JPH02273693A - １７位置にアミノ置換鎖を含有する新規な１９―ノル―３―ケトステロイド、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、１７位置にアミノ置換鎖を含有する新規な１
９−ツルー３−ケトステロイド、それらの製造法及び製
造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含
有する製薬組成物に関する。

〔発明の詳細な説明１ しかして、本発明の主題は、次式（１）１３及び１７位
置の波線は、１３位置のメチル基がα−配向していると
きは置換基Ｒ５７がα−配置にありかつ置換基Ｒ’ｌ？
がβ−配置にあること及び１３位置のメチル基がβ−配
向しているときは置換基Ｒｌ？がβ−配置にありかつ置
換基Ｒがα−配置にあることを示し、 Ｒ＋７及びＲ°１７は、 ａｌＲ，、がヒドロキシル基又は１〜１８個の炭素原子
を含有する有機カルボン酸から誘導されるアシルオキシ
基でありかっＲ゛１７が基 〔ここで、Ｒ２及びＲ°２は、同−又は異なっていてよ
く、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１は、１〜１８
個の炭素原子を含有し、場合により１個又はそれ以上の
へテロ原子を含有し得る有機基を表わし、そして１１位
置の炭素原子に直接隣接している原子は炭素原子であり
、（ここでＺは単結合、１〜５個の炭素原子を含有する
アルキレン基又は２〜５個の炭素原子を含有するアルケ
ニレン基若しくはアルキニレン基であり、Ｐはアミノ、
アルキルアミノ及びジアルキルアミノ及びジアルキルア
ミノ基又はアミノ化された５若しくは６員複素環（場合
により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換さ
れていてよい）から選ばれる１又は２個の同−又は異な
る基で置換されたピリミジニル基又はピリジル基を表わ
す） であるか、成るいは− ｂｌ　　Ｒ，、が基 （ここでＰは前記の意味を有する） でありかつＲ’＋ｔが水素原子、ヒドロキシル基又はア
シルオキシ基である ようなものである］ の化合物並びにこれらの化合物の塩にある。

Ｒｚは、１〜１８この炭素原子を有する飽和又は不飽和
の線状又は分岐状アルキル基を表わすことができる。

問題の基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、インブチル、し−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２．３
−ジメチルブチル、ｎ−へブチル、２−メチルヘキシル
、２．２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチ
ル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２．２−ジメ
チルヘキシル、３．３−ジメチルヘキシル、３−メチル
−３−エチルペンチル、ノニル、２．４−ジメチルへブ
チル又はｎ−デシル基である。その他の可能な基はビニ
ル、イソプロペニル、アリル、Ｚ−メチルアリル又はイ
ンブテニル基である。

前記の基は、置換されていてよい。可能な基のうちでも
、チオメチル又はチオエチルのようなチオアルキル基が
あげられる。また、Ｒ１１は、ふっ素、塩素、臭素若し
くはよう素のような１個以上のハロゲン原子で又はジメ
チルアミノのような置換アミノ基で置換されていてもよ
い。

また、Ｒ＋＋は、フェニルのようなアリール基又はベン
ジルのようなアラルキル基を表わすことができる。これ
らの芳香族基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基の１個以上：メトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ、イソプロとルオキシ、ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基のような好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基の１個以
上、ビニルオキシ又はアリルオキシのようなアルケニル
オキシ基；１個以上のハロゲン原子、好ましくは塩素又
はふっ素；ヒドロキシル及びトリフルオルメチル基及び
１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（スルホキ
シド又はスルホンの形で酸化されていてよい）、例えば
メチルチオ及びエチルチオ基から選ばれる基の１個以上
；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベ
ンゾイルのようなアシル基（好ましくはアセチル）でオ
ルト、メタ又はパラ置換されていてよい。当然ながら、
アリール又はアラルキル基は、これらの異なる基の組合
せで置換されていてよく、例えば３−フルオル−４−ジ
メチルアミノフェニル基である。

また、Ｒ＋＋は、前記した各種の基で置換されていてよ
い複素環式アリール基を表わすことができる。チエニル
、フリル、イソチエニル、イソフリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、チア
ジアゾリル、ピリジル又はピペリジル基や当業者に周知
の複素環を表わすことかできる。

さらに、Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル若しくはシクロヘキシルのようなシクロア
ルキル基またはシクロブテニル若しくはシクロプロペニ
ルのようなシクロアルケニル基を表わすことができる。

また、Ｒ＋＋は、アミン官能基（１〜８例の炭素原子を
有するアルキル基の１又は２個で置換されていてよい）
で、又は複素環（酸素、窒素及び硫黄よりなる群から選
ばれる他のへテロ原子を含有していてよい）に組み入れ
られたアミノ基（例えばモルホリノ又はピペリジル基）
で置換されたアリール環を含有する基を表わすこともで
きる。

しかして、アリール環は好ましくはフェニル環である。

アリール環上の置換基としては、ジメチルアミンメチル
若しくはジメチルアミノエチル基のような［置換アミノ
］アルキル基、又はジメチルアミノエチルオキシ基のよ
うな〔置換アミノＪアルキルオキシ基を使用することも
できる。

（トリメチルシリル）フェニル基のようなけい素原子含
有基もあげられる。

窒素原子を含有する前記の基は酸化されていてよい。

一般的にいえば、ｒ１１換基Ｒ１がヘテロ原子、好まし
くは窒素又は硫黄原子を含有する化合物が好ましい。

前記のａ）に従って、Ｒ＋ｙがアシルオキシ基であると
きは、後者は、飽和又は不飽和の脂肪族又はシクロ脂肪
族酸、特に、アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル酸；ヒド
ロキシアルカン酸、例えばヒドロキシ酢酸ニジクロアル
カンカルボン酸又は（シクロアルキル）アルカン酸、例
えばシクロプロパン−、シクロペンタン−若しくはシク
ロヘキサンカルボン酸、シクロペンチル−若しくはシク
ロヘキシル酢酸、シクロペンチル−若しくはシクロへキ
シルプロピオン酸：安息香酸；フェニルアルカン酸、例
えばフェニル酢酸若しくはフェニルプロピオン酸ニアミ
ノ酸１例えばジエチルアミノ酢酸若しくはアスパラギン
酸：又はぎ酸の誘導体であってよい。好ましくは、それ
は酢酸、プロピオン酸又は酪酸の誘導体である。

Ｒ゛１．において、２がアルキレン基であるときは、後
者は好ましくはメチレン、エチレン又はトノメチレン基
であり、Ｚがアルケニレン基であるときは、後者は好ま
しくはビニレン基であり、Ｚがアルキニレン基であると
きは、後者は好ましくはエチニレン基であり、Ｐがアル
キルアミノ基で置換されているときはこのアルキル基は
好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、そして可能な
基はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ
、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、ｔ−ブチルアミノであり、メチルアミノ又はエ
チルアミノ基が好ましい。また、Ｐがジアルキルアミノ
基で置換されているときは、アルキル基は好ましくは１
〜４個の炭素原子を含有し、そして可能な基はジメチル
アミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基であ
り、そしてＰが１又は２個のアミン化された複素環で置
換されているときは、後者はメチル、エチル、プロピル
又はイソプロピル（好ましくはメチル又はエチル）のよ
うなアルキル基で置換されていてよい飽和複素環、例え
ばピロリジン又はピペリジン、成るいはメチル基のよう
なアルキル基で置換されてよい不飽和複素環、好ましく
はビロールであってよい、アミノ化された複素環は、一
般に、窒素原子を介してＰに結合している。

