JPH0227329B2 - - Google Patents

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JPH0227329B2
JPH0227329B2 JP55038837A JP3883780A JPH0227329B2 JP H0227329 B2 JPH0227329 B2 JP H0227329B2 JP 55038837 A JP55038837 A JP 55038837A JP 3883780 A JP3883780 A JP 3883780A JP H0227329 B2 JPH0227329 B2 JP H0227329B2
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JP
Japan
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ethyl
amino
quinolinecarboxylate
compound
methoxy
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JP55038837A
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JPS55147222A (en
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Randooru Manson Juniaa Harii
Sutanshiru Arufuin Riibisu
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AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
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Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of JPS55147222A publication Critical patent/JPS55147222A/ja
Publication of JPH0227329B2 publication Critical patent/JPH0227329B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は或る皮の−アミノ−−キノリンカ
ルボン酞およびその゚ステル類の新芏な薬孊的甚
途ず薬剀組成物に関する。より具䜓的には、本発
明はヒスタミン、テトラガストリンおよび食物の
ような分泌促進物質により刺激される胃酞分泌を
䜎䞋させ、それにより人および哺乳動物の消化性
朰瘍の予防ず治療に有甚である或る皮の−アミ
ノ−−キノリンカルボン酞および゚ステル類に
関する。これらの化合物の䞀郚は新芏である。 或る皮の−アニリノ−−キノリンカルボン
酞゚ステルおよびその−クロロ誘導䜓の利尿お
よび抗抑う぀䜜甚は、J.W.Hanifinにより米囜特
蚱第3470186およびJ.Med.Chem.、1969、12(6)、
1096−に開瀺されおいる。 Kermack et al.、J.Chem.Soc.、1951、1389−
92は、−眮換−−アニリノ−−キノリンカ
ルボン酞およびその゚ステルの補造を開瀺しおい
る。Sen et al.、J.Indian Chem.Soc.、34、906
−1957は−眮換−−アミノ−−キノ
リンカルボン酞アミドを開瀺しおいる。Elslager
et al.、J.Med.Pharm.Chem.5、546−581962
は−アニリノ−−クロロ−−キノリンカル
ボン酞およびその゚チル゚ステルの補造を開瀺し
おいる。 −アミノ−−キノリンカルボン酞および゚
ステル類の分泌抑制antisecretoryたたは抗
朰瘍anti−ulcer䜜甚は、本発明より以前に
は開瀺がない。 本発明による人および哺乳動物の塩酞分泌の抑
制および消化性朰瘍の治療法に有甚な化合物は、
䞋蚘䞀般匏を有する−アミノ−−キノリンカ
ルボン酞および゚ステルならびにその薬孊的に蚱
容される付加塩である。 匏䞭、 R1は䜎玚アルキル、−䜎玚アルキル、−
䜎玚アルキル、およびハロゲンよりなる矀から遞
ばれ R2はプニル、䞊びに䜎玚アルキル、−䜎
玚アルキル、−䜎玚アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、およびトリフルオロメチルから遞ばれた
〜個の基で眮換されたプニルよりなる矀か
ら遞ばれ R3は氎玠および䜎玚アルキルよりなる矀から
遞ばれ は、たたはである。 本発明の−アミノ−−キノリンカルボン酞
゚ステルを経口、皮䞋、腹腔内、十二指腞内およ
び静脈内投䞎した堎合に、幜門結さ぀凊理したラ
ツトの胃液および塩酞の流れの䜎䞋ずいう分泌抑
制効果が実蚌された。幜門結さ぀凊理したラツト
においお朰瘍圢成の䜎䞋にも有効であるこずが実
蚌された。䞊蚘の䞀般匏の化合物は、たず
えばヒスタミン、テトラガストリンおよびメタコ
リンにより誘発される胃酞分泌を䜎䞋させるこず
も瀺された。食物で刺激したハむデンハむン小胃
犬Heidenhain Pouch dogにおける胃酞分泌
量も䜎䞋した。 よ぀お、本発明の目的は、䞊蚘䞀般匏の
化合物匏䞭、R1、R2、R3およびは䞊蚘定矩
のずおりを、胃酞の䜎䞋に有効な量で䟛䞎する
こずからなる、人を含む哺乳動物における新芏な
過剰胃酞分泌の抑制法を提䟛するこずである。 別の目的は、䞀般匏の−アミノ−−
キノリンカルボン酞たたぱステル化合物匏
䞭、R1、R2、R3およびは䞊蚘定矩のずおり
を、消化性朰瘍の防止に有効な量で投䞎するこず
からなる、人を含む哺乳動物の消化性朰瘍圢成の
新芏な治療法を提䟛するこずである。 さらに別の目的は、特に胃朰瘍の抑制に有効な
新芏な−アミノ−−キノリンカルボン酞およ
び゚ステルを提䟛するこずである。 さらにたた別の目的は、本発明の或る皮の化合
物ず、各皮の投䞎経路に適した補剀甚担䜓からな
る、䞊蚘目的を達成するための薬剀組成物を提䟛
するこずである。 本発明のさらに別の目的ず利点は圓業者には明
らかであり、たたその他の目的ず利点は以䞋の本
発明の奜適実斜態様の説明から明らかずなろう。 本明现曞で䜿甚した“䜎玚アルキル”ずは、炭
玠数以䞋の盎鎖および分岐鎖アルキル基を含
み、たずえばメチル、゚チル、プロピル、む゜プ
ロピル、ブチル、む゜ブチル、−ブチル、アミ
ル、む゜アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
などの基である。 “プニル䜎玚アルキル”基の䟋は、ベンゞル
