JPH02275877A - 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法Info
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- JPH02275877A JPH02275877A JP33309789A JP33309789A JPH02275877A JP H02275877 A JPH02275877 A JP H02275877A JP 33309789 A JP33309789 A JP 33309789A JP 33309789 A JP33309789 A JP 33309789A JP H02275877 A JPH02275877 A JP H02275877A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗真菌活性を有する光学活性なケテンジチオ
アセタール誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関
する。
アセタール誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関
する。
式（■）：
で表される化合物は、特開昭６０−２１８３８７号に記
載されている化合物であ）、特開昭６２−９５２２７号
には抗真菌剤として有用であることが記載されている。
載されている化合物であ）、特開昭６２−９５２２７号
には抗真菌剤として有用であることが記載されている。
式（１）の化合物は不斉炭素原子１個を有しているので
、光学的、立体的な異性体が存在し得る。
、光学的、立体的な異性体が存在し得る。
しかるに、前記公報には、これら異性体についての記載
はない。
はない。
本発明者らは前記化合物の光学活性体についてその薬理
作用を試験しく→エナンチオマーが←）エナンチオマー
に比べて著しく抗真菌活性の強いことを見出し本発明を
完成したものである。
作用を試験しく→エナンチオマーが←）エナンチオマー
に比べて著しく抗真菌活性の強いことを見出し本発明を
完成したものである。
本発明化合物は光学活性な原料化合物を用いて下記のよ
うな方法で製造することができる。
うな方法で製造することができる。
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｒはメタンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル基又ハ１）−）ルエンス
ルホニル基を示し、加は不斉炭素原子を示す） 構造式（至）で表される１−シアノメチルイミダゾール
と二硫化炭素を塩基及び溶媒の存在下に反応を行い構造
式（１）で表される中間体とし、この中間体を単離する
ことなく一般弐〇）で表される化合物と反応させること
によって式ＣＩ）で表される化合物を得ることができる
。
ホニル基、ベンゼンスルホニル基又ハ１）−）ルエンス
ルホニル基を示し、加は不斉炭素原子を示す） 構造式（至）で表される１−シアノメチルイミダゾール
と二硫化炭素を塩基及び溶媒の存在下に反応を行い構造
式（１）で表される中間体とし、この中間体を単離する
ことなく一般弐〇）で表される化合物と反応させること
によって式ＣＩ）で表される化合物を得ることができる
。
本発明で使用できる溶媒としては本反応の進行を阻害し
ないものであればよく、例えばメタノール、エタノール
、イングロパノール等のアルコール類ニジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ロアミド等の極性溶媒：水及びこれらの混合溶媒を用い
ることが出来る。
ないものであればよく、例えばメタノール、エタノール
、イングロパノール等のアルコール類ニジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ロアミド等の極性溶媒：水及びこれらの混合溶媒を用い
ることが出来る。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリ
ウムターシャリ−ブトキシドを挙げることができ、これ
らは固体の一！ま便用することもできるし、溶液に溶解
させて使用することもできる。
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリ
ウムターシャリ−ブトキシドを挙げることができ、これ