前記ｂ）に従って、Ｐがアルキルアミノ若しくはジアル
キルアミノ基又はアミン化された複素環で置換されてい
るときは、これらは前記した基の一つ又は前記した複素
環の一つを表わす、Ｒ’＋ｙがアシルオキシ基であると
きは、後者は、好ましくは、前記したもののうちから選
ばれる誘導体、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸又は安息
香酸の誘導体である。

当然ながら、本発明は１式（１）の化合物の塩、特に、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、（えん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸のよう
なアリールスルホン酸、及び安息香酸のようなアリール
カルボン酸で形成された塩であってよい。

本発明の化合物のうちでも、特に、Ｐが、ジアルキルア
ミノ基又はアミノ化された５若しくは６貫複素環から選
ばれる２個の同−又は異なった基で置換されたピリミジ
ニル基又はピリジル基を表わす式（Ｉ）の化合物があげ
られる。

更に詳しくいえば、本発明の化合物のうちでも、特に、
Ｐが ２．６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル
基、 ５．６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基、又
は ３．６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基 を表わす式（Ｉ）の化合物並びに１３位置のメチル基が
β−配置によるものがあげられる。

また１本発明の化合物のうちでは、Ｒ１１がアミン官能
基 （ここでＲ゛及びＲ”は１〜８個の炭素原子を含有する
アルキル基、又は１〜８個の炭素原子を含有しかつ酸素
、窒素及び硫黄よりなる群から選ばれる１個以上のへテ
ロ原子を含有する（少なくとも１個の窒素原子を含有す
る）第一、第二若しくは第三アルキル基を表わす）を有
し、又は少な（とも１個の窒素原子を含有する複素環で
置換されたアリール又はアラルキル基を表わす式（Ｉ）
の化合物； ＲＩＩが２−１３−若しくは４−ピリジル基、を表わす
式（１）の化合物； Ｒ１がチエニル若しくはフリル基、３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、又はヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオルメチル、アルキル、アルキルオキシ基
及びアルキルチオ基（スルホキシド又はスルホンの形で
酸化されていてもよい）から選ばれる１個以上の基で置
換されていてよいフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合物
。

Ｒ１がクロル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホニ
ル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基並びにア
セチルのようなアシル基よりなる群から選ばれた基で置
換されたフェニル基を表わす式（１）の化合物 があげられる、後者の基のうちでも、基が好ましい。

本発明の好ましい化合物のうちでは、Ｒ２及びＲ′２が
同一であって、それぞれ水素原子を表わすもの、さらに
はＲ’ｌ？が基 を表わすときにＲ１７がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ
）の化合物、そして特にＲ’＋７が基を表わすときに　
Ｚ＝−ＣミＣ−又は Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ−又はＺ＝−ＣＨ，−ＣＨｚ　−であ
る式（Ｈの化合物があげられる。

本発明の好ましい化合物のうちでは、特にその製造を実
験の部に記載する化合物、即ち、１１β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル１−１７α−［３−（４−［２，
６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル１−
１−ピペラジニル）−１−プロピニル］　−１７８−ヒ
ドロキシ−４，９−エストラジェン−３−オン。

１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α
−［３−（４−［５，６−ビス（ジエチルアミノ）−２
−ピリジル］　−１−ピペラジニル）−１−プロピニル
］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン−３
−オン、 １１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α
−［３＝　（４−［３，６−ビス（ジエチルアミン）−
２−ピリジル］−１−ピペラジニル）−１−プロピニル
］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン−３
−オン、 １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル、１−１７
ａ　−［３−（４−［２，６−ビス（１−ピロリジニル
）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル）−１−プ
ロペニル］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
ェン−３−オン、又は１１β−〔４−（ジメチルアミノ
）フェニル］−１７α−Ｃ３（４［２，６−ビス（ｌ−
ピロリジニル）−４−ピリミジニル１−１−ピペラジニ
ル）−１−プロピル］−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジェン−３−オン 及びこれらの塩があげられる。

また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の
製造法にあり、これはａ）次式（ＩＩ　ａ）又はｂ）次
式（ＩＴｂ） （これらの式でＸはハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ゛ｚ
、Ｒ＋＋、波線、ＲＩ？、Ｒ°１７及びＺは上で記載の
ものと同じ意味を有する） の化合物から選ばれた式（ｎ）の化合物に次式（ＩＩＩ
） （ここでＰは上で記載のものと同じ意味を何する） の化合物を中性溶媒中で塩基の存在下に作用させて式（
Ｉ）の化合物を得、そして要すれば２がアルケニレン又
はアルキニレン基であるときは式（Ｉ）の化合物を部分
又は完全水素化反応に付し、所望ならば式（Ｉ）の化合
物に酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とする
。式（１）の化合物は、Ｘが塩素、臭素又はよう素であ
る式（ＩＩ　ａｔの化合物が式（■ｂ）の化合物のうち
から進ばれる式（ｒｆ）の化合物を使用し、例えばジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン
、アセトニトリル、エチルエーテル又はアセトンのよう
な中性溶媒中で１例えばアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩（好ましくは炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウム
）、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン
のような塩基の存在下で実施することｔこよって得られ
る。

要すれば、アルキニレン又はアルケニレン基Ｚを含有す
る式（Ｉ）の得られた化合物は、アルケニレン又はアル
キレン基Ｚを有する式（Ｉ）の化合物を得るために、活
性炭又は硫酸バリウムに担持したパラジウムの存在下に
、トリエチルアミンの仔在又は不存在下で水素を使用し
て部分又は完全水素化反応に付される。

また、本発明の主題は、Ｒ２及びＲ’ｔがそれぞれ水素
原子を表わし、Ｒｌ？がヒドロキシル基でありかつＲ’
ｌ？が基 である式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法であって１
次式（■゛） Ｈ （ここでＸはハロゲン原子であり、Ｒ１＋、波線及びＺ
は前記と同じ意味を有し、Ｋは３位置のケトン官能基の
保護基を表わす）の化合物に次式（ここでＰは前記と同
じ意味を有する）の化合物を作用させ、次いで、得られ
た次式０Ｈ の化合物に３−ケトーΔ４−官能基をｔ１離化できる脱
水−加水分解反応に付しくこの反応は、Ｚがアルキニレ
ン又はアルケニレン基であるときは随意としての部分又
は完全水素化反応よりも先行しても又は後続させてもよ
い）、所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用
させて対応する塩を得ることを特徴とする別法にある。

上記の別法によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（■°）
の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を前記と同じ操作条件
下で反応させ、次いで例λば塩酸を作用させることによ
り３−ケトーΔ４−官能基を遊離化させることによって
得られる。要すれば、得られた式（１）の化合物又は基
にの脱保護部の式（ＸＶ）の化合物は、アルケニレン又
はアルキレン基２を有する式（Ｉ）の化合物を得るため
に前記と同じ条件下で達成される部分又は完全水素化反
応に付される。

本発明の製造法及び別法の好ましい具体例においては、
式（ｎ）の化合物は式（ＩＩ　ａｌの化合物、即ち１７
α−（３−ブロム−１−プロピニル）−１１８−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７８−ヒドロキシ−
４，９−エストラジェン−３−オンであり、 式（■°）の化合物は３．３−エタンジイルビスオキシ
）−１７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−１１８
−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル１−５α、１１β
−ジヒドロキシ−９−ニストレンであり（これらは後記
する）。