プニルメチル、α−メチルベンゞル、プニ
ル゚チル、プニルプロピル、プニルブチルな
どである。 本発明の化合物は、䞋蚘の反応匏により瀺され
るように、適圓な−クロロ−−キノリンカル
ボン酞゚ステルから補造される。 匏䞭、R1、R2およびは䞊蚘定矩のずおりで
あり、R3は䜎玚アルキルである。 䞀般匏の化合物は、䞀般にKermack他、
J.Chem.Soc.1951、p1389−92に蚘茉の方法によ
り、適圓な−ヒドロキシ−−キノリンカルボ
ン酞゚ステルをオキシ塩化リンにより塩玠化する
こずにより補造される。反応匏を次に瀺す。 匏䞭、R1ずは䞊蚘定矩のずおりであり、R3
は䜎玚アルキルである。 䞀般匏でR3が゚チルである化合物は、
Price他、J.Am.Chem.Soc.68、1204−に蚘茉の
ように、適圓に眮換されたアニリンず゚トキシメ
チレンマロン酞ゞ゚チルずの混合物を加熱しお䞭
間䜓のアニリノアクリレヌトを生成させ、その埌
ゞプニルオキシドのような高沞点溶媒䞭で閉環
させるこずにより補造された。この反応は、次の
反応匏で衚わされる。 本発明の酞R3は、゚ステルR3䜎
玚アルキルから通垞の加氎分解法により補造す
るこずができ、本発明のその他の゚ステルは通垞
の再゚ステル化法により補造されうる。 人を含む哺乳動物における胃酞分泌の抑制およ
びたたは消化性朰瘍の治療もしくは予防におけ
る有効性のために奜たしい化合物は、䞋蚘の䞀般
匏を有する化合物およびその薬孊的に蚱容される
付加塩である。 匏䞭、 R1は䜎玚アルキル、−䜎玚アルキル、−
䜎玚アルキル、たたはハロゲンであり R2はプニル、たたは䜎玚アルキル、−䜎
玚アルキル、−䜎玚アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、およびトリフルオロメチルから遞ばれた
〜個の基で眮換されたプニルであり R3は氎玠たたは䜎玚アルキルである。たずえ
ば、−メトキシ−−−メチルプニル
アミノ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩
のヒスタミン誘発胃酞分泌ぞの効果は、−メト
キシ−−−メチルプニルアミノ−
−カルボン酞゚チルに比べお、半分の甚量氎準で
43以䞊も有効性が高いこずが認められた。 前出のPrice他の論文に蚘茉の方法を利甚しお、
䞋蚘の䞀般匏の−ヒドロキシ−−キノ
リンカルボン酞゚チル化合物を、゚トキシメチレ
ンマロン酞ゞ゚チルずアニリンたたは既知のアニ
リン誘導䜓ずから補造した。−ヒドロキシキノ
リン−−カルボン酞゚チルアニリンから、
m.p.280−283℃ −ヒドロキシ−−メトキシ−−キノリン
カルボン酞゚チル−メトキシアニリンから、
m.p.243−246℃ −ヒドロキシ−−゚トキシ−−キノリン
カルボン酞゚チル−゚トキシアニリンから、
m.p.198−200℃ −ヒドロキシ−−ゞメトキシ−−キ
ノリンカルボン酞゚チル−ゞメトキシア
ニリンから、m.p.197−199.5℃ −ヒドロキシ−−メトキシ−−メチル−
−キノリンカルボン酞゚チル−メトキシ−
−メチルアニリンから、m.p.180−182℃ −ヒドロキシ−−プニル−−キノリン
カルボン酞゚チル−アミノビプニルから、
m.p.250−252.5℃ −ヒドロキシ−−メチル−−キノリンカ
ルボン酞゚チル−メチルアニリンから、m.
p.271−274℃ −ヒドロキシ−−トリフルオロメチル−
−キノリンカルボン酞゚チル−トリフルオロ
メチルアニリンから、m.p.211−213.5℃ −ヒドロキシ−−メチルチオ−−キノリ
ンカルボン酞゚チル−メチルチオアニリンか
ら、m.p.201−204℃ −ヒドロキシ−−クロロ−−キノリンカ
ルボン酞゚チル−クロロアニリンから、m.
p.255−259℃ −ヒドロキシ−−ゞメチル−−キノ
リンカルボン酞゚チル−ゞメチルアニリ
ンから −ヒドロキシ−−メトキシ−−キノリン
カルボン酞゚チル−メトキシアニリンから、
m.p.283−287℃ −ヒドロキシ−−シアノ−−キノリンカ
ルボン酞゚チル−シアノアニリンから、m.
p.234−236℃ −ヒドロキシ−−メトキシ−−キノリン
カルボン酞゚チル−メトキシアニリンから、
m.p.280−2825℃ −ヒドロキシ−−ゞメチルアミノ−−キ
ノリンカルボン酞゚チル−ゞメチルアミノア
ニリンから、m.p.176−180℃。 次の補造䟋は、䞀般匏の化合物の補造
に䜿甚される出発物質である䞀般匏の−
クロロ化合物の補造に䜿甚した合成法を䟋瀺す
る。 補造䟋  −クロロ−−メトキシ−−キノリンカル
ボン酞゚チル −ヒドロキシ−−メトキシキノリン−−
カルボン酞゚チル66.630.269モルずオキシ
塩化リン350mlずの撹拌された混合物を、固
䜓がすべお溶解しおしたうたで加枩し、その埌
時間還流枩床に加熱した。100℃より䜎枩に冷华
した埌、混合物を回転蒞発噚で濃瞮した。残留油
を100mlのアセトンに溶解し、この溶液を氷氎
800ml䞊に投じた。埗られた混合物を6Næ°Žé…ž
化ナトリりム溶液で䞭和し、固䜓生成物を順に
450ml、250mlおよび100mlの塩化メチレンで抜出
した。抜出液を合わせお、氎掗し、無氎硫酞マグ
ネシりム䞊で也燥し、濃瞮しお、68.16の粗生
成物を埗た。この粗生成物を500mlの熱トル゚ン
に溶解し、別しお少量の䞍溶性物質を陀去し
た。トル゚ン溶液を250のフロリシル
florisilの床を通しお過し、続いおトル゚
ンずクロロホルムを床に通した。粟補
された溶液を濃緒しお、64.17の油状物89
を埗た。これは冷华により結晶化しお、オフホワ
むト色の固䜓にな぀た。この固䜓の融点は75−77
℃であ぀た。 分析倀C13H12NO3Cl 蚈算倀、58.77、4.55、5.27 実枬倀、58.58、4.61、5.33 補造䟋 〜15 補造䟋の方法を利甚し、先に列挙した䞀般匏
の適圓な−ヒドロキシ−−キノリンカ
ルボン酞゚チル化合物から出発しお、䞋蚘の−
クロロキノリン−−カルボン酞゚チル化合物を
補造し、これをそのたた䜿甚した。 (2) −クロロ−−キノリンカルボン酞゚チル (3) −クロロ−−゚トキシ−−キノリンカ
ルボン酞゚チル (4) −クロロ−−ゞメトキシ−−キノ
リンカルボン酞゚チル (5) −クロロ−−メトキシ−−メチル−
−キノリンカルボン酞゚チル (6) −クロロ−−プニル−−キノリンカ
ルボン酞゚チル (7) −クロロ−−メチル−−キノリンカル
ボン酞゚チル (8) −クロロ−−トリフルオロメチル−−
キノリンカルボン酞゚チル (9) −クロロ−−メチルチオ−−キノリン
カルボン酞゚チル (10) −ゞクロロ−−キノリンカルボン酞
゚チル (11) −クロロ−−ゞメチル−−キノリ
ンカルボン酞゚チル (12) −クロロ−−メトキシ−−キノリンカ