らは固体の一！ま便用することもできるし、溶液に溶解
させて使用することもできる。
反応温度は０乃至８０℃の範囲から選択すれば良いが、
特に室温付近で行うのが望ましい。
特に室温付近で行うのが望ましい。
反応時間は、α５乃至２４時間の範囲から適宜選択すれ
ば良い。
ば良い。
塩基の使用量は、構造式（鴇で表される化合物に対して
２乃至４倍モルの範囲から選択すればよい。式（ＩＩ）
の化合物は式（イ）の化合物に対して等モル量又は若干
過剰量用いられる。
２乃至４倍モルの範囲から選択すればよい。式（ＩＩ）
の化合物は式（イ）の化合物に対して等モル量又は若干
過剰量用いられる。
得られた幾何異性体の混合物を分離し、目的とする化合
物を単離する方法としては、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー、分別結晶法が挙げられる。分別結晶法で用
いる溶媒としては、エタノール、酢酸エチル、エーテル
、ヘキサン、アセトニトリル、アセトン等があげられる
が、特にこれに限定されるものではない。前記分別結晶
法で充分な純度が得られない場合は、分別結晶法で用い
た溶媒から再結晶することにより純粋な光学活性体を単
離することができる。
物を単離する方法としては、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー、分別結晶法が挙げられる。分別結晶法で用
いる溶媒としては、エタノール、酢酸エチル、エーテル
、ヘキサン、アセトニトリル、アセトン等があげられる
が、特にこれに限定されるものではない。前記分別結晶
法で充分な純度が得られない場合は、分別結晶法で用い
た溶媒から再結晶することにより純粋な光学活性体を単
離することができる。
本反応で用いる式（Ｉｔ）の化合物は、式潤で表される
化合物と式（■で表される化合物を塩基の存在下に適当
な溶媒中で反応させることＫよって得られる。
化合物と式（■で表される化合物を塩基の存在下に適当
な溶媒中で反応させることＫよって得られる。
潤 （■
（１［）
（式中、Ｒは前記に同じ）
本反応で用いる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類ニジクロロメタン、
クロロホルム等の有機塩素系溶媒が挙げられるが、特に
これに限定されるものではない。塩基としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等が
挙げられる。
、ジエチルエーテル等のエーテル類ニジクロロメタン、
クロロホルム等の有機塩素系溶媒が挙げられるが、特に
これに限定されるものではない。塩基としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等が
挙げられる。
反応温度は一１０〜３０℃で行うのが適描である。
反応モル比は式（ト）の化合物に対して人間の化合物を
２〜２．４モル当量用いる。
２〜２．４モル当量用いる。
（Ｍの化合物の光学活性体としては、（−）の旋光Ｗｔ
示ｔ）Ｌ−（→−２−クロロフェニルエチレングリコー
ルが、公知である［ Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 （
Ｃ）。
示ｔ）Ｌ−（→−２−クロロフェニルエチレングリコー
ルが、公知である［ Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 （
Ｃ）。
１９７１．８９８ Ｊ。しかし、（＋）の旋光度を示す
Ｓ−（＋ｌ −２−クロロフェニルエチレンクリコール
ニ関しては文献未記載の新規化合物である。式時の光学
活性体の合成は、前記文献記載の方法並ヒニ他の文献記
載の方法［Ｊ、Ｃｈｅｍ、 ８ｏｃ、 （Ｃ） 。
Ｓ−（＋ｌ −２−クロロフェニルエチレンクリコール
ニ関しては文献未記載の新規化合物である。式時の光学
活性体の合成は、前記文献記載の方法並ヒニ他の文献記
載の方法［Ｊ、Ｃｈｅｍ、 ８ｏｃ、 （Ｃ） 。
１°９６８，１８５３３等の公知の方法によって行うこ
とができる。
とができる。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩としては、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられ
る。
ば塩酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられ
る。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例１ Ｒ−（十）−（匂−α−（４−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジチオラン−２−（ＩＪデン〕−
１Ｈ−イミダゾール−１−アセトニトリルとＲ−（→−
（４−α−（４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−１Ｈ−イミダゾール−１−
アセトニトリルの合成 水酸化カリウム粉末９．０ｇ（８５％純度、１１３７モ
ル）ヲジメチルスルホキシド７０１１１！！に加え、こ
の中へ１−シアノメチルイミダゾール＆１ｔ（α０５７
モル）及び二硫化炭素４．４ｇ（α０５７モル）を含む
ジメチルスルホキシド３０ｍの溶液を水冷下３０分間で
滴下した。室温で１時間攪拌を続け、ジチオレート溶液
とした。これを３−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１
−（２−りｏ ｏ ７ｘ＝ル） ｚタンＩＥＬ８ｐ （
（ＬＯ５７モル）のジメチルスルホキシド１７０ｄの溶
液に、室温下３０分間で滴下した。そのま′１２時間攪
拌を続けた後、氷水５００ＩＬｔを加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４） 、濃縮
して粘稠な油状のα−（４−（２−クロロホルムＡ／
） −１、５−ジチオラン−２−イリデン〕−ＩＨ−イ
ミダゾール−１−アセトニトリル（幾何異性体の混合物
、Ｅ／Ｚ−＝６／４ ）を得た。
フェニル）−１，３−ジチオラン−２−（ＩＪデン〕−
１Ｈ−イミダゾール−１−アセトニトリルとＲ−（→−
（４−α−（４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−１Ｈ−イミダゾール−１−
アセトニトリルの合成 水酸化カリウム粉末９．０ｇ（８５％純度、１１３７モ
ル）ヲジメチルスルホキシド７０１１１！！に加え、こ
の中へ１−シアノメチルイミダゾール＆１ｔ（α０５７
モル）及び二硫化炭素４．４ｇ（α０５７モル）を含む
ジメチルスルホキシド３０ｍの溶液を水冷下３０分間で
滴下した。室温で１時間攪拌を続け、ジチオレート溶液
とした。これを３−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１
−（２−りｏ ｏ ７ｘ＝ル） ｚタンＩＥＬ８ｐ （
（ＬＯ５７モル）のジメチルスルホキシド１７０ｄの溶
液に、室温下３０分間で滴下した。そのま′１２時間攪
拌を続けた後、氷水５００ＩＬｔを加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４） 、濃縮
して粘稠な油状のα−（４−（２−クロロホルムＡ／
） −１、５−ジチオラン−２−イリデン〕−ＩＨ−イ
ミダゾール−１−アセトニトリル（幾何異性体の混合物
、Ｅ／Ｚ−＝６／４ ）を得た。
得量１ａ２Ｊ＋。
幾何異性体の混合物１ａ２ｇを酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（６０／４０、ｖ／ｖ）２０ｍに溶解し、室温で一夜
放置し結晶を析出させた。得量９．１９（収率５α１チ
）。これを更にアセトニトリル１００１１ｊより再結晶
すると融点１６ａ５〜１６９．５℃を示す純粋な幾何異
性体が得られた。得ｊｉ（７，８ｇ（収率４２．９チ）
、旋光度〔α〕ｚａ＝＋４５ （Ｃ＝１．０、クロロ
ホルム）。
ン（６０／４０、ｖ／ｖ）２０ｍに溶解し、室温で一夜
放置し結晶を析出させた。得量９．１９（収率５α１チ
）。これを更にアセトニトリル１００１１ｊより再結晶
すると融点１６ａ５〜１６９．５℃を示す純粋な幾何異
性体が得られた。得ｊｉ（７，８ｇ（収率４２．９チ）
、旋光度〔α〕ｚａ＝＋４５ （Ｃ＝１．０、クロロ
ホルム）。
この右旋性を示す化合物の絶対配置及び立体異性は、Ｘ
線結晶構造解析により決定し、絶対配置はｒＲＪで、立
体異性はｒＥＪであった。従って前記化合物は、Ｒ−（
＋） −（Ｅｌ−α−〔４−（２−クロロフェニル）
’＋”チオラン−２−イリデンクー１Ｈ−イミダゾー
ル−１−アセトニトリルであった。
線結晶構造解析により決定し、絶対配置はｒＲＪで、立
体異性はｒＥＪであった。従って前記化合物は、Ｒ−（
＋） −（Ｅｌ−α−〔４−（２−クロロフェニル）
