JPH02275851A - 炭化水素置換ピロリジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ
）の特異的アンタゴニストであるアミノピロリジノン類
に関するものであり、従って卒中、低血糖症、脳性麻牌
、一過性の脳貧血発作、心臓の肺動脈手術又は心搏動停
止中の脳貧血、分娩時の仮死、てんかん、ハンチントン
舞踏病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳萎縮、おぼれ
たりを髄や脳の損傷などによる酸素欠乏症及び外因性Ｎ
ＭＤＡレセプターアゴニストや神経毒による中毒のよう
な病変症状の結果として生ずる神経変性障害の治療及び
／又は予防に有用である。この化合物はまた抗痙牽薬及
び筋弛緩薬として有用である。

化合物３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オ
ンはＣｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｓｍ。

Ｃｏｍｍ、１９５９年第２４巻１６７２頁に開示されて
おり、てんかん及びパーキンソン病の治療に於ける用途
は英国特許筒１．０４１，８６１号に記載されている。

またＨＡ−９６６として知られる化合物も、　ＮＭＤＡ
誘発興奮を選択的に拮抗することができることが記載さ
れている（エバンス等ブレーンリサーチ、１９７８年、
第１４８巻５３６〜５４２頁）。

そこでＨＡ−９６６の置換誘導体の種類がＨＡ−９６６
自体と比べてＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト作用を
驚異的に改良することが今回具い出された。

従って本発明は置換基Ｒ及び−ＮＨ，の両方がシス配置
にあるような式（Ｉ）で表わされる化合物又はその医薬
的に使用し得る酸付加塩を提供する。

（Ｉ） （式中Ｒは炭化水素基を表わし又は酸素又はイオウを表
わす） 化合物（Ｉ）の適当な酸付加塩は医薬的に使用し得る無
機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、及び医薬的に使用し得る有機酸付
加塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセ
ロリン酸塩又はグルコース−１−リン酸塩を包含する。

酸付加塩は半コハク酸塩、塩酸塩、α−ケトグルタル酸
塩、α−グリセロリン酸塩又はグルコース−１−リン酸
塩が好ましく、特に塩酸塩が好ましい。

炭化水素置換基Ｒは直鎖、分枝鎖又は環状基であること
ができ、１８個までの炭素原子を含有することができ、
１３個までの炭素原子が適当であり、１０個までの炭素
原子が便利である。適当な炭化水素基はＣ１，、ｇアル
キル、Ｃ２６アルケニル、Ｃｚ＋ｇアルキニル、Ｃ１−
７シクロアルキル、Ｃ，、シクロアルキル（Ｃ，−、）
アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−、）アルキル、
ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ，、）アルキル
を包含する。

適当なアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び
分枝鎖アルキル基を包含する。

代表的な具体例にはメチル及びエチル基、直鎖又は分枝
鎖プロピル及びブチル基を包含する。個々のアルキル基
としてはメチル、エチル、１ｓｏ−プロピル及びｔａｒ
ｔ−ブチルである。

適当なアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む直鎖及
び分枝鎖アルケニル基を包含する。代表的な具体例には
ビニル及びアリル基を包含する。

適当なアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む直鎖及
び分枝鎖アルキニル基を包含する。代表的な具体例には
エチニル及びプロパルギル基を包含する。

適当なシクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を含む基
を包含する６個々のシクロアルキル基としてはシクロプ
ロピルである。

適当なアリール基は任意に置換されたフェニル、ナフチ
ル及びテトラヒドロナフチル基を包含する。

炭化水素基ＲはＣ１１アルキル、フェニル、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１，アルコキシ、
アリールオキシ、Ｃ１−、アルキレンジオキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、Ｃ２１アルコキシカルボニル、
Ｃ３４アルコキシカルボニル（Ｃ１−６＞アルキル、Ｃ
３１アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアリ
ールカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、
任意に置換されたアリールカルボニル、Ｃ１１アルキル
チオ、ＣＸ−５アルキルスルフイニル、Ｃ１，アルキル
スルホニル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ□１）アルキル
アミノ、Ｃ２−、アルキルカルボニルアミノ及びＣ２−
、アルコキシカルボニルアミノから選択される１種以上
の基で置換されることができる。

好ましいＲ基はメチル、エチル、１ｓｏ−プロピル、シ
クロプロピル、ｔａｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチ
ル、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ハ
ロフェニル及びベンジルを包含する。

優れた特性を示すために、式（Ｉ）の化合物は３位と４
位の基がシス配置にあり即ち両方とも分子の同じ側にあ
る。３位及び４位共にキラル中心である場合、本発明に
よって構成される個々の異性体は構造（ＩＡ）、３−Ｒ
配置及び（ＩＢ）　、３−８配置によって表わすことが
できる。

（ＩＡ） （ＩＢ） 本発明はその異性体並びにラセミ混合物を包含している
。好ましい化合物は構造（ＩＡ）によって示される３−
Ｒ立体化学を有する。

本発明の具体的化合物はシス−３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−４−メチルピロリジン−２−オン、（３Ｒ，４Ｒ
）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジ
ン−２−オン、シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４
−エチルピロリジン−２−オン及びその医薬的に使用し
得る酸付加塩を包含する。

また本発明は、本発明の化合物を包含している医薬組成
物を提供する０組成物は経口、非経口又は直腸投与に対
して錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経
口液剤又は懸濁液剤又は生薬のような単位投薬形態にあ
ることが好ましい。錠剤のような固体組成物を調製する
ために主有効成分を医薬担体、例えば通常の錠剤成分即
ちコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビト
ール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸二カルシウム又はゴム及び他の医薬賦形剤例
えば水と混合して本発明の化合物又はその無毒性の医薬
的に使用し得る塩の均質な混合物を含む処方前面体組成
物を生成する。これらの処方前組成物が均質と言われる
場合、有効成分は組成物中に一様に分散されるので、組
成物は錠剤、火剤又はカプセル剤といった均一に有効な
単位投薬形態に容易に小分けすることができることを意
味する。

次いでこの処方前面体組成物は本発明の有効成分的０．
１〜５００ｍｇを含む上述した種類の単位投薬形態に小
分けされる１錠剤又は火剤は、延長作用の利点を生ずる
投薬形態を与えるために被覆あるいは配合されることが
できる１例えば錠剤又は火剤は内部投薬成分と外部投薬
成分を包含することができ後者は前者の上にエンベロー
プの形態にある。この２成分は、胃での崩壊を防ぐため
に役立ち内部成分を十二指腸にそのまま通過させるか又
は放出を遅らせる腸溶層で隔てることができる。かかる
腸溶層又は被覆に様々な材料を使用することができ、か
かる材料には、重合酸及び重合酸とセラック、セチルア
ルコール又はセルロースアセテートのような材料との混
合物を包含する。

本発明の新規な組成物を経口又は注射投与用に存在させ
ることができる液体形態は水性液剤、適当に香味された
シロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び綿実油、ごま油
、やし油及び落花生油のような食用油で香味された乳剤
並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤を包含する。

水性懸濁液剤に適当な分散又は懸濁剤は合成及び天然ゴ
ム例えばトラガントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩
、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン及びゼ
ラチンを包含する。

神経変性の治療に適当な投薬レベルは約０　、１〜１０
００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／日、好ましくは約０．５
〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約１〜１００ｍｇ／ｋｇ
／日である。化合物は１日当り１〜４回の用法で投与す
ることができる。