ルボン酞゚チル (13) −クロロ−−シアノ−−キノリンカ
ルボン酞゚チル (14) −クロロ−−メトキシ−−キノリン
カルボン酞゚チル (15) −クロロ−−ゞメチルアミノ−−
キノリンカルボン酞゚チル 本発明の䞀般匏の゚ステルR3䜎玚
アルキルの䞀般的な補造方法は、テトラヒドロ
フランたたはゞオキサンのような極性の䞭性非
プロトン性溶媒䞭で適圓な−クロロ−−キ
ノリンカルボン酞゚ステルを適圓なアミンず反応
させ、その際に薄局クロマトグラフむヌにより反
応を远跡し、枩床ず時間を倉えお反応を完結させ
るこずからなる。堎合によ぀おは、反応物質のア
ミンを反応溶媒ずしお䜿甚しおもよい。再結晶に
は各皮の溶媒が䜿甚される。塩から遊離塩基を補
造するには、この塩を溶解し、氎酞化ナトリりム
のような塩基を添加し、遊離塩基を適圓な有機溶
媒に抜出する。酞付加塩を補造するには、遊離塩
基を酞、たずえばリン酞たたは硫酞のアルコヌル
溶液ず混合する。 䞊蚘に述べたのは、本発明の゚ステルの補法の
䞀般的説明である。䞋蚘の実斜䟋およびはこ
の゚ステル化合物の補造を䟋瀺する。実斜䟋〜
71および74〜80の゚ステルも適圓なアミンを補造
䟋〜15から遞ばれた適圓な−クロロ−−キ
ノリンカルボン酞゚チルず反応させるこずにより
補造された。実斜䟋81〜84および89は、R3が䜎
玚アルキルである゚ステルの再゚ステル化によ
る、R3が䜎玚アルキル、䜎玚アルキルゞメチル
アミノ、䜎玚アルキル䜎玚アルコキシたたはアリ
ルである゚ステルの補造を䟋瀺する。䞀般匏
の酞R3および酞塩の補造は、゚ス
テルを酞に加氎分解する䟋である実斜䟋72および
73に䟋瀺されおいる。酞の金属塩、たずえばアル
カリ金属塩も、アルカリ金属塩基ず反応させ、塩
を単離するずいう垞法により補造できる。実斜䟋
85〜88は、本発明の゚ステルの遊離塩基からその
酞付加塩ぞの転化をさらに䟋瀺する。埗られた物
理孊的デヌタおよび分析倀は第衚ず第衚にあ
る。ただし、実斜䟋の呈瀺は、䞀般匏で瀺
す本発明の化合物の範囲の制限ず考えるべきでは
ない。 実斜䟋  −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩 −クロロ−−メトキシ−−キノリンカル
ボン酞゚チル5.3119.98ミリモルを40mlの
テトラヒドロフランにずかした溶液に、40mlのテ
トラヒドロフランにずかした−トルむゞン2.15
20.06ミリモルを添加した。埗られた溶液
を60℃で氎分を陀去しながら18時間撹拌した。黄
色の固䜓析出物を別し、む゜プロピル゚ヌテル
で掗浄した。収量7.1395.7。この生成物
を塩化メチレン酢酞゚チルから回再結晶し
た、m.p.191−193.5℃。 分析倀C20H21ClN2O3 蚈算倀、64.43、5.68、7.51 実枬倀、64.36、5.65、7.62 実斜䟋  −プニルアミノ−−メトキシ−−キ
ノリンカルボン酞゚チル −クロロ−−メトキシ−−キノリンカル
ボン酞゚チル6.022.5ミリモルを80mlのテ
トラヒドロフランにずかした溶液に、60mlのテト
ラヒドロフランにずかしたアニリン2.324.8
ミリモルを加えた。埗られた溶液を短時間加枩
した埌、10分間静眮するず、黄色の固䜓が析出し
はじめた。この混合物を宀枩に18時間保持した。
溶媒を回転蒞発噚により蒞発させた。残枣を200
mlのメタノヌルに溶解し、PHを重炭酞ナトリりム
でやや塩基性PHにした。氎700mlを加える
ず、油状物が生成した。これは固化し、静眮埌に
さらに固䜓が晶出した。析出した固䜓を別し、
颚也しお、6.995の粗生成物を埗た。こ
の固䜓を300mlの熱む゜オクタンに溶解し、この
溶液を掻性炭凊理し、過した。液の量を150
mlに濃瞮した。冷华埌、淡黄色の針状結晶が分離
した。収量6.589m.p.120−121℃。 分析倀C19H18N2O3 蚈算倀、70.79、5.63、8.69 実枬倀、70.91、5.65、8.77 実斜䟋 〜71  −メトキシ−−〔−メトキシプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル実斜䟋の䞭和による。  −メトキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル硫酞
塩実斜䟋ず硫酞から。  −メトキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チルリン
酞塩実斜䟋ずリン酞から。  −メトキシ−−プニルアミノ−−
キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩補造䟋ず
アニリンから。  −メトキシ−−〔−メトキシプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩補造䟋ず−アニシゞンから。  −メトキシ−−〔−メチルチオプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩補造䟋ず−メチルチオアニリンか
ら。  −〔−クロロプニルアミノ〕−−
メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋ず−クロロアニリンから。 10 −〔−シアノプニルアミノ〕−−
メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋ず−アミノベンゟニトリルか
ら。 11 −〔−トリフルオロメチルプニルア
ミノ〕−−メトキシ−−キノリンカルボン
酞゚チル塩酞塩補造䟋ず−トリフルオロ
メチルアニリンから。 12 −〔−アミノカルボニルプニル〕
アミノ−−メトキシ−−キノリンカルボ
ン酞゚チルモノ塩酞塩゚タノヌル
補造䟋ずアントラニルアミドから。 13 −〔−フルオロプニルアミノ〕−
−メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル塩
酞塩補造䟋ず−フルオロアニリンから。 14 〔−〔−アセチルプニルアミノ〕−
−メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩補造䟋ず2′−アミノアセトプノン
から。 15 −ブチルアミノ−−メトキシ−−キ
ノリンカルボン酞゚チル塩酞塩補造䟋ず
−ブチルアミンから。 16 −メトキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩氎和物補造䟋ず−トルむゞンから。 17 −メトキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩氎和物補造䟋ず−トルむゞンから。 18 −メトキシ−−〔−メトキシプニ
ルメチル〕アミノ−−キノリンカルボン
