７５
１１１中のβ−シクロデキストリン１０ｇ溶液に添加す
る。

この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、ついで水／水
混合物に注ぐ。

得られた沈殿を濾別し、水洗し、減圧下で乾燥して６−
ｏ−トシル−β−シクロデキストリン１　５、　６　ｇ
を得る。

この生成物を、ジメチルアミンの２０％呵り溶液１５０
ｍｌに溶解する。

この混合物を密閉反応器中で８０℃で１６時間加熱し、
周囲温度に冷却した後、溶媒を蒸発させ乾燥する。

得られた生成物（７．２ｇ）をＣＨｚＣ　ｌ　ｚ中で分
散し、ヨウ化メチル３．５ｍｌ及びトリエチルアミン２
　ｍｌで処理し、その間周囲温度で攪拌する。

攪拌を４時間続け、ついで反応混合物を濾別し、溶媒を
蒸発させて（６−Ｏ−アンモニウム−６デオキシ）−β
ーシクロデキストリンヨージド５、８ｇからなる粗生成
物゛を得る。

この生成物を水５０ｍｆに溶解し、Ｃβ−形のダウエッ
クス（Ｄｏｌｌｅｘ　）　Ｉ　Ｘ　８樹脂を使用して（
、ｅ−でイオン交換する。

イソプロピルアルコール３０ｍｌ中のＮａＯＨ　１．　
５ｇ及び１．４−ブタンジオールジグリシジルエーテル
Ｌｏｇを添加する。温度を８０℃に上げ、反応混合物を
１２時間攪拌し、ついで実施例２のようにして処理する
。

アンモニウム基置換度０．７及びβ−シクロデキストリ
ン重合度１２を有する乾燥生成物９．２ｇを得る。

手続補正書（方式）％式％１、事件の表示特願平２−５６７６８号２、発明の名称低コレステロール化薬剤として使用するためのポリシク
ロデキストリンのアンモニウム塩３、補正をする者事件との関係　　特許出願人名　　称　ファルム　ヒスバニア　ニス　エイ４、代理
人５、補正の対象願書、明細書（浄書）及び委任状

Claims

【特許請求の範囲】下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは水素または２官能もしくは多官能の架橋剤
の基であり、Ｒ′はＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｉは０または１〜３の整数であり、ｊは１〜４
の整数であり、且つＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＨＳＯ＿
４またはＣＨ＿３−Ｏ−ＳＯ＿３である）であるか、あ
るいはＲ′は時々Ｒと同じであってもよく、Ｒ″は水素または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｊおよびＸは上記の意味を有し、ｎは６〜８の整数であり、ｍは５〜２０の整数である）である）により表わされるポリシクロデキストリンのアンモニウ
ム塩。２、アンモニウム基による置換度が０．７〜２．０であ
ることを特徴とする、請求項１記載の塩。３、下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは水素または２官能もしくは多官能の架橋剤
の基であり、Ｒ′はＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｉは０または１〜３の整数であり、ｊは１〜４
の整数であり、且つＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＨＳＯ＿
４またはＣＨ＿３−Ｏ−ＳＯ＿３である）であるか、あ
るいはＲ′は時々Ｒと同じであってもよく、Ｒ″は水素または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｊおよびＸは上記の意味を有し、ｎは６〜８の整数であり、ｍは５〜２０の整数である）である）により表わされるポリシクロデキストリンのアンモニウ
ム塩の調製方法であって、ａ）シクロデキストリンを架橋し、ｂ）架橋デキストリンをエステル化し、ついで得られた
エステルをジアルキルアミンで処理し、ついでその窒素
原子を四級化することを特徴とする、上記のポリシクロデキストリンのア
ンモニウム塩の鋼製方法。４、四級化生成物が段階ａ）の生成物をグリシジルトリ
メチルアンモニウムクロリドで処理することにより直接
得られることを特徴とする、請求項３記載の方法。５、段階ａ）及びｂ）の順序が逆にされることを特徴と
する、請求項３記載の方法。６、アルデヒド、ケトン、イソシアネート、エポキシド
及びポリオールから選ばれる化合物が架橋剤として使用
されることを特徴とする、請求項３記載の方法。７、エピクロルヒドリン及び１，４−ブタンジオールジ
グリシジルエーテルが架橋剤として使用されることを特
徴とする、請求項６記載の方法。８、上記の架橋が有機溶媒中で４０℃〜９０℃の温度で
行なわれることを特徴とする、請求項３記載の方法。９、架橋剤対シクロデキストリンのモル比が０．２〜３
．０であることを特徴とする、請求項３記載の方法。１０、上記のエステル化がｐ−トルエンスルホニルクロ
リドを用いて行なわれ、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド対架橋シクロデキストリンのモル比が１．０〜３．０
であることを特徴とする、請求項３記載の方法。１１、ジアルキルアミンによる上記の処理が、有機溶媒
中７５℃〜８５℃の温度で行なわれることを特徴とする
、請求項３記載の方法。１２、ジアルキルアミンによるシクロデキストリンエス
テルの上記の処理が、上記のエステル対上記のアミンの
モル比１．０〜１０で行なわれることを特徴とする、請
求項３記載の方法。１３、上記の四級化が、アミン化生成物をトリエチルア
ミンの存在下でＣＨ＿２Ｃｌ＿２中で周囲温度でハロゲ
ン化アルキルで処理することにより行なわれることを特
徴とする、請求項３記載の方法。１４、ハロゲン化アルキル対アミン化生成物のモル比が
１．５〜５であることを特徴とする、請求項１３記載の
方法。１５、グリシジルトリメチルアンモクロリドによる段階
ａ）の生成物の上記の処理が、アルカリ塩基の存在下で
イソプロピルアルコールと水との混合物中で７０℃〜９
０℃の温度で行なわれることを特徴とする、請求項４記
載の方法。１６、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリド対シ
クロデキストリンの比が２．０〜６．０であることを特
徴とする、請求項１５記載の方法。１７、製薬分野に通常使用される、希釈剤及び賦形剤物
質と組合せて、高コレステロール血症の治療に適した製
薬化合物の調製に於ける、一般式（ I ）のポリシクロ
デキストリンのアンモニウム塩の使用。