中性溶媒はアセトンであり、 塩基は炭酸カリウムであり、 式（０１）の化合物は、 ・２．４−ビス（ｌ−ピロリジニル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリミジン： 又は ・Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラエチル−６−（１−ピペ
ラジニル）−２，５−ピリジンジアミン：（これは国際
特許出願Ｗ０　８７１０１．７０６号に記載された製造
方法に従って得ることができる）、 ・Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラエチル−６−（１−ピペ
ラジニル）−２，３−ピリジンジアミン：ＣＨ。

（これは間違って命名されているが、国際特許出願Ｗ０
　８７１０１．７０６号に記載された製造方法に従って
得ることができる） ＣＨ３ （これは本出願人による本願と同日付けの特許出願（１
）（仏国特許出願第８９−０３７４０号の優先権主張）
に記載されており、その製造は下記の実験の項に記載す
る。この化合物は、記載されていることとは反対に、国
際特許出願ＷＯ８７１０１，７０６号に記載された方法
に従って得ることができない） のいずれかである。

本発明に従う式（１）の化合物は、周知の方法によって
塩の状態で得ることができ、この方法は式（【）の化合
物を前記した酸よりなる群がら選ばれる無機又は有機酸
と反応させることからなる。

式（１）の化合物並びにそれらの塩は有益な薬理学的特
性、特に、例えば腎臓及び心臓並びにより特定的には脳
及びを髄における組織脂質の過酸化の抑止による酸化防
止活性を示す０式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩はま
た、脳又はを髄のような脳組織の脂質の過酸化に関連し
た急性中毒において解毒性をも示す。

式（１）の化合物並びにそれらの塩はさらに。

例λばアラキドン酸誘導体によって媒介される急性炎症
現象において有益な抗炎症活性をも示す。

これらの特性がこれら化合物を治療に用いることを正当
化する。

従って、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合
物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩にある。

本発明の薬剤の中では、より特定的には、実施例の例１
〜６の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩
があげられる。

本発明に従う薬剤は、外傷後の生物学的障害の治療に用
いることができる。外傷とは、脂質過酸化物の発生を伴
う組織の損傷を意味するものとする。この組織の損傷は
種々の要因１例えば挫傷、特に局部的出血を伴ない又は
伴なわない脳挫傷のような物理的要因或いは抗腫瘍化学
療法に用いられるもの（例えばアドリアマイシン）又は
癌免疫療法に用いられるもの（例えばＩＬ−２若しくは
ＴＮＦ）のような化学的要因によってもたらされること
がある。

これらは大脳虚血の治療、特に大脳梗塞症の治療及びそ
の再発防止に、或は化学療法若しくは免疫療法又はこれ
ら２つの組合せ療法によってもたらされる薬中毒の治療
において特に有益である。

さらに、これらは、炎症反応の治療に用いることができ
る。これらは、例えば浮腫、皮膚病、そう痒症、各種の
形の湿疹及び日光紅斑のような局部的炎症反応の治療或
いは急性炎症性疾患又は慢性炎症性疾患、例えばリウマ
チ様関節炎、乾爾若しくは多発性硬化症の治療において
有益である。

本発明の薬剤は、経口で、非経口で（例えば筋肉内、関
節内、若しくは鞘内注射、及び好ましくは一度に大量の
若しくは連続潅流による静脈内注射によって）又は皮膚
若しくは粘膜への局所適用によって局部的に投与するこ
とができる。

本発明は、上記の少なくとも１種の薬剤を活性成分とし
て含有する製薬組成物をも包含する。

この製薬組成物は慣用の方法に従って製造される。活性
成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例
えばタルク、澱粉、水性又は非水性ビヒクル、動物性又
は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類
、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配
合することができる。

式（Ｉ）の化合物の塩（これはより水溶性である）は好
ましくは静脈内注射用の水性処方物用に用いられる。

適切な薬量、頻度及び治療期間は、選択したアミノステ
ロイド及び投与経路に依存するが、特に治療すべき患者
及び病状の重さに応じて変化する。この薬量は、静脈内
又は筋肉内経路で０．０２〜１００　Ｂ／　ｋｇ／日の
範囲、好ましくは０．０１〜１　ｓｇ／　ｋｇ７日の範
囲であることができ、さらに適宜に１日数回繰返して投
与することができる。

出発物質として使用される式（ＩＩ）の化合物は°、１
９−ツルー３−ケトステロイドのハロゲン化誘導体であ
って、新規な化合物であり、したがって本発明の主題は
また新規化合物としての式（ｎ）の化合物にある。

本発明の製造法の出発物質として使用される式（ＩＩ　
ａｔの化合物は、その実施例を後記の実験の部に示す操
作に従って製造される。

一般的にいって、式（ＩＩ　ａｌの化合物は、下記の反
応に従って製造することができる。

即ち、仏国特許第２．４３３．５３６号に記載の方法に
従って１次式（■） Ｈ−Ｚ−ＣＨ，−ＯＲ（ＩＶ） （ここでＺは上で示した意味を有し、Ｒは水素原子又は
アルコール官能基の保護基を表わす）の化合物のイチウ
ム誘導体を次式（Ｖ）ＯＨ （ここでＲ１１及び波線は上で述べた意味を有し、Ｋは
３位置のケトン官能基の保護基（例えば環状アセタール
）である） のステロイドと反応させて次式（Ｖｌ）の化合物を得、
所望ならばこの化合物に、そのアルコール官能基を一時
的に保護した後に、メチル化剤を作用させて次式（■） ＯＨ の化合物を得、この化合物に３−ケトーΔ４−官能基及
び要すればアルコール官能基を遊離化できる脱水−加水
分解剤を作用させて次式（ＶＵ）（ここで置換基Ｒ２及
びＲ’ｚの少なくとも１個はメチル基を表わす） の化合物を得１０次いで式（■）又は（■）の化合物に
ハロゲン化剤を作用させて、ＲＩｔがヒドロキシル基を
表わす式（ＩＩ　ａｌの化合物に相当する化合物を得る
。

次いで、上で得られた化合物には、所望ならば、例えば
仏国特許第２．４３３．５３６号に記載の方法に従って
エステル化剤を反応させることができ、これにより１７
位置のみにアシル基が導入される。

前記の方法を実施するのに必要な式（Ｖ）の化合物は対
応するΔ９・”−５（１０）−エポキシステロイド（こ
れは既知の化合物であって、例えばヨーロッパ特許第０
．０５７．１１５号に記載されている）から得られる１
７−ケトステロイドである。

１３位置にα−配置のメチル基を有する式（Ｖ）のステ
ロイドはヨーロッパ特許第１２９゜４９９号に記載の方
法に従って、１３β−配置を持つ１７−ケトステロイド
から製造される。

Ｒ２及びＲ’ａがメチル基を表わす式（■）のステロイ
ドは、仏国特許第２．５２８．４３４号に記載の方法に
従って対応する式（■）のステロイドから製造される。

本発明の方法の出発物質として使用する式（ＩＩ　ｂｌ
の化合物は、１９−ツルー３−ケト−２１−ハロステロ
イドであって、このものは、−射的にいえば、当業者に
周知の方法に従って又は例えば国際特許出願Ｗ０　８７
１０１．７０６号に記載の方法に従って対応する２１−
ヒドロキシル化ステロイドから製造することができる。