酞゚チル補造䟋ず−メトキシベンゞルア
ミンから。 19 −メトキシ−−〔−ゞメチルプ
ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル補造䟋ず−ゞメチルアニリンか
ら。 20 −メトキシ−−〔−ゞメチルプ
ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル臭化氎玠酞塩実斜䟋19ずHBrから。 21 −メトキシ−−〔−プニル゚チル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル氎
和物補造䟋ずα−メチルベンゞルアミンか
ら。 22 −〔−クロロ−−メトキシプニル
アミノ〕−−メトキシ−−キノリンカルボ
ン酞゚チル臭化氎玠酞塩補造䟋ず−クロ
ロ−−メトキシアニリンから。 23 −メトキシ−−〔−メチルチオプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル補造䟋ず−メチルメルカプトアニリン
から。 24 −ベンゞルアミノ−−メトキシ−−キ
ノリンカルボン酞゚チルリン酞塩メ
タノラヌト補造䟋ずベンゞルア
ミンから。 25 −メトキシ−−〔−ゞメトキシフ
゚ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚
チル補造䟋ず−ゞメトキシアニリン
から。 26 −〔−゚トキシプニルアミノ〕−
−メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル塩
酞塩補造䟋ず−゚トキシアニリンから。 27 −メトキシ−−〔−メトキシ−−メ
チルプニルアミノ〕−−キノリンカルボ
ン酞゚チル補造䟋ず−メチル−−メト
キシアニリンから。 28 −〔−゚チルプニルアミノ〕−−
メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル補
造䟋ず−゚チルアニリンから。 29 −〔−゚チルプニルアミノ〕−−
メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チルリン
酞塩実斜䟋28ず無氎リン酞から。 30 −〔−゚チルプニルアミノ〕−−
メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チル硫酞
塩実斜䟋28ずH2SO4アルコヌル溶
液から。 31 −〔−ゞクロロプニルアミノ〕
−−メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チ
ル補造䟋ず−ゞクロロアニリンか
ら。 32 −メトキシ−−〔−メチル−−ニト
ロプニルアミノ〕−−キノリンカルボン
酞゚チル補造䟋ず−メチル−−ニトロ
アニリンから。 33 −メトキシ−−〔−メチルプニル
メチル〕アミノ−−キノリンカルボン酞゚
チル塩酞塩゚タノヌル補造䟋ず
−メチルベンゞルアミン、゚タノヌルおよび
塩酞から。 34 −゚トキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋ず−トルむゞンから。 35 −゚トキシ−−〔−トリフルオロメチ
ルプニルアミノ〕−−キノリンカルボン
酞゚チル臭化氎玠酞塩、補造䟋ず−トリフ
ルオロメチルアニリンから。 36 −゚トキシ−−〔−メトキシプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩補造䟋ず−アニシゞンから。 37 −゚トキシ−−〔−メチルチオプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル
リン酞塩補造䟋ずメチルチオア
ニリンずH3PO4アルコヌル溶液から。 38 −ゞメトキシ−−プニルアミノ
−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩ヘミ氎
和物補造䟋ずアニリンから。 39 −ゞメトキシ−−〔−メチルプ
ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル補造䟋ず−トルむゞンから。 40 −メトキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋14ず−トルむゞンから。 41 −プニルアミノ−−メトキシ−−
キノリンカルボン酞゚チル補造䟋12ずアニリ
ンから。 42 −メトキシ−−〔−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル補
造䟋12ず−トルむゞンから。 43 −メトキシ−−〔−メトキシプニ
ルアミノ〕−−メチル−−キノリンカル
ボン酞゚チル塩酞塩補造䟋ず−アニシ
ゞンから。 44 −メトキシ−−メチル−−〔−メチ
ルチオプニルアミノ〕−−キノリンカル
ボン酞゚チルリン酞塩補造䟋ず
−メチルチオアニリンから。 45 −メトキシ−−メチル−−〔−メチ
ルプニルアミノ〕−−キノリンカルボン
酞゚チル補造䟋ず−トルむゞンから。 46 −〔−メチルプニルアミノ〕−−
トリフルオロメチル−−キノリンカルボン酞
゚チル補造䟋ず−トルむゞンから。 47 −〔−メチルプニルアミノ〕−−
メチルチオ−−キノリンカルボン酞゚チル
補造䟋ず−トルむゞンから。 48 −〔−メトキシプニルアミノ〕−
−メチルチオ−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩補造䟋ず−アニシゞンから。 49 −メチルチオ−−〔−メチルチオプ
ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル補造䟋ず−メチルチオアニリンから。 50 −メチル−−〔−メチルチオプニ
ルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩補造䟋ず−メチルチオアニリンか
ら。 51 −〔−メトキシプニルアミノ〕−
−メチル−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋ず−アニゞンから。 52 −メチル−−〔−メチルプニルメ
チル〕アミノ−−キノリンカルボン酞゚チル
臭化氎玠酞塩補造䟋ず−メチルベンゞル
アミンから。 53 −クロロ−−〔−メトキシプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋10ず−アニシゞンから。 54 −シアノ−−〔−メチルプニルア
ミノ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩
補造䟋13ず−トルむゞンから。 55 −プニルアミノ−−プニル−−
