JPH02273673A - 複素環式の環状エーテル、その製造法、および該化合物を含有するロイコトリエン調停された疾病または医学的症状に使用するための製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の複素環式の環状エーテル、より詳述す
れば、酵素５−リポキシゲナーゼの抑制因子（以下、５
−ＬＯと呼称する）である新規の複素環式の環状エーテ
ルに関する。また、本発明は、該複素環式の環状エーテ
ルの製造法および該複素環式の環状エーテルを含有する
新規の製薬学的組成物に関する。また、本発明に包含さ
れているのは、アラキドン酸の５−Ｌ　Ｏ触媒酸化の直
接的または間接的生成物が包含されている、種々の炎症
性疾病および／またはアレルギー性疾病の治療の際の該
複素環式の環状エーテルの使用、ならびにこのような使
用のための新規医薬品の製造に関する。

前記のように、以下に記載の複素環式の環状エーテルは
、５−ＬＯの抑制因子であり、この酵素は、アラキドン
酸の酸化を触媒する際に包含されることが知られており
、カスケード法により生理的に活性のロイコトリエン、
例えばロイコトリエン８番（ＬＴＢ４）およびペプチド
−脂質ロイコトリエン、例えばロイコトリエンＣ４（Ｌ
ＴＣ４）およびロイコトリエンＤ４　　（ＬＴＤ４）お
よび種々の代謝中間体を生じる。

ロイコトリエンの生合成関係および生理的性質は、ティ
ラー（Ｇ、Ｗ、Ｔａｙｌｏｒ）およびクラーク（Ｓ、Ｒ
，Ｃ１ａｒｋｅ）によってトレンズ・イン・７アーマ〜
１０３に総括されている。ロイコトリエンおよびその代
謝中間体は、種々の炎症性疾病およびアレルギー性疾病
、例えば関節性疾病、喘息アレルギー性炎、過敏性皮膚
炎、乾跡、心臓血管性疾病および脳血管性疾病ならびに
炎症性腸疾患の生産および発展に関係している。付加的
に、ロイコトリエンは、リンパ球および白血球の機能を
変調させる能力により炎症性疾患の調停器である。アラ
キドン酸の他の生理的な活性代謝中間体、例えばグロス
タグランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸に
対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生じる。

発明を達成するための手段 ところで、一定の複素環式の環状エーテルは、酵素５−
ＬＯ，したがってロイコトリエン生合成の抑制因子とし
て有効であることが判明した、。従って、このような化
合物は、例えば単独でかまたは部分的に１個またはそれ
以上のロイコトリエンを調停した、アレルギー性の症状
、乾廖、喘息、心臓血管性疾病および脳血管性疾病およ
び／または炎症性の症状および関節炎性の症状の治療の
際に治療剤として価値を有するものである。

本発明によれば、式Ｉ： １式中、Ｑはハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、
カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、（ｌ〜４Ｇ）アル
キル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、フルオロ−（１〜
４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、ジ
ー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ基、ヒドロキシ−（
１〜４ｃ）アルキル基、アミノ−（１〜４Ｃ）アルギル
基、（１〜４ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル基、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ−（１〜４
Ｃ）アルキル基、アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ
基ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ−（２〜４ｃ）
アルコキシ基およフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基か
ら選択された１１２、または３個の置換基を有していて
もよい１または２個の窒素原子を有する６員環の単環式
または１０員環の二環式の複素環式部分であり； Ａは（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）アルケニ
レン基、’（３〜６Ｃ）アルキニレン基またはシクロ（
３〜６Ｃ）アルキレン基であり；Ｘはオキシ基、チオ基
、スルフィニル基、スルホニル基またはイミノ基であり
： Ａｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ
基、シアノ基、ウレイド基、カルバモイル基、（１〜４
Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ基、（
１〜４Ｇ）アルコキシ基、（１〜４Ｇ）アルキルチオ基
、（１〜４Ｇ）アルキルスルフィニル基、（１〜４Ｃ）
アルキルスルホニル基、（ｌ〜４Ｃ）アルキルアミノ基
、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ基、フルオロ−
（１〜４Ｇ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
ボニル基、Ｎ−（（１〜４）アルキル】カルバモイル基
、Ｎ、Ｎ−ジー［（１〜４Ｇ）アルキルスルフィニル基
、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ基シアノ−（１〜４
Ｃ）アルコキシ基、カルバモイル−（ｌ〜４Ｃ）アルコ
キシ基、アミノ−（２〜４Ｇ）アルコキシ基、（１〜４
Ｇ）アルキルアミ／−（２−４Ｃ）アルコキシ基、ジー
［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ−（２〜４Ｃ）アルコ
キシ基および（ｌ〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１
〜４Ｃ）アルコキシ基であるか；または Ａｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ
基、（１〜４Ｇ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ
基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基およびジー［（１〜
４Ｃ）アルキルコアミノ基から選択されたＩまたは２１
ｍ１の置換基を有していてもよい３個までの窒素原子を
有する６員環の複素環式部分であり； Ｒ１およびＲ２は一緒になって式、　−ｐ、　２−Ｘ　
２−Ａ５−（但し、Ａ２およびＡ３は、同一でも異なっ
ていてもよく、それぞれ（１〜３Ｇ）アルキレン基であ
り、Ｘ２はオキシ基、チオ基、スルフィニル基、スルホ
ニル基またはイミノ基である）の基を形成し、この基は
、Ａ２が結合している酸素原子およびＡ３が結合してい
る炭素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有する環
を走義し、環は、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルキル
基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（ｌ〜４）アルキルチ
オ基、（１１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基および（
１〜４Ｇ）アルキルスルホニル基から選択された、同一
でも異なっていてもよい１１２または３個の置換基を有
することができるか、或いは（１〜４Ｃ）アルキレンジ
オキシ基を有することができ： Ｒ３は水素原子、（ｌ〜６Ｃ）アルキル基、（２〜６Ｃ
）アルケニル基、（２〜６Ｃ）アルキニル基、フルオロ
−（１〜４Ｃ）アルキル基、シアノ−（１〜４Ｃ）アル
キル基、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル キシ る複素環式の環状エーテルまたはその製薬学的に認容性
の塩が得られる。

本明細書中で、一般的な用語“アルキル基″は、直鎖状
アルキル基および分子鎖状アルキル基の双方を包含する
。しかし、′プロピル基”のような個々のアルキル基の
参照例は、直鎖状の変種に対してのみ詳説されており、
′イソプロピル基′°のような個々の分子鎖状アルキル
基の参照例は、分子鎖状の変種に対してのみ詳説されて
いる。同様の常法は、他の一般的な用語にも適用される
。

前記の式■の一定の化合物が不斉炭素原子を有する１個
またはそれ以上の置換基により光学活性形またはラセミ
形で存在することができる場合には、本発明はその活性
成分の定義において５−Ｌ　Ｏを抑制する性質を有する
任意のかかる光学活性形またはラセミ形を包含すること
が認められる。光学活性形の合成は、当業界でよく知ら
れた有機化学の標準技術、例えば光学活性の出発物質か
らの合成またはラセミ形の分割によって実施することが
できる。同様に、５ＬＯに対する抑制因子の性質は、後
記の標準実験室的方法を使用することにより評価するこ
とができる。

また、上記に定義したような一定の式Ｉの化合物が互変
異性の現象を示すことができ、例えばＱがオキソ置換基
またはヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物が可能な
互変異性体形の１つのみを表わすことができる場合には
、本発明は、５−ＬＯを抑制する性質を有しがっ前記の
任意の１つの互変異性体形の限定されるものではない式
■の化合物の任意の互変異性体形を包含することが認め
られる。

前記の一般的用語に適当なものは、以下に記載のものを
包含する。

ｌまたは２個の窒素原子を有する６員環の単環式または
１０員環の二環式の複素環式部分である場合のＱにとっ
て適当なものは、例えばピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ジノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７タラジニル
もしくはナフチリジンルまたはその水素化誘導体、例え
ば１．２−ジヒドロピリジルもしくは１、２−ジヒドロ
キノリルである。複素環式部分は、任意の有効な窒素原
子によって結合させることができかつ任意の有効な窒素
原子上を含めて任意の有効な位置上に１つの置換基を有
することができる。

Ｑが１または２個の窒素原子を有するｌＯ員の二環式の
複素環式部分である場合には、Ｑが二環式の複素環式部
分の２つの環の何れか１つからＡに結合することができ
ることは評価される。

有利にＱは、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４〜ピリミジニル５−ピリミジニル、２
−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、５−キノ
リル、６−キノリル、７−キノリル、■−イソキノリル
、３−イソキノリル、６−インキノリル、７−イソキノ
リル３−シンノリル、６−シンノリル、７−シンノリル
、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、６キナゾリニ
ル、７〜キナゾリニル、２−キノキサリニル、５−キノ
キサリニル、６−キノキサリニル、１−フタラジニル、
６−フタラジニル、１．５−ナフチリジン−２−イル、
１、５−ナフチリジン−３−イル、１．６−ナフチリジ
ン−３−イル、１．６−ナフチリジン−７−イル、１，
７−ナフチリジン−３−イル、１．７−ナフチリジン−
６−イル、１．８−ナフチリジン−３−イル、２，６−
ナフチリジン−６−イルまたは２．７−ナフチリジン−
３−イルである。

ＱまたはＡｒ上に存在することができるハロゲン置換基
にとって適当なものは、例えばフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードである。

ＱまたはＡｒ上に存在することができる（１〜４Ｃ）ア
ルキル置換基にとって適当なものは、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソブチル基、ブチル基、イソ
ブチル基または第二ブチル基である。

ＱまたはＡｒ上に存在することができる（ｌ〜４Ｃ）ア
ルコキシ置換基にとって適当なものは、例えばメトキン
基、ニドキン基、プロポキシ基、イソプロポキシ基また
はブトキシ基である。

ＱまたはＡｒ上に存在することができるフルオロ−（１
〜４Ｃ）アルキル置換基にとって適当なものは、例えば
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基、２−フルオロエチル基、２，２．２−１−リ
フルオロエチル基またはペンタフルオロエチル基でアル
。

（１〜６Ｃ）アルキレンである場合のＡの適当なものは
、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレ
ン、プロピリデン、テトラメチレンまたはペンタメチレ
ンであり；（３〜６Ｃ）アルケニレンである場合には、
例えば■−プロペニレン、２−メチルプロピ−１−エニ
レン、３−メチルプロペ−Ｉ−エニレン、１−ブテニレ
ンまたは２−ブテニレンであり；（３〜６Ｃ）アルキニ
レンである場合には、例えば１−プロピニレン、３−メ
チルプロプ−１−イニレン、■−ブチニレンまたは２−
ブテニレンである。

シクロ（３〜６Ｃ）アルキレンである場合のＡに適当な
ものは、例えばシクロプロピリデン１．２−シクロヘキ
シレン、シクロベンチリゾ７．１．２−シクロベンチリ
ゾ、シクロへキシリデンまたは１．４−シクロヘキシレ
ンでアル。

フェニレンである場合のＡｒの適当なものは、例えば１
，３−フェニレンまたは１．４−フェニレンである。

３個までの窒素原子を有する６員の複素環部分である場
合のＡｒに適当なものは、例えばピリダジン、ピリミジ
ニレン、ピリダジニレン、ビラジニレンまたはｌ　、３
．５−１−リアジニレンである。有利には、３個までの
窒素原子を有する６員の複素環部分であるＡｒは、例え
ば２゜４−　２．５−　３．５−もしくは２，６−ピリ
ダジン、２．４−２．５−もしくは４，６−ピリミジニ
レン、３．５−もしくは３，６−ピリダジニレンまたは
２．５−もしくは２．６−ビラジニレンであるＱまたは
Ａｒ上に存在することができる置換基の適当なものは、
例えば （１〜４Ｃ）アルキルアミノについては：メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ； ジー［（１〜４Ｃ）アルキル ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジエチルアミノ
； アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシについては：２−アミ
ノエトキシ、３−アミノプロポキシおよび４−アミノブ
トキシ： （１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｇ）アルコキン
については： ２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキ
ンおよび２−エチルアミノエトキシ：ジー［（１〜４Ｃ
）アルキル１アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシについて
は： ２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロ
ポキシおよび２−ジエチルアミノエトキシを包含する。

Ｑ上に存在することができる置換基の適当なものは、例
えば ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルについては：ヒドロ
キノメチル、ｌ−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプ
ロピル； アミノ−（１〜４）アルキルについてはニアミノメチル
、ｌ−アミノエチル、２−アミノエチル、２−アミノプ
ロピルおよび３〜アミオグロピル； （ｌ〜４Ｇ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル： メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル３−メチ
ルアミノプロピル、エチルミノメチルおよび２−エチル
アミノエチル： ジー［（１〜４Ｃ）アルキル１アミノ−（１〜４Ｇ）ア
ルキルについてはニ ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３
−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチルおよ
び２−ジエチルアミノエチルフェニル−（１〜４）アル
キルについては：ベンジル、フェネチルおよび３−フェ
ニルプロピルを包含する。

Ａｒ上に存在することができる置換基の適当なものは、
例えば （３〜４Ｃ）アルケニルオキシについては：アリルオキ
シ、メチルアリルオキシ、ブドー２−二二ルオキシおよ
びブドー３−二二ルオキシ；（１〜４Ｃ）アルキルチオ
については：メチルチオ、エエチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオおよびブチルチオ； （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルについては：メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィ
ニル、イソプロピルスルフィニルおよびブチルスルフィ
ニル； （１〜４Ｇ）アルキルスルホニルについては：メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニルおよびブチルスルホニル； （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルについては：メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルおよび第三ブトキシ
カルボニル： Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルについては： Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよ
びＮ−グ１０ビルカルバモイル：Ｎ，Ｎ−ジー［（１〜
４Ｇ）アルキル］ーカルバモイルについては： Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチル
カルバモイル； （２〜４Ｃ）アルカイルアミノについては：アセトアミ
ド、プロピオンアミドおよびブチルアミド； シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシについてはニジアノメ
トキシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキ
シ； カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシについては二カ
ルバモイルメトキシ トキシ （１〜４Ｇ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アル
コキシについては： メトキシカルボニルエトキシ、２−メトキシカルボニル
エトキシ、エトキシカルボニルメトキシおよび２−エト
キシ力ルポニルエトキシヲ包含する。

（１〜６Ｃ）アルキルである場合のＲ３の適当なものは
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンチル基またはヘキシル基である。

（２〜６Ｃ）アルケニルである場合のＲ３の適当なもの
は、例えばビニル基、アリル基、２−ブテニル基または
３−ブテニル基であり；（２〜６Ｃ）アルキニルである
場合には、例えばエチニル基、ｌ−プロピニル基、２−
プロピニル基、■ーブチニル基または２−ブチニル基で
ある。

シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合のＲ３の適当
なものは、例えばシアノメチル基、２−シアノエチル基
または３−シ・アノプロピル基である。

フルオル−（ｌ〜４Ｇ）アルキルである場合のＲ３の適
当なものは、例えばフルオロメチル基ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基２−フルオロエチル基、２．
２．２−）リフルオロエチル基またはペンタフルオロエ
チル基であり；ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルであ
る場合には、例えばヒドロキシメチル基、■ーヒドロキ
シエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ
プロビル基、２−ヒドロキシプロピル基または３−ヒド
ロキシプロピル基であり；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（
１〜４Ｃ）アルキルである場合には、例えばメトキシメ
チル基、ｌ−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基
、ｌ−メトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、
３−メトキシプロピル基、エトキシメチル基、ｌ−エト
キシエチル基、２−エトキシエチル基、ｌ−エトキシプ
ロピル基、２−エトキシプロピル基または３−エトキシ
プロピル基であり；（２〜４Ｃ）アルカノイルオキシ− である場合には、例えばアセトキシメチル基、２−アセ
トキシエチル基、３−アセトキシプロピル基、プロピオ
ニルオキシメチル基、２−プロピオニルオキシエチル基
または３−プロピオニルオキシプロピル基である。

Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ａ２が結合している酸
素原子およびＡ３が結合している炭素原子と一緒になっ
て５〜７員環の原子を有する環を定義する式、　−Ａ２
−Ｘ　２−Ａ　３−の基を形成する場合には、同一でも
異なっていてもよいＡ２またはＡ３の適当なものは、そ
れぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンである場合に例えばメチ
レン基、エチレン基またはトリメチレン基である。