本発明による化合物は式（ＩＩ） で表わされるヒドラジン誘導体の水素化分解を包含する
方法によって製造することができる。

水素化分解反応は適当な触媒１例えば白金又はパラジウ
ムの存在下、式（ｎ）の化合物を水素で処理することに
よって都合よく行なわれる。

式（ｎ）の化合物は式（ｍ） （ｎ） （式中Ｒ及び又は上記で定義した通りでありＲ１は水素
又はヒドロキシ保護基を表わし、Ｒ２及びＲ３は独立し
て水素又はアミノ保護基を表わし、次いでこの保護基は
適当なところで除去される） （ＩＩＩ） （式中Ｒ，Ｒ”及び又は上記で定義した通りである） で表わされる化合物のエルレートを式（ＩＶ）Ｒ”−Ｎ
　＝　Ｎ−Ｒ３ （ＩＶ） （式中Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである） と反応させることによって都合よく製造することができ
る。好ましくはＲ２及びＲ３の両方がｔ−ブトキシカル
ボニルを表わす。

反応は適当な不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
の存在上鉤−１００’Ｃの温度で都合よく行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物のエルレートは式（ｍ）の適当な
化合物を強塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド又
はカリウムへキサメチルジシラジドで処理することによ
って都合よく製造することができる。

本発明による化合物の別の製造方法は式（式中Ｒ，Ｒ１
及びＸは上記で定義した通りであり、Ｒ”はアミノ保護
基を表わす）で表わされる化合物の脱保護を包含してい
る。

置換基Ｒ１に対するヒドロキシ保護基の具体例はアリル
、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ｔ−ブ
チル及びベンジルを包含することが適当である。Ｒ１は
ベンジル又はｔ−ブチルを表わすこ、とが好ましい、ヒ
ドロキシ保護基の除去は関係する基の種類に依存するが
一般に常法によって行なわれる。

例えばベンジル保護基は適当な触媒例えばパラジウムの
存在下水素添加によって都合よく除去されることができ
、ｔ−ブチル保護基は緩和な鉱酸加水分解によって都合
よく除去されることができる。

置換基Ｒ２，Ｒ３及びＲ”に対するアミノ保護基の適当
な具体例はカルボン酸基例えばクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、
フェニルアセチル又はピリジンカルボニル、カルボン酸
から誘導された酸基例えばエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビフェ
ニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニル
アゾベンジルオキシ力ルボニル、ｐ−（ｐ’　−メトキ
シフェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル又はｔ−
アミルオキシカルボニル、スルホン酸から誘導された酸
基例えばｐ−トルエンスルホン酸及び他の基例えばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル。

０−ニトロフェニルスルフェニル又はベンジリデンを包
含する。

好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルを包含
する。

生成した化合物に存在する保護基の除去は保護基の種類
に依存して適当な方法によって行なうことができる。代
表的な方法はベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル
、ｐ−（ｐ　　−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル及びトリチル基に対してはパラジウム触媒
（例えばパラジウムカーボン又はパラジウム黒）の存在
下で水素添加し、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ホルミル及びベンジリデン基に対しては塩酸及び／又は
酢酸で処理し、ｐ−メトキシベンジル基に対しては２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ンで処理することを包含する。

一般式（Ｗ） （ＶＩ） （式中Ｒ，Ｒ１及びＸは上記で定義した通りであり、Ｙ
は水素又は−Ｎ　ＨＲ”を表わし。

Ｒ”は上記で定義した通りである）で都合よく表わされ
ることができる式（ｍ）及び（Ｖ）の中間体は新規な化
合物であり、更に本発明の特徴を表わす。

上記式（ＶＩ）の中間体で置換基Ｘがイオウを表わす場
合、この化合物は式（ＶＩ）　　（Ｘは酸素を表わす）
の対応する化合物からこの化合物を適当な溶媒例えばピ
リジン中室温又は高温で適当には還流温度でラウェソン
試薬又は１硫化リンで処理することによって製造するこ
とができる。

式（ＶＩ）　　（Ｘは酸素を表わす）の化合物は式（■
） す）で表わされるヒドロキシルアミン誘導体の環化によ
って製造することができる。

Ｚ基に対して適当な基はエステル例えばＣ１，，４アル
キルエステル、酸無水物例えばＣ１−４アルカン酸と混
合した無水物、酸ハロゲン化物例えば酸塩化物、オルト
エステル及び第一級、第二級及び第三級アミドを包含す
る。

好ましくはＺ基はメトキシカルボニル又はエトキシカル
ボニルを表わす。

環化は式（■）の化合物を塩基例えばナトリウムメトキ
シドで処理することによって都合よく行なわれる。

式（■）の化合物は式（■） （■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（■）（式中Ｒ１Ｒ１及びＹは上記で定
義した通りで　　（式中Ｒ，Ｒ１、Ｙ及びＺは上記で定
義した通あり２は反応性カルボキシレート部分を表ね　
　りである）で表わされるオキシミノの還元によって製
造することができる。

この変換を塩酸のような酸の存在下適当な溶媒例えばメ
タノールのようなアルコール性溶媒中適当には室温に於
て行なうのに好ましい還元剤はナトリウムシアノボロヒ
ドリドである。

特定の条件下では化合物（■）の化合物（ＶＩ）への転
換は式（■）のヒドロキシルアミン中間体を分離するこ
とを必要とせずにその場で生成することができる。

式（■）の化合物は式（Ｉ）０ 存在下又は緩和な酸性条件下適当には室温に於て行なわ
れることが好ましい。

代表的な式（ＩＫ）　　（Ｙは水素を表わす）の化合物
の製造方法はエチル３−（ジメトキシメチル）クロトネ
ートから始める次の反応図式によって例示される。

（ＩＸ） （式中Ｒ，Ｙ及び２は上記で定義した通りである）で表
わされるアルデヒドを式Ｈ，Ｎ−０Ｒ１（Ｒ１は上記定
義の通りである）と反応させることによって製造するこ
とができる。

この反応は塩基例えばトリエチルアミンの（ＩＸＡ） 具体的には式（ＩＫ）　　（Ｙは−Ｎ　ＨＲ”を表わす
）の化合物は、例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈ
ａｄｒｏｎ）　１９８８年第４４巻５４０３頁に記載さ
れるグリシン求電子方法によって製造することができる
。従ってグリシン誘導体（Ｘ）を臭素又はＮ−ブロモス
クシンイミドで処理すると遷移中間体（ＸＩ）を生じ、
活性カルボニル等何物（Ｘｌｌ）と反応させる際続いて
緩和な鉱酸で加水分解処理して所望の式（ＩＫ）の化合
物を生成する。

ＢＳ （Ｘ） （ＸＩ） （式中Ｒ，Ｒ１２及び２は上記定義の通りでありＥは求
電子攻撃に対して炭素−炭素二重結合を活性化する基を
表わす） 化合物（Ｘｌｌ）はエナミン又はシリルエノールエーテ
ル誘導体が適当でありこの場合置換基ＥＬｔ各’各式１
式Ｒ”Ｒｂ又は−Ｏ５ｉＲ’Ｒ’Ｒｅ（Ｒ”−Ｒｅは独
立ｔ、、て例えばｃｌ−Ｇｙルキルを表わすか又はＲａ
とＲｂは介入している窒素原子と共にピロリジノ、ピペ
リジノ又はモルフォリノ基を表わすことができる）を表
わす、特に置換基Ｅはモルフォリノ基又はトリメチルシ
リルオキシ又はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表
わすことが適当である。