キノリンカルボン酞゚チル補造䟋ずアニリ
ンから。 56 −〔−カルボキシプニルアミノ〕−
−プニル−−キノリンカルボン酞゚チル
塩酞塩ヘミ氎和物補造䟋ず−アミノ安息
銙酞から。 57 −ベンゞルアミノ−−プニル−−キ
ノリンカルボン酞゚チル補造䟋ずベンゞル
アミンから。 58 −プニルアミノ−−ゞメチル−
−キノリンカルボン酞゚チル補造䟋11ずア
ニリンから。 59 −プニルアミノ−−キノリンカルボ
ン酞゚チル補造䟋ずアニリンから。 60 −プニルアミノ−−キノリンカルボ
ン酞゚チル塩酞塩補造䟋ずアニリンから。 61 −ベンゞルアミノ−−キノリンカルボン
酞゚チル塩酞塩補造䟋ずベンゞルアミンか
ら。 62 −〔−メチルプニルアミノ〕−−
キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩補造䟋ず
−トルむゞンから。 63 −〔−トリフルオロメチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋ず−トリフルオロメチルアニリ
ンから。 64 −〔−メトキシプニルアミノ〕−
−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩補造䟋
ず−アニシゞンから。 65 −〔−メチルチオプニルアミノ〕−
−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩補造䟋
ず−メチルチオアニリンから。 66 −〔−メトキシ−−メチルプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞
塩補造䟋ず−メチル−−メトキシアニ
リンから。 67 −〔−クロロプニルアミノ〕−−キ
ノリンカルボン酞゚チル塩酞塩補造䟋ず
−クロロアニリンから。 68 −ゞメチルアミノ−−プニルアミ
ノ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩
実斜䟋15ずアニリンから。 69 −ゞメチルアミノ−−〔−メチルフ
゚ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚
チル補造䟋15ず−トルむゞンから。 70 −シアノ−−プニルアミノ−−キ
ノリンカルボン酞゚チル補造䟋13ずアニリン
から。 71 −〔−ヒドロキシプニルアミノ〕−
−メトキシ−−キノリンカルボン酞゚チ
ル補造䟋ず−ヒドロキシアニリンから。 実斜䟋 72 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル15.00
0.0445モル、3N氎酞化ナトリりム溶液100mlお
よび゚タノヌル100mlからなる混合物を、宀枩で
16時間撹拌した。この混合物を300mlの氎で垌釈
し、6N塩酞でPH6.8に酞性化した。析出物を別
し、順に氎ずアセトンで掗浄し、玄1.5時間颚也
した。固䜓の収量は13.4198であ぀た、
m.p.272℃分解。 分析倀C18H16N2O3 蚈算倀、70.12、5.23、9.09 実枬倀、70.10、5.27、9.09 実斜䟋 73 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞塩酞塩 実斜䟋72で埗た−メトキシ−−〔−メチ
ルプニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞
の䞀郚4.35を100mlの熱無氎゚タノヌルず共に
぀き砕いた。冷华埌、固䜓を別し、颚也する
ず、3.87にな぀た。この固䜓を25mlの無氎゚タ
ノヌルに再懞濁させ、過剰の塩化氎玠゚ヌテル溶
液を添加した。透明な溶液が埗られた。む゜プロ
ピル゚ヌテルを加えるず、黄色の沈殿が析出し、
これを別しお、無氎゚タノヌルむ゜プロピル
゚ヌテルから再結晶させるこずによ぀お、3.14
の固䜓、m.p.257℃分解を埗た。 分析倀C18H17N2O3Cl 蚈算倀、62.70、4.97、8.12 実枬倀、62.53、4.93、8.18 実斜䟋 74〜80 74 −メチル−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル・塩酞
塩補造䟋ず−トルむゞンから。 75 −メトキシ−−〔−−メチル゚チ
ルプニル〕アミノ−−キノリンカルボ
ン酞゚チル補造䟋ず−む゜プロピルアニ
リンから。 76 −クロロ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル補造
䟋10ず−トルむゞンから。 77 〔−クロロ−−メチルプニルアミ
ノ〕−−メトキシ−−キノリンカルボン酞
゚チル塩酞塩補造䟋ず−クロロ−−メ
チルアニリンから。 78 −メトキシ−−〔−ゞメチルプ
ニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チ
ル・モノ硫酞塩補造䟋ず−ゞメチル
アニリンから。 79 −メトキシ−−〔−ニトロプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル補
造䟋ず−ニトロアニリンから。 80 −メトキシ−−〔−ニトロプニル
アミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル・゚
チルサルプヌト゚タノヌル
実斜䟋79ず無氎゚タノヌル䞭の濃硫酞か
ら。 実斜䟋 81 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞−メチル゚
チル゚ステル塩酞塩・氎和物 也燥−プロパノヌル150mlにナトリりムペレ
ツト個を投入し、続いお也燥−プロパノヌル
50mlにずかした−メトキシ−−〔−メチル
プニルアミノ〕−−キノリンカルボン酞゚
チル5.3815.99ミリモルを加えた。埗られ
た溶液を氎分を陀去しながら時間撹拌還流さ
せ、その間に120mlの管出液をデむヌン・スタヌ
ク・トラツプに捕集し、これを棄おた。溶媒を蒞
発させ、残枣を50mlの2.9M塩酞に溶解し、これ
に100mlの氎を加えた。1M重炭酞ナトリりム氎溶
液で溶液をPHに調敎し、分離しおきた油を各
100mlの塩化メチレンで回抜出液を硫酞マグネ
シりム䞊で也燥した。溶媒の蒞発により、目的化
合物の遊離塩基4.6082を埗た、m.p.120
−122℃アセトンヘキサンから再結晶埌。 この遊離塩基をむ゜プロピル゚ヌテルに溶解
し、これに塩化氎玠゚ヌテル溶液を加えた。溶媒
を蒞発させ、残枣を塩化メチレンアセトンから
再結晶させお、衚題の目的化合物を黄色結晶質固
䜓ずしお埗た、m.p.140−143℃。 実斜䟋 82 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞−メトキシ