５〜７員環上に存在することができる１、２または３個
の置換基にとって適当なものは、例えば： （１〜４Ｃ）アルキルに関連して：メチル基、エチル基
、プロピル基、イソブチル基、ブチル基、イソブチル基
および第二ブチル基；（１〜４Ｃ）アルコキシに・関連
して：メトキシ基エトキシ基、グロポキシ基、イソプロ
ポキシ基およびブトキシ基； （１〜４Ｃ）アルキルチオに関連して：メチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基お
よびブチルチオ基： （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルに関連して：メチル
スルフイニル基、エチルスルフィニル基プロピルスルフ
ィニル基、イソプロピルスルフィニル基オよヒフチルス
ルフィニル基ン（ｌ〜４Ｃ）アルキルスルホニルに関連
して：メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基およびブ
チルスルホニル基： ：１４Ｇ）アルキレンジオキシに関連して：メチレンジ
オキシ基およびエチレンジオキシ基を包含する。

十分に塩基性である本発明による複素環式の環状エーテ
ルの適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば無機酸また
は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリ
フルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩
である。

付加的に、十分に酸性である（例えば、カルボキシ基を
有する本発明による複素環式の環状エーテル）本発明に
よる複素環式の環状エーテルの適当な製薬学的に認容性
の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリ９ム塩またはガ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩ま
たはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に認
容性の陽イオンを生じる有機塩基との塩、例えばメチル
アミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、ピペリジ
ン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル
）アミノとの塩である。

本発明による特別の新規化合物は、例えば：（ａ）Ｑが
塩素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、メトキ
シ基およびトリフルオロメチル基から選択された１個の
置換基を有していてもよい２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基または
２−ピラジニル基であり；かつＡ％　Ｘ％　Ａｒ、ＲＩ
Ｒ２およびＲ３が前記のものを表わすか：（ｂ）Ｑが２
−ピリジル基または３−ピリジル基であり；Ａが１−プ
ロペニレン基またはｌ−グロビ二しン基であり；Ｘがオ
キシ基であり；かつＡｒ、Ｒ’Ｒ２およびＲ３が前記の
ものを表わすか： （Ｃ）Ｑが弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、オキシ
基、シアノ基、メチル基、メトキシ基およびトリフルオ
ロメチル基から選択されたｌまたは２個の置換基を有し
ていてもよい２−キノリル基、３−キイリル基、６−キ
ノリル基、７−キノリル基、３−イソキノリル基、６−
イソキノリル基、７−イソキノリル基、３−シンノリル
基２−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、２−キノ
キサリニル基、６〜キノキサリニル基、６−フタラジニ
ル基、１、７−ナフチリジン−３−イル基、１．７−ナ
フチリジン−６−イル基、１、８−ナフチリジン−３−
イル基または２，７−ナフチリジン−３−イル基であり
；かつＡｓ　Ｘ％　Ａ　ｒ　ｘ　ＲＩ　　Ｒ２８よびＲ
３がそれぞれ前記のものを表わすか； （ｄ）Ｑが弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、オキシ
基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメ
チル基２−フルオロエチル基、２−ジメチルアミノエチ
ル基およびベンジル基から選択された１、２または３個
の置換基を有していてもよい３−キノリル基、５−キノ
リル基６−キノリル基、７−キノリル基、３−イソキノ
リル基、２−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基また
は６−キノキサリニル基であり；かつＡ％　Ｘ％　Ａ　
ｒｓ　ＲＩ　Ｒ”およびＲ３がそれぞれ前記のものを表
わすか； （ｅ）Ｑが弗素原子、塩素原子、シアン基、メチル基、
メトキシ基およびトリフルオロメチル基から選択された
１または２１Ｍの置換基を有していてもよい１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル基、１、２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−６−イル基、■、２−ジ
ヒドロー２−オキソキノリン−７−イル基、３．４−ジ
ヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イル基、１、２−
ジヒドロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−イ
ル基または１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−す
７チリジンー３−イル基であり；かつＡ、Ｘ％Ａｒ、Ｒ
Ｉ　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わすか
；（ｆ）Ｑが弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基
、プロピル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエ
チル基、２−ジメチルアミノエチル基およびベンジル基
から選択されたｌまたは２個の置換基を有していてもよ
い１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル基
、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル基
、１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イル基
または１゜２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イ
ル基であり；かつＡＳＸ、Ａｒ、ＲＩ　Ｒ２およびＲ３
がそれぞれ前記のものを表わすか； （ｇ）Ｑがメチル基、エチル基、プロピル基、２−フル
オロエチル基、２−ジメチルアミノエチル基およびベン
ジル基から選択されたｌ−置換基を有しかつ場合によっ
ては弗素原子、塩素原子およびトリフルオロメチル基か
ら選択された１個の置換基を有していてもよい１．２−
ジヒドロ２−オキソキノリン−３−イル基、１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル基、１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−６−イル基またはｌ。

２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イル基であり
；Ａ、Ｘ、Ａｒ、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前
記のものを表わすか； （ｈ）Ａがメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
■−プロペニレン基、２−メチルプロペ−１−エニレン
基またはｌ−プロピニレン基でありかつＱ、Ｘ、Ａｒ、
ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わす
か： （ｉ）Ａがメチレン基、ｌ−プロペニレン基マたはｌ−
プロピニレン基であり；かつＱ、Ｘ、Ａｒ、ＲＩ　Ｒ２
およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わすか； （ｊ）Ｘがオキシ基でありかつＱＳＡ、Ａｒ、ＲＩＲ２
およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わすか； （ｋ）Ａｒが弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基アミノ
基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基メチルチオ基、メ
チルスルフィニル基、メチルスルホニル基、メチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、トリフルオロメチル基、アセ
トアミド基、シアノメトキシ基およびカルバモイルメト
キシ基から選択された１個の置換基を有していてもよい
１．３−フェニレン基または１．４−フェニレン基であ
り；かつＱ、Ａ％Ｘ、ＲＩＲ２８よびＲ３がそれぞれ前
記のものを表わすか＝（１）Ａｒが弗素原子、塩素原子
、ヒドロキシ基アミノ基、メトキシ基およびトリフルオ
ロメチル基から選択されたｌまたは２個の置換基を有し
ていてもよい１．３−フェニレン基またハ１．４−フェ
ニレン基であり：かつＱ、Ａ、Ｘ、ＲＩＲ２およびＲ３
がそれぞれ前記のものを表わすか； （ｍ）Ａｒが塩素原子、メチル基およびメトキシ基から
選択された１個の置換基を有していてもよい２．４−　
２．５−　３．５−または２，６−ピリシレン基または
４．６−ピリミジニレン基であり；かつＱ、Ａ、Ｘ、Ｒ
Ｉ　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わすか
；または （ｎ）Ａｒが３，５−ピリジレン基であり；かつＱＡｌ
ＸｌＲＩ　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表
わすか： （ｏ）Ｒ’およびＲ２が一緒になって式：−Ｘ２−Ａ５
−（但し、Ａ２およびＡ３は、同一でも異なっていても
よく、それぞれメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ
２はオキシ基である）の基を形成し、この基は、Ａ２が
結合している酸素原子およびＡ３が結合している炭素原
子と一緒になって５〜７ｆｉの環原子を有する環を定義
しこの環は、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、エ
トキシ基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチ
ルスルホニル基およびメチレンジオキシ基から選択され
たｌまたは２ｇＩの置換基を有することができ：かつＱ
％ＡおよびＡｒはそれぞれ前記のものを表わすか：また
は（ｐ）Ｒ”およびＲ２が一緒になって式、−Ａ２−Ｘ
２−Ａ３−（但し、Ａ２はメチレン基であり、Ａ３はメ
チレン基またはエチレン基であり、ｘ２はオキシ基であ
る）の基を形成し、この基は、Ａ２が結合している酸素
原子およびＡ３が結合している炭素原子と一緒になって
５または６個の環原子を有する環を定義し、この環は、
メチル基エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基および第二ブチル基から選択された
１％ｔ２または３個の置換基を有することができ、Ｒ３
がメチル基またはエチル基であり；かつＱ、ＡおよびＡ
ｒはそれぞれ前記のものを表わすような式Ｉの複素環式
の環状エーテルまたはその製薬学的に認容性の塩である
。

本発明の特殊な化合物は、Ｑが弗素原子、塩素原子、ヒ
ドロキシ基、オキソ基、メチル基、エチル基、プロピル
基、トリフルオロメチル基２−フルオロエチル基、２−
ジメチルアミノエチル基およびベンジル基から選択され
たＪ、２または３個の置換基を有していてもよいピリジ
ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基
であり； Ａがメチレン基、１−プロペニレン基またはｌ−プロピ
ニレン基であり； Ｘがオキシ基であり； Ａｒが弗素原子、塩素原子、ヒドロキン基、アミノ基、
メトキシ基およびトリフルオロメチル基か°ら選択され
た１または２個の置換基を有していてもよい１，３−フ
ェニレン基または１゜４−フェニレン基であるか；また
は Ａｒが３．５−ピリジレン基であり； Ｒ１およびＲ２が一緒になって、式、−Ａ２−）（２−
Ａ３−（但し、Ａ２はメチレン基であり、Ａ３はメチレ
ン基またはエチレン基であり、Ｘ２はオキシ基である）
で示される基を形成し、この基は、Ａ２が結合している
酸素原子およびＡ３が結合している炭素原子と一緒にな
って５または６個の環員原子を有する１つの環を定義し
、この環は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基および第二ブチル基
から選択された１、２または３個の置換基を有すること
ができ、かつＲ３がメチル基またはエチル基であるよう
な式■の複素環式の環状エーテルまたはその製薬学的に
認容性の塩を有する。

本発明によるもう１つの特殊な化合物は、Ｑがヒドロキ
シ基、オキソ基、メチル基、エチル基、プロピル基、２
〜フルオロエチル基、２ジメチルアミノエチル基および
ベンジル基から選択された１または２個の置換基を有し
ていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−キ
ノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノ
リル基または６−キノキサリニル基でありＡがメチレン
基、Ｉ〜グロベニレン基またはＩプロビニレン基であり
： Ｘがオキシ基であり； Ａｒが弗素原子、塩素原子、アミノ基、メトキシ基およ
びトリフルオロメチル基から選択されたｌまたは２個の
置換基を有していてもよい１．３−フェニレン基または
１．４−フェニレン基であるかまたはＡｒが３．５−ピ
リジレン基でありＲ１およびＲ２が一緒になって、式、
−Ａ２−Ｘ２Ａ３−（但し、Ａ２はメチレン基であり、
Ａ３はメチレン基であり、Ｘ２はオキシ基である）で示
される基を形成し、この基は、Ａ２が結合している酸素
原子およびＡ３が結合している炭素原子と一緒になって
５個の環員原子を有する１つの環を定義し、この環は、
メチル基、エチル基プロピル基、イングロビル基、ブチ
ル基、イソブチル基および第二ブチル基から選択された
１、２または３個の置換基を有することができ、かつＲ
３がメチル基またはエチル基であるような式Ｉの複素環
式の環状エーテルまたはその製薬学的に認容性の塩を有
する。

本発明による１つの好ましい化合物は、Ｑが２−ピリジ
ル基、１、２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノ
リン−３−イル基、２−キノリル基、３−キノリル基、
１、２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル基、
３−イソキノリル基または６−キノキサリニル基であり
； Ａがメチレン基またはｌ−グロピニレン基であり　　； Ａｒが１．３−フェニレン基または５−フルオロ−１，
３−フェニレン基であり；かつ Ｒ１およびＲ２が一緒になって、式、　−Ａ　２−ｘ２
−Ａ３−（但し、Ａ２およびＡ３はそれぞれメチレン基
であり、Ｘ２．はオキシ基である）で示される基を形成
し、この基は、Ａ２が結合している酸素原子およびＡ３
が結合している炭素原子と一緒になって５個の環員原子
を有する１つの環を定義し、この環は、ｌまたは２個の
メチル置換基を有することができ、かつＲ３がエチル基
であるような式■の複素環式の環状エーテルまたはその
製薬学的に認容性の塩を有する。

本発明による１つの好ましい化合物は、Ｑがメチル基、
エチル基および２−フルオロエチル基から選択されたｌ
−置換基を有する１、２−ジヒドロ−２−オキソキノリ
ン−５−イル基、１゜２−ジヒドロ−２−オキソキノリ
ン−６−イル基または１．２−ジヒドロ−２−オキソキ
ノリン−７−イル基であり： Ａがメチレン基であり； Ｘがオキシ基であり； Ａｒが１（１の弗素置換基を有していてもよい１、３−
フェニレン基であり； Ｒ１およびＲ２が一緒になって、式：　−Ａ　２−Ｘ　
２−Ａ５−（但し、Ａ２はメチレン基であり、Ａ３はメ
チレン基であり、Ｘ２はオキシ基である）で示される基
を形成し、この基は、Ａ２が結合している酸素原子およ
びＡ３が結合している炭素原子と一緒になって５個の環
員原子を有する１つの環を定義し、この環は、メチル基
、エチル基プロピル基およびイングロビル基から選択さ
れたＩまたは２１！ｌの置換基を有することができかつ
Ｒ３がメチル基またはエチル基であるような式■の複素
環式の環状エーテルまたはその製薬学的に認容性の塩を
有する。

本発明による特に好ましい化合物は、例えば次の式■の
複素環式の環状エーテルまたはその製薬学的に認容性の
塩を包含する： ４−エチルー２．２−ジメチルー４−［３−（３−（２
−ピリジル）プロピ−２−イエ−ｌ−イルオキシ）７エ
二ル］−１，３−ジオキソラン、 ４−エチル−４−［５−ｙルオロ−３−（１，２−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメト
キシ）フェニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソランおよび１ ２．４−ジエチル−４−［５−フルオロ−３−（１，２
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
ルメトキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン。

式■の複素環式の環状エーテルまたはその製薬学的に認
容性の塩からなる本発明による化合物は、構造的に関連
した化合物の製造に適用することができる任意の公知方
法によって得ることができる。このような方法は、本発
明のもう１つの特徴として得られ、かつ次の代表的な例
によって説明され、この場合別記しない限り、Ｑｓ　Ａ
、Ｘ％Ａｒ、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記の
むのを表わす。

（ａ）式：Ｑ−Ａ−Ｚ［式中、Ｚは置換可能な基である
］の化合物を用いる適当な試薬の存在下での弐Ｉ［： の化合物のアルキル化；但し、９％Ａｒ、ＸまたはＲ３
中にアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキ
シ基またはカルボキシ基が存在する場合には、任意のア
ミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基またはカルボキシ
基は、常用の保護基によって保護されており、任意のヒ
ドロキシ基は、常用の保護基によって保護されていても
よいかまたは選択的に任意のヒドロキシ基は、保護する
必要がなく； その後に、ＱｌＡ　ｒ　ｓ　ＸまたはＲ３中の任意の望
ましくない保護基は、常法によって除去される。

適当な置換可能な基２は、例えばハロゲン原子、スルホ
ニルオキシ基またはヒドロキシ基、例えば塩素原子、臭
素原子；沃素原子、メタンスルホニルオキシ基またはト
ルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

２がハロゲン原子またはスルホニルオキシ基である場合
のアルキル化反応に適当な試薬は、例えば適当な塩基、
例えばアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸
塩、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。アルキ
ル化反応は、有利に適当な不活性溶剤また。は希釈剤中
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、
１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中
で、例えば−１０−１５０℃の範囲内の温度、有利に環
境温度またはほぼ環境温度で実施される。

２がヒドロキシ基である場合のアルキル化反応に適当な
試薬は、例えば式：Ｑ−Ａ−ＯＨの化合物を、ジー（１
〜４Ｇ）アルキルアゾジカルボキシレートと、トリアリ
ールホスフィンの存在下に反応させる、すなわち式：Ｑ
−Ａ−ＯＨの化合物を、例えばジエチルアゾジカルボキ
シレートと、トリフェニルホスフィンの存在下に反応さ
せる場合に得られる試薬である。アルキル化反応は、有
利に適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばアセトン、
１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中
で、例えば１０〜８０℃の範囲内の温度、有利に環境温
度またはほぼ環境温度で実施される。

アミノ基、イミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保
護基は、例えばアシル基、例えば（１〜４Ｇ）アルカノ
イル基（殊に、アセチル基）、（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル基（殊ニメトキシカルポニル基、エトキシカ
ルボニル基または第三ブトキシカルボニル基）、アリー
ルメトキシカルボニル基（殊に、ベンジルオキシカルボ
ニル基）またはアロイル基（殊に、ベンゾイル基）であ
る、上記保護基に対する脱保護条件は、必要に応じて、
保護基の選択により変動する。従って、例えばアルカノ
イル基、アルコキシカルボニル基またはアロイル基のよ
うなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化リーチラムまたは水酸化ナトリウムのような適当
な塩基で加水分解することによって除去することができ
る。また、第三ブトキシカルボニル基のようなアシル基
は、例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸またはトリフルオロ
酢酸のような適当な酸で旭理することによって除去する
ことができ、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリ
ールメトキシカルボニル基は、例えば木、炭上でのパラ
ジウムのような触媒による水素添加によって除去するこ
とができる。

カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエステル化基、
例えば（１〜４Ｃ）アルキル基（殊に、メチル基もしく
はエチル基）またはアリールメチル基（殊に、ベンジル
基）である、上記保護基、に対する脱保護条件は、必要
に応じて、保護基の選択により変動する。従って、例え
ばアルキル基またはアリールメチル基のようなエステル
化基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウムまたは水酸化ナトリウムにような適当な塩基で加
水分解することによって除去することができる。また、
アリールメチル基のようなエステル化基は、例えば木炭
上でのパラジウムのような触媒による水素添加によって
除去することができる。

ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例え
ば（１〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル基）、ア
ロイル基（殊に、ベンゾイル基）、またはアリールメチ
ル基（殊に、ベンジル基）である。上記保護基に対する
脱保護条件は、必要に応じて、保護基の選択により変動
する。従って、例えばアルカノイル基またはアロイル基
のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムにような適
当な塩基で加水分解することによって除去することがで
きる。またベンジル基のようなアリールメチル基は、例
えば木炭上でのパラジウムのような触媒による水素添加
によって除去することができる。

式■の出発物質は、有機化学の標準方法によって得るこ
とができる。このような出発物質の例の製造は、説明の
目的のためにのみ設けられている、限定されるものでは
ない実施例中に記載されている。他の必要な出発物質は
、有機化学者の通常の知識内で記載された類似の方法ま
たはその変法によって得ることができる。従って、式■
の出発物質は、例えばＲ４が保護基でありかつＸ％Ａｒ
、Ａ２　　Ｘ２　　Ａ３およびＲ３がそれぞれ前記のも
のを表わすような弐■の保護され、た複素環式の環状エ
ーテルを脱保護することによって得ることができる。

適当な保護基Ｒ４は、例えばアリールメチル基（殊に、
ベンジル基）、トリー（１〜４Ｇ）アルキルシリル基（
殊に、トリメチルシリル基または第三ブチルジメチルシ
リル）、アリールジー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（
殊に、ジメチルフェニルシリル基）、（１〜４Ｃ）アル
キル基（殊に、メチル基）、（１〜４Ｃ）アルコキシメ
チル基（殊に、メトキシメチル基）またはテトラヒドロ
ピラニル基（殊に、テトラヒドロビラニ２−イル基）で
ある。上記保護基に対する脱保護条件は、必要に応じて
、保護基の選択により変動する。従って、例えばベンジ
ル基のようなアリールメチル基は、例えば木炭上でのパ
ラジウムのような触媒による水素添加によって除去する
ことができる。また、第三ブチルジメチルシリルまたは
ジメチルフェニルシリル基のようなトリアルキルシリル
基またはアリールジアルキルシリル基は、例えば塩酸、
硫酸、燐酸もしくはトルフルオロ酢酸のような適当な酸
また°は弗化ナトリウムもしくは有利にテトラブチルア
ンモニウムフルオリドのようなアルカリ金属弗化物もし
くはアンモニウム弗化物で処理することによって除去す
ることができる。また、アルキル基は、例えばアルカリ
金属（１〜４Ｇ）アルキルスルフィド、例えばナトリウ
ムチオエトキシドでの処理または例えばアルカリ金属ジ
アリールホスフィト、例えばリチウムジフェニルホスフ
ィトでの処理によって除去することができるか、或いは
三臭化硼素のような硼素またはアルミニウムトリハロゲ
ン化物での処理によって除去することができる。また、
（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基またはテトラヒドロピ
ラニル基は、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸のよう
な適当な酸での処理によって除去することができる。

保護基Ｒ４は１、例えば除去することができるトリー（
１〜４Ｃ）−アルキルシリル基であることができ、Ａｒ
、Ｘ２またはＲ３中の任意のアミノ基、６イミノ基、ア
ルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基に対
する保護基は、保留されている。

式■： の保護された出発物質は、下記した非限定的な実施例中
に詳細されているような有機化学の標準法によって得る
ことができる。すなわち、例えば式：　Ｒ４−Ｘ−Ａ　
ｒ　−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ３［式中、Ｒ４は前記したよう
な保護基である］で示されるアルコールは、式：　Ｒ’
−Ｘ−Ａ　ｒ−ＣＨＯ（７）フルデヒドを式：Ｒ３−Ｍ
またはＲ３−Ｍ−Ｚ［式中、Ｒ３は前記のものを表わし
、Ｍは金属性基、例えばリチウム、マグネシウムまたは
亜鉛であり２はハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原
子または沃素原子であり、この場合ＡｒまたはＲ３中の
任意のアミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロキシ基
は常用の保護基によって保護されている］で示される有
機金属化合物と反応させることによって得ることができ
る。この反応は、例えばエーテルのような適当な溶剤ま
たは希釈剤（例えば、テトラヒドロ７ラン、第三ブチル
メチルエステルまたはジエチルエーテル）中で、例えば
−ｌＯＯ℃〜５０℃（殊に、８０℃〜３０℃）の範囲内
の温度で実施することができる。

式：　Ｒ’−Ｘ−Ａ　ｒ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ３で示され
る２級アルコールは、酸化することができ、式：Ｒ４−
Ｘ−Ａ　ｒ−Ｇｏ−Ｒ３で示されるケトンを生じる。特
に適当な酸化剤は、例えばケトンへの２級アルコールの
酸化にとって当業界で知られている任意の薬剤、例えば
二酸化マンガン、クロムトリオキシドピリジン錯体、２
．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキ
ノン（以下、ＤＤＱ）　、ジメチルスルホキシドと、塩
化オキサリルと、トリエチルアミノとの混合物、無水酢
酸とジメチルスルホキシドとの混合物またはジメチルス
ルホキシドとジアルキルカルボジイミド−との混合物、
例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はＮ−エチル−Ｎ　’−（３−ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミドである。

式■： ［式中、Ｒ４は前記のものを表わす］で示される３級ア
ルコールは、ケトンＲ’−Ｘ−Ａ　ｒ　−Ｇ　０−Ｒ３
を式：　Ｒ７−Ｘ　２−Ａ　３−Ｍ　−Ｚ　［式中、Ｍ
　ハ金ｆｉ性基、例えばマグネシウムであり、Ｚはハロ
ゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子または沃素原子で
あり、Ｒ７は以下に定義したような適当な保護基であり
、但し、ＡｒまたはＲ３中の任意のアミノ基、アルキル
ナミノ基またはヒドロキシ基は常用の保護基によって保
護されている］の化合物と友応させることによって得る
ことができる。この反応は、エーテルのような適当な溶
剤または希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン、第三ブ
チルメチルエーテルまたはジエチルエーテル）中で、例
、ｔｌｆ−３０℃〜１００℃（殊に、環境温度ないし８
０℃）の範囲内の温度で実施することができる。

アミノ基またはヒドロキシ基に適当な保護基である場合
のＲ７は、前記のものの１つを表わす。メルカプト基に
適当な保護基である場合のＲ７は、例えばアシル基、例
えば（１〜４Ｃ）アルカノイル基（殊に、アセチル基）
またはアロイル基（殊に、ベンゾイル基）である。アル
カノイル基またはアロイル基のようなアシル基は、例え
ばアルカリ金属水酸化物のような適当な塩基、例えば水
酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加水分解
することによって除去することができる。

式■の第三アルコールを式：　Ｒ’−Ｘ−Ａ　ｒ　−Ｃ
Ｈｏのアルデヒドから、基：Ｒ３およびＲ７−Ｘ　２−
Ａ５−の導入の１順序を逆にすることによって得ること
ができることは、評価される。従って、式：　Ｒ’−Ｘ
−Ａ　ｒ　−ＣＨＯのアルデヒドは、最初に式−：　Ｒ
７−Ｘ　２−Ａ　３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物で処理す
ることができ、こうして得られた生成物は、前記のよう
な適当な酸化剤を使用することにより酸化することがで
き、生じたケトンは、有機金属化合物Ｒ３−ＭまたはＲ
３−Ｍ−Ｚで処理することができ、弐■の化合物を生じ
、但し、ＡｒまたはＲ３中の任意のアミノ基、アルキル
アミノ基またはヒドロキシ基は、常用の保護基によって
保護されている。

Ｒ４が前記のものを表わすような弐■の環状エーテル誘
導体は、式■の３級アルコールから、保護基Ｒ７を除去
し、保護基Ｒ４およびＡｒまたはＲ３中の任意のアミノ
基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ
基に対する保護基を保留し、式：　Ｚ−Ａ２−Ｚ　［式
中、Ｚは前記したような適当な置換可能な基である］の
化合物との反応によって形成された式Ｖ：Ｍ の化合物を適当な塩基の存在下に環化するか、或いは適
当なアルデヒド、例えばホルムアルデヒドもしくはアセ
トアルデヒドまたは適当なケトン、例えばアセトン、ま
たはその相応するヘミアセタールもしくはアセタール誘
導体との反応によって形成された式Ｖの化合物を適当な
酸の存在下、例えば塩酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢
酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸マたはルイス酸、例
えば硼素三ハロゲン化物、例えば三弗化硼素の存在下に
環化することによって得ることができる。

また、式■の３級アルコール出発物質は、式：Ｒ’−Ｘ
−Ａ　ｒ　−２［式中、Ｒ４およびＡｒは前記のものを
表わし、２は前記したようなハロゲン原子を表わし、但
し、Ａｒ中の任意のアミノ基、アルキルアミノ基または
ヒドロキシ基は、常用の保護基によって保護されている
］で示される化合物を、１式：　Ｒ５−Ｍ　［式中、Ｒ
５はブチル基にような（１〜６Ｃ）アルキル基であり、
Ｍは金属性基、例えばリチウムである】で示される有−
機金属化合物と反応させて式：Ｒ４−Ｘ−Ａｒ−Ｍの有
機金属化合物を生じるかまたはマグネシウムのような金
属と反応させて式：Ｒ４−Ｘ−Ａｒ−Ｍ−Ｚの有機金属
化合物を生じることによって得ることができ：その後に
、前記有機金属化合物は、それぞれ式：　Ｒ７−Ｘ　２
−Ａ　３−ＣＯ−Ｒ，３［式中、Ｒ７Ｘ２　　Ａ３８Ｊ
：びＲ３１を前記（７）モのを表わし、但し、Ｒ３中の
任意のヒドロキシ基は常用の保護基によって保護されて
いる］のケトンと反応させることができる。

また、前記の式：　Ｒ４−Ｘ−Ａ　ｒ　−Ｇ　０−Ｒ３
のケトンは、式：Ｒ４−Ｘ−Ａｒ−ＣＨｏのアルデヒド
の相応する反応に対して前記した条件を使用することに
より、式：Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−ＣＮのニトリルを、式：　
Ｒ３−ＭｔたｌｔＲ３−Ｍ−２の有機金属化合物と反応
させることによって椰ることができる。

（ｂ）式：　Ｚ−Ａ２−Ｚ　（式中、Ａ　２オヨびＺ　
Ｉｔ前記のものを表わす］で示される化合物との反応に
よる式■： Ｉ で示される化合物の前記したような適当な塩基の存在下
での環化、但し、Ｑ％Ｘ、ＡｒまたはＲ３中にアミノ基
、イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカ
ルボキシ基が存在する場合には、任意のアミノ基、イミ
ノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキ
シ基は、常用の保護基によって保護されており；その後
に、Ｑ％Ｘ、ＡｒまたはＲ３中の任意の望ましくない保
護基は、常用の手段によって除去される。

式■の３級アルコール出発物質は、前記したような条件
番使用することにより式：Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ　−ＣＨ
Ｏで示されるアルデヒドを、前記に定義された意味を有
する式：Ｒ３−ＭまたはＲ３−Ｍ−Ｚで示されｉる有機
金属化合物と反応させ、式：Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨ（
ＯＨ）−Ｒ３の２級アルコールを生じさせることによっ
て得ることができ、−但し、Ｑ　ｓ　Ｘ　１Ａ　ｒまた
はＲ３中の任意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基またはヒドロキシ基は、常用の保護基
によって保護されている。こうして得られた生成物は、
前記に定義したような適当な酸化剤を使用することによ
り酸化することができ、式：Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−Ｃｏ
−Ｒ３のケトンを生じ、このケトンは、さらに前記した
ような条件を使用することにより前記に定義した意味を
有する式：Ｒ７−Ｘ　２−Ａ　３−Ｍ−Ｚの有機金属化
合物で旭理することができ、式■： ０■ の３級アルコールを生じ、・その後に保護基Ｒ７は、前
記に定義したような条件を試用することにより除去する
ことができ、式■の必要とされる３級アルコール出発物
質をを生じる。

式■の３級アルコールを式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨ
ｏのアルデヒドから、基Ｒ７−Ｘ　２−Ａ　３−７７）
導入の順序を逆にすること、すなわち式：Ｑ−Ａ−Ｘ−
Ａｒ−ＣＨＯ（７）アルデヒドを式：Ｒ７−Ｘ　２−Ａ
　３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させ、２級アルコ
ールを酸化し、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＯ−Ａ３−
ｘ２−Ｒ７のケトンに変え、このケトンを式：Ｒ３−Ｍ
またはＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させること
によって得ることができることは、評価され、但し、Ｑ
　ｓ　Ｘ　ｓ　Ａ　ｒまたはＲ３中の任意のアミノ基、
イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒド
ロキシ基は、常用の保護基によって保護されている。

また、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−ＧＯ−Ａ３−Ｘ２−
Ｒ７ノケトン中間体は、式：ＨＸ−Ａｒ−Ｃｏ−Ａ３−
Ｘ２−Ｒ７のケトンを式：Ｑ−Ａ−Ｚ［式中、ｚは前記
に定義したような置換可能な基である］の化合物で、前
記に定義したような適当な塩基の存在下にアルキル化す
ることによって得ることができ、但し、ＱまたはＡｒ中
の任意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、カル
ボキシ基またはヒドロキシ基は、常用の保護基によって
保護さ、れている。

式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒド出発物質
は、例えば式：Ｈ−Ｘ−Ａ　ｒ　−ＣＨＯのアルデヒド
を式：Ｑ−Ａ−Ｚ［式中、２は前記に定義したような置
換可能な基である］の化合物で、前記に定義したような
適当な塩基の存在下にアルキル化することによって得る
ことができ、但しＱまたはＡｒ中の任意のアミノ基、ア
ルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基は、
常用の保護基によって保護されている。

また、式■の３級アルコールは、式：Ｒ４−Ｘ−Ａ　ｒ
　−ＣＨＯのアルデヒドの相応する反応に対して前記に
定義された条件を使用することにより、例えば式：　Ｑ
−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ　−Ｃ０２Ｒ８［式中Ｒ６は（１〜４
Ｃ）アルキル基、例えばメチル基またはエチル基である
］のエステルを前記に定義したような意味を有する式：
Ｒ３−ＭまたはＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応さ
せることによって得ることができ、但し、０％　Ｘ％　
ＡｒまたはＲ３中の任意のアミノ基、イミノ基、アルキ
ルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基は、常用
の保護基によって保護されているぢのとし、式：Ｑ−Ａ
−Ｘ−Ａ　ｒ−ＣＯ−Ｒ３のケトンを生じる。こうして
得られた生成物は、前記に定義された条件を試用するこ
とにより前記に定義シタ意味を有する式：　Ｒ７−Ｘ　
２−Ａ　３−Ｍ　−Ｚ、（７）有機金属化合物で悠理す
ることができ、式■の３級アルコールを生じる。

式■の３級アルコールを式＝　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃ０
２Ｒ６のエステルから、基Ｒ３８ヨびＲ７−Ｘ２Ａ３−
の導入の順序を逆にすること、すなわち式：　Ｑ−Ａ−
Ｘ−Ａ　ｒ−Ｃ０２Ｒ’のエステルを式：Ｒ７−Ｘ２−
Ａ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させ、式：　Ｑ−
Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−ＣＯ−Ａ３−Ｘ２−Ｒ７のケトンを生
じ、このケトンを式：Ｒ３−ＭまたはＲ３−Ｍ−Ｚの有
機金属化合物と反応させることによって得ることができ
ることは、評価され、但しＱ　ｓ　Ｘ　１Ａ　ｒまたは
Ｒ３中の任意のアミノ基イミノ基、アルキルアミノ基、
カルボキシ基またはヒドロキシ基は、常用の保護基によ
って保護−されている。