式（Ｘ［ｌ）の化合物の置換基Ｅが式−０８ｉＲ’Ｒ’
Ｒｅの基を表わすとき、化合物（Ｘ［）との反応はルイ
ス酸触媒例えば塩化チタンの存在下で行なうことが好ま
しい。

別法では上記式（Ｖ）の化合物は式（ＸＩｌ［）（ｘｍ
） （式中Ｒ，Ｒ’、Ｒ”及び又は上記定義の通りである）
で表わされる化合物を水素添加して製造することができ
る。

この反応は適当な触媒例えば酸化白金の存在下式（ｘｍ
）の化合物を水素で処理することにより都合よく行なわ
れる。

式（ｘｍ）（ｘは酸素を表わす）の中間体の製造方法は
式（ＩＩＩ）の対応する中間体から始める次の合成順序
によって例示される。

（式中Ｒ，Ｒ１及びＲ”は上記で定義した通りであり、
ＫＨＭＤＳ及びＤＭＳＯは各々カリウムへキサメチルジ
シラジド及びジメチルスルホキシドの略語である） 上記式（ＸＴＶ）の典型的なヒドロキシラクタム中間体
を製造する別法は次の反応図式によって例示される。

（ＩＡ） ０１／） （ＸｍＡ） （式中Ｒ及びＺは上記で定義した通りであり。

特にＲはエチルを表わし、Ｚはイソプロポキシカルボニ
ルを表わす） 本発明による化合物の上述した製造方法はある場合には
シス及びトランス異性体の混合物を製造することができ
る。異性体は適当な段階で分取用クロマトグラフィのよ
うな常法によって分離することができる。

新規な化合物はラセミ形態で製造することができ又は個
々の鏡像異性体はエナンチオ特異的合成あるいは分割に
よって製造することができる。その新規な化合物は、具
体的には、任意の活性酸例えば（−）−ジ−ｐ−トルイ
ル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル
−１−酒石酸と塩生成によってジアステレオマ一対を生
成し１次いで分割結晶し、遊離塩基を再生するといった
標準の手法によりその成分鏡像異性体に分割されること
ができる。他方、新規な化合物は適当な化学反応によっ
て分割してジアステレオマー誘導体を生成し、次にクロ
マトグラフィ分離し、キラル助剤を除去することができ
る。具体的にはキラルなアミノ保護基Ｒ１２を使用する
ことができこの基は上述した合成順序の適当な段階で関
与する分子に導入することができる。Ｒ１２に対して特
定のキラルなアミノ保護基は（Ｒ）−１−フェニルエチ
ルである。

ジアステレオマーをクロマトグラフィ分離するとこの基
は必要に応じて適当な触媒例えばパールマン触媒（水酸
化パラジウム）の存在下水素分解によって順次除去する
ことができる。

本発明で有用な化合物は、ラット皮質からの脳スライス
に於てＮＭＤＡに対する応答を有効且つ選択的に遮断し
、ＮＭＤＡ受容体に存在する・ストリキニンー無感応部
位に結合するグリシンを阻害し、そして培養された皮質
ニューロンに於てグリシンによるＮＭＤＡ応答の相乗作
用を遮断する。

スライスの研究 ＮＭＤＡに対する応答に関する本発明の化合物の効果を
ウオング等Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、米国１９８６年第８３巻７１０４
頁により記載されるようにラット皮質スライスを用いて
評価した。見掛けの平衡定数（Ｋｂ）は試験中に化合物
によって生じたＮＭＤＡ濃度応答曲線の右シフトから計
算した６次の実施例１及び２の化合物を試験し、Ｋｂ値
は各場合に１００μＭ以下であることがわかった。

グリシン結合の阻 試験化合物のラット前脳膜ＮＭＤＡ受容体に存在するス
トリキニン無感応部位に結合する３Ｈ−グリシン置換能
をドナルド等のプロシーデインゲス・オン・ザ・プリテ
イツシュファーマコロジカル　ソサイティ　（Ｄｏｎａ
ｌｄｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　
Ｔｈｅ　Ｂｒ１ｔｉｓｈＰ　ｈａｒ　ｍ　ａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｓ　ｏｃｉｅｔｙ）　、ノツチインガム大学
、１９８８年９月、アブストラクトＰ１２２の方法によ
って定量した。特異結合５０％（Ｉｃｅ、）に置き換わ
るために必要とされる次の実施例の化合物の濃度は各々
の場合＜２０ｇＭであることがわかった。

全開　パッチ−クランプ研 試験化合物の培養皮質ニューロンに於けるグリシンによ
るＮＭＤＡ応答の相乗作用遮断能をホスター及びケンプ
、Ｊ　、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。

１９８９年第９巻、２１９１頁に記載されるパッチ−ク
ランプ手法を用いて測定した０次の実施例の化合物を試
験し各々の場合２０μｍ以下の濃度で活性であった。

実施例１ シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−酢酸エチル（
２００ＩＩＱ）中エチル３−（ジメトキシメチル）−ク
ロトネート（７３ｇ）の溶液を１０％パラジウム／木炭
（７ｇ）の存在下５０ｐ　ｓ　ｉで３時間水素添加した
。この溶液をｔ濾過し、蒸発させ、残留油状物質を７５
％水性メタノール中０．２５Ｍ塩化水素で２時間処理し
た。この反応混合液に酢酸エチル（３００ｍｍ）及び水
（１５０ｍｍ）を添加した。有機相を重炭酸ナトリウム
飽和溶液（３ｘ１５０ｍＡ）−水（１００ｍｍ）で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶液を真空中で濃縮し、残留油状物質を酢酸エチル−ヘ
キサン（１：　９）で溶離するシリカゲルによるクロマ
トグラフィで精製してエチル３−ホルミルブチレート（
２６，５ｇ。

４８％）を得た。

工程Ｂ　１−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−
２−オン メタノール（２００ｍ　Ｑ）中エチル３−ホルミルブチ
レート（２５，３ｇ）の溶液にトリエチルアミン（３０
ｍＱ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４
ｇ）を添加した。１０分後、溶媒を蒸発させて除去した
。

残留物をヘキサンに溶解し、この溶液をも濾過し蒸発さ
せて粗エチル３−ホルミルブチレートＯ−ベンジルオキ
シムを得た。この粗オキシムとナトリウムシアノボロヒ
ドリド（１８ｇ）をメタノール（２００ｍｍ）に溶解し
、２Ｍ−塩酸を加えてこの溶液をｐＨ３〜４（メチルオ
レンジ指示薬）の酸性にした。４０分介接液を水（ＩＱ
）で希釈し、ＩＮ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし
た。生成物を酢酸エチルに抽出し溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を蒸発させて除去し、生じた粗Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミンをエタノール（２００ｍｍ
）に溶解し次にナトリウムメトキシド（１，２ｇ）を添
加した。２時間後溶媒を蒸発させて除去し水（ＩＱ）を
添加した。生成物を酢酸エチルに抽出し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（６
０：４０）を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィ
処理して１−ベンジルオキシ−４−メチルピロリド−２
−オン（３３，２ｇ、８５％）を透明な油状物質として
得た。　１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）５７
．４６−７．３６　（５Ｈ；ｍ；フェニル）、　５．０
１　（ＩＨ；ｄ＝　Ｊｓａ１ｍ＝１１．１Ｈｚ；−Ｃ且
ＡＨ！ｌ　−０）、　　４．９５　（Ｉ　Ｈ；　ｄ　。