゚チル゚ステル 実斜䟋81の方法にしたが぀お、実斜䟋の化合
物を−メトキシ゚タノヌルで再゚ステル化し
お、䞊蚘化合物を埗た。 実斜䟋 83 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞−ゞメチル
アミノ゚チル゚ステル 実斜䟋81に蚘茉の方法ず同様の方法により、た
だしナトリりム゚トキシド觊媒ずトル゚ン溶媒を
利甚しお、実斜䟋の化合物を−ゞメチルアミ
ノ゚タノヌルで再゚ステル化しお、䞊蚘の化合物
を埗た。 実斜䟋 84 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞−ゞメチル
アミノプロピル゚ステル 実斜䟋81に蚘茉の方法ず同様の方法により、た
だし溶媒をトル゚ンに代えお、実斜䟋の化合物
を−ゞメチルアミノ−−プロパノヌルで再゚
ステル化した。 実斜䟋 85 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞−ゞメチル
アミノ゚チル゚ステル・フマル酞塩
1.5 この化合物を実斜䟋83の化合物ずフマル酞から
補造した。 実斜䟋 86 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞−ゞメチル
アミノプロピル゚ステル・塩酞塩・氎和
物 この化合物を実斜䟋84の化合物ず塩化氎玠゚ヌ
テル溶液から補造した。 実斜䟋 87 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル・゚タ
ンスルホン酞塩 この化合物を実斜䟋の化合物ず無氎゚タノヌ
ル䞭の゚タンスルホン酞から補造した。 実斜䟋 88 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞゚チル・−
ヒドロキシ゚タンスルホン酞塩 この化合物を実斜䟋の化合物ず無氎゚タノヌ
ル䞭の−ヒドロキシ゚チルスルホン酞から補造
した。 実斜䟋 89 −メトキシ−−〔−メチルプニルア
ミノ〕−−キノリンカルボン酞アリル 実斜䟋81ず同様の方法により、−プロパノヌ
ルの代りにアリルアルコヌルを䜿甚するず、䞊蚘
の化合物が埗られる。 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 薬理詊隓 埌蚘のヒスタミンなどの䜜甚薬の効果に察向す
る−アミノ−−キノリンカルボン酞類の䜜甚
はヒスタミンH2−レセプタヌ拮抗䜜甚によるも
のであるず思われるが、本発明は䜜甚薬の䜜甚を
䞭和する機構の説明により巊右されるものではな
い。薬理詊隓は䞋蚘に埓぀お行われた。 ラツトにおいおヒスタミン、ダむマプリツト、
テトラガストリンおよびメタコリンにより誘発さ
れた胃酞分泌に察する−アミノ−−キノリン
カルボン酞およびその゚ステルの効果 䜓重150〜250の雌スプラヌグ−ドヌレむ
Sprague−Dawleyラツトを個々の網底ケヌゞ
内で氎を任意に摂取させた状態で䞀倜絶食させ
た。動物は0.25ml100䜓重の甚量の50
りレタン゚チルカルバメヌト溶液を筋肉内に
甚いお麻酔された。グロヌシナおよびシルド、
Ghosh and Schild、Brit.J.Pharmacol.1958
13、54−61の方法に埓぀お麻酔ラツトの内腔朅流
胃を甚いた。 䞡方の頞静脈にPE−50チナヌブのカニナヌレ
を挿入し、気管に長さcmの均䞀なPE−240チナ
ヌブのカニナヌレを挿入した。正䞭線切開を行぀
お胃および十二指腞を露出させ、次いでリツプ
lipを取去぀た乳児甚栄逊補絊チナヌブフ
レンチFrenchを開口が心臓括玄筋に察し近
䜍ずなる状態で食道に導通した。このチナヌブを
頞郚領域で食道の呚りに結さ぀するこずにより固
定した。ガラス補カニナヌレ内埄mm、倖埄
mm、長さcmを十二指腞に開けられた開口から
胃内ぞ導通した。このチナヌブは十二指腞および
幜門括玄筋の呚りに結さ぀するこずにより瞫い付
けられた。次いでこのチナヌブは偎路の刺創から
䜓倖に露出された。動物を数本の継続瞫合により
閉じた。 胃に乳児甚栄逊補絊チナヌブを介しお0.5ml
分の量の37℃に保持された脱むオン氎PH6.0〜
7.0を連続的に灌流した。灌流液はラツトの近
くにある小チダンバヌぞ向けお送られ、ここで小
型の組合わせ電極によりPHが監芖され、ストリツ
プチダヌト蚘録蚈に蚘録された。灌流液は自動匏
詊料採取装眮により、10分毎にmlの詊料が採取
される状態で採取された。胃酞分泌は䞋蚘の䜜甚
薬のいずれかを定垞的に静脈内灌流するこずによ
り刺激された特異的H2䜜甚薬であるダむマプ
リツトDimaprit0.7ΌモルKg分テト
ラガストリン×10-3ΌモルKg分および
塩化メタコリン0.1ΌモルKg分。流出灌流
液のPHが3.0〜2.5に達した時点で0.3、0.9、2.7た
たは8.1モルKgの甚量で被隓薬物を静脈内たた
は十二指腞内に投䞎した。 HCl分泌量はラゞオメヌタヌTTA−61自動ピ
ペツテむング滎定システムにより10分毎に、PH
7.0の終末点になるたで電䜍差滎定するこずによ
り枬定された。胃酞分泌量の倉化は薬物投䞎前詊
料滎定倀ず胃酞分泌量の最倧䜎䞋を反映した薬物
投䞎埌詊料滎定倀ずを比范するこずにより刀定さ
れた。統蚈的分析は有意差に関する「スチナヌデ
ントの−怜定」により行われた。 以䞊の方法により枬定された、実斜䟋の各皮化
合物が麻酔ラツトにおいおヒスタミン−灌流
誘発性胃酞分泌に䞎える効果を第衚に瀺す。 【衚】 【衚】 実斜䟋の化合物に぀き、麻酔ラツトにおいお
胃酞分泌を刺激する各皮䜜甚薬に察する甚量関連
詊隓をさらに行぀た。 ヒスタミン誘発性胃酞分泌の䜎䞋においお実斜
䟋および73の化合物の有効性を瀺す結果を第
衚に瀺す。 【衚】 第衚のデヌタは実斜䟋の化合物がダむマプ
リツト誘発性胃酞分泌の抑制にきわめお有効であ
るこずを蚌明する。 【衚】 テトラガストリン刺激性胃酞分泌は第衚に瀺
すように実斜䟋の化合物によ぀お甚量に関連し
た様匏で抑制された。 【衚】 第衚に瀺すように、実斜䟋の化合物はメタ
コリン誘発性胃酞分泌に察しお有意の抑制を瀺し
た。 【衚】 幜門結さ぀ラツトにおける胃酞分泌抑制掻性 䜓重130〜180の雌スプラヌグ−ドヌレむラツ
トを個々の網底ケヌゞ内で氎を任意に摂取させた
状態で24時間絶食させた。動物を薬物投䞎矀に぀
き各匹のラツト、および察照に぀き匹のラツ
トの矀に配属した。各矀に幜門結さ぀時に6.25
12.525.0および50.0mgKg0.2ml䜓重100
の甚量の被隓薬物を十二指腞内泚射した。脱むオ
ン氎mlKgを投䞎したラツトを察照ずしお
甚いた。結さ぀の時間埌にラツトを屠殺し、胃
を摘出し、胃液を採取し、その容量を枬定した。