１００位置に水素原子又はヒドロキシル基を有する１９
−ツルー３−ケト−２１−ヒドロキシル化ステロイドは
既知のステロイドであるか又はその製造が例えば仏国特
許第２．５２８．４３４号又はヨーロッパ特許第１２９
．４９９号に記載のように当業者に知られたステロイド
である。また、これらは、例えば、仏国特許第２．４６
２．４４５号又は同２．４９８゜６０７号に記載の方法
を使用して対応する１７−ケトステロイドから製造する
こと°ができる。この１７−ケトステロイド自体は１例
えば仏国特許第２、５２２．３２８号及びヨーロッパ特
許第１０４゜３８７号に記載された既知の化合物である
。

出発物質として使用される式（■°）の化合物は、ブロ
ックされた１９−ツルー３−ケトステロイドのハロゲン
化された誘導体であって、新規な化合物であり、したが
って本発明の主題はまた新規工業用化合物としての式（
■°）の化合物にある。

本発明の方法の出発物質として使用される式（■゛）の
化合物は、その実施例を後記の実験の部に示す操作によ
って製造される。−射的にいえば、それらは、Ｒが水素
原子である式（■）の化合物にハロゲン化剤を作用させ
ることにより得られる。

本発明の式（ＩＩ）及び（■°）の好ましい新規化合物
のうちでも、その製造を後記の実験の部に示す化合物、
即ち、 １７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−ｉｔβ−［
４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７８−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジェン−３−オン、 ３．３−（エタンジイルビスオキシ）−１７α−（３−
ブロム−１−プロピニル）−１１β−［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−５α、１７β−ジヒドロキシ−９
−ニストレン があげられる。

式（ＸＶ）の化合物は新規な中間体化合物であり、した
がって本発明の主題はまた新規な工業用化合物としての
式（ＸＶ）の化合物にある。

本発明の方法のための出発物質として用いられる式（ｒ
ＩＩ）においてＰが非置換又は−置換基である化合物並
びに式（ＩＩＩ）においてＰが二置換基、例えば２．６
−（二置換）−４−ピリミジニル基、例えば２．６−ビ
ス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル基： 又は５．６−（二置換）−２−ピリミジニル基、例えば
５．６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基： である化合物は１国際特許出願ＷＯ８７１０１゜７０６
号に従って製造される。

これに対して、式（ＩＩＩ）において、Ｐが３．６（二
置換）−２−ピリジル基、例えば３．６−ビス（ジエチ
ルアミノ）−２−ピリジル基：に記載されたようにして
製造される。その手順に従った製造例を下記の実験の項
に与える。

式（ｍ）の化合物は次のようにして製造することができ
る。

次式（［Ｘ） （ここでＲｏはアミノ官能基の保護基、例えばアセチル
基を表わす） の化合物を次式（Ｘ） である化合物は新規物質であり、これらは本出願人によ
る本出願と同日付けの特許出願（１）（仏国特許出願第
８９１０３．７４０号の優先権主張）（ここでＨａｌは
ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わす） の化合物と反応させて次式（ＸＴ） の化合物を得。

この化合物を次式（ＸＩＩ） （ここでＲｌｏ及びＲ２，゛は、 ・それぞれＲ１１及びＲａ’について前記特許出願（１
）に記載された意味を持つか、 成るいは ・・一方がアミン官能基を保護する１価の基、例えばベ
ンジル基若しくはトリチル基を表わし且つ他方が水素原
子を表わすか。

又は ・ＲＩＢとＲｌｏとが一緒になって２価の保護基を表わ
す（例えばＲｌｏ及びＲｌｆｉｏがそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって２．５−ジメチルビロールを
形成する）か のいずれかであるようなものであるか のいずれかである） の化合物と反応させて次式（Ｘｌｌｌ）の化合物を得、 この化合物を水素化反応させて次式（ＸＩＶ）の化合物
を得、 所望ならばこの化合物に ａｌｌ又は２当量のＲＡ又はＲＡ’（これらについては
前記特許出願（１）を参照されたい）のモノハロゲン化
誘導体を作用させて次式（ＸＩＶ’１（ここでＲＡｌ及
びＲＡ、’は、一方が水素原子を表　わし且つ他方がア
ルキル基を表わすか、又はＲＡｌ及びＲＡｌｏの両方が
同じアルキル基を表わす　かのいずれかである） の化合物を得るか、 ｂｌ　ＲＡ又はＲＡｏのモノハロゲン化誘導体を作用さ
せ、次いでＲＡ□又はＲＡのモノハロゲン化誘導体を作
用させて次式（ＸＩＶ”） （ここでＲＡ□及びＲａｇ’は異なるアルキル基を表わ
す） の化合物を得るか、 成るいは ｃｌｌ〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよいブタン又はペンタンのジハロゲン化誘導体を
作用させて次式（順′″）（ここでＲＡ３及びＲＡ３°
はそれらが結合している原子と一緒になって三員又は六
員の複素環を形成する） の化合物を得１ 、＝しらの式（ＸＩＶＩ、（ＸＩＶ’１．（ＸＩＶ”ｌ
及び（ＸＩＶ’″）の化合物に基Ｒ°の脱保護反応並び
に要すれば基Ｒ１８及び（又は）Ｒ１８°の脱保護反応
させて式（＋１　）の対応する化合物を得る。

本発明の式（［）の好ましい新規化合物の中では、下記
の実験の項に製造を与えた化合物、即ちＮ、Ｎ、Ｎ’、
Ｎ’−テトラエチル−６−（ｌ−ピペラジニル）−２，
５−ピリジンジアミンを挙げることができる。この化合
物は、前記したように、国際特許出願Ｗ０　８７１０１
．７０６号に記載された製造に従って得ることができな
い。また、式（ＩＩＩ）の化合物、即ちＮ、Ｎ’−ジビ
ロリジニル−６−（１−ピペラジニル）−２゜５−ピリ
ジンジアミンを挙げることもできる。

〔実施例１ 以下の実施例は本発明を限定することな（例示するもの
である。

聚産亘ユニ１７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−
１１８−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β
−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン−３−オン ６００ｍｇの１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］−１７β−ヒドロキシ−１７α（３−ヒドロキシ−
１−プロピニル）−４，９−エストラジェン−３−オン
（仏国特許第２．５６６．７７９号に記載）を４９１ｍ
ｇの四臭化炭素とともに６−の塩化メチレンに溶解゛す
る。この溶液を−ｌＯ℃に冷却する。次いで、５３１ｍ
ｇのトリフェニルホスフィンを３−の塩化メチレンに溶
解してなる溶液を滴下する。この混合物を一１０℃で２
０分間かきまぜる。次いでこれをさらに処理することな
く１５ｇのシリカのカラム上に置き、カラムを５０：５
０石油エーテル（ｂｐ４０〜７０℃）／酢酸エチル混合
物で溶離する。３８４ＩＩＩｇの純臭素化生成物を結晶
化した固体として集めた。

聚亘■ユニ３．３　　　（エタンジイルビスオキシ）−
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
３−ブロム−１−プロピニル）−９−ニストレン−５α
、１７β−ジオール ａ１３．３−（エタンジイルビスオキシ）−１１β−（
ジメチルアミノフェニル）−１７α−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−９−ニストレンこの操作は、仏国
特許第２．５６６．７７９号の実施例１の最初の部分に
おけるようにして、プロパルギルアルコールと３．３−
（エタンジイルビスオキシ）−１１０−（４−ジメチル
アミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−９−ニストレン
−１７オンより出発して実施する。