Ｊｇ、、＝＝　１１．Ｉ　ＨＺ　　；　−ＣＨＡＨＢ−
０）？３．３６　　（ＩＨ；　　ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ
　；　−ＣＨａＨｓ　　　Ｎ）　　　２．８６　　（Ｉ
Ｈ；ｄｄ。

Ｊｓａｍ＝８．０ＩＨｚ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ　　；ＣＨ
ＡＨＢ　　Ｎ）　　、２．４９　　（ＩＨ；　　ｄ　ｄ
。

Ｊｇｃ＋＋ｗ＝ｔ　６．６Ｈｚ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ；Ｃ
０ＣＨＡＨａ）、２．３８−２．１７　　（Ｉ　Ｈ；ｍ
　；　　ＣＨａ　　ＣＨ）＝　　１−９２　　（ＩＨ；
　ｄ　ｄ　−Ｊｇａｍ　　＝　１６．５Ｈｚ　、Ｊ　Ｊ
　＝６．４４Ｈｚ　；Ｃ０ＣＨＡＨ！ｌ）、１．０３　
　（３Ｈ；　　ｄ　、Ｊ　＝６．８Ｈｚ　　；ＣＨ３−
ＣＨ）。

工程Ｃシス−３−ヒドラジノ−１−ベンジルオキシ−４
−メチルピロリジン− ２−オン １−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−２−オン
（０，５ｇ）及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレー
ト（０，８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＱ）に
溶解し、この溶液を窒素下で一１００℃に撹拌しながら
冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン
中０　、５　Ｍ　、　５　、７６　ｍ　Ｑ　）を２０分
にわたって滴下した。この溶液を一１００℃で３０分間
次に一８０℃で３０分間保持し、次いで一１００℃に再
冷却し氷酢酸（０，２５０ｍＱ）を加えて急冷した。反
応混合液を室温に温め酢酸エチルと水性クエン酸（５％
）に分配した。有機相を水及び食塩水で順次洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢
酸エチル／ヘキサン（３ニア、次に１：１）で溶離する
シリカゲルによりクロマトグラフィ処理して３−Ｎ、Ｎ
’　−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ−１−ベ
ンジルオキシ−４−メチルピロリジン−２−オンの各々
シス及びトランス異性体のに６混合物（０，３８７ｇ）
を得た。

この異性体をアセトニトリル：水ニトリフルオロ酢酸（
４５：　５５　：　０．１）でインクラチカルに溶離す
るデルタパック逆相分取用カラムを備えたウォーターズ
プレプ（ＷａｔｅｒＳＰｒｅｐ）　３０００装置による
分取用高性能液体クロマトグラフィで分離した。こうし
て得られたシス−３−Ｎ、Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ヒドラジノ−１−ベンジルオキシ−４−メチル
ピロリジン−２−オン（６９ｍｇ）を無水トリフルオロ
酢酸（５ｓｆｆｉ）で３０分間処理した。溶媒を蒸発さ
せて除去してシス−３−ヒドラジノ−１−ベンジルオキ
シ−４−メチルピロリジン−２−オンを得た。

１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＱ　ｓ　
）　　δ７．３７　（５Ｈ：幅広いＳ；フェニル）。

４．９３　（２Ｈ；　ｓ　：ベンジルオキシ）、３．９
（ＩＨ；幅広いｄ　；　ＣＨ−Ｇｏ）、３．４（ＩＨ；
ｄ　ｄ　；　ＣＨＡＨＢＮ）、　２．９２　（ＩＨ；　
ｄ　ｄ　；ＣＨＡ旦ＢＮ）、２．６１（ＩＨ；　ｍ　；
　ＣＨＣＨ，）ｔＯ，９２（３Ｈ；ｄ、Ｊ＝６．９７Ｈ
ｚ　；ＣＨＣＨ３）、　ｍ／　ｅ　（ＣＩ”）　２３６
　（Ｍ＋Ｈ）　；（Ｅ　Ｉ）　２３５　（Ｍ”）。

工程Ｄ　シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ工程Ｃで得
たヒドラジン（６９ｍｇ）をエタノール（２０ｍＡ）と
氷酢酸（５ｍＱ）に溶解しこの溶液をパラジウムブラッ
ク（５０ｍｇ）の存在下５０ｐｓｉで２時間水素添加し
た。この溶液を肇過し、更に酸化白金（５０ｍｇ）の存
在下５０ｐｓｉで１．５時間水素添加した。この溶液を
ｔｐ過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物を水（１０ｍＱ
）に溶解しダウエックス５０　Ｗ　−Ｘ　８　　（Ｄｏ
ｗｅｘ　５０リー×８）（１００〜２００メツシユ、２
×２ｃｍ、Ｈ”形）を含むカラムに注いだ。樹脂を水（
３×１５　ｍ　Ｑ　）で洗浄した後生成物を希アンモニ
ア水溶液で溶離した。生成物を含む両分を凍結乾燥して
シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリ
ジン−２−オン（９，４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ。

Ｄ２０）８３．９１　（ＩＨ；ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ　
；　　Ｃｏ−−ＣＨ−Ｎ）　、　３．７８　（Ｉ　Ｈ；
ｄ　ｄ、Ｊｇｅ、、＝＝１０．０Ｈｚ、Ｊ＝７．００Ｈ
ｚ；ＣＨＡＨＢＮ）　＋　３．２３　（Ｉ　Ｈ；　ｄ　
ｄ　ｒ　Ｊｓｅ＋ｓ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝３．０Ｈｚ：
　ＣＨＡ旦、Ｎ）。

２．７９−２．６９　　（ＩＨ；ｍ：　　Ｃ且ＣＨ，）
。

１．１０　（３Ｈ；ｄ、Ｊ＝＝７．２２Ｈｚ、Ｃ旦、）
。

２．７９ｐｐｍに於けるシグナル照射は３．９１及び３
．７８に於けるシグナルにＮＯＥを生じシス形を確認し
た。（ｍ／ｅ：理論値１３０．０７４２、実測値１３０
．０７４９）去ｍλ− （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メ
チルピロリジン−２−オン 工程Ａ　１−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−メ
チルピロリジン−２−オ ー１００℃に於てＴＨＦ　（５５０ｍＭ）中１−ベンジ
ルオキシー４−メチルピロリジン−２−オン（５３，８
ｇ）及び２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオ
キサシリジン（Ｆ、Ａ、デイビス及び０．Ｄ、ストリン
ガ−Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８２年）第４
７巻１７７４頁）（７２，５ｇ）にトルエン（５２５ｍ
　ｎ　）中ヘキサメチルジシラジドの１５％溶液を内部
温度が一９０℃以上に上がらないように１．５時間にわ
たって添加した。この溶液を一１００℃で３０分間攪拌
した後、氷酢酸（５０ｍＱ）を加え、溶媒を真空中で除
去した。