党塩酞分泌量はラゞオメヌタヌTTA−61自動ピ
ペツテむング滎定システムを甚いおPH7.0の終末
点になるたで電䜍差滎定するこずにより枬定され
た。統蚈的分析は有意性に関する「スチナヌデン
トの−怜定」を甚いお行われた。十二指腞内投
䞎された実斜䟋の化合物が幜門結さ぀ラツトに
おける基瀎分泌に䞎える胃酞分泌抑制効果を第
衚に瀺す。これらのデヌタは50mgKgにおける有
意の抑制を瀺す。各皮投䞎経路の比范を第衚に
瀺す。すべおの投䞎経路によ぀お25mgKgの甚量
で有意の分泌䜎䞋が起こ぀た。 【衚】  化合物は幜門結さ぀時に十二指腞内投䞎された。
 p倀は察照からの有意床を瀺す。
【衚】 幜門結さ぀ラツトにおける抗胃朰瘍掻性 䜓重175〜234の雌スプラヌグ−ドヌレむラツ
トを個々の網底ケヌゞ内で氎を任意に摂取させた
状態で48時間絶食させた。動物を各匹のラツト
の矀に配属した。矀は察照動物からなるもので
あ぀た。回の別個の詊隓においお、各矀に時
間埌に実斜䟋の化合物を十二指腞内泚射した。
食塩液mgKgを投䞎したラツトを察照ずし
お甚いた。結さ぀の19時間埌にラツツトを屠殺
し、胃を摘出し、切開し、氎掗し、厚玙シヌト䞊
に平らに眮いた。朰瘍圢成の発生および皋床を共
に考慮に入れた任意の評䟡システム朰瘍指数
を甚いお朰瘍圢成に぀き胃を評䟡した。最高の朰
瘍圢成を200点ず評䟡し、死亡および穿孔に぀い
おは各20点を远加した。統蚈的分析は有意性に関
する「スチナヌデントの−怜定」を甚いお行わ
れた。抗胃朰瘍効果を第10衚に瀺す。 【衚】 ハむデンハむン小胃犬Heidenhain pouch
dogにおける食物刺激性胃酞分泌 ハむデンハむン小胃犬を24時間絶食させ拘束台
restraining stockに入れ、次いで垂販の猶入
りドツグフヌド200を䞎えた。小胃内容物を30
分毎に時間採取した。 静脈内投䞎 絊逌の時間埌に頞静脈を介しお被隓化合物を
分間にわた぀お灌流した。胃内詊料をさらに
時間採取した。実斜䟋の化合物の静脈内投䞎埌
の結果を第11衚に瀺す。 経口投䞎 絊逌200の30分埌にハむデンハむン小胃
犬に被隓化合物をれラチンカプセル剀により経口
投䞎した。胃内詊料を合蚈時間採取し、ラゞオ
メヌタヌTTA自動滎定システムによりPHにな
るたで滎定した。統蚈孊的分析は有意性に関する
「スチナヌデントの−怜定」により、32.4Όモ
ルKgの甚量で行われ、実斜䟋の化合物に぀き
小胃からの胃酞分泌の有意の抑制が認められた。
結果を第12衚に瀺す。 【衚】 【衚】 【衚】  察照の胃酞分泌プラトヌおよび薬物投䞎埌の最倧
抑制倀から蚈算された抑制率。
急性毒性  実斜䟋の化合物の急性毒性 成長しき぀たラツト、うさぎ及び犬をそれぞ
れ甚いお、実斜䟋の化合物、すなわち−メ
トキシ−−−メチルプニルアミノ
−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩の皮々
の量を投䞎しおLD50を求めたずころ、第13è¡š
に瀺す結果を埗た。 【衚】  実斜䟋75の化合物の急性毒性 成長しき぀たラツト及びうさぎをそれぞれ甚
いお、実斜䟋75の化合物、すなわち−メトキ
シ−−−−メチル゚チルプニル
アミノ−−キノリンカルボン酞゚チルの
皮々の量を毎日投䞎しお最小臎死量を求めたず
ころ、第14衚に瀺す結果を埗た。 【衚】 䞀般匏で衚わされる本発明の化合物の有
効量を、人を含めた哺乳動物におけるヒスタミン
刺激による酞攟出の抑制、消化性朰瘍の抑制たた
は消化性朰瘍の撲滅に関連する治療目的で、通垞
の補剀圢態での通垞の投薬方匏により、たずえば
薬孊的に蚱容される担䜓䞭の液剀、乳濁剀、懞濁
剀、䞞薬錠剀、トロヌチ、ロれンゞ、ペレツト、
カプセルなどの圢態で経口的に、或いは滅菌液剀
たたは混合物の圢態で非経口的に、動物の生䜓に
投䞎するこずができる。 䜿甚する補剀甚の担䜓は、たずえば固䜓たたは
液䜓でよい。固䜓担䜓の䟋は乳糖、シペ糖、タル
ク、れラチン、寒倩、ペクチン、アラビアゎム、
ステアリン酞マグネシりム、ステアリン酞などで
ある、液䜓担䜓の䟋は、シロツプ、萜花生油、オ
リヌブ油、氎たたは任意の非経口投䞎に蚱容され
る液䜓である。 本発明の有効物質は、軜症の胃腺刺激の治療た
たは䜓重の軜い患者ぞの投䞎の堎合には非垞に少
量でも有効であるが、単䜍甚量は通垞は患者に
〜mgKgを䟛絊する量の有効成分を含有しおい
よう。単䜍甚量は有効成分ずしお100〜500mgの範
囲内でよいが、成人に察しおは200〜500mgが奜た
しい。有効成分は、日に回ないし回に分け
お同量づ぀投䞎するのが奜たしい。日甚量は玄
100〜1200mgの範囲であり、玄300〜900mg日の
量が特に奜たしい。有効成分が有効量を構成する
こずだけが必芁であり、したが぀お適圓な有効甚
量は採甚する投䞎圢態ず調和しお埗られよう。も
ちろん、個々の厳密な甚量ならびに日甚量は、医
垫たたは獣医の指瀺のもずに暙準的な医孊原理に
よ぀お決定されよう。 䞋蚘の凊方は代衚䟋である。 (1) カプセル成 分 量、mg 有効成分䟋、実斜䟋の化合物、すなわち
−メトキシ−−−メチルプニルアミ
ノ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩
200 シペ糖 100 でんぷん 30 タルク  ステアリン酞  338 混合埌、れラチンカプセルに充填。 (2) 錠剀成 分 量、mg錠 有効成分䟋、䞊蚘実斜䟋の塩 350.0 アルギン酞 200.0 アルギン酞カルシりムおよびアンモニりム 40.0 でんぷん 54.0 ä¹³ 糖 75.0 ステアリン酞マグネシりム 2.2 721.2 ステアリン酞マグネシりムの党量ずアルギン
酞カルシりムアンモニりムの半量を陀いた党成
分を混合し、゚タノヌルで顆粒化し、混合物を
140〓60℃で16時間也燥した。也燥した顆
粒化材料を次にアルギン酞カルシりムアンモニ
りムの残りおよびステアリン酞マグネシりムず
よく混合し、打錠する。 (3) 静脈内泚射液成 分 量、mg 有効成分䟋、実斜䟋の化合物 200 æ°Ž 2000 防腐剀䟋、クロロブタノヌル 20 2220 以䞊に本発明を詳述したが、各皮の倉曎および
均等物もしくは均等手段が圓業者には明らかであ
り、本発明の範囲内で本発明の化合物、組成物お
よび方法にこれらを採甚でき、したが぀お本発明
は前出の特蚱請求の範囲の蚘茉によりのみ制限さ
れるべきものであるこずは理解されよう。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、 R1は䜎玚アルキル、−䜎玚アルキル、−
    䜎玚アルキル、およびハロゲンよりなる矀から遞
    ばれ R2はプニル、䞊びに䜎玚アルキル、−䜎
    玚アルキル、−䜎玚アルキル、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、およびトリフルオロメチルから遞ばれた