ｂ）３．３−（エタンジイルビスオキシ）−１１０−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（３−ブロム
−１−プロピニル）−９−ニストレン−５α、１７β−
ジオール この操作は、製造例１におけるようにして、４ｇの工程
ａ）で得た化合物より出発して実施する。

得られた油状物はさらに処理することなく例６で使用す
る。

聚亘■ユニ　Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−テトラエチル−６
−（１−ピペラジニル）−２，５−ピリジンジアミン ＴＪｉＡ：　１−アセチル−４−［６−（ジエチルアミ
ノ）−３−ニトロ−２−ピリジル１ピペラジン５１．２
２ｇのＮ−アセチルピペラジンを２００ＣＩｌ！のアセ
トニトリルに溶解してなる溶液を、０℃において５０分
かけ、で、７８ｇの２．６−ジクロル−３−ニトロピリ
ジンと６００Ｃ１１３のアセトニトリルと６６．３ｇの
炭酸カリウムとの混合物に添加した。この混合物を室温
に戻し、１時間１５分間攪拌した。無機塩をン戸別し、
炉液にｌ　８０　ｃ＋ｗ”のＮ、Ｎ−ジエチルアミン及
び７６ｇの炭酸カリウムを添加し、この混合物を１時間
１５分間加熱還流し、冷却した後に無機塩を炉別し、炉
液を減圧下で蒸発乾固させ、残留物（１６６，９ｇ）を
２００　ｃ＋ｗ”の酢酸エチル中で再結晶して、８７．
４ｇの所期化合物が得られた。ＭＰ１２０℃。

二丘Ｂ　：　Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−テトラエチル−６
−（ｌ−ピペラジニル）−２，５−ピリジンジアミン７
０ｇの工程Ａで得られた化合物と１５００ｃｌ１３のメ
タノールと６１．５ｃｍ”のアセトアルデヒドとｌｏｇ
の１０％パラジウム含有活性炭との混合物を２５℃にお
いて最大圧力１２５０ミリバールで水素化させた。約２
０２の水素を吸収させ、触媒を炉別し、炉液を減圧下で
蒸発乾固させた。

残留物（８９，８ｇ）を５００Ｃ１１３のｎ−プロピル
アルコールと９１．３ｇの水酸化カリウムペレヅトの溶
液で溶解し、この混合物を３時間加熱還流した。冷却し
た溶液をｌＪ２の水冷水中に注入し、生成物を塩化メチ
レンで抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥させ、ｉ濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。

残留物（５８，９ｇ）をシリカを用いたクロマトグラフ
ィー〔溶離剤は塩化メチレン／メタノール／アンモニア
溶液（９５：５：０．５））にかけた、４８．３５ｇの
所期化合物が得られ、この化合物をさらに処理すること
なく使用した。

分所：　Ｃ，７Ｈ１１Ｎ　Ｓ 計算値＝Ｃ％　６６．８４、　　Ｈ％　１０．２３、Ｎ
％　　２２．９３ 実測値二〇％　６６．９、　　Ｈ％　１Ｏ９５、Ｎ％　
　２２．６ ＬＬ　＋　ｔ　ｉβ−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］−１７α−［３−（４−［２，６−ビス（１−ピロ
リジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル）
−１−プロピニル］　−１７８−ヒドロキシ−４，９−
エストラジェン−３−オン７．９８ｇの１７α−（３−
ブロム−１−プロピニル）−１１β−〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジェン−３−オン（製造例１に従って得た）を１
００ＣＩＩ＋３のアセトンに溶解してなる溶液に４、７
７　ｇの炭酸カリウム、次いで９．４９ｇの２．４−ビ
ス（１−ピロリジニル）−６−（Ｌ−ピペラジニル）ピ
リミジン（国際特許出願ＷＯ８７１０１，７０６号に従
って製造した）を添加し、この混合物を室温で２時間撹
拌し、反応媒体を水で希釈する。生成物を塩化メチレン
で抽出し、有機相を減圧下に乾燥させる。乾燥抽出物を
シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤は酢酸エチル
／シクロヘキサン（８：　２）　）。６．１２　ｇの所
望化合物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（
溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン／イソプロパツー
ル（８０：２０：４１Ｌ、５．５ｇの所望化合物を得た
。

（ａｌ　、　＝＋　１０３．５°±３°　（Ｃ＝０．５
％、ＥｔＯ）ｌ）。

立置：Ｃ，，Ｈ，，Ｏ□Ｎ７ 計算値：０％　７４．０４、　Ｈ％　８．１５、Ｎ％　
１３．４３゜ 実測値＝Ｃ％　７４．１、　　Ｈ％　８．２、Ｎ％　１
３．２゜ ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｌｌ １：　１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−
１７α−［３−（４−［２，６−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−
プロピニル］−１７８−ヒドロキシ−４，９−エストラ
ジェン−３−オンメタンスルホン酸塩 ２．５７ｇの例１で得た化合物を３０ｃ＋ｏ３の酢酸エ
チルに滴解してなる溶液に１１．６ｃｍ’の０．３Ｍメ
タンスルホン酸の酢酸エチル溶液をゆっくりと添加する
。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を２Ｃ１１３のエタ
ノールで溶解し、得られた溶液に１００１１３のイソプ
ロピルエーテルを添加する。混合物を３０分間撹拌し、
所期生成物（２，７４ｇ）を得た。後者の生成物の２．
４２５ｇを７．５ｃｍ３の塩化メチレンに溶解し、４０
ｃｃのイソプロピルエーテルをゆっくりと添加すること
により沈殿させることにより結晶化する。２．１４ｇの
所望化合物を得た。Ｍｐ−１９４℃。

ｌ：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＳＯ。

計算値：０％　６６．８８、 Ｎ％　１１．８７、 実測値：０％　６６．５、 Ｎ％　１１．７゜ ＩＲスペクトル（ＣＨ，ＣＩ＋ ７．６９． ３．８８゜ ７．６． ４．８゜ １１％ ８％ Ｈ％ ８％ ［ｆｉ　：　ｌ　ｌβ−〔４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル１−１７α−［３−＋　４−　［５，６−ビス（ジ
エチルアミノ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル）
−１−プロピニル１−１７３−ヒドロキシー４．９−エ
ストラジェン−３−オン ２．１６　ｇの１７α−（３−ブロム−１−プロピニル
）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１
７８−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン−３−オン
（製造例１に従って得た）、４０ｃｃのアセトン、２．
７ｇのＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−テトラエチル−６−（１
−ピペラジニル）−２，３−ピリジンジアミン（国際特
許出願ＷＯ８７１０１゜７０６号に従って製造した）及
び１．２７ｇの炭酸カリウムを室温で１時間攪拌する。

この混合物を？濾過し、炉液を減圧下に濃縮乾固し、残
留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤は酢酸
エチル／シクロヘキサン（８：２））。２．９ｇの所望
化合物を得た。