メタノール（３００ｍｍ）及びダウエックス５０Ｗ−Ｘ
８　（Ｈ中形、１５０ｇ）を加え、溶液をモ濾過し、チ
液をトルエンで共沸させて蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチル／ヘキサン（１：　１）次に酢酸エチル単独で溶
離するシリカゲル（２５０〜４００メツシユ）によるク
ロマトグラフィに処した。所望生成物を含む両分を蒸発
させて１−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−メチ
ルピロリジン−２−オンのシス及びトランス異性体の混
合物（２９，４ｇ、５１％）を結晶性固形物として得た
。”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ！、）δ７．４　
（１０Ｈｓ　ｍ　、　ｐｈｅｎｙｌ、　ｃｉｓ　＋　ｔ
ｒａｎｓ）。

５．０（４Ｈ，ｔｘ　ｓ、ベンジル、シス＋トランス）
、４．２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　　７．３Ｈｚ。

ｃｃＣＨ）、３．８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　　８．４ｚ
。

ｃｃＣＨ）、３．３　　（ＩＨ，ｄ　ｄ、Ｊｇｅｍ＝８
．８Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨＡＨＩＩＮ）、３．２
（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８．４　　Ｈｚ、ＣＨＡ旦＠Ｎ）。

２．９　（ＬＨ，ｄ　ｄ　、　Ｊｇｅｍ＝　８．７　、
　　Ｊ　＝　３．０）Ｈｚ、ＣＨＡＨＩＮ）、　　２．
８　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　、　ＣＨＡＨ
ＩＩＮ）−２，５（ＩＨ９幅広いｍ　、　ＣＨ、ＣＨ＋
　ＯＨ）　、　２　、１　（Ｉ　Ｈ、ｍ　。

ＣＨ，ＣＨ）、１．１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ１Ｃ
Ｈ，ＣＨ）、０．９７　　（３Ｈ，ｄ−７，２Ｈｚ。

Ｃ：Ｈ，ＣＨ）、精製トランス異性体はジエチルエーテ
ルから再結晶して得られた。ｍｐＨ２〜１１３℃。

盃呈且　１−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−
２３−ジオン 乾燥ジクロロメタン（１００ｍＭ）中トリプルオロ酢酸
無水物（３０＠Ｑ　−４４ｇ　ｅ　２１２ｍｍｏＱ）を
乾燥ジクロロメタン（５００＋Ω）中ジメチルスルホキ
シド（１６ｍ１２，１７．６ｇ、２５９ｍｍｏα）の攪
拌溶液に窒素下−７８℃で１５分にわたって滴下した。

更に１０分介接クロロメタン（８０ｍｆｆｉ）中１−ベ
ンジルオキシー３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン
−２−オン（１０ｇ、　４５ｍｍｏＱ）を濁った溶液に
カニユーレにより添加した。３０分介接イソプロピルエ
チルアミン（５６ｒｎＱ、４２ｇ、３３０ｍｍｏｊｌ）
を５分にわたって滴下しこの反応液を一７８℃で更に３
５分間攪拌した後、この温度でメタノール（２０ｍｆｆ
）を添加して急冷した。

次いで混合液を０℃に温め、水洗（３００ｍ１２）　Ｌ
／その水をジクロロメタンで２回逆抽出した０合わせた
有機層を食塩水で洗浄しその食塩液をジクロロメタンで
抽出し９合わせたジクロロメタン層を乾燥（Ｍ　ｇ、　
Ｓ　０４）　した、蒸発後生酸物をジクロロメタン：メ
タノール（９８：２ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィで精製して１−ベンジルオキシ−４−メチ
ルピロリジン−２，３−ジオン（７，８ｇ、７８％）を
白色固形物とじて得た。ＣＤＣ１，溶液中にケトンはそ
のエノール互変異性体で存在する。′ＨＮＭＲ（３６０
Ｍ　Ｈｚ　＝　ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）６７．３−７．５（
５Ｈ，ｍ、ｐｈ）、５．０１　（２Ｈ，ＩＳ。

０ＣＨｚ）　−３−６１（２Ｈ−ｑ　−Ｊ　＝Ｏ−９Ｈ
ｚ、ＮＣＨ＠）、１．８１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ、ＣＨ３）、ｍ／ｚ　（ＣＩ、イソブタン）２２０　
　（並中＋Ｈ）。

盃長旦　（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−メチル−２
−オキソ−３−（１−フ ェニルエチルアミノ）−２，５−ジ ヒドロピロール Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンをそのＤ−（−
）−酒石酸塩のメタノールから結晶化、水性メタノール
から再結晶し、水酸化ナトリウム水溶液からエーテルで
抽出することによる遊離アミンの遊離によって精製した
。エーテルを蒸発させた後アミンを蒸留することなしに
使用した。これはｅ、ｅ　＞９９．９９％を有した（キ
ラルＨＰＬＣ）。

１−ベンジルオキシ−４−メチルピロリジン−２，３−
ジオン（７，８ｇ、３５．６ｍｍｏＱ）及びＲ−（＋）
−α−メチルベンジルアミン（８ｍＡ、７．５ｇ、６２
ｍｍｏｎ）をメタノール（２５０ｍＱ）中５５℃で１４
時間攪拌し次に４時間還流した６次いで混合液を冷却し
蒸発させヘキサン：酢酸エチル（４：ｌｖ／ｖ）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィにより精製して（Ｒ）
−１−ベンジルオキシ−４−メチル−２−オキソ−３−
（１−フェニルエチルアミノ）−２，５−ジヒドロピロ
ール（８，９５ｇ、７８％）をわずかに黄色の油状物質
として得た。１ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　＝　ＣＤ　
ＣＱ　３　）６７．２−７．５（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ’ｓ
）、５．００　（２Ｈ，ｓ。

ＯＣＨ，）、４．６４（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

ＮＣＲ）、４．１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、ＮＨ）、３．５０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、ＮＣＨＡＨｓ）−３，
４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ。

ＮＣＨＡ旦ｍ）　＋　１−６０　（３Ｈｐ　ｓ　ＨＣ旦
。

ＣＣＨ，）、１．４５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
　ｇ　ＣＨ２ＣＨＦ　ｈ）ｇ　ｒｎ／ｚ（ＣＬ　　ＮＨ
ａ）３２３（Ｍ中子Ｈ）。

工ｆｉ　　（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−
メチル−３−［（Ｒ）　−１ −フェニルエチルアミノコピロリジ ン−２−オン Ｒ−１−ベンジルオキシ−４−メチル−２−オキソ−３
−（１−フェニルエチルアミノ）−２，５−ジヒドロピ
ロール（８，９５ｇ。

２７．６ｍｍｏｎ）を酢酸エチル（３００ｍＱ）及び酢
酸（３０ｍα）の混合液中酸化白金（ＩＶ）（９００ｍ
ｇ）により大気圧下で１４時間水素添加した９次いで混
合液をチ過し、真空中で蒸発させトルエンと共沸させメ
タノール（２５０ｍＡ）に溶解し、Ｋ２　ｃ　ｏｘ　（
１９ｇ　ｅｌ　３７　ｍｍｏｎ　）及び臭化ベンジル（
３ｍＡ。

４．３ｇ、２５ｍｍｏｎ）を添加した。２時間攪拌した
後、混合液を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出し合わ
せた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　＊
　Ｓ　Ｏ４）　シ、真空中で蒸発させヘキサン：酢酸エ
チル（５〜２：ｌｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィで精製して（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオ
キシ−４−メチル−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチル
アミノコピロリジン−２−オンと（３Ｓ、４Ｓ）−１−
ベンジルオキシ−４−メチル−３−［（Ｒ）−１−フェ
ニルエチルアミノコピロリジン−２−オンの混合物（２
：　１）（７，１０ｇ、　７９％）を油状物質として得
た。このジアステレオ異性体アミンはウォーターズプレ
プＬＣ５００により分離することができた。カラムをＣ
Ｈ，ＣΩ２中０．５％Ｍ　ｅ　ＯＨで平衡にし、次に生
成物を充填し、同じ混合液５Ｑで溶離し次に溶媒をＣＨ
，ＣＱ、中０．６％Ｍ　ｅ　ＯＨに置き換えた。