    〜個の基で眮換されたプニルよりなる矀か
    ら遞ばれ R3は氎玠および䜎玚アルキルよりなる矀から
    遞ばれ は、たたはである の化合物たたはその薬孊的に蚱容される付加塩か
    らなる胃酞分泌抑制剀。  䞀般匏 匏䞭、R1、R2およびR3は請求項に定矩のず
    おりであるの化合物又はその薬孊的に蚱容され
    る付加塩からなる請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−メトキシ−−−メチル
    プニルアミノ−−キノリンカルボン酞゚
    チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−メトキシ−−−メチル
    プニルアミノ−−キノリンカルボン酞゚
    チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−メトキシ−−−メトキ
    シプニルアミノ−−キノリンカルボン酞
    ゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−メトキシ−−−メトキ
    シプニルアミノ−−キノリンカルボン酞
    ゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−メトキシ−−−メチル
    チオプニルアミノ−−キノリンカルボン
    酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−メトキシ−−−メチル
    チオプニルアミノ−−キノリンカルボン
    酞゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑
    制剀。  該化合物が−メトキシ−−−トリフ
    ルオロメチルプニルアミノ−−キノリン
    カルボン酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌
    抑制剀。  該化合物が−メトキシ−−−トリ
    フルオロメチルプニルアミノ−−キノリ
    ンカルボン酞゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の
    胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−゚トキシプニル
    アミノ−−メトキシ−−キノリンカルボン
    酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−゚トキシプニル
    アミノ−−メトキシ−−キノリンカルボン
    酞゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑
    制剀。  該化合物が−−゚チルプニルア
    ミノ−−メトキシ−−キノリンカルボン酞
    ゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−゚チルプニルア
    ミノ−−メトキシ−−キノリンカルボン酞
    ゚チル・リン酞塩である請求項蚘茉
    の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−ゞクロロプニ
    ルアミノ−−メトキシ−−キノリンカル
    ボン酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−゚トキシ−−−メチ
    ルプニルアミノ−−キノリンカルボン酞
    ゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−゚トキシ−−−メチ
    ルプニルアミノ−−キノリンカルボン酞
    ゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−゚トキシ−−−メト
    キシプニルアミノ−−キノリンカルボン
    酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−゚トキシ−−−メト
    キシプニルアミノ−−キノリンカルボン
    酞゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑
    制剀。  該化合物が−メトキシ−−−メト
    キシプニルアミノ−−メチル−−キノ
    リンカルボン酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞
    分泌抑制剀。  該化合物が−メトキシ−−−メト
    キシプニルアミノ−−メチル−−キノ
    リンカルボン酞゚チル・二塩酞塩である請求項
    蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−メトキシプニル
    アミノ−−メチル−−キノリンカルボン酞
    ゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−メトキシプニル
    アミノ−−メチル−−キノリンカルボン酞
    ゚チル塩酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−−メトキシプニル
    アミノ−−キノリンカルボン酞゚チルである
    請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−メトキシプニル
    アミノ−−キノリンカルボン酞゚チル塩酞塩
    である請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−メチルチオプニ
    ルアミノ−−キノリンカルボン酞゚チルで
    ある請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−−メチルチオプニ
    ルアミノ−−キノリンカルボン酞゚チル塩
    酞塩である請求項蚘茉の胃酞分泌抑制剀。  該化合物が−メトキシ−−−
    ゞメチルプニルアミノ−−キノリンカル
    ボン酞゚チルである請求項蚘茉の胃酞分泌抑制
    剀。  該化合物が−メトキシ−−−
    ゞメチルプニルアミノ−−キノリンカル
    ボン酞゚チル臭化氎玠酞塩である請求項蚘茉の
    胃酞分泌抑制剀。
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