式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−Ｃ０２Ｒ６のエステル出発
物質は、例えば式：Ｈ−Ｘ−Ａ　ｒ−Ｃ０２Ｒ６［式中
Ｒ−８は前記のものを表わす１のエステルを式：Ｑ−Ａ
−Ｚ［式中、２は前記に定義したような置換可能な基で
ある１の化合物で、前記に定義したような適当な塩基の
存在下にアルキル化することによって得ることができ、
但し、ＱまたはＡｒ中の任意のアミノ基、アルキルアミ
ノ基カルボキシ基またはとドロキシ基は、常用の保護基
によって保護されている。

また、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−Ｇｏ−Ｒ３のケトン
は、式：Ｒ’−Ｘ−Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒドの相応す
る反応に対して前記に定義された条件を使用することに
より、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−ＣＮの二トリルを式：
Ｒ３−ＭおよびＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応さ
せることによって得ることができる。

また、式■の３級アルコールは、例えば式：ＨＸ−Ａｒ
−Ｚ［式中、Ａｒは前記のものを表わし、Ｚは前記に定
義したようなハロゲン原子である］の化合物を式：Ｑ−
Ａ−２［式中、Ｑ、　ＡおよびＺは前記のものを表わす
］の化合物で、適当な塩基の存在下にアルキル化するこ
とによって得ることができ、但し、ＱまたはＡｒ中の任
意のアミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基または
ヒドロキシ基は、常用の保護基によって保護されている
ものとし、式：Ｑ−Ａ−ＸＡｒ−Ｚの化合物を生じる。

こうして得られた生成物は、式：Ｒ８−Ｍ［式中、Ｒ８
はブチル基のような（１〜６Ｃ）アルキル基であり、Ｍ
は金属性基、例えばリチウムである】の有機金属化合物
で旭理し、式：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａ　ｒ−Ｍの有機金属化
合物を生じることができるか、またはマグネシウムのよ
うな金属で九理し、式：Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｍ−Ｚの有
機金属化合物を生じることができる。有機金属化合物は
、それぞれ式：Ｒ３ＧＯ−Ａ３−Ｘ２−Ｒ７［但し、Ｒ
３中の任意のヒドロキシ基は常用の保護基によって保護
されているＪのケトンと反応させることができ、式■の
３級−アルコールを生じる。

（Ｃ）適当なアルデヒドもしくは適当なケトンとの反応
または相応するヘミアセタールまたはそのアセタール誘
導体との反応による式■の化合物の前記に定義したよう
な適当な酸の存在下での環化、但し、Ｑ％Ｘ、Ａｒまた
はＲ３中にアミノ基。イミノ基、アルキルアミノ基、ヒ
ドロキシ基またはカルボキシ基が存在している場合には
、任意のイミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ基またはカルボキシ基は、常用の保護基によって
保護されており；その後にＱ、Ｘ、ＡｒまたはＲ３中の
任意の望ましくない保護基は、常法によって除去されて
いる式■の３級アルコール出発物質は、前記に定義した
ように得ることができる。

（ｄ）Ａが（３〜６Ｃ）アル″キニレ７基である式■の
化合物の製造に関連して、式：Ｑ−Ｚ［式中、Ｑは前記
のものを表わし、Ｚはハロゲン原子、例えば沃素原子で
ある］の化合物と、式■［式中、Ａ１は（１〜４Ｃ）ア
／Ｌ＜キレン基を表わしＸ５ＡｒＳＲ”、Ｒ２およびＲ
３は前記のものを表わす１で示されるエチニル化合物と
の適当な有機金属触媒の存在下でのカップリング。

適当な有機金属触媒は、例えばこのようなカップリング
反応に関して当業界で知られた任意の薬剤である。従っ
て、例えば適当な試薬は、例えばビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムクロリドまたはテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムおよび銅ハロゲン化物
、例えば沃化第一鋼を混合した場合に形成される。カッ
プリングは、一般に適当な不活性溶剤または希釈剤中、
例えばアセトニトリル、１゜２−ジメトキシエタン、ト
ルエンまたはテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜８
０°Ｃの範囲内の温度、有利に７０℃または約７０°Ｃ
で、例えばトリー（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、つたお
えば−トリエチルアミノまたは環式アミノ、例えばピペ
リジンのような適当な塩基の存在下に実施される。

出発物質として使用される式■のエチニル化合物は、例
えば式■［但し、Ｘ、Ａｒ、Ａ２Ｘ２　　Ａ３およびＲ
３は前記のものを表わす］の化合物を式：　Ｈ−Ｃ＝Ｃ
−ＡＩＺ　［式中、Ａｌは前記のものを表わし、Ｚはハ
ロゲン原子である１のアルキル化剤でアルキル化するこ
とによって得ることができ、但し、Ａｒ、Ａ２　Ａ３　
Ｘ２Ｒ３中の任意のアミノ基、アルキルアミノ基、カル
ボキシ基またはヒドロキシ基は、常用の保護基によって
保護されているものとする。

（ｅ）Ａｒがアルキルスルフィニル基またはアルキルス
ルホニル基を有し、Ｘがスルフイニル基またはスルホニ
ル基であるか、またはＲ１とＲ２が一緒ニナッテ式：　
−Ａ　２−Ｘ　２−Ａ　３−（７）基を形Ｊｕ１、、Ｘ
２がスルフィニル基またはスルホニル基であり、かつこ
の基が１または２個のアルキルスルフィニル基またはア
ルキルスルホニル基を有することができる式Ｉの化合物
の製造に関連して、Ａｒがアルキルチオ置換基を有する
かまたはＲ１とＲ２が一緒になって式：　−Ａ　２−Ｘ
　２−Ａ５−１式中、Ｘ２はチオ基であり、この基は１
または２個のアルキルチオ基を有することができる］の
基を形成する式Ｉの化合物の酸化。

適当な酸化剤は、例えば白金の存在下でのスルフィニル
および／またはスルホニル、例えば過酸化水素、過酸（
例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキ
シ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシスルフェート（例え
ば、カリウムペルオキシモノスルフェート）、三酸化ク
ロムまたはガス状酸素に対するチオの酸化にとって当業
界で知られた任意の薬剤である。酸化は、一般にできる
だけａ和な条件下で、酸化に係わる危険および他の官能
基に対する損傷を減少させるために酸化剤の必要とされ
る化学量論的量を用いて実施される。一般に、この反応
は適当な溶剤または希釈剤中、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトン、テトラヒドロ７ラン、または第
三ブチルメチルエチル中で、例えば環境温度またはほぼ
環境温度、すなわち１５〜３５℃の範囲内の温度で実施
される。スルフィニル基を有する化合物が必要とされる
場合には、温和な酸化剤、例えばナトリウムまたはカリ
ウムメタペリオデートも、有利に極性溶剤中、例えば酢
酸またはエタノール中で使用することができる。スルホ
ニル基を有する式Ｉの化合物が必要とされる場合には、
この化合物を相応するスルフィニル化合物ならびに相応
するチオ化合物を酸化することによって得ることができ
ることは、評価される。

（ｆ）Ａｒがアルカノイルアミノ置換基を有する式Ｉの
化合物の製造に関連して、Ａｒがアミノ置換基を有する
式■の化合物のアシル化。

適当なアシル化剤は、例えば適当な塩基の存在下、アル
カノイック酸無水物、例えば（２〜６Ｃ）アルカノイッ
ク酸無水物、またはアルカノイック酸混合無水物、例え
ば適当な塩基の存在下でアルカノイック酸と（１〜４Ｇ
）アルコキシカルボニルハロゲン化物、例えば（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニルクロリドとの反応によって形
成された混合無水物の存在下でのアシルアミノ、例えば
アシルハロゲン化物、例えば（２〜６Ｃ）アルカノイル
クロリドまたはプロミドに対するアミノのアシル化にと
って当業界で知られている任意の薬剤である。一般に、
この反応は、適当な溶剤または希釈剤中、例えば塩化メ
チレン、アセトン、テトラヒドロフランもしくは第三ブ
チルメチルエーテル中で、倒えば環境温度またはほぼ環
境温度、すなわち１５〜３５°Ｃの範囲内の温度で実施
される。必要とされる場合に適当な塩基は、例えばピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミノ
、エチルジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチルモルホリン
、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムまたはア
ルカリ金属カルボキシレート、例えば酢酸ナトリウムで
ある。

（ｇ）Ａがアルキレンであるか、またはＲ１とＲ２が一
緒になって式：−Ｘ２　　Ａ３−の基を形成し、かつＲ
３がアルケニルであるような式Ｉの化合物の製造に関連
して、ＡがアルキニレンであるかまたはＲ３がアルキニ
ルであるような相応する化合物の還元。一般に、アルキ
ニル基またはアルキニレン基の還元にとって当業界内で
標準的である条件が使用される。従って、例えば還元は
、適当な金属触媒の存在下で不活性溶剤または希釈剤中
でアルキニルまたはアルキニレン化合物の溶液を水素添
加することによって実施することができる。適当な不活
性溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノールもしく
はエタノールまたはエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ンもしくは第三ブチルメチルエーテルである。適当な金
属触媒は、例えば不活性支持体、例えば木炭もしくは硫
酸バリウム上のバラジラムもしくは白金である。

有利に硫酸バリウム上のパラジウムの触媒は、実質的に
それぞれアルキル基またはアルキレン基へのアルキニル
基またはアルキニレン基の過剰還元を阻止するために使
用される。還元バ一般に環境温度またはほぼ環境温度、
すなわち１５〜３５℃の範囲内の温度で実施される。

また、還元は、アルキニル化合物またはアルキニレン化
合物の溶液を不活性溶剤または希釈剤中で有機金属水素
化物、例えば水素化アルミニウムジイソブチルのような
ジ（１〜６Ｃ）アルキルアルミニウム水素化物と、アル
カリ金属、例えばメチルリチウムのような（１〜６Ｃ）
アルカリ金属とのｌ：１混合物のような適当な混合物を
用いて旭理することによって実施することができる。適
当な不活性溶剤または希釈剤は、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルまたは第三ブチルメチルエーテ
ルであり、−般にこの反応は、例えば−２５℃ないし環
境温度（殊に一１θ℃〜ｌＯ℃）の範囲内の温度で実施
される。

（ｈ）Ｑが有効な窒素原子上でアルキル置換基または置
換されたアルキル置換基を有するかまたはＡｒがアルコ
キシ置換基または置換されたアルコキシ置換基を有する
ような式■の化合物の製、造に関連して、Ｑが有効な窒
素原子上に水素原子を有するか又はＡｒがヒドロキシ置
換基を有するような式Ｉの化合物のアルキル化。

適当なアルキル化剤は、例えば適当な塩基の存在下での
有効な窒素原子のアルキル化またはアルコキシ基もしく
は置換されたアルコキシ基に対するヒドロキシ基のアル
キル化にとって当業界内で知られた任意の薬剤、例えば
アルキルまたは置換アルキルハロゲン化物、例えば（ｌ
〜６Ｃ）アルキルクロリド、プロミドもしくはヨーシト
または置換（１〜４Ｃ）アルキルクロリド、プロミドも
しくはヨーシトである。アルキル化反応に適当な塩基は
、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩
、水酸化物もしくは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリ９ム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。アルキル
化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈剤中、例
えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、１．２−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフラン中で、例えば１０−１５０℃の範囲内の
温度、有利に環境温度またはほぼ環境温度で実施される
。

（ｉ）ＱまたはＡｒがアミノ置換基を有する式Ｉの化合
物の製造に関連して、ＱまたはＡｒがニトロ置換基を有
するような式■の化合物の還元。

適当な還元剤は、例えばアミノ基へのニトロ基の還元に
ついて当業界内′で知られている任意の薬剤である。従
って、例えば還元は、ニトロ化合物の溶液を不活性溶剤
または希釈剤中で適当な金属触媒、例えば微粒状白金金
属（その場で酸化白金の還元によって得られた）の存在
下で水素添加することによって実施することができる。

適当な不活性溶剤または希釈剤は、例えばアルコール、
例えばメタノール、エタノールもしくはイングロバノー
ルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランである。

更に、適当な還元剤は、例えば活性化された金属０、例
えば活性化された鉄（塩酸のような酸の希薄溶液で鉄粉
末を洗浄することによって得られた）である。従って、
例えば還元は、ニトロ化合物と活性化された金属との混
合物を適当な溶剤または希釈剤中、例えば水と、アルコ
ール、例えばメタノールもしくはエタノールとの混合物
中で、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に７
０℃または約７０℃で加熱することによって実施するこ
とができる。

式■の新規化合物の製薬学的に認容性の塩を必要とする
場合には、この塩は、例えば該化合物と適当な酸または
塩基とを常法を使用して反応させることによって得るこ
とができる。式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場
合には、この光学活性形は、後記した非限定的な実施例
に詳説したように前記方法の１つを光学活性の出発物質
を使用して実施するか、または該化合物のラセミ形を常
法を使用して分割することによって得ることができる。

本明細書中に定義された多数の中間体、例えば式■およ
び■のものは、新規のものであり、これらは、本発明の
もう１つの特徴として得られる。

前記したように、式！の複素環式の環状エーテルは、酵
素５−ＬＯの抑制因子である。この抑制作用は、下記し
た１つまたはそれ以上の標準法を使用することにより証
明することができる： ａ）アハロ二一（Ｄ、Ａｈａｒｏｎｙ）およびスタイン
（Ｒ。

Ｌ、５ｔａｉｎ）（Ｊ、Ｂｉｏ１、Ｃｈｅ＋ｓ、、、　
ｌ　９８６　、２６１　（２５）、１１５１２〜１１５
１９）によって記載されているように、モルモットの好
中球から単離された５−ＬＯを使用することにより細胞
遊離系中で試験化合物の抑制作用を評価する、試験管内
での分光測定による酵素アッセイ系、この試験により、
細胞外の環境中での可溶性５−ＬＯに対する固有抑制性
の測定が得られる。

ｂ）ヤング（Ｙｏｕｎｇ）等（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ、　１９８３．２６（４）、６０５〜６１３）の
方法を使用して得られた蛋白質−ＬＴＢ４接合体の使用
を包含する。カレー（Ｃａ　ｒ、ｅ　ｙ　）およびフオ
ーダー（ＦｏｒｄｅｒＸ＝Ｆ、ＣａｒｅｙおよびＲ＋Ａ
　、　Ｆｏｒｄｅｒ　、　Ｂｒ　ｉ　ｔ　、　Ｊ　、Ｐ
ｈａｒ＋５ａｃｏ　ｌ　。

１９８５．８４．３４Ｐ）によって記載された特異的ラ
ジオイムノアッセイを使用することにより、カルシウム
イオノホア（ｃａｌｃｉｕｍ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）Ａ
２３１８７での攻撃前に試験化合物をヘパリン化された
ヒトの血液と一緒に恒温保持し、かつ次いでＬＴＢ４量
を評価することによって５−ＬＯに対する抑制作用を間
接的に測定することを包含する、試験管内でのアッセイ
系。酵素シクロオキシゲナーゼ（これは、アラキドン酸
に対して選択的な代謝経路を包含しており、かつプロス
タグランジン、トロ〉・ホキサンおよび相対的な代謝産
物を生じる）に対する試験化合物の作用は、カレー（Ｃ
ａｒｅｙ）およびフォーダ−（Ｆｏｒｄａｒ）　（上記
参照）によって記載されたトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ
２）に特異的なラジオイムノアッセイを使用することに
より、同時に測定することができる。この試験により、
血液細胞および蛋白質の存在下での５−ＬＯならびにシ
クロオキシゲナーゼに対する試験化合物の作用の指標が
得られる。それにより、評価すべき５−Ｌ　Ｏまたはシ
クロオキシゲナーゼに対する抑制作用の選択性が可能に
なる。

Ｃ）試験化合物の投与（通常、ジメチルスルホキシド中
の試験化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添
加した場合に生じた懸濁液として経口的に）、血液の捕
集、ヘパリン化、Ａ２３１８７での攻撃ならびにＬＴＢ
４およびＴｘＢ２のラジオイムノアッセイを包含する、
前記試験ｂ）の変法である、生体外アッセイ系。

この試験により、５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼ
の抑制因子としての試験化合物の生体適合性の指標が得
られる。

ｄ）、ヒ１−ムズ（Ｈｕｍｅｓ）（Ｊ、Ｌ、Ｈｕｍｅｓ
ａ　、Ｂｉｏｃｈａｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏ１、、１　９８３．３２．２３　１　
９〜２３２２）の方法を使用することによる、マウス常
在性復原マクロファージ上のザイモサンによって誘発さ
れｆ−Ｌ　Ｔ　Ｃ４およびＰＧＥ２の遊離に対する試験
化合物の抑制性の測定を包含する試験管内でのアッセイ
系ならびにＬ　Ｔ　Ｃ４およびＰＧＥ２を測定するため
の常用のラジオイムノアッセイ系。この試験により、非
蛋白質系中の５ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対す
る抑制作用の指標が得られる。