所望の生成物を含む両分を真空中で蒸発させた。

主異性体″ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）６７
．３−７．６（１０Ｈ，ｒａ、　Ｐｈ’ｓ）。

５．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＱＣ旦。

Ｈａ）　　、４．９９　　（ＬＨ，ｄ−Ｊ＝１１Ｈｚ−
ＯＣＨＡ旦い、４．２４（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、
ＮＣＨＰｈ）、３．２７（ＩＨ，ｄ　ｄ　、Ｊ＝２．７
及び８．６Ｈ２，ＮＣＨＡＨＩＩ）、３．２０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝　　７．４　　Ｈｚｅ　　ＮＣＨＣＯ）。

２．８０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．５及び８．６Ｈ２，
ＮＣＨＡ旦ｍＬ　１．９５−２．０５（ＩＨ。

ｍ、ＣＨＣＨ，）、１．４３　　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝
６．５　Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨＦ　ｈ）、Ｏ−８８（３Ｈ−
ｄ、Ｊ＝７．０　Ｈｚ、Ｃ旦３ＣＨＣＨｓ）　ｔ　ｍＺ
互（ＣＩ、ＮＨ，）３２５（Ｍ”＋Ｈ）。

副異性体’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　＊　ＣＤ
　Ｃ４１ｓ　）６７．２−７．５　　（１０Ｈ，ｍ、Ｐ
ｈ’ｓ）。

４．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＱＣ且。

Ｈ，）、４．９２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ。

０ＣＲＡＨｓ）−３，７５（ＩＨ２（１，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、ＮＣＨＰｈ）、３．２７（ＩＨ，ｄ　ｄ、Ｊ＝５．
９及び８．６Ｈｚ、ＮＣ旦ＡＨＩＩ）＃　３−１５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３　　Ｈｚ、ＮＣＨＣＯ）。

２．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．７及び８．６Ｈ２，
ＮＣＨＡ旦ａ）、２．３−２．４　　（ＩＨ。

ｍ＝　　ＣＨＣＨ＊）−１，３８（３Ｈ−ｄ　、Ｊ　＝
６−７　Ｈｚ　、ＣＨａ　ＣＨＰ　ｈ　）　−０−９５
（３Ｈ−ｄ、Ｊニア、ＯＨｚ、Ｃ且、ＣＨＣＨ，）、ｍ
／ｚＣＣＩ　、ＮＨ，）３２５　　（Ｍ”＋Ｈ）。

工■旦　（３Ｒ，４Ｒ）３−アミノ−１−ヒドロキシ−
４−メチルピロリジン− ２−オン、−塩 （３Ｒ，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシ−４−メチル−
３−［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノコピロリジン
−２−オン（６，４ｇ、１９．７ｍｍｏｆｆｉ）をメタ
ノール（１００ｍ　Ｑ　）及び酢酸（２ｍ　ｍ　）中で
パールマン触媒（Ｐｅａｒ１ｍａｎ’　ｓ　ｃａｔａｌ
ｙｓｔ）　（１、６ｇ　）により５０ｐ、ａ、ｉ、で２
時間水素添加した。チ過し蒸発させた後残留物を水に溶
解し、ダウエックス５０ＷＸ８　（１００〜２００メツ
シユ、４Ｘ４ｃｍ、Ｈ＋形）を含むカラムに注いだ。

樹脂を水（１５０ｍＭ）で洗浄した後生成物を希アンモ
ニア水で溶離した。生成物を含む両分を凍結乾燥して（
３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチ
ルピロリジン−２−オン（２，３ｇ、９０％）を白色発
泡体として得た−　［（Ｅ］Ｄ＝＋１６．３°（Ｃ＝０
．４８゜ＭｅＯＨ）、この生成物の’ＨＮＭＲはラセミ
化合物のものと同じであった０発泡体にＤ−（−）−酒
石酸（１，３３ｇ）を加え固形分を水に溶解し、凍結乾
燥して（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−
４−メチルピロリジン−２−オン、（−）酒石酸塩（３
，９１ｇ）を得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

Ｄ＊Ｏ）　４　、３６　（Ｉ　Ｈ−ｓ　−ＣＨＯＨ）　
−４，２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＣＨＮ）＝３
．９０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．６及び９．５゛Ｈｚ、Ｎ
Ｃ且ＡＨａ）、３．３４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．２及び９　、５　Ｈｚ　、　Ｎ　ＣＨＡ且、）
。

２．８−３．０　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＨ，）。

１−７４　（３Ｈ＝　ｄ　−Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ−Ｃ
Ｈｓ）−ｒｎ／　　ｚ　　　（ＣＩ　　−Ｎ　　Ｈｓ）
　　　１　３　１　　　ＣＭ中＋　Ｈ）（実測値：Ｃ，
３８，０９；Ｈ，６，６５：Ｎ。

１２．６５　、　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，＋　０．９　）（
、Ｏ計算値　Ｃ，３７，９７；　　）（，６，７３，Ｎ
。

１２．６５）　　キラル固定相のＨＰＬＣによる分析は
鏡像異性体純度９９．６６％であった。

失胤且ｌ シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチルピロリ
ジン−２−オン １１人　イソプロピル２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
ルイミノメチルペンタノ エート ＴＨＦ（１５０ｍＭ）中−７８℃でｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６Ｍ溶液７４ｍＭ。

１１８ｍｍｏ　ｆｉ）をブチルアルデヒドオキシム（５
，１２ｇ、５８．８ｍｍｏｎ）の溶液に５分にわたって
滴下した。濃い白色懸濁液を固形物が溶解するまで室温
に３０分間温めて黄色溶液を得た０次いでこの溶液を一
７８℃に冷却しＴＨＦ（１００ｍｍ）中イソプロピルグ
リオキシレート（ｓ、ｓｇ、５８．６ｍｍｏｊｌ）の攪
拌溶液に一７８℃でカニユーレ注入した。

更に３０分間混合液を室温に暖め１食塩水に注ぎ入れエ
ーテル（１５０ｒｎＱずつで３回）で抽出した６合わせ
た有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）し、真空中で蒸発させ、
ジクロロメタン：メタノール（２０：ｌｖ／ｖ）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィで精製してイソプロピ
ル２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシルイミノメチルペン
タノエートの２つの異性体（ＮＭＲにより３：２）の混
合物（２，８９ｇ。

２５％）を油状物質として得た。’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ
Ｈｚ　、　ＣＤＣｆｆ１３）６６．７２　（ｄ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨＮ、主異性体Ｌ　６．６８（ｄ、
Ｊ＝　　７．６Ｈｚ、ＣＨＮ、副異性体）。

５　、０　５　、１　（Ｌ　Ｈ、ｍ　−ＣＨＣＨｓ　）
　−４、３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＣＨＣＯ，主異性
体）。