［ａｌｏ＝＋９３°±３°　（Ｃ＝　０．５％、ＥｔＯ
Ｈ）。

庄逝：　Ｃｎ１ｌ）１６４Ｎ　８０　ｚ計算値：０％　
７５．３７、　Ｈ％　８．８０、Ｎ％　１１．４６゜ 実測値二〇％　７５．６、　　Ｈ％　８．９、Ｎ％ ｌ　２．２゜ ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ、） 　Ｈ ３６００ｃｍ−’ 芳香族　　　　　　　　　　１５１８ｃｎ＋（Ｆｌ≠−
くｊ ｔ１！３Ａ：１７α−［３−（４−［３，６−ビス（ジ
エチルアミノ）−２−ピリジル１−１−ピペラジニル）
−１−プロピニル］−１１Ｂ−［４−（ジメチルアミノ
）フェニル］　−１７Ｂ−ヒドロキシ−４，９−エスト
ラジェン−３−オン ３．４２ｇの１７α−（３−ブロム−１−プロピニル）
−１１８−〔４−（ジメチルアミノ）フェニルＪ−１７
８−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン−３−オン（
製造例１に従って得た）及び４．２９ｇのＮ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−２
，５−ピリジンジアミン（本出願人による本願と同日付
けの特許出願（１）に従って製造した。また、製造例３
の工程Ｂに従って得た）より出発して、例１におけるよ
うに操作する。２．１８　ｇの所望化合物を得た。

［α］。＝＋５９°±２．５°　（Ｃ＝０．５％、Ｅｔ
ＯＨ）。

水量：　Ｃ−ａＨａ４Ｎ　ｓ　Ｏｎ 計算値二〇％　７５．３７、　Ｈ％　８．８０　。

Ｎ％　１１．４６゜ 実測値＝Ｃ％　７５．５、　　Ｈ％　８．９、Ｎ％　１
１．６゜ ＩＲスペ°クトル（ＣＨＣｌ３） ＯＨ３６００ｃｍ−’ ジェノン　　　１６５’４　ｃｍ− １６１１ｃｍ− 乳二：１７α−［３−（４−［２，６−ビス（１ピロリ
ジニル）−４−ピリミジニル１−１−ピペラジニル）−
１−プロペニル］−１１β−［４（ジメチルアミノ）フ
ェニル］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジェ
ン−３−オン２．２ｇの例２で得た化合物、１４０　ｃ
ｍ３のエタノール、３　ｃｍ”のトリエチルアミン及び
０．２ｇのパラジウム担持硫黄バリウム（含有量１０％
）の混合物を１２６１　ｍｍＨｇの圧力下で４時間水素
化する。次いで触媒を濾過し、洗浄し、溶媒を減圧下に
留去する。２．５ｇの黄色発泡体を得た。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン
（８：２）と２％のイソプロパツル）することにより精
製した後、所望化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｉｓ） 共役ケトン　　　　　　　　１６５４ｃｍ複素芳香族　
　　　　　　　１６１２ｃｒ＠−芳香族 ＋５６３ｃｒＱ １５５５ｃｍ− ５１８ｃｍ ＵＶスペクトル ｋｌ　　　ＥｔＯＨ中 Ｗａｘ　２３３ｎｍ／Ｅ’　＝７２６／Ｅ＝５３１００
Ｍａｘ　２８８ｎｍ／Ｅ’　＝３８７／Ｅ＝２８３００
Ｉｎｆ、　２６０．３０５．３３０゜ ２１　　Ｅｔ　ＯＨ／ＨＣｒ　（０，１Ｎ）中Ｗａｘ　
２４４ｎｍ／Ｅ’　＝４４６／ｃ＝３２６００Ｍａｘ　
３００ｎｍ／Ｅ’　＝５４３／ε＝３９７００１ｎｆ、
　２１８　ｎｍ 鯉ｌ：１７α−［３−（４−［２，６−ビス（１−ピロ
リジニル）−４−ピリミジニル１−１−ピペラジニルシ
ー１−プロピル］−１１０−〔４−（ジメチルアミノ）
フェニル１−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
ェン−３−オン工程Ａ：１７α−［３−（４−［２，６
−ビス（１ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−
ピペラジニル）−１−プロピニル１−１１Ｂ−［４−（
ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−（エタンジイル
ビスオキシ）−９−ニストレン−５α。

１７β−ジオール 例１に記数の条件下に３．５４　ｇの２．４−ビス（１
−ピロリジニル）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジ
ンを３．３−（エタンジイルビスオキシ）−１１８−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７（２−（３−ブロ
ム−１−プロピニル）−９−ニストレン−５α、１７β
−ジオール（製造例２に従って４ｇの対応する１７α−
（３−ヒドロキシ−■−プロピニル）化合物から製造し
た）と反応させ、５．２６ｇの所期化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ、１ 共役系　　　　　　　１５６６　ｃｍ−’　（ｍａｘ）
１５４４ｃｍ−’　（肩） 二丘上：１７α−［３−（４−［２，４−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル
）−１−プロピル〕−１１β−〔４−（ジメチルアミノ
）フェニル）−３，３−（エタンジイルビスオキシ）−
９−ニストレン−５α。

１７β−ジオール ５、２６　ｇの工程Ａで得た化合物、２５０ｃ１１３の
エタノール及び２ｇのパラジウム担持硫黄バリウム（含
有ｆｆ１ｌｏ％）の混合物を１２５０ｍ＋ａＨｇで３時
間水素化せしめ、次いで２ｇの触媒を添加し、水素化を
さらに２時間続ける。濾過し、精製した後、５．１７　
ｇの所期化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ３１ ０８　　　　　　　　３６１６ｃｍ 芳香族　　　　　　　１５６４ｃｍ− １５５４ｃｍ− １５１８ｃｍ−’ １４６９ｃｍ− 工程Ｃ：１７α−〔３〜＋４−［２，６−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル
）−１−プロピル］−１１０−［４−（ジメチルアミノ
）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラ
ジェン−３−オン５、１７　ｇの工程Ｂで得た化合物を
１００ｃｍ３のエタノール及び１０ｃａ＋’の塩酸中で
室温で撹拌する。中和し、乾燥し、精製し、次いで通常
の条件でシリカで濾過した後、１．９４ｇの所期化合物
を得た。

［ａ　］　ｏ　＝　＋　１０８”　±３°　（Ｃ＝０．
４５％。

Ｅｔ　ＯＨ）。

ＩＲスペクトルでＣＨＣ１，１ ジエノン　　　　　　　１６５４ｃｍ ａｔ　ｌ］脳ホモジネート物中で 若しくは ２）ラットの肝臓のミクロソーム中で 硫酸第一鉄によって非酵素的に 又は ｂ）　ラットの肝臓のミクロソーム中でＮＡＤＰＨ及び
四塩化炭素によって酵素的に 引き起された脂質の過酸化を評価するマロンジアルデヒ
ド（ＭＤＡ）生成試験によって酸化防止活性を生体外で
試験する。

１、　１ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　、　　２６２（１９８７）、１０４３８
〜１０４４０に記載された条件に従ってｐＨ７，４のク
レブス（Ｋｒｅｂｓｌ　緩衝液中で調整されたＳＤ種ク
ラット２００ｇ）の脳の１０倍（Ｖ／Ｖ）希釈されたホ
モジネート物についてＭＤＡの生成を測定する。ホモジ
ネート物ｌ−を、アルゴンでガス抜きした水にその場で
調製した硫酸第一鉄を溶解してなる溶液（最終２００μ
Ｍ）２５μ２を添加した後に、被検化合物を含有する又
は含有しないエタノール又は水又はエタノールと水との
混合物（この逼択は被検化合物に存在する）２５μ２の
存在下で３７℃において６０分間インキュベートした。