ｅ）エイクド（Ｄ、Ａｋｅｄ）他（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒａ＋ｅｏ１．、１９８６．８ユ、４３１〜４３８）
によって開発されたウサギの皮膚の模型中でアラキドン
酸に応答する炎症を抑制する場合に試験化合物の作用を
測定することを包含する生体内系。この試験により、局
所的または経口的に投与された５−ＬＯ抑制因子に対す
る生体内模型が得られる。

ｆ）アンダーソン（Ｗ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ）他（Ｂ
ｒｉＬｉｓｈＪ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８３
．７８（１）、６７〜５７４）の方法を使用することに
より、抗ヒスタミーン剤（メピラミン）、β−アドレナ
リン遮断剤（プロプラノロール）およびシクロオキシゲ
ナーゼ抑制因子（インドメタンン）を予メ投与したモル
モット中の抗原攻撃によって誘発されたロイコトリエン
依存性気管支収縮に対して経口的または静脈内投与され
た試験化合物の作用を測定することを包含する生体内系
。この試験により、５−ＬＯ抑制因子を検出するための
もう１つの生体内試験が得られる。

式■の化合物の薬理学的性質は、予想されるような構造
的変化で変動し、一般に式工の化合物は、上記試験ａ）
〜ｆ）の１つまたはそれ以上で次の濃度または投与量で
５−ＬＯ抑制作用を有する： 試験ａ）：例えば０．０１〜３０μＭの範囲内のｒｃ５
０； 試験ｂ）：例えば０．Ｏ１〜４０μＭの範囲内のＩ　　
Ｃ５ｏ（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）； 例えば４０〜２００μＭの範囲内の Ｉ　　Ｃ５ｏ（Ｔ　ｘ　Ｂ　２）； 試験ｃ）：例えばｌ　−２００ｍｙ／ｋｇの範囲内の経
口的Ｅ　Ｄ　５Ｑ（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）。

試験ｄ）：例えば０．００１−１μＭの範囲内のＩ　Ｃ
５０（Ｌ　Ｔ　Ｃ４）； 例えば２０〜１０００μＭの範囲内の Ｉ　Ｃ３ｏ（Ｐ　Ｇ　Ｅ２）； 試験ｅ）：例えば０．３〜１００μｇ皮膚内の範囲内の
炎症の抑制； 試験ｆ）：例えば０．５−１０　ｍｇ／ｋｇ静脈内の範
囲内のＥＤ５０ 式Ｉの化合物を数回最少の抑制投与量または濃度で投与
した場合には、明らかな毒性または他の不適当な作用は
存在しなかった。

従って、実施例によれば、化合物４−エチル２．２−ジ
メチル−４−［３−（３−（２−ピリジル）プロピ−２
−イエ−１−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキ
ソランは、ＬＴＢ４に対して０．８μ簡のＩＣ５Ｑを有
し、かつ試験ｂ）の場合にＴ　ｘ　Ｂ　２に対して〉４
０μＭのＩＣ５０を有し、かつ化合物４−エチル−４−
［５−フルオロ−３−（１，２−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランは、試験ｂ
）の場合にＬＴＢ４に対して０．０８μＭのＩＣ５Ｑを
有する。一般に、特に好ましい式■の化合物は、ＬＴＢ
４に対して〈ｌμＭのＩＣ５Ｑを有し、試験ｂ）の場合
にＴｘＢ２に対して〉４０μＭのｔｃ５．）を有し、か
つ試験Ｃ）の場合にＬＴＢ４に対して＜　１００　ｍｇ
／ｋｇの経口的ＥＤ５０を有する。

この化合物は、シクロオキシゲナーゼに対して対立する
ような５−ＬＯにとって選択的な抑制性を示す本発明に
よる複素環式の環状エーテルの例であり、この場合この
選択的な性質は、改善された治療的性質、例えば屡々イ
ンドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼ抑制因子と
関連する胃腸副作用の減少またはこの胃腸副作用からの
自由を付与することが予想される。

本発明のもう１つの特徴によれば、式■の複素環式の環
状エーテルまたはその製薬学的に認容性の塩を製薬学的
に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有する製薬学
的組成物が得られる。

この組成物は、経口投与に適する形、例えば錠剤、カプ
セル剤、水溶液または油溶液、懸濁液または乳剤；局所
的投与に適する形、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤ま
たは水溶液もしくは油溶液または水性懸濁液もしくは油
性懸濁液；鼻への投与に適する形、例えば嗅薬、鼻スプ
レー剤または鼻点滴剤；腟または直腸への投与に適する
形、例えば生薬；吸入による投薬に適する形、例えば微
細パウダーまたは液体エアロゾルとして、舌下または頬
側投与に適する形、例えば錠剤またはカプセル剤；ある
いは非経口的投与に適する形（静脈内、皮下、筋肉内、
脈管内または点滴を含む）として例えば滅菌水溶液もし
くは油溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液であっ
てもよい。

一般に前記の組成物は、常用の賦形剤を使用して、常法
で製造することができる。

単一投与形を製造するために１種またはそれ以上の賦形
剤と結合した活性成分（これは式■の複素環式の環状エ
ーテルまたはその製薬学的に認容性の塩である）の量は
、必要に応じて処理されるポストおよび特別の投薬経路
に依存して変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与
を意図した処方は、一般に、例えば全組成物の約５重量
％〜約９８重量％で変化してよい適当かつ有効な量の賦
形剤と調合された活性成分０．５ｍｇ〜２ｇを含有する
だろう。単位投与形は、一般に活性成分を約１ｍｆ１〜
約５００ｍ９含有する。

本発明のもう１つの特徴によれば、治療によってヒトま
たは動物の体の治療方法に使用するために、式Ｉの複素
環式の環状エーテルまたはその製薬学的に認容性の塩が
得られる。

また、本発明は、１つまたはそれ以上のロイコトリエン
により単独でもしくは一部で仲介された疾病または内科
症状の治療法をも包含し、この方法は、このような治療
を要求する温血動物に前記で定義した有効量の活性成分
を投与することから成る。更に、本発明によれば、ロイ
コトリエンが仲介した疾病または内科症状に使用するた
めの新規薬剤の製造においてこのような活性成分を使用
することを提供する。

式Ｉのエーテルの治療または予防目的で投与する量の大
きさは、当然のことながら公知の医学の原則に従って症
状の種類または強さ、動物または患者の年令および性別
ならびに投薬経路によって変化する。前記のように、式
Ｉの複素環式の環状エーテルは、直線（５−ＬＯｃａＬ
ａｌｙｓｅｄ）経路および殊にロイコトリエン、５−Ｌ
Ｏによって仲介された生成物により生ずるアラキドン酸
の代謝産物の作用に単独または一部が帰因するこれらの
アレルギー症状および炎症症状を治療するのに有効であ
る。既述したようにこのような症状は、例えば喘息症状
、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性シ
ョック、乾痔、アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓脈管障
害および脳血管性障害、関節炎および炎症性関節炎なら
びに炎症性腸疾患を包含する。

治療または予防目的のために式１−Ｏ化合物を使用する
場合には、一般に例えば体重１　ｋｇあたり０．５　ｍ
９〜７５ｍｇの範囲の一日投与量が容認され、所望の場
合には分割投与で与えるように投薬する。非経口的経路
を使用する場合には、一般により少ない量が投与される
。このように、例えば静脈内投与には、例えば体重１ｋ
ｇあたり０．５　ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の投与量が一
般に使用される。同様に吸入による投与の場合には、例
えば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇ、の範囲内
の投与量が使用される。

弐丁の化合物は、主として温血動物（ヒトを含む）にお
ける使用の際に治療剤としての価値があるが、酵素５−
ＬＯの阻害が要求される場合にはいつでも同様に有効で
ある。このようにこの化合物は、新規生物学的試験の開
発および新規薬理学的作用剤の研究における使用の際に
、薬理基準として有用である。

これらのロイコトリエン生成への作用効力によって、式
Ｉの化合物は、一定の細胞保護作用を有し、例えばシク
ロオキンゲナーゼ阻害の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳ
Ａ　Ｉ　Ａ）　、例えばインドメタシン、アセチルサリ
チル酸、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、スリ
ンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍ
ｅｔｉｎ）およびピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）
が有する不利な胃腸への作用のうちいくつかを減少また
は抑制させるのに有効である。更に、式■の５−ＬＯ抑
制因子とＮ５ＡＩＡとの共投薬は、治療効果を生み出す
のに必要な後者の薬剤の量を減少させる結果に終わりこ
れによって不利な副作用の可能性も減少する。本発明の
さらに別の特徴により、式Ｉの複素環式の環状エーテル
、または前記したようにその製薬学的に認容性の塩をシ
クロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎薬剤（上記
参照）および製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と
の接合体または混合物で含有する製薬学的組成物が得ら
れる。

式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラットにおける
胃腸管内のインドメタシン誘発またはエタノール誘発さ
れた潰瘍形成に対する防御を評価する標準実験モデルで
証明することができる。

本発明の組成物は、さらに治療中のこの疾病にとって有
効であることが知られている１つまたはそれ以上の治療
剤または予防剤を含有することができる。このように、
例えば公知の血小板凝集阻害剤、脂血症低下作用剤、抗
高血圧作用剤、β−アドレナリン作動性阻害剤または血
管拡張剤は、通常心臓または血管の疾病または症状の治
療で使用するための本発明による製薬学的組成物中に存
在していてもよい。同様に、例として抗ヒスタミン、ス
テロイド（例えばジグロビオン酸ベクロメタゾン）、ク
ロモグリカル酸ナトリウム、ホスホジェステラーゼ阻害
剤またはβ−アドレナリン作動性興奮剤も、有利に肺の
疾病または症状の治療で使用するための本発明による製
薬学的組成物中に存在していてよい。

式Ｉの化合物は、欧州特許第１７９６１９号明細書、同
第１９９５４３号明細書、同第２２００６６号明細書、
同第２２７２４１号明細書、同第２４２１６７号明細書
、同第２９０１４５号明細書、同第３３７７６５号明細
書、同第３３７７６６号明細書および同第３３７７６７
号明細書に開示されているようなロイコトリエン拮抗質
との組合せ物の形で使用することもできる。

〔実施例〕

ところで、本発明を以下の制限のない例によって詳述す
るが、この場合には、別記しない限り、 （ｉ）蒸発は回転蒸発器を用いて真空中で実施し、かつ
後処理操作は濾過により残分の固体を除去した後に実施
し： （ｉ）操作は不活性ガス、例えばアルゴン言回下に１８
〜２０℃の範囲にある室温で実施し、（ｉｉ）カラムク
ロマトグラフィー（クラッシュクロマトグラフィー法に
よる）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）
は、西ドイツ国ダルムシュタット（Ｄａｒ３ｓｔａｄＬ
）在のメルク社（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ）製メルクシリカゲル
シリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　５ｉｌｉｃ
ａ）　ＣｋｒＬ、９３８５）上で実施し：（ｉｖ）収量
は説明のためにのみ記載するが必ずしも最大値を達成で
きたわけでなく； （Ｖ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析し、かつこの
構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認され
； （ｖｉ）中間体は、通常十分には特性決定されず、かつ
純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（Ｉ　Ｒ）もし
くはＮＭＲ分析によって評価され；（ｖｉ）融点は補正
せずかつメツトラ−（Ｍｅｔｔｌθ「）ＳＰ６２の自動
融点測定装置または油浴装置を使用して測定され；式Ｉ
の最終生成物の融点は、常用の有機溶剤、例えばエタノ
ール、メタノール、アセトン、エーテルもしくはヘキサ
ン、単独または混合物から再結晶させた後に測定され；
かつ （ｖｊ）平らな偏光の比旋光度、［ａ１′、は２０°Ｃ
でナトリウムＤ線（５８９０人）を使用しかつ一般に溶
剤約１ｇ／ｌＯＯｍＱの試料濃度を使用することにより
測定された。

例　　１ ３−（２−ピリジル）グロブ−２−イルプロミドヒドロ
プロミド０．８９と２．２−ジメチル−４−エチル−４
−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキソラン
０．５８９と、炭酸カリウム０．７７９と、ジメチルホ
ルムアミド５ＩＩＱとの混合物を周囲温度で１５時間撹
拌したこの混合物をメチレンクロリドと水との間に分配
した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させた。残分を、溶離剤と
してトルエンと酢酸エチルとの１　：　１　ｖ／ｖ混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。

こうして、２．２−ジメチル−４−エチル−４−［３−
（３−（２−ピリジル）プロプ−２−イン−１−イルオ
キシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン０．５５（６
２％）が得られた。

融点＝２８〜２９℃。

出発物質として用いた３−（２−ピリジル）プロプ−２
−イン−１−イルプロミドヒドロプロミドは次のように
得られた。

２−プロビニルアルコール３５ｍ１２を、２−ブロモピ
リジン２３．７９と、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムクロリド１．５４９と、トリエチルアミノ２
１ｍａと、ヨウ化鋼（１）１．５９と、アセトニトリル
１５０＋ｇとの撹拌混合物に滴加し、この混合物を周囲
温度で３０分間撹拌し、次いで２時間で６０℃に加熱し
たこの混合物を、周囲温度に冷却し、水２００Ｉに注ぎ
込み、希塩酸を添加することにより中和した。この混合
物をメチレンクロリド２×５００＋ａαで抽出し、合わ
せた抽出物を水５００＋＋Ｑで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）　Ｌ、蒸発させた。残分を、メチレンクロリドと酢
酸エチルとのｌ：Ｉ　ｖ／ｖ＋１Ｒ合物で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、３−（２−ピ
リジル）プロプ−２−イン−１−イルアルコール１４ｙ
（７０％）が得られた。融点７８〜８０℃（ヘキサンと
酢酸エチルとの混合物から再結晶させた）。

メチレンクロリド３ｍｇ中の臭素３．１ｍＱの溶液を、
塩を加えた水浴中で一８℃に冷却してあル、トリフェニ
ルホスフィンｔｏ、ｔｔと、メチレンクロリド７２１１
１２との混合物に添加した。

メチレンクロリド３６ｍ＜１中の、前段落で得られたア
ルコール４．８９の溶液を添加し、この混合物を１０分
間撹拌し、はぼ−１Ｏ℃に冷却した。この混合物を濾過
し、３−（２−ピリジル）プロプ−２−イン−１−イル
プロミドヒドロプロミド５．８ｙ（５８％）が得られた
。融点ｌ１２〜１１４℃。これはさらに精製せずに用い
た。

出発物質として用いた２、２−ジメチル−４−エチル−
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキソラ
ンは次のように得られた。

テトラヒドロ７ラン３０ｍｎ中の３−ベンジルオキシプ
ロビオフェノン７．２９　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、。

１９７３．１６，７９７）の溶液を、インプロポキシジ
メチルシリルメチルマグネシウムクロリ　　ド　　［Ｊ
、　　　Ｏｒｇ、　　　Ｃｈｅａｐ、、　　　　１　　
９　　８　　３　　、　　４８．２１２０に記載された
ように、テトラヒドロ７ラン１５ｍＱ中のクロロメチル
イソグロポキシジメチルシラン１０９と、マグネシウム
粉末１．４６９から製造］に滴加した。この混合物を周
囲温度で２時間撹拌し、飽和塩化アルミニウム水溶液で
、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、蒸発させると１−
イソプロポキシジメチルシリノＣ２−［３−ベンジルオ
キシフェニル］ブタン−２−オールが黄色の油状物とし
て得られた。

こうして得られた生成物と、炭酸水素ナトリウム２．５
２９と、過酸化水素２７ｍｌ２（水中３０％ｖ／ｖ）と
、メタノール７５ｍｇと、テトラヒドロフラン４５ｉ＋
Ｑとの混合物を１５時間加熱還流させた。この混合物を
蒸発させ有機溶剤を除去し、この残分をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させた。

残分を、溶離剤としてまずメチレンクロリド、次いでメ
チレンクロリドとアセトンとの、９：ｌｙ／ｖまで増大
する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして２−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）ブタン−１２−ジオール３．４９（４２％）が得ら
れた。融点７４〜７５℃。

こうして得られた生成物３．４１と、濃硫酸２滴と、ア
セトン９０ｍｇとの混合物を周囲温度で２時間撹拌した
。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加する
ことにより中和し、蒸発させた。残分を、溶離剤として
メチレンクロリドとジエチルエーテルとの９：ｌｖ／ｖ
混合物混合物心用ラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして４−（３−ベンジルオキシフェニル）−２
，２−ジメチル−４−エチル−１３−ジオキソラン３．
３９（８９％）が得られた。融点５１〜５３℃。