４　、２４　（ｄ　、　Ｊ　＝　　３　、１　Ｈｚ　、
副異性体）。

３．４−３．５（ＬＨ，ｍ、ＣＨＣＨ２）、１．５２．
０　（２Ｈ＝　ｍ−ＣＨｘ）　、１．２−１．３［６Ｈ
，ｍ、ＣＨ（ＣＨａ）］　−０，８−１，０（３Ｈ，ｍ
、ＣＨ，ＣＨ，）、ｍ／ｚ　（ＣＩ、ＮＨ３）２０４　
　（Ｍ”＋Ｈ）。

工程Ｂ　　１−ベンジルオキシ−４−エチル−３−ヒド
ロキシピロリジン−２−オ ン １０％水性塩酸（３０ｍｇ）をエタノール（１５ｍＡ）
中２−ヒドロキシルイミノメチルペンタノエート（１，
７４ｇ、８．５７ｍｍｏＱ）及びピリジン−ボラン複合
体（３ｍＱ、２．７ｇ＊２９ｍｍｏＱ）の攪拌溶液に０
℃で５分にわたって滴下した。添加が完了した後、混合
液を室温で３０分間攪拌し、固体の炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ９に塩基性にしジクロロメタン（２５ｍ　Ｑずつで３
回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ，）し、真空中で蒸発させ、残留物をメタ
ノール（２０ｍｇ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（
０，５６ｇ、１０．４ｍｍｏＱ）を添加した。

次いでこの溶液を２時間還流し室温に冷却し臭化ベンジ
ル（１，５ｍＱ、２．１６ｇ、１２．６ｍｍｏりを添加
した。１６時間攪拌した後、ナトリウムメトキシド（０
，５ｇ）を加え、混合液を更に３０分間攪拌した復水に
注ぎ入れ、エーテル（３０ｍ　４１ずつで３回）で抽出
した。

合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し乾燥（Ｍ　ｇ　
Ｓ　０４）　Ｌ／、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン
：メタノール（９６：４ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィで精製して１−ベンジルオキシ−４−
エチル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの異性体
の混合物（ＮＭＲにより２：１）（１，１０ｇ。

５５％）を油状物質として得た。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ　＝　ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）主異性体：６７．４−
７．５　　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．０３（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＱＣ旦ＡＨＩＩ）。

４．９８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．ＯＨ２，０ＣＨＡ旦ｍ
）、３．９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ。

Ｃ旦、ＯＨ）、３．３１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
、ＮＣ旦ＡＨｍＬ　２−８７　（Ｉ　Ｈ−ｔ　ｔ　Ｊ＝
８．５Ｈｚ、ＮＣＨＡ旦、）、２．０−２．１（ＩＨ，
ｍ、ＣＨＣＨ，）、１．７−１．８及び１．３−１．４
（２Ｈ，ｍ、Ｃ旦ｚＣＨｓ）、０．９１（，３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．４４Ｈ２，ＣＨ，）、副異性体６７．４−７
．５　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）＝５．００（２Ｈ，８，ＯＣ
Ｈ，）、４．２４（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、３．２８（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝６．８及び８．８Ｈ２，ＮＣＨＡＨ，）。

３．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．７及び８．８Ｈｚ。

ＮＣＨ＾旦＠）、２．１−２．２（ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＨ
＊Ｌ　１．７−１．８及び１．２−１．３　（２Ｈ，ｍ
、Ｃ旦５ＣＨａＬ　　Ｏ，８４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ、ＣＨ）Ｌ　　ｍ／ｚ（ＣＩ、ＮＨ３）２３６　　
（Ｍ”＋Ｈ）。

ＩＬ！ＬＬ−ベンジルオキシ−４−エチル−３−（４−
メトキシベンジルアミノ） −２−オキソ−２，５−ジヒドロピ ロール トリフルオロ酢酸無水物（１，８ｒｎＱ、２．６ｇｅ　
１２．７ｍｍｏＱ）をジクロロメタン（４０ｒｒｉＱ）
中ジメチルスルホキシド（１ｍＱ、１．１ｇ、１６．２
ｍｍｏ１２）の溶液に一７８℃で滴下した。１０分介接
クロロメタン（８ｍ　４１　）中１−ベンジルオキシー
４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０
，９４ｇ。

４　ｍ　ｍ　ｏ　Ｑ　）を加え、混合液を３０分間攪拌
し、次にエチルジイソプロピルアミン（４，５ｍＡ、３
．４ｇ、２６．３ｍｍｏｊｌ）を添加した。４５分介接
タノール（１ｍ１２）を加え。

この溶液を室温にした。水を加え、混合液をエーテル（
７５ｍｇずつで３回）で抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　シ真空中で
蒸発させ、残留物をメタノール（１０ｍｇ）に溶解した
。４−メトキシベンジルアミン（１、１ｍ　Ｑ　）を加
え。

この溶液を室温で一晩保持した０次いで溶媒を真空中で
除去し、生成物を軽油：酢酸エチル（５：２ｖ／ｖ）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製して１−ベ
ンジルオキシ−４−エチル−３−（４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロールを
油状物質として得た（０．７４ｇ。

５５％）、’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｍ、）６
７．４−７．５　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）。

７．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＭａＯＣＣＨ）。

６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＭｅＣＣＨＣＨ）。

５．０２（２Ｈ，Ｂ□、ＯＣＲ，）、４．３２（２Ｈ。

ｓ、Ｃ旦、ＮＨ）ｊ　３．７８（３Ｈ，８，ＯＭｇ）。

３．６０（２Ｈ＝　ｓ、ＣＨ＊Ｎ０）−２，２２（２Ｈ
ｔ　（Ｉｔ　Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ，）、Ｑ、９３（
３Ｈ，ｔ＊　Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，）、ｍ／ｚ３５３　　
（Ｍ中＋Ｈ）。

ｍ　　シス−１−ベンジルオキシ−４−エチル−３−（
４−メトキシベンジル アミノ　ピロリジン−２−オン １−ベンジルオキシ−４−エチル−３−（４−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロ
ール（７２ｍ　ｇ　。

２０５μｍｏ−菖）を酢酸エチル（１０ｍｊｌ）及び酢
酸（１００μＱ）中酸化白金（ｍＶ）（９，６ｍｇ）に
より大気圧下で２０時間水素添加した。混合液をｔ濾過
し、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し乾燥（
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，）し、真空中で蒸発させてシス−１−
ベンジルオキシ−４−エチル−３−（４−メトキシベン
ジルアミノ）ピロリジン−２−オン（７２ｍｇ、１００
％）を油状物質として得た。

１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　、　Ｃ：ＤＣＱａ）　５７
．３−７．５　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、”７．２６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ、ＭｅＯＣＣＨ）＝６．８４　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝　　９Ｈｚ　　ＭｅＯＣＣＨＣ旦）、４．
９８　（２Ｈ，ｓ、○ＣＨ，）。

３．８０　（２Ｈ，ｓ、Ｃ旦、ＮＨ）、３．７８（３Ｈ
，ｓ、　　ＯＭｅ）％　３．３０　（ＬＨ，ｄｌＪ＝８
．５　　Ｈｚ、ＮＣＲ）、３．２５　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝６及び１０　Ｈｚ　、　ＣＨＡＨＩＩＮ　Ｏ
）。