インキュベートされた混合物０．２５−を取り出し、１
％濃度の燐酸１．５−、デフェロキサミン（登録商標ｒ
ＤｅｓｆｅｒａｌＪチバ・ガイギー社製１２００ｕモル
を含有する水溶液０．２５　ａｉ、エタノール中８．７
　ｍｇ／−の濃度のｔ−ブチル化ヒドロキシトルエン（
ＢＩＴ）１０μｉ及び水中０．６％濃度のチオバルビッ
ル酸（ＴＢＡ）０．５ｍｌを添加した。この混合物を１
００℃に４５分間加熱し、冷却し、ｎ−ブチルアルコー
ル４−を添加し、この混合物を４０Ｏｒｐｍで１５分間
遠心分離し１次いで上層部分のＯＤを５３５ｎｍで読み
とった。Ｆｅ”の不在下にブランク試験用反応物を同じ
条件下でインキュベートした。抑止率（％）を次のよう
に計算した。

抑□率（、）＝　　化合５″存在″＝ｒｏｏｐ化合物の
不在下でのＯＤ 結果：抑止率（％） １．２ Ｓ、Ｄ種うット（２００ｇ）の肝臓ホモジネート物のシ
ョｔｆＭ緩衝液中１００．０００Ｇにおいて沈降した両
分から調製された肝臓のミクロソームについてＭＤＡの
生成を測定する。ここで、上記ホモジネート物のｐＨ７
，４の１００ｍＭピロ燐酸ナトリウム緩衝液中１００．
０ＯＯＧにおいても不溶性である両分を用い、これをグ
リセリン２０％を含有するｐＨ７，４の１００ｍＭ燐酸
ナトリウム緩衝液中でホモジネートし、次いで一８０℃
で貯蔵する。

このミクロソームをトリス（Ｔｒｉｓｌ　１ｍｍ液液そ
の場で調製した硫酸第一鉄を溶解してなる溶液（最終６
μＭ）２５０ｕｆ２を添加した後に、トリス緩衝液（Ｈ
ＣＩ　　３５ｍＭ、ＫＣＩ　　Ｏ，１Ｍ、ｐＨ７，４）
、蛋白ミクロソーム１ｍｇ、被検化合物を含有し又は含
有しないエタノール５μ２及びトリス緩衝液にアスコル
ビン酸塩を溶解してなる溶液（最終０．５ｍＭ）２５０
ｕｊ２を含有する１ｆｌｉ中で３７℃において１５分間
インキュベートした。

チオバルビッル酸０．４％を含有する０、　２５　Ｍ塩
酸に溶解したＩＭ）リクロル酢酸溶液２ｍｌを添加する
ことによって反応を停止させた。この混合物を８５℃に
２５分間加熱し、冷却し、３５０Ｏｒｐ慣において１５
分間遠心分離し、次いで上層部分のＯＤを５３５ｎｎ＋
で読みとった。Ｆｅ”＋の不在下にブランク試験用反応
を同時に実施した。前記のようにして抑止率（％）を計
算した。

結果：抑止率（％） 従って評定を実施した。

結果：抑止率（％） ２　。

フェニルバルビタール（３回の腹腔的注射で８０　ｍｇ
／　ｋｇ）で予備処理したラットの肝臓のミクロソーム
（前記のようにして調製）についてＭＤＡの生成を測定
する。このミクロソームを、燐酸塩緩衝液にＮＡＤＰＨ
を溶解してなる溶液（最終１ｍＭ）５０ｕｆｆを添加し
た後に、ｐＨ７，４の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液、蛋白ミク
ロソームＩＩＩＩｇ、被検化合物を含有し又は含有しな
いエタノール５με及び四塩化炭素（最終５．５ｍＭ）
５ＬＬＩ２を含有するｌ−中で３７℃で１５分間インキ
ュベートした。反応を停止させ、次いで前記の条件に脂
質の過酸化を伴う中毒を起させた後の解毒活性を、ニト
リロ三酢酸第二鉄（ＮＴＡ−Ｆｅ”°）中毒によりラッ
トで生ずる死亡率を測定することによって試験した。

ＮＴＡ−Ｆｅ”錯体の溶液をその場で調製し、これをご
ま油に懸濁させ、体重が約２００ｇの断食させてないウ
ィスタ一種の雄ラットに体重１ｋｇ当り５．ｌＯ又は１
５ｍｇの鉄の量で腹腔的注射した。

１５　ｗａｇ／　ｋｇの毒を注射する３０分前に被検化
合物を５　ｍｇ／　ｋｇの量で予め腹腔的注射したラッ
トの生存率を決定した。

毒だけで処理した動物はいずれも４時間後には生存しな
かったのに対して、例２で得た化合物で予め処理した動
物の２０％は１５日後でも生存した。

ｌ１１１ｉ遺」Ｌ瓦葺 Ｍ、Ｊ、ジ・マルチノらによって報告（ｒＡｇｅｎｔｓ
ａｎｄ　ＡｃｔｉｏｎｓＪ、１９８７．２１　３／４３
０３）されたアラキドン酸で誘発された足底浮腫の試験
により抗浮腫活性を測定することによって生体内で抗炎
症活性を評価する。

実験動物は体重１５０〜１７０ｇのスプラグ・ドーリ−
３ＰＦ種の雄ラット（Ｉｆｆａ　（：ｒｅｄｏ）である
。

この試験は、１６時間断食させた体重１３０〜１５０ｇ
の８匹ずつの群の雄ラットについて実施する。アラキド
ン酸を０．１−の容量で０．２　ａ＋ｇの薬量で一方の
後脚の足底塵膜の下に注射した。アラキドン酸の注射に
前及び１時間後に水式容積計を用いて脚の容積を測定し
た。これら２回の容積の差が炎症の度合を表わす、アラ
キドン酸を注射するのと同時に動物を被検化合物で又は
ビヒクルのみで処理した。

被検化合物は、０．５％メチルセルロース中に懸濁させ
た後に４ｓｇ／ｋｇの容量で経口投与した。全ての実験
は、参照用物質として０．５　ｒａｇ／　ｋＨの薬量で
デキサメタシンを経口投与して実施した。

結果は、種々の薬量で投与された被検化合物の存在下又
は不在下におけるアラキドン酸（ＡＡ）の注射の１時間
後の脚の容積の変化として表わす。

結果の統計的解釈は、ダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ　）
試験（”　ｐ＜ｏ、ｏｓ−”ｐ＜ｏ、ｏ　１）に従って
又はマン・ホ４’ｌトニー（Ｍａｎｎ＝４ｈｉｔｎｅｙ
）試験（・　ｐ＜ｏ、ｏｓ−・・ｐ＜０．０１）に従っ
て実施した。