エタノール５０ｍｆｆ１中のこうして得られた生成物の
溶液を、木炭上１０％パラジウム触媒の存布下で、平方
インチにつき３０ポンドのガス圧下で水素化した。水素
の予定容量を５時間にわたり消費した。この混合物を濾
過し、濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチレ
ンクロリドを用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして２，２−ジメチル−４−エチル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−１゜３−ジオキソラン１
．７９（７０％）が無色油状物として得られた。

例　　２ 例１に記載した方法を用いて、適当なアルキルプロミド
を適当なフェノールと反応させた。

こうして法衣に記載した化合物が得られた。

表　　Ｉ 門２ 化合物 番号 ＾「 ＾２ ＾３ 収率（％）融点（’Ｃ） １．２−ジヒドロ−１−メチ　５−フルオロ−１，３馳
　Ｃ（１１１り２　０１（Ｉｌｅ）ルー２−オキソ−キ
ノリ　−フェニレンシー６−イル ＋２４−１２８ ２ｂ１．２−ジヒドロ−１−メチ　５−フルオロ−１，
３Ｅｔ　　Ｃ（１１６）２　　Ｃ）＋２ルー２−オキソ
−キノリ　−フェニレンシー６−イル １．２−ジヒドＱ−１−エチ　５−フルオＯ−１，３Ｅ
ｔ　　Ｃ（ｌｉｅ）２　０１２ルー２−オキソ−キノリ
　−フェニレンンー６−イル ー　　　！、２−ジヒドｏ−１−メチ　５−フルオｏ−
１，３Ｅｔ　　０ｆ（Ｅｔ）　　０１２ルー２−オキソ
−キノリ　−フェニレンシー６−イル ヂ １．２−ジヒドロ−１−（２−５−フルオロ−１，３Ｅ
ｔ　　Ｃ（ｌｉｅ）２０１２フルオロ−エチル）−２−
−フェニレンオキソ−キノリン−６−イル σ １．２−ジヒドｏ−１−メチ　１．３−フェニレン　Ｅ
ｔ　　ＣＨ（Ｐｒ）　　ＣｌＩ２ルー２−オキソ−キノ
リ シー６−イル メ １．２−ジヒドロ−１−メチ　１．３−フェニレン　Ｅ
ｔ　　ＣＪＩ（Ｐｒ’　）　　ＣＨ２ルー２−オキソ−
キノリ シー６−イル 戸 １．２−ジヒドロ ルー２−オキソ シー６−イル に／チＬ３−７ｚ＝し：ｚ　　Ｅｔ　　０ｆ（Ｃ）１２
Ｐｒ’）　Ｃｌ１２キノリ φ １．２−ジヒドロ−１−メチ　１．３−フェニレン　Ｅ
ｔ　　Ｃ（Ｍｅ）２　０＋２ルー２−オキソ−キノリ シー５−イル 団 油状物 関 詔 羽−（資） ７６　　　油状物 関 シー５−イル １１に１．２−ジヒドｏ−１−メチ　１，３−フェニレ
ン　Ｅｔ　　Ｃ（Ｉｌｅ）２　０１２　　　８０ルー２
−オキソ−キノリ ン−７−イル 油状物 １２’　　　１．２−シヒｌ’ｏ−１−メ＋　　１．３
−７ｚニレンＥｔ　　０ｆ（Ｅｔ）　　０１２　　　１
１３ルー２−オキソ−キノリ ン−７−イル 油状物 シー６−イル 注 ａ、得られた生成物は（４Ｒ３，５Ｒ３）異性体または
トレオ異性体であった。つまり４−および５−メチル基
がシス関係にある。

出発物質として使用した６−ブロモメチル−１，２−ジ
ヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンは次のように得
た。

１．２−ジヒドロ−１，８−ジメチルキノリン−２−オ
ン４．４９　（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉ＋ｍ、　Ａｃｔａ　
　１９７０．５ユ、１９０３）と、Ｎ−ブロモスクシン
イミド４．５３９と、アゾビスイソブチロニトリル０．
Ｏｌｔと、四塩化炭素７５＋ｉαとの混合物を３時間加
熱還流させ、２７５ワツトの電灯からの光で照射した。

この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間に
分配した。

有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発さ
せた。残分を溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの２
　：　ｌ　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして必要な出発物質４．８９
（７５％）が油状物として得られた。融点１０７〜１０
８°ＣＯ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３、δ値）　３．７　（ｓ
３Ｈ）　、４．５７　（ｓ、２Ｈ）　、６．７〜７．５
（ｄ、ＩＨ）　、７．２５〜７．６５　（ｍ、４Ｈ）出
発物質として用いた（４Ｒ５，５Ｒ３）４−（５−フル
オロ−３−ヒドロキシフェニル−２，２，４，５−テト
ラメチル−１，３−ジオキソランは次のように得た。

ベンジルアルコール１０９と、水素化ナトリウム（鉱油
中５０％Ｗ／豐の分散液）４．４４９とジメチルアセト
アミド１８０ｍｆｆとの混合物を周囲温度で１時間撹拌
し、ｌ−ブロモー３，５−ジフルオロベンゼン１０．６
５　肩Ｑｔ　添加り、、、発熱反応混合物を２時間撹拌
した。この混合物を蒸発し、有機相を分離し、水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エ
ーテル（沸点６０〜８０℃）と酢酸エチルとの２０：Ｉ
ｖ／ｖ混金物全金物るカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうしてベンジル３−ブロモー５−フルオロ
フェニルエーテル１９．５９（７５％）が液体として得
られた。

テトラヒドロフランＳｍｆｆ中の３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシブタン−２−オン５．５６９（３−ヒド
ロキシブタン−２−オンを１−ブチルジメチルシリルク
ロリドと、ジエチルエーテル中で反応させ、イミダゾー
ルを適当な塩基として用いて製造）の溶液を、テトラヒ
ドロフラン５０１Ａｏ、中の３−ベンジルオキシ−５−
フルオロフェニルマグネシウムプロ１ド［ベンジル３−
ブロモ−５−フルオロフェニルエーテル６．７９と、マ
グネシウムｏ、ｓａｔと、テトラヒドロ７ラン５０諺ａ
との混合物を４０℃で１時間撹拌することにより製造］
の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２５時間撹拌
しｔ；。この混合物を蒸発させ、残分をジエチルエーテ
ルと水との間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させた
。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）とメチレンクロリドとの３　：　２ｖ／ｖｆｉ合物
を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うしてエリトロ異性体、（２Ｒ３，３ＳＲ）−２−（３
−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシブタン−２−オール３．８
９（４１％）が油状物として、トレオ異性体、相応する
（２Ｒ５，３Ｒ３）異性体１゜７３９（１８％）が油状
物として得られた。

前記反応を適当に繰り返した後に、こうして得られたト
レオ異性体２．１５ｙと、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド（テトラヒドロフラン中の１モル溶液）８．２
＋αとテトラヒドロフラン２０ｍｆｆとの混合物を周囲
温度で１５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残分
をメチレンクロリドと水との間に分配した。有機相を水
で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、蒸発させｊ；。

残分を、溶液剤としてメチレンクロリドとジエチルエー
テルとの７：３ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして（２Ｒ５，３Ｒ５）
−２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）
ブタン−２゜３−ジオール１．４３ｙ（９０％）が油状
物として得られた。

例１の出発物質の製造に関する最後の２つの段落に記載
した方法を用いて、こうして得られた生成物をアセトン
と反応させるとジオキソランが生じ、これを水素化分解
すると必要な出発物質０．９５９（７４％）が油状物と
して得られた。

ｂ、出発物質として用いた４−エチル−４−（５−フル
オロ−３−ヒドロキシフェニル）−２２−ジメチル−１
，３−ジオキソランは次のように得られた。

前記性ａの出発物質の製造に関する最後から３番目の段
落に記載した方法゛を繰り返すが、３−１−ブチルジメ
チルシリルオキシブタン−２−オンの代わりにｉ−トリ
メチルシリルオキシブタン−２−オン（ｌ−ヒドロキシ
ブタン−２−オンをトリメチルシリルクロリドと、ジエ
チルエーテル中で反応させ、トリエチルアミノを適当な
塩基として用いて製造）を用いた。こうして得られた生
成物を前記性ａに記載した方法を用いて、テトラブチル
アンモニウムフルオリドで処理した。こうして２−（３
−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）ブタン−１
，２−ジオールが、全体の収率４６％で油状物として得
られた。

例１の出発物質の製造に関する最後の２つの段落に記載
した方法を用いて、こうして得られた生成物をアセトン
と反応させるとジオキソランが得られ、この生成物を水
素化分解することにより必要な出発物質が８５％の収率
で油状物として得られた。

Ｃ０出発物質として得られた６−プロモメチルー１．２
−ジヒドロ−１−二チルキノリン、−２−オンは次のよ
うに得た。

メチレンクロリドｌｏｏｍｄ中の塩化シンナモイル３３
．３９の溶液を、水浴で冷却しである４−メチルアニリ
ン２１．４９と、ピリジン１５．２ｍｍと、メチレンク
ロリド５００ｍｆｆとの撹拌混合物に滴加した。この混
合物を５℃で２０分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた
。この混合物を、順番に水、ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍｇ５
０４）　Ｌ、蒸発させるとＮ−（４−チオニル）シンナ
ミド４６９（９７％）が固体として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃａ３、δ値）２．３２（ｓ、
３Ｈ）　、６．５４　（ｄ、ＩＨ）　、７．１１〜７．
５２　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）、　７．７３　　（ｄ、　
　ＩＨ）こうして得られた生成物の一部５．４９と塩化
アルミニウム１６．２９との混合物を、褐色の粘性の液
体が形成されるまで強烈に加熱した。次にこの混合物を
蒸気浴で２時間加熱した。

この混合物を周囲温度に冷却し、生じた固体を２Ｎ塩酸
および水で洗浄した。この固体を乾燥し、酢酸エチル中
で擦った。こうして１．２−ジヒドロ−６−メチルキノ
リン−２−オン３゜４ｇが固体として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０ｇ３．　ＣＤ３ＳＯＣｈ）　
２．３３　（ｓ、３Ｈ）、６．４４　（ｄ、ＩＨ）、７
．１９　（ｄ、ＩＨ）、７．３１　（二重線の二重線、
ＩＨ）、７．４２　（ｓ、ＩＨ）、７．８０　（ｄ。

ＩＨ）、１１．６（広幅ｓ、ｌＨ）。

１．２−ジヒドロ−６−メチルキノリン−２−オン、１
．０９を、５℃に冷却しであるジメチルホルムアミド５
０ＩＩａ中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％、ｖ／ｗ
分散液）０．２７５ｙの撹拌分散液に添加し、この混合
物をこの温度で４５分間撹拌した。ヨウ化エチル０．６
２ｉＩｆｆを滴加した。この混合物を撹拌し、２時間に
わたり周囲温度に温めた。この混合物を酢酸エチルと水
との間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させた。残分を
、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの２：ｌｖ／ｖ
ａ合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして１２−ジヒドロ−１−エチル−６−メチル
キノリン−２−オン０．６９（５１％）が油状物として
得られた。

こうして得られた生成物と、Ｎ−ブロモスクシンイミド
０．５７９と、アゾビスイソブチロニトリル０．０１９
と、四塩化炭素１（１＋ｆｆとの混合物を２時間加熱還
流させ、２７５ワツトの電灯からの光を照射した。この
混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間に分配
した。

有機相を飽和塩化す・トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ、蒸発させた。残分を溶離剤としてト
ルエンと酢酸エチルとの２：ｌｖ／ｖ混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な出発物
質０．３６９（４２％）が油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３、δ値）１．３８（ｔ、
３Ｈ）　、４．３５　（ｑ、２Ｈ）　、４．５７　（ｓ
、２Ｈ）　、６．７２　（ｄ、ＩＨ）　、７．６３　（
ｄ、ｌ　Ｈ）　、７．１〜７．６　（ｍ、３Ｈ）。

ｄ、　この生成物はジアステレオ異性体の混合物として
４：ｌの比率で得られた。この生成物は次の特性のＮＭ
Ｒシグナルを示した。（ＣＤＣＱ３δ値）０．８２　（
ｔ、３Ｈ）　、０．９７　（ｔ。

３Ｈ）、１．６および２．０５　（ｍ、２Ｈ）　、３．
７　（ｓ、３Ｈ）　、４．０　（ｑ、２Ｈ）、５．２お
よび５．９　（ｍ、ＩＨ）、、６．５〜７．５　（ｍ。

８Ｈ）。

出発物質として使用した２、４−ジエチル＝４−（５−
フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）１．３−ジオキソ
ランは次のように得た。

例１の出発物質の製造に関する最後の２つの段落に記載
した方法を用いて２−（３−ベンジルオキシ−５−フル
オロフェニル）ブタン−１２−ジオール１．０２９をプ
ロピオンアルデヒド６ｍＱと、濃硫酸１滴の存在で反応
させると４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニル）−２，４−ジエチル−１，３−ジオキソランが、
油状物としてかつジアステレオ異性体の混合物として得
られ、この生成物を水素化分解により必要な出発物質０
．５９（６０％）が油状物として得られた。

、ｅ、アルキル化剤として用いた６−プロモメチルー１
．２−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）キノリン
−２−オンは、１．２−ジヒドロ−６−メチルキノリン
−２−オンから、前記性Ｃに記載した方法を用いて得ら
れるが、ヨウ化メチルの代わりに２−フルオロエチルプ
ロミドを使用した。こうして必要な出発物質が４８％の
収率で固体として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３、δ値）４．５６（ｓ、
２Ｈ）　、４．５〜４．９　（ｍ、４Ｈ）　、６゜７２
　　（ｄ、ＩＨ）、７．３〜７．８　　（ｍ、４Ｈ）【
、　この生成物はジアステレオ異性体の４：ｌ混合物と
して得られた。

出発物質として使用した４−エチル−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロビル−１３−ジオキソランは
次のように得た。

ジメチルホルムアミド中の３−シアノフェノールの溶液
を炭酸カリウムの存在で２−ブロモメチルナフタレンを
用いてアルキル化することにより３−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）ベンゾニトリルが得られた。融点９１〜９
３℃。この材料をＯｒ　ａｎｉｃ　Ｓ　ｎｔｈｅｓｉｓ
　　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｖｏ１、ｎ［２６頁に記載され
た方法を用いてエチルマグネシウムプロミドで旭理する
ことにより３−（ナツト−２−イルメトキシ）プロピオ
フェノンが得られた。融点５６〜５７℃。

テトラヒドロフラン１２璽Ｑ中の前記の化合物６ｇの溶
液をインプロポキシジメチルシリルメチルマグネシウム
クロリドの溶液辺工ｍ工Ｃｈｅａ＋、、　１９８３．４
８．２１２０に記載されたように、テトラヒドロフラン
２ｍＱ中のクロロメチルイソグロポキシジメチルシラン
８．２寓αとマグネシウム粉末１．０９ｙとから製造Ｊ
に陶工した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、飽
和塩化アンモニウム水溶液で次に飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機相を分離（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、蒸
発させると１−イングロボキシジメチルシリルー２−　
［３−（す７トー２−イルメトキシ）フェニル］ブタン
ー２−オールが黄色の油状物として得られた。

こうして得られた生成物と、炭酸水素ナトリウム１．７
３９と、過酸化水素１８冨ａ（水中３０％Ｗ／Ｖ）と、
メタノール６０ｙｘＱと、テトラヒドロ７ラン６０冨ａ
との混合物を１５時間加熱還流させＩ；。この混合物を
蒸発させて、有機溶剤を除去し、残分をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させた。残分を、溶
離剤として、初めにメチレンクロリド、次にメチレンク
ロリドとアセトンとの９　：　ｌ　ｖ／ｖまで増大する
。極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして２−１３−（す７トー２−イルメト
キシ）フェニルＪブタンー１．２−ジオール５．４９（
８１％）が得られた。融点１００〜ｌ　０１　’Ｏ０こ
うして得られた生成物０．６４４９と、ブチルアルデヒ
ド０−３５３ｍＬ！：、ｐ−１−ルエンスルホン酸０．
０２ｙと、トルエン２０＊Ｑとの混合物を周囲温度で６
６時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエ
チルエーテルと希炭酸水素ナトリウム水溶液との間、に
分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、蒸発させた。残分
を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と
メチレンクロリドとの増大する極性混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４−エ
チル−４−［３−（す７トー２−イルメトキシ）フェニ
ル］　−２−プロピル−１，３−ジオキソラン０．７９
（９３％）が油状物として、かつジアステレオ異性体の
４＝１混合物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０ｇ３、δ値）０．６１〜１．
０１　（ｍ、６Ｈ）、ｌ　−１５〜２．０　（ｍ。