２．９５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３及び１０　Ｈｚ　。

ＣＨＡＨＢＮＯ）　、　　２．０−２．１　（ＩＨ，ｍ
。

Ｃ）（ＣＨ，）、１．５−１．６及び１．０−１．１（
２Ｈ，ｍ、Ｃ旦ｚ　ＣＨｓ　）　、０　、７４　（３Ｈ
。

ｔ＋　Ｊ＝７−５Ｈ２ｌ　ｃＨ３Ｌ　ｒＱ／Ｚ　（ＣＩ
＠ＮＨ３）２４９　　（Ｍ−ＭｅＯＣ，Ｈ４＋Ｈ）。

工程Ｅ　シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチ
ルピロリジン−２−オン ジクロロジシアノベンゾキノン（１２５ｍｇ　ｍ５５０
μｍｏ１２）をジクロロメタン（２０ｍｇ）及び水（１
ｍＱ）中シスー１−ベンジルオキシー４−エチル−３−
（４−メトキシベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン
（１９０ｍｇ。

４５８μｍｏｎ）の撹拌溶液に添加した。９０分介接合
液を蒸発させ、希塩酸に溶解し、ダウ−１−ツクＸ５０
Ｗ−ｘ８　（１００〜２００メツシュ、２Ｘ２ｃｍ、Ｈ
＋形）を含むカラムに注いだ、カラムを水（１００ｍ１
２）で洗浄した後、生成物を希アンモニア水で溶離した
。生成物を含む両分を真空中で蒸発させ、次にジクロロ
メタン：メタノール（９５：５Ｖ　／　Ｖ　）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィで精製した。得られた油
状物質（６２ｍｇ）をエタノール（２０ｍｇ）及び酢酸
（２ｏＯμΩ）中でパラジウムブラック（３０ｍｇ）に
より５０ｐ、ｓ、ｉ、で　２時間水素添加した。モ濾過
し蒸発させた後、残留物を水に溶解しダウエックス５０
Ｗ−ｘ８　（１００〜２００メツシユ、２Ｘ２ｃｍ、Ｈ
＋形）を含むカラムに注いだ、カラムを水（５０ｍＱ）
で洗浄した後、生成物を希アンモニア水で溶離した。所
望の生成物を含む両分を凍結乾燥してシス−３−アミノ
−１−ヒドロキシ−４−エチルピロリジン−２−オン（
２９，１ｍｇ。

４５％）を白色粉末として得た。

１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　＝　ＤｔＯ）　　６３．８
２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＣＨＮ）。

３．６９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．３及び１０．ＯＨ２
，ＮＣＨＡＨＩＩ）、３．３８　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４．８　及び１０．ＯＨ２，ＮＣＨＡＨＩＩ）。

２．４５　２−５５　（Ｉ　Ｈ−ｒｎ−ＣＨＣＨｚ）。

１．５−１．６　及び１．３−１．４　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ，ＣＨ，）、０．９６　（３，Ｈ’　　ｔ、Ｊ＝７
．３Ｈｚｔ　ＣＨ，）ｔ　　ｍ／ｚ　（ＣＩｔ　ＮＨ３
）１４５　　（Ｍ＋＋Ｈ）。

ｘＪＬＩＬ先 次の化合物を各々１．０，２．０，２５．０゜２６．０
，５０．０及び１００．０＋ｓｇ含む錠剤を以下に例示
され通り調製する。

シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリ
ジン−２−オン （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メ
チルピロリジン−２−オンシス−３−アミノ−１−ヒド
ロキシ−４−エチルピロリジン−２−オン 有効化合物１〜２５ｍｇを含む適用量の表容量−ｍｇ 有効化合物　　　　　　　　１．０　　２．０　　２５
．０微結晶セルロース　　　　４９．２５　４ｇ、７５
　３７．２５変性食品コーンスターチ　４９．２５　４
８．７５　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　ｏ、
ｓｏ　　　ｏ、ｓｏ　　　ｏ、ｓ。

Ａ　２６〜１００ｍ　を　む　　量の 容量−ｍｇ 有効化合物　　　　　　　２６．０　　５０．０　１０
０．０微結晶セルロース　　　　５２．０　１００．０
　２００．０変性食品コーンスターチ　　２，２１　　
４，２５　　８．５ステアリン酸マグネシウム　０．３
９　　０，７５　　１．５有効化合物、セルロース及び
コーンスターチの一部の全てを混合し、１０％コーンス
ターチペーストに顆粒化する。得られた顆粒を篩にかけ
、乾燥し、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグ
ネシウムと混和する０次に、得られた顆粒を１錠当り有
効成分１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０Ｉｍｇ、２６
．０ｍｇ。

５０．０ｍ−Ｊ及び１００　、０　ｍ　ｇ含む錠剤に圧
縮する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、置換基Ｒ及び−ＮＨ＿２の両方がシス 配置にあるような式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは炭化水素基を表わしＸは酸素又はイオウを表
   わす）で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る
   酸付加塩。 ２、Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、 シクロプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、
   フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ハロフ
   ェニル又はベンジルを表わす請求項１記載の化合物。 ３、３位の立体化学配置が（Ｒ）である 請求項１又は請求項２記載の化合物。 ４、シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ −４−メチルピロリジン−２−オン （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロ キシ−４−メチルピロリジン−２−オン シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４− エチルピロリジン−２−オン 及びその医薬的に使用し得る酸付加塩から 選択される化合物。 ５、前述の請求項のいずれかに記載され る化合物を医薬的に使用し得る担体又は賦形剤と共に包
   含している医薬組成物。 ６、治療に使用される請求項１乃至４項 のいずれかに記載の化合物。 ７、神経変性障害及び／又は痙攣の治療 及び／又は予防用薬物の製造のための請求項１〜４項の
   いずれかに記載の化合物の使用。 ８、（Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、Ｒ＾
   １は水素又はヒドロキシ保護基を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素又はアミノ保護基を表わし、次いで
   この保護基は適当なところで除去される） で表わされるヒドラジン誘導体を水素化分解するか又は （Ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ及びＸは請求項１で定義した通り であり、Ｒ＾１は上記で定義した通りであり、Ｒ＾１＾
   ２はアミノ保護基を表わす） で表わされる化合物を脱保護することを特徴とする請求
   項１〜４のいずれかに記載の化合物の製造方法。 ９、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、Ｒ＾
   １は請求項８で定義した通りであり、Ｙは水素又は−Ｎ
   ＨＲ＾１＾２を表わし、Ｒ＾１＾２は請求項８で定義し
   た通りである） で表わされる化合物。 １０、（Ａ）式（VI）（Ｘは酸素を表わす）で表わされ
   る化合物をラウエソン試薬又は五硫化リンで処理して式
   （VI）（Ｘはイオウを表わす）で表わされる化合物を製
   造するか又は （Ｂ）式（VII） （VII） （式中Ｒは請求項１で定義した通りであり、Ｒ＾１は請
   求項８で定義した通りであり、Ｙは請求項９で定義した
   通りであり、Ｚは反応性カルボキシレート部分を表わす
   ）で表わされるヒドロキシアミン誘導体を環化して式（
   VI）（Ｘは酸素を表わす）で表わされる化合物を製造す
   るか又は （Ｃ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ及びＸは請求項１で定義した通りであり、Ｒ＾
   １及びＲ＾１＾２は請求項８で定義した通りである）で
   表わされる化合物を水素添加して式（VI）（Ｙは−ＮＨ
   Ｒ＾１＾２を表わす）で表わされる化合物を製造するこ
   とを特徴とする請求項９記載の化合物の製造方法。