経口投与した各薬量について、被検化合物による浮腫の
抑止率を対照例と比較して計算した。

例３の化合物は低薬量において有意義な抗炎症活性を示
す。

同じ実験条件下でデキサメタシンは０．５　ｍｇ／　ｋ
ｇの薬量で３０〜４０％の浮腫抑止率をもたらす。

ゝくムメ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿２及びＲ′＿２は、同一又は異なってい
   てよく、水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ＿１＿１は、１〜１８個の炭素原子を含有し、場合に
   より１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有し得る有機基
   を表わし、そして１１位置の炭素原子に直接隣接してい
   る原子は炭素原子であり、 １３及び１７位置の波線は、１３位置のメチル基がα−
   配向しているときは置換基Ｒ＿１＿７がα−配置にあり
   かつ置換基Ｒ′＿１＿７がβ−配置にあること及び１３
   位置のメチル基がβ−配向しているときは置換基Ｒ＿１
   ＿７がβ−配置にありかつ置換基Ｒ′＿１＿７がα−配
   置にあることを示し、 Ｒ＿１＿７及びＲ′＿１＿７は、 ａ）Ｒ＿１＿７がヒドロキシル基又は１〜１８個の炭素
   原子を含有する有機カルボン酸から誘導されるアシルオ
   キシ基でありかつＲ′＿１＿７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＺは単結合、１〜５個の炭素原子を含有するア
   ルキレン基又は２〜５個の炭素原子を含有するアルケニ
   レン基若しくはアルキニレン基であり、Ｐはアミノ、ア
   ルキルアミノ及びジアルキルアミノ基又はアミノ化され
   た５若しくは６員複素環（場合により１〜３個の炭素原
   子を有するアルキル基で置換されていてよい）から選ば
   れる１又は２個の同一又は異なる基で置換されたピリミ
   ジニル基又はピリジル基を表わす） であるか、或るいは ｂ）Ｒ＿１＿７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＰは前記の意味を有する） でありかつＲ′＿１＿７が水素原子、ヒドロキシル基又
   はアシルオキシ基である ようなものである］ の化合物並びにこれらの化合物の塩。 ２）Ｐが、ジアルキルアミノ基又はアミノ化された５若
   しくは６員複素環から選ばれる２個の同一又は異なった
   基で置換されたピリミジニル基又はピリジル基を表わす
   請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ３）Ｐが ２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル
   基、 ５，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基、又
   は ３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基 を表わす請求項１又は２記載の式（ I ）の化合物。 ４）１３位置のメチル基がβ−配置にある請求項１〜３
   のいずれかに記載の式（ I ）の化合物。 ５）Ｒ＿１＿１がアミン官能基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′及びＲ″は１〜８個の炭素原子を含有する
   アルキル基、又は１〜８個の炭素原子を含有しかつ酸素
   、窒素及び硫黄よりなる群から選ばれる１個以上のヘテ
   ロ原子を含有する（少なくとも１個の窒素原子を含有す
   る）第一、第二若しくは第三アルキル基を表わす）を有
   し、又は少なくとも１個の窒素原子を含有する複素で置
   換されたアリール又はアラルキル基を表わす請求項１〜
   ４のいずれかに記載の式（ I ）の化合物。 ６）Ｒ＿１＿１が２−、３−若しくは４−ピリジル基、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 （ｎ≧３） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の式（ I ）の
   化合物。 ７）Ｒ＿１＿１がチエニル若しくはフリル基、３〜６個
   の炭素原子を含有するシクロアルキル基、又はヒドロキ
   シ、ハロゲン、トリフルオルメチル、アルキル、アルキ
   ルオキシ基及びアルキルチオ基（スルホキシド又はスル
   ホンの形で酸化されていてもよい）から選ばれる１個以
   上の基で置換されていてよいフェニル基を表わす請求項
   １〜４のいずれかに記載の式（ I ）の化合物。 ８）Ｒ＿１＿１がクロル、フルオル、メチルチオ、メチ
   ルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオキシ
   基並びにアセチルのようなアシル基よりなる群から選ば
   れた基で置換されたフェニル基を表わす請求項１〜４又
   は７のいずれかに記載の式（ I ）の化合物。 ９）Ｒ＿２及びＲ′＿２は同一であってそれぞれ水素原
   子を表わす請求項１〜８のいずれかに記載の式（ I ）
   の化合物。 １０）Ｒ′＿１＿７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすときにＲ＿１＿７がヒドロキシル基を表わす請
   求項１〜９のいずれかに記載の式（ I ）の化合物。 １１）Ｒ′＿１＿７が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすときにＺ＝−Ｃ≡Ｃ−又は Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ−又はＺ＝−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−で
   ある請求項１〜１０のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物。 １２）化合物名が下記の通りの化合物。 １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α
   −〔３−｛４−〔２，６−ビス（１−ピロリジニル）−
   ４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピ
   ニル〕−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
   −３−オン、 １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α
   −〔３−｛４−〔５，６−ビス（ジエチルアミノ）−２
   −ピリジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕
   −１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
   オン、 １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α
   −〔３−｛４−〔３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２
   −ピリジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕
   −１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
   オン、 １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α
   −〔３−｛４−〔２，６−ビス（１−ピロリジニル）−
   ４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロペ
   ニル〕−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
   −３−オン、又は１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フ
   ェニル〕−１７α−〔３−（４−〔２，６−ビス（１−
   ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニ
   ル｝−１−プロピル〕−１７β−ヒドロキシ−４，９−
   エストラジエン−３−オン 及びこれらの塩。 １３）請求項１記載の式（ I ）の化合物及びその塩の
   製造法であって、 ａ）次式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 又は ｂ）次式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （これらの式でＸはハロゲン原子であり、Ｒ＿２、Ｒ′
   ＿２、Ｒ＿１＿１、波線、Ｒ＿１＿７、Ｒ′＿１＿７及
   びＺは請求項１と同じ意味を有する） の化合物から選ばれた式（II）の化合物に次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＰは請求項１と同じ意味を有する）の化合物を
   中性溶媒中で塩基の存在下に作用させて式（ I ）の化
   合物を得、そして要すればＺがアルケニレン又はアルキ
   ニレン基であるときは式（ I ）の化合物を部分又は完
   全水素化反応に付し、所望ならば式（ I ）の化合物に
   酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とする式（
   I ）の化合物及びその塩の製造法。 １４）Ｒ＿２及びＲ′＿２がそれぞれ水素原子を表わし
   、Ｒ＿１＿７がヒドロキシル基でありかつＲ′＿１＿７
   が基▲数式、化学式、表等があります▼ である式（ I ）の化合物及びその塩の製造法であって
   、次式（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） （ここでＸはハロゲン原子であり、Ｒ＿１＿１、波線及
   びＺは請求項１と同じ意味を有し、Ｋは３位置のケトン
   官能基の保護基を表わす）の化合物に次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＰは請求項１と同じ意味を有する）の化合物を
   作用させ、次いで、得られた次式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） の化合物に３−ケト−Δ＾４−官能基を遊離化できる脱
   水−加水分解反応に付し（この反応は、Ｚがアルキニレ
   ン又はアルケニレン基であるときは随意としての部分又
   は完全水素化反応よりも先行しても又は後続されてもよ
   い）、所望ならば得られた式（ I ）の化合物に酸を作
   用させて対応する塩を得ることを特徴とする式（ I ）
   の化合物及びその塩の製造法。 １５）請求項１〜１１のいずれかに記載の式（ I ）の
   化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よ
   りなる薬剤。 １６）請求項１２記載の化合物及びその製薬上許容でき
   る塩よりなる薬剤。 １７）請求項１５又は１６記載の薬剤の少なくとも１種
   を活性成分として含有する製薬組成物。 １８）新規工業用化合物としての式（II）、（II′）又
   は（ＸＶ）の化合物。 １９）化合物名が下記の通りである請求項１８記載の新
   規工業用化合物。 １７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−１１β−〔
   ４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキ
   シ−４，９−エストラジエン−３−オン、 ３，３−（エタンジイルビスオキシ）−１７α−（３−
   ブロム−１−プロピニル）−１１β−〔４−（ジメチル
   アミノ）フェニル〕−５α，１７β−ジヒドロキシ−９
   −エストレン。