６Ｈ）　、４．０６　（二重線の二重線、２Ｈ）、４゜
９２および５．１６　（２ｔ’ｓ、　ｌ　Ｈ）、５．２
３（ｓ、２Ｈ）　、６．７５〜８．０　（ｍ、ｌ　ＩＨ
）。

こうして得られた精製物０．５０８９と、木炭上１０％
パラジウム触媒０．１９と、メタノール２０ｔＱとの混
合物を２気圧の水素で１６時間撹拌した。この混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチ
レンクロリドとジエチルエーテルとの９：ｌｖ／ｖ混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。

こうして必要なフェノール出発物質０．２６９（８１％
）が油状物として得られた。

ｇ、　この生成物はジアステレオ異性体の４：ｌ混合物
として得られた。

出発物質として用いた４−エチル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ジオキソラ
ンは次のように得た。

例１の出発物質の製造に関する最後の２つの段落に記載
したと同様の方法を用いるが、２−［３−（ナフチ−２
−イルメトキシ）フェニル］ブタンー１．２−ジオール
と、イソブチルアルデヒドと、濃硫酸（１滴）との混合
物を周囲温度で４時間撹拌した。こうして４−エチル−
２−イソプロピル−４−［３−（ナフチ−２−イルメト
キシ）−フェニル］−１，３−ジオキソラン（６６％）
が油状物としてかつジアステレオ異性体の４：ｌ混合物
として得られた。

ＮＭＲ７，ベクトル（ＣＤＣａ３、δ値）０．７〜１．
２５　（ｍ、９Ｈ）、１．５〜２．０　（ｍ、３Ｈ）３
．９５　（ｓ、２Ｈ）　、４．７および４．８５（２ｄ
’ｓ、ＩＨ）　、５．２５　（ｓ、２Ｈ）　、６゜７５
〜８．０　（ｍ、　　ｌ　Ｉ　Ｈ）。

前記性ｆの最後の段落に記載した方法を用いて、こうし
て得られた生成物を水素化分解すると、必要なフェノー
ル出発物質が収率８０％で油状物として得られた。

ｈ、　この生成物はジアステレオ異性体の４＝１混合物
として得られた。この生成物は次の特性のＮＭＲシグナ
ルを示した。（ＣＤＣｆｆａ、δ値）０．８　（ｔ、３
Ｈ）０．９５および１．０（２ｄ’５６Ｈ）、１．５〜
２．０５　（ｍ、５Ｈ）、３゜７　（ｓ、３Ｈ）　、３
．９〜４．１　（ｍ、２Ｈ）、５．０および５．２５　
（２ｔ’ｓ、　ｌ　）Ｉ）　、５．１５（ｓ、２Ｈ）　
、６．６５〜７．７５　（ＩＴ１、９Ｈ）出発物質とし
て用いた４−エチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）
−２−インブチル−１３−ジオキソランは次のように得
られた。

前記性ｆに記載したと同様の方法を用いて２［３−（ナ
フト−２−イルメトキシ）７エ二ル］ブタン−１，２−
ジオールと、イソバレルアルデヒドと、ｐ−）ルエンス
ルホン酸と、トルエンとの混合物を３０分間８０℃に加
熱した、こうして４−エチル−２−インブチル−４−［
３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３
−ジオキソラン（８２％）が油状物としてかつジアステ
レオ異性体の４＝１混−合物として得られた。

ＮＭＲＸベクトル（Ｃ，ＤＣ（２３、δ値）０．７８お
よび０．８０　（２ｔ’ｓ、３Ｈ）０．９３および１゜
０（２ｓ″ｓ、６Ｈ）、１．５〜２．０５　（ｍ、５Ｈ
）、３．８〜４．１　（ｍ、２Ｈ）　、５．０２および
５．２１　　（２ｔ’ｓ、ＩＨ）、５．２３　（ｓ。

−２Ｈ）　、６．７５〜８．０　（ｍ、ｌ　ＩＨ）。

前記性ｒの最後の段落に記載した方法を用いて、こうし
て得られた生成物を水素化分解すると、必要なフェノー
ル出発物質が収率９６％で油状物として得られた。

ｉ、出発物質として用いた５−ブロモメチル＝１．２−
ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンは次のように
得られた。

１．２−ジヒドロ−５−メチルキノリン−２−オン１．
５９９　（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　１９７５．７３９
）をジメチルホルムアミド４０ｒｓＱ中の水素化ナトリ
ウム（鉱油中５５％ＷＯＷの分散液）０．２６４９の撹
拌懸濁液に添加し、この混合物を４５分間で５０℃に加
熱した。この混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．
９３ｔＱを陶工したこの混合物を周囲温度で１６時間撹
拌した。

この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間に
分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、蒸発させた。残分を溶離剤
としてメチレンクロリドとメタノールとの１９：ｌｖ／
ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして１．２−ジヒドロ−１，５−ジメチルキ
ノリン−２−オン１．５（８７％）が得られた。

融点１０７〜１０８℃。

こうして得られた生成物の一部１．２１９とＮ−ブロモ
スクシンイミド１．３７　ｖと、過酸化ベンゾイル０．
０３５ｙと、四塩化炭素２５ｍ１２との混合物を４０分
加熱還流させ、２７５ワツトの電灯からの光で照射した
。この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水との間
に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させた。残分を、溶
離剤としてメチレンクロリドおよびトルエンと酢酸エチ
ルとの４：１ｖ／ｖ混金物を順番に用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして必要な出発物質
１．０９９（５９％）が得られた。融点１６９℃。

ｊ、　この生成物はジアステレオ異性体の３：ｌ混合物
として得られ、次の特性のＮＭＲシグナルを示した。（
ＣＤＣｌ２３、δ値）０．６５〜１．１５　（２ｔ’ｓ
、６Ｈ）１．５〜２−１　（ｍ、４Ｈ）３．７　（ｓ、
３Ｈ）　、４．０および４．１　（ｄおよび二重線の二
重線、２Ｈ）、４．９５および５．１　（２ｔ’ｓ、Ｉ
Ｈ）　、５．２５　（ｓ、２Ｈ）　、６−６〜７．７５
　（ｍ、７Ｈ）　、８．０　（ｄＩＨ）。

出発物質として用いた２、４−ジエチル−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１，３−ジオキソランは次のよう
に得た。

例１の出発材料の製造に関する最後の２つの段落に記載
した方法を繰り返すがアセトンの代わりにプロピオンア
ルデヒドを用いた。こうして必要な出発材料が収率６２
％で油状物としてかつジアステレオ異性体の混合物とし
て得られＩこ　。

ｋ、　この生成物は次の特性のＮＭＲシグナルを示した
。（ＣＤ（Ｑ３、δ値）０．７５　（ｔ、３Ｈ）１．２
５　（ｓ、３Ｈ）１．５　（ｓ、３Ｈ）、１゜７−２．
０　（ｍ、２Ｈ）、３．７　（ｓ、３Ｈ）、４．０５　
（ｓ、２Ｈ）　、５．２　（ｓ、２Ｈ）　、６．６−７
．７５　（ｍ、９Ｈ）。

出発物質として使用した７−ブロモメチル−、■、２−
ジヒドロー１−メチルキノリン−２−オンは次のような
方法を用いて得られた。

１．２−ジヒドロ−７−メチルキノリン−２−オン（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　ｌ　９７５　、７３９　）を、
前記性ｊに記載した方法を用いてヨウ化メチルと反応さ
せた。こうして１．２−ジヒドロ−１７−シメチルキノ
リンー２−オンが、収率７９％で得られた。融点ｌ１ｌ
−１１２℃。

こうして得られた生成物を前記性ｉに記載しｌ；方法を
用いて臭素化すると、必要な出発物質が収率５７％で得
られた。融点１７０’ｏ。

１、　この生成物はジアステレオ異性体の３：ｌ混合物
として得られ、次の特性のＮＭＲシグナルヲ示シタ。（
ＣＤＣｕ３、ａ値）０．６５および１．１５　（２ｔ’
ｓ、　６Ｈ）、１．５〜２．１　（ｍ、　４Ｈ）、３．
７　（ｓ、３Ｈ）　、４．０および４．ｌ（ｄおよび二
重線の二重線、２Ｈ）　、４．９５および５．１　（２
ｔ″ｓ、ＩＨ）、５−２　（ｓ、２Ｈ）　、６．６〜７
．７５　（ｍ、９Ｈ）。

■、　この混合物は次の特性のＮＭＲシグナルを示した
。（ＣＤＣｌ２３、δ値）０．８５　（ｔ、３Ｈ）１．
２５〜１．８５　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、３．７０（ｓ、３
Ｈ）、４−０５　（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）
、６−６〜７．７５　（ｍ、９Ｈ）；および旋光度［ｆ
ｆ１２０−＋５’　　（クロロホルム、ｃ＝１９／ｌｏ
Ｏ＋ｍｄ）。

出発物質を用いた（＋）−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２，４−ジメチル−２−プロピル−１，３−ジオ
キソランは次のように得られた。

３−（ナフチ−２−イルメトキシ）ブロモベンゼン６．
１６９と、マグネシウム０．４８ｙと、テトラヒドロ７
ラン２０＋１２との混合物を温和に加熱してグリニヤー
ル試薬の形成を開始させた。こうして形成させた試薬を
、０℃に冷却しであるテトラヒドロフラン４０諺ａ中の
ピルビン酸メチル１．９ｍ１ｌの溶液に滴加し、この混
合物を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し
た。この混合物を飽和塩化アルミニウム水溶液に注ぎ込
み、ジエチルエーテルで抽出した、有機相を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ　、
蒸発させた。残分を溶離剤として初めにメチレンクロリ
ド、次にメチレンクロリドとジエチルエーテルとの９：
１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうしてメチル２−ヒドロキシ−２−［３
−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］−プロピオ
ネート２．６９（３８％）が得られた。融点１０９〜１
１１”Ｏｏ こうして得られた生成物の一部２．４ｇと、炭酸カリウ
ム０．９８６９と、メタノール６０ｍＱと水０．６ｍ４
との混合物を１時間加熱還流させた。この混合物を周囲
温度に冷却し、希塩酸を添加することによりｐＨ６に酸
性化した。この混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと
希塩酸との間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、蒸発させた
。こうして２−ヒドロキシ−２−［３−（ナフチ−２−
イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸、１．８ｙ（７
８％）が得られた。融点１５２〜１５３℃。

（−）−フェニルエチルアミノ１．８８９　全アセトン
２５肩Ｑ中の２−ヒドロキシ−２−［３−（ナフチ−２
−イルメトキシ）フェニル］　プロピオン酸５９の溶液
に添加し、この溶液を０℃で一晩中貯蔵した。沈殿し、
濾取した塩を冷たいアセトンで洗浄し、アセトンから２
回再結晶させた。こうしてアルミニウム塩２．１５９が
得られた。この塩を酢酸エチルと希塩酸との間に分配し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発
させた。こうして（＋）−２−ヒドロキシ−２−［３−
（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸
１．５４　ｖ（６１％）が得られた。融点１４９〜１５
１”Ｏｏ　［ａｌ”＝＋　ｌ　ｌ　、７６　（メタノー
ル、ｃ−０゜９６２°９／１００ｍ１２）。

ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を０℃に冷却
しであるメチレンクロリド２０肩Ｑ中の前段落で得られ
た酸の懸濁液に、反応混合物が黄色を呈するまで滴加し
た。この混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した。この混合
物を蒸発させ、残分を石油エーテル（沸点６０〜８０℃
）とジエチルエーテルとの混合物中で擦すると、メチル
エステル！、５２ｙ（９７％）が得られた。融点１００
−１０２℃、［α］２０．　＋２°　（メタノール、ｃ
−１，０１５９／１００ｉ＊Ｉ２）。

テトラヒドロフラン１ｓｔＱ中の前段落で得られたエス
テルの溶液を、０℃に冷却しであるテトラヒドロフラン
１ｏａｄ中の水素化アルミニウムリチウム０．２５５９
の撹拌溶液に滴加したこの混合物を１時間撹拌した。次
いで水を注意深く滴加した。この混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。こうして（＋）−２−［３−（ナフチ−
２−イルメトキシ）フェニル］プロパンー１，２−ジオ
ール１．２２９（８８％）が得られた。融点１０５〜１
０７°Ｃ０［、１２０＝　＋　２．５°　（メタノール
、ｃ−１，００１９／１００＋＊（２）。

例１の終わりから２番目の段落に記載したと同様の方法
を用いるが、濃硫酸の代わりに三ツγ化ホウ素エーテレ
ート（２当量）を用い、かつエーテルを反応溶剤として
用いて、こうして得られたジオールをペンタン−２−オ
ンと反応させるとジアステレオ異性体の混合物が得られ
これからより極性のジアステレオ異性体を、カラムクロ
マトグラフィーにより純粋な形で得た。こうして（＋）
−４−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］
−２，４−ジメチル−２−プロピル−１，３−ジオキソ
ランが収率３８％の収率で油状物として得られた。

［ｆｆ１２０−＋１．ｌ’　　（メタノール、Ｃ−１，
０６５９／　ｌ　　Ｏ０１１Ｑ）　　。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２３　、　　δ値）０．８
７（ｔ３Ｈ）　　、　１．１　５〜１　．８　４　　（
ｍ、　　ｌ　　ＯＨ）　　、４−０５　　（ｓ、　　２
Ｈ）　　、　５．２４　　（ｓ、　　２Ｈ）　　、６．
７　５〜８．０　　（ｍ、　　ｌ　　ｌ　　Ｈ）　　。

こうして得られた生成物０．６６９と木炭上１０％のパ
ラジウム触媒０．２９とエタノール１５ｔＱとの混合物
を水素１気圧で７時間撹拌した。この混合物を濾過し、
濾液を蒸発させた。

こうしてＣ＋）−４−（３−ヒドロキシ７エ二ル）−２
，４−ジメチル−２−プロピル−１゜３−ジオキソラン
０．３９（７２％）が、油状物として得られた。［α］
２０−　＋Ｉ　Ｏ，４°　（クロロホルム、ｃ−１−２
０４９／１００＋＋＋１２）。

ｎ、　この生成物は次の特性のＮＭＲシグナルを示した
。（ＣＤＣ４３，ａ値）０．８５　（ｔ、３Ｈ）１．２
５〜１．８５　（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．７　（ｓ、３Ｈ）
、４．０５　（ｓ、２Ｈ）、５．１０　（ｓ、２Ｈ）、
６．６５〜？、７５　（ｍ、９Ｈ）；および旋光度［α
Ｆ２０−−１８°　（クロロホルムｃ−１，１１５９／
１ｏｏｔＱ）。

出発物質として用いた（−）−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−２，４−ジメチル−２−プロピル−１，３−
ジオキソランは次のように得られた。

前記性ｍに記載した塩の生成ステップからの母液を、酢
酸エチルと希塩酸との間に分配した。有機相を水で洗浄
し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、蒸発させた。こうして得
られたプロピオン酸３゜０２９をアセト７９０　ｍＱニ
溶カシ、（＋）　−ｙ工二ルエチルアミノ１．１４ｙを
添加した。この溶液をＯ′Ｃで一晩中貯蔵した。この遊
離酸を、前記性ｍに記載した方法を用いて単離すると（
−）−２−ヒドロキシ−２−［３−（す７チー２−イル
メトキシ）フェニル］　プロピオン酸１．６５９（６６
％）が得られた。融点１５３〜１５４°Ｃ，［σ］２０
−−１０．６°　（メタノール、ｃ　＝　１．４９７　
ｌ　ＯＯｍＱ）。

注ｍに記載したようなエステル形成および還元の方法を
用いて、（−）−２−［３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フェニル］プロパン＝１．２−ジオールが収率９６
％で得られた。融点１０４〜１０６℃、［α１２Ｇ−−
３，８６°（メタノール、ｃ＝１．０３７９／１００ｍ
ｆｆ）。

注ｍに記載したようなジオキソラン形成の方法を用いて
、ジアステレオ異性体の混合物を製造し、これからさら
に極性の異性体が純粋な形でカラムクロマトグラフィー
により得られた。

こうして（−）−４−［３−（す７チー２−イルメトキ
シ）フェニル］−２，４−ジメチル−２−プロピル−１
，３−ジオキソランが収率３５％で、油状物として得ら
れた。［α１２０＝１．９°　（メタノール、ｃ＝１．
３０８９／１００＋ｍｌ２）；ＮＭＲスペ’！　）　ル
（ＣＤＣｆｆ３．　　ａ値）０゜８５　（ｔ、３Ｈ）、
１．１５−１．８１　（ｍ、　　１０Ｈ）、４．０６　
（ｓ、２Ｈ）　、５．２４　（ｓ。

２　Ｈ）　、　６．７５〜８．０　（ｍ、　　ｌ　ｌ　
Ｈ）。

注ｍに記載した水素化分解法を用いて、（−）−４−（
３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジメチル−２−プ
ロピル−１，３−ジオキソランが収率９６％で油状物と
して得られた。

Ｃｄ　］２０−−１０．７°　（クロロホルム、ｃ−１
゜０２７９／１００ｍｆｆ）。

例　　３ 次に式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容の塩（以下
化合物Ｘ）を含有する、ヒトの治療および予防のために
用いる代表的な調剤学的投与形を示す。

（ａ）　　錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／錠剤化合物ｘ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ｉｏ。

ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　　　　　　　　　　　　　
　　　　１８２−７５クロスカルメローセ　ナトリウム
　　　　　　　　　　１２．０コーンスターチペースト
（５％ｗ／ｖペースト）２−２５ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　　　　　　３．０（ｂ）　　嫁
剋エ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　肩ｇ／
錠剤化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　　　　　　　　　
　　　　　　　　２２３．７５クロス力ルメローセ　ナ
トリウム　　　　　　　　　　６．０コーンスターチ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０ポリビニ
ルピロリドン（５％Ｖ／Ｖペースト）ステアリン酸マグ
ネシウム （ｃ）　　狼壓旦 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ。

クロス力ルメローセ　ナトリウム コーンスターチペースト（５％Ｖ／Ｖペースト）ステア
リン酸マグネシウム （ｄ）　　カプセル剤 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ。

ステアリン酸マグネシウム （ｅ）　　注射剤■ 化合物Ｘ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調節するまで）ポリエチ
レングリコール４００ 注射用水１００％まで （ｆ）　　注射剤■ 化合物Ｘ ２．２５ ３．０ Ｔａ９／錠剤 １．０ ９３．２５ ４．０ ０．７５ １．０ Ｉ１ｇ／カプセル ４８８．５ １．５ （５軸ｆＩ／ＩＩＱ） ５．０％ｖ／ｖ １５．０％ｖ／ｖ ４．５ｗ／ｖ （１０即／會Ｑ） １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ０９１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 注射用水１００％まで （ｇ）　　注射剤■ 化合物Ｘ リン酸ナトリウムＢＰ 酢酸 ポリエチレングリコール４００ 注射用水１００％まで （ｈ）　　エアゾールＩ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン （１）エアゾール■ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエタン ３．６％Ｗ／Ｖ １５．０％ｖ／ｖ （１ｍｇ／罰、ｐ１１６に緩衝） ０．１％ｗ／ｖ ２．２６％ｖ／ｖ Ｏ１３８％ｖ／ｖ ３５％ｗ／ｖ ｔｎ／ｒａａ ｌＯ５Ｏ １３，５ ９１０，０ ４９０、Ｏ １＋Ｉｇ／ｍＱ Ｏ１２ ０，２７ ７０，０ ２８０，０ １０９４，０ （Ｄ　　エアゾール■ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエタン （ｋ）　　エアゾール■ 化合物Ｘ ダイズレシチン トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエタン ｍｇ／肩α ２．５ ３．３８ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ ｒｉｇ／ｒａＱ ２．５ ２．７ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ 注 前記調整剤は、調剤学的方法において公知の常法により
得ることができる。錠剤（ａ）〜（Ｃ）は、たとえばセ
ルロースアセテートフタレートの被覆を施すように、常
法により腸溶性に被覆することができる。エアゾール調
剤（ｈ）〜（ｋ）は標準エアゾール計量デイスペンサー
と共に使用することができ、懸濁剤のゾルビタントリオ
レエートおよびダイズレシチンを他の懸濁剤、たとえば
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエー
ト、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエート
またはオレイン酸と代えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｑはハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、
   カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アル
   キル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、フルオロ−（１〜
   ４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、ジ
   −［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ基、ヒドロキシ−（
   １〜４Ｃ）アルキル基、アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル
   基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキ
   ル基、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４
   Ｃ）アルキル基、アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、
   （１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ
   基、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ
   ）アルコキシ基およびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル
   基から選択された１、２、または３個の置換基を有して
   いてもよい１または２個の窒素原子を有する６員環の単
   環式または１０員環の二環式の複素環式部分であり； Ａは（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）アルケニ
   レン基、（３〜６Ｃ）アルキニレン基またはシクロ（３
   〜６Ｃ）アルキレン基であり； Ｘはオキシ基、チオ基、スルフィニル基、スルホニル基
   またはイミノ基であり； Ａｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ
   基、シアノ基、ウレイド基、カルバモイル基、（１〜４
   Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ基、（
   １〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ基
   、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基、（１〜４Ｃ）
   アルキルスルホニル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基
   、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ基、フルオロ−
   （１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
   ボニル基、Ｎ−［（１〜４）アルキル］カルバモイル基
   、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル
   基、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ基、シアノ−（１
   〜４Ｃ）アルコキシ基、カルバモイル−（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシ基、アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、（１
   〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、
   ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）ア
   ルコキシ基および（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−
   （１〜４Ｃ）アルコキシ基であるか；または Ａｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ
   基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ
   基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基およびジ−［（１〜
   ４Ｃ）アルキル］アミノ基から選択された１または２個
   の置換基を有していてもよい３個までの窒素原子を有す
   る６員環の複素環式部分であり； Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾
   ２−Ａ＾３−（但し、Ａ＾２およびＡ＾３は、同一でも
   異なっていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン
   基であり、Ｘ＾２はオキシ基、チオ基、スルフィニル基
   、スルホニル基またはイミノ基である）の基を形成し、
   この基は、Ａ＾２が結合している酸素原子およびＡ＾３
   が結合している炭素原子と一緒になって５〜７個の環原
   子を有する環を定義し、環は、ヒドロキシ基、（１〜４
   Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜４
   ）アルキルチオ基、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル
   基および（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基から選択さ
   れた、同一でも異なっていてもよい１、２または３個の
   置換基を有することができるか、或いは（１〜４Ｃ）ア
   ルキレンジオキシ基を有することができ； Ｒ＾３は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜６
   Ｃ）アルケニル基、（２〜６Ｃ）アルキニル基、フルオ
   ロ−（１〜４Ｃ）アルキル基、シアノ−（１〜４Ｃ）ア
   ルキル基、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
   〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル基または（
   ２〜４Ｃ）アルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）アルキル基
   である］で示される複素環式の環状エーテルまたはその
   製薬学的に認容性の塩。 ２、Ｑがフルオロ基、クロロ基、ヒドロキシ基、オキソ
   基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメ
   チル基、２−フルオロエチル基、２−ジメチルアミノエ
   チル基およびベンジル基から選択された１、２または３
   個の置換基を有していてもよいピリジル基、ピリミジニ
   ル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
   ナゾリニル基またはキノキサリニル基であり； Ａがメチレン基、１−プロペニレン基または１−プロピ
   ニレン基であり； Ｘがオキシ基であり； Ａｒがフルオロ基、クロロ基、ヒドロキシ基、アミノ基
   、メトキシ基およびトリフルオロメチル基から選択され
   た１または２個の置換基を有していてもよい１，３−フ
   ェニレン基または１，４−フェニレン基であるか、或い
   はＡｒが３，５−ピリジレン基であり； Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾
   ２−Ａ＾３−（但し、Ａ＾２はメチレン基であり、Ａ＾
   ３はメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ＾２はオキ
   シ基である）の基を形成し、この基は、Ａ＾２が結合し
   ている酸素原子およびＡ＾３が結合している炭素原子と
   一緒になって５または６個の環原子を有する環を定義し
   、この環が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
   ロピル基、ブチル基、イソブチル基および第二ブチル基
   であり、かつ Ｒ＾３がメチル基またはエチル基である化合物またはそ
   の製薬学的に認容性の塩である、請求項１記載の式 I
   の複素環式の環状エーテル。 ３、Ｑがヒドロキシ基、オキソ基、メチル基、エチル基
   、プロピル基、２−フルオロエチル基、２−ジメチルア
   ミノエチル基およびベンジル基から選択された１または
   ２個の置換基を有していてもよい２−ピリジル基、３−
   ピリジル基、３−キノリル基、５−キノリル基、６−キ
   ノリル基、７−キノリル基または６−キノキサリニル基
   であり； Ａがメチレン基、１−プロペニレン基または１−プロピ
   ニレン基であり； Ｘがオキシ基であり； Ａｒがフルオロ基、クロロ基、アミノ基、メトキシ基お
   よびトリフルオロメチル基から選択された１または２個
   の置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基また
   は１，４−フェニレン基であるか、或いはＡｒが３，５
   −ピリジレン基であり； Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾
   ２−Ａ＾３−（但し、Ａ＾２はメチレン基であり、Ａ＾
   ３はメチレン基であり、Ｘ＾２はオキシ基である）の基
   を形成し、この基は、Ａ＾２が結合している酸素原子お
   よびＡ＾３が結合している炭素原子と一緒になって５個
   の環原子を有する環を定義し、この環が、メチル基、エ
   チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
   ブチル基および第二ブチル基であり、かつＲ＾３がメチ
   ル基またはエチル基である化合物またはその製薬学的に
   認容性の塩である、請求項１記載の式 I の複素環式の
   環状エーテル。 ４、Ｑが２−ピリジル基、１，２−ジニトロ−１−メチ
   ル−２−オキソキノリン−３−イル基、２−キノリル基
   、３−キノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
   リン−３−イル基、３−イソキノリル基または６−キノ
   キサリニル基であり； Ａがメチレン基または１−プロピニレン基であり； Ａｒが１，３−フェニレン基または５−フルオロ−１，
   ３−フェニレン基であり； Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾
   ２−Ａ＾３−（但し、Ａ＾２およびＡ＾３はそれぞれメ
   チレン基であり、Ｘ＾２はオキシ基である）の基を形成
   し、この基は、Ａ＾２が結合している酸素原子およびＡ
   ＾３が結合している炭素原子と一緒になって５個の環原
   子を有する環を定義し、この環が１または２個のメチル
   置換基を有し、かつＲ＾３がエチル基である化合物また
   はその製薬学的に認容性の塩である、請求項１記載の式
   I の複素環式の環状エーテル。 ５、Ｑがメチル基、エチル基および２−フルオロエチル
   基から選択された１−置換基を有する１，２−ジヒドロ
   −２−オキソキノリン−５−イル基、１，２−ジヒドロ
   −２−オキソキノリン−６−イル基または１，２−ジヒ
   ドロ−２−オキソキノリン−７−イル基であり、 Ａがメチレン基であり； Ｘがオキシ基であり、 Ａｒが１個のフルオロ置換基を有していてもよい１，３
   −フェニレン基であり； Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾
   ２−Ａ＾３−（但し、Ａ＾２はメチレン基であり、Ａ＾
   ３はメチレン基であり、Ｘ＾２はオキシ基である）の基
   を形成し、この基は、Ａ＾２が結合している酸素原子お
   よびＡ＾３が結合している炭素原子と一緒になって５個
   の環原子を有する環を定義し、この環がメチル基、エチ
   ル基、プロピル基およびイソプロピル基から選択された
   １また２個の置換基を有し、かつＲ＾３がメチル基また
   はエチル基である化合物またはその製薬学的に認容性の
   塩である、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エー
   テル。 ６、４−エチル−２，２−ジメチル−４−［３−（３−
   （２−ピリジル）プロピ−２−イニ−１−イルオキシ）
   フェニル］−１，３−ジオキソラン、 ４−エチル−４−［５−フルオロ−３−（１，２−ジヒ
   ドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメト
   キシ）フェニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
   ソランおよび ２，４−ジエチル−４−［５−フルオロ−３−（１，２
   −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イ
   ルメトキシ）フェニル］−１，３−ジオキソランからな
   る群から選択される化合物またはその製薬学的に認容性
   の塩である、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エ
   ーテル。 ７、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテルま
   たはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法において
   、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物を適当な試薬の存在下に式：Ｑ−Ａ−
   Ｚ［式中、Ｚは置換可能な基である］で示される化合物
   でアルキル化し、この場合Ｑ、Ａｒ、ＸまたはＲ＾３中
   にアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ
   基またはカルボキシ基が存在する場合には、任意のアミ
   ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基またはカルボキシ基
   は、常用の保護基によって保護されており、任意のヒド
   ロキシ基は、常用の保護基によって保護されていてもよ
   いか、または選択的に任意のヒドロキシ基は保護する必
   要がないものであり； その後にＱ、Ａｒ、ＸまたはＲ＾３中の任意の望ましく
   ない保護基を常法によって除去し； 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 ８、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテルま
   たはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法において
   、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI で示される化合物を適当な塩基の存在下に、式：Ｚ−Ａ
   ＾２−Ｚ［式中、Ａ＾２およびＺは前記のものを表わす
   ］で示される化合物との反応によって環化し、この場合
   Ｑ、Ｘ、ＡｒまたはＲ＾３中にアミノ基、イミノ基、ア
   ルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基が存
   在する場合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキル
   アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基は、常用の
   保護基によって保護されており、； その後にＱ、Ｘ、ＡｒまたはＲ＾３中の任意の望ましく
   ない保護基を常法によって除去し； 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 ９、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテルま
   たはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法において
   、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI で示される化合物を適当な酸の存在下に、適当なアルデ
   ヒドもしくは適当なケトンまたは相応するヘミアセター
   ルもしくはそのアセタール誘導体との反応によって環化
   し、この場合Ｑ、Ｘ、ＡｒまたはＲ＾３中にアミノ基、
   イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカル
   ボキシ基が存在する場合には、任意のイミノ基、アミノ
   基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ
   基は、常用の保護基によって保護されており、； その後にＱ、Ｘ、ＡｒまたはＲ＾３中の任意の望ましく
   ない保護基を常法によって除去し； 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １０、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテル
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法におい
   て、Ａが（３〜６Ｃ）アルキニレン基である式 I の化
   合物の製造に関連して、式：Ｑ−Ｚ［式中、Ｑは前記の
   ものを表わし、Ｚはハロゲン原子である］で示される複
   素環式化合物を、適当な有機金属化合物の存在下に、式
   VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、Ａ＾１は（１〜４Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ
   、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前記の
   ものを表わす］で示されるエチニル化合物とカップリン
   グし、 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １１、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテル
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法におい
   て、Ａｒがアルキルスルフィニル置換基またはアルキル
   スルホニル置換基を有し、Ｘがスルフィニル基またはス
   ルホニル基であるか、またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒
   になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−（但し、Ｘ＾
   ２はスルフィニル基またはスルホニル基でありかつ１ま
   たは２個のアルキルスルフィニル基またはアルキルスル
   ホニル基を有することができる）の基を形成する式 I
   の化合物の製造に関連して、Ａｒがアルキルチオ置換基
   を有するかまたはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になって式
   ：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−（但し、Ｘ＾２はチオ基
   でありかつ１または２個のアルキルチオ基を有すること
   ができる基を形成する式 I の化合物を酸化し；式 I の
   新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １２、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテル
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法におい
   て、Ａｒがアルカノイルアミノ置換基を有する式 I の
   化合物の製造に関連して、Ａｒがアミノ置換基を有する
   式 I の化合物をアシル化し、 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １３、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテル
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法におい
   て、Ａがアルケニレン基であるかまたはＲ＾１およびＲ
   ＾２が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−の
   基を形成しかつＲ＾３がアルケニル基である式 I の化
   合物の製造に関連して、Ａがアルキニレン基であるかま
   たはＲ＾３がアルキニル基である相応する化合物を還元
   し式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １４、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテル
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法におい
   て、Ｑが有効な窒素原子上にアルキル基または置換アル
   キル置換基を有するかまたはＡｒがアルコキシ基または
   置換アルコキシ置換基を有する式 I の化合物の製造に
   関連して、Ｑが有効な窒素原子上に水素原子を有するか
   またはＡｒがヒドロキシ置換基を有する式 I の化合物
   をアルキル化し、 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １５、請求項１記載の式 I の複素環式の環状エーテル
   またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法におい
   て、ＱまたはＡｒがアミノ置換基を有する式 I の化合
   物の製造に関連して、ＱまたはＡｒがニトロ置換基を有
   する式 I の化合物を還元し、 式 I の新規化合物の製薬学的に認容性の塩 が必要とされる場合には、この塩は、常法を使用して該
   化合物と適当な酸または塩基とを反応させることによっ
   て得ることができることを特徴とする、請求項１記載の
   式 I の複素環式の環状エーテルの製造法。 １６、ロイコトリエン調停された疾病または医学的症状
   に使用するための製薬学的組成物において、請求項１か
   ら６までのいずれか１項に記載の式 I の複素環式の環
   状エーテルまたはその製薬学的に認容性の塩を製薬学的
   に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有することを
   特徴とする、ロイコトリエン調停された疾病または医学
   的症状に使用するための製薬学的組成物。