’＋”チオラン−２−イリデンクー１Ｈ−イミダゾー
ル−１−アセトニトリルであった。
また、晶析母液を濃縮して粘稠な油状物を得た。これを
エタノール２０ｍに溶解し、水冷下に一夜放置し結晶を
析出させた。得ＪＬ＆Ｏｙ（収率３五〇ｑＩｂ）。本化
合物は、融点１１７〜１１８℃、［（Ｘ）”ｊ＝＋ ６
７°（ｃ＝ｔｏ、クロロホルム）を示すｒＺＪ異性体、
即ちＲ−（＋） −（Ｚ）−α−〔４−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン−１Ｈ−
イミダゾール−１−アセトニトリルであった。
エタノール２０ｍに溶解し、水冷下に一夜放置し結晶を
析出させた。得ＪＬ＆Ｏｙ（収率３五〇ｑＩｂ）。本化
合物は、融点１１７〜１１８℃、［（Ｘ）”ｊ＝＋ ６
７°（ｃ＝ｔｏ、クロロホルム）を示すｒＺＪ異性体、
即ちＲ−（＋） −（Ｚ）−α−〔４−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン−１Ｈ−
イミダゾール−１−アセトニトリルであった。
実施例２ Ｓ −（−） −（匂−α−［４−（２−
クロロフェニル）−１、３−ジチオラン−２−イリデン
）−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトニトリルと８−
（−） −（Ｚａ−α−［ａ−（２−クロロフェニル）
−１，５−ジチオラン−２−イ＋）ｆ ン） −１Ｈ−
イミダゾール−１−７−ｔ！）ニトリルの合成 実施例１のＳ−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１−（
２−１０ロフエニル）エタンニかえ−（Ｓ−（−）−１
，２−ジメシロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタ
ンを用いて下記の二化合物を得た。
クロロフェニル）−１、３−ジチオラン−２−イリデン
）−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトニトリルと８−
（−） −（Ｚａ−α−［ａ−（２−クロロフェニル）
−１，５−ジチオラン−２−イ＋）ｆ ン） −１Ｈ−
イミダゾール−１−７−ｔ！）ニトリルの合成 実施例１のＳ−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１−（
２−１０ロフエニル）エタンニかえ−（Ｓ−（−）−１
，２−ジメシロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタ
ンを用いて下記の二化合物を得た。
５−（−）−（匂体；融亦１６ａ５℃
〔α円＝： −４５’ （Ｃ：＝ １．０、クロロホル
ム）Ｓ−（→−（力体；融点１１７〜１１８℃、〔α片
＝−６９＠（Ｃ：１．０、クロロホルム）実施例Ｓ
Ｓ−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１−（２−クロロ
フェニル）エタンの合成 ８− （＋） −２−クロロフェニルエチレングリコー
ル１ｘｓｇ（α０７８モル）とトリエチルアミン１ａ９
ｊｌ（α１８７モル）を無水ジクロロメタン１５０ｄに
溶解し、この中ヘメタンスルポ１ルクロライド１ｔｙｙ
ｙ（α１７２モル）を０〜５℃で滴下した０滴下後０〜
５℃で１時間、さらに室温にもどして１時間攪拌した。
ム）Ｓ−（→−（力体；融点１１７〜１１８℃、〔α片
＝−６９＠（Ｃ：１．０、クロロホルム）実施例Ｓ
Ｓ−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１−（２−クロロ
フェニル）エタンの合成 ８− （＋） −２−クロロフェニルエチレングリコー
ル１ｘｓｇ（α０７８モル）とトリエチルアミン１ａ９
ｊｌ（α１８７モル）を無水ジクロロメタン１５０ｄに
溶解し、この中ヘメタンスルポ１ルクロライド１ｔｙｙ
ｙ（α１７２モル）を０〜５℃で滴下した０滴下後０〜
５℃で１時間、さらに室温にもどして１時間攪拌した。
水冷下にＩＮ−ＨＣｊ水溶液で処理し、有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯｓ 水溶液、続いて水を洗浄後、乾燥（Ｍｇ５
Ｏａ ）、濃縮した。
ａＨＣＯｓ 水溶液、続いて水を洗浄後、乾燥（Ｍｇ５
Ｏａ ）、濃縮した。
得られだ粘稠油状物をエーテルＳＯｘｇに溶解し、水冷
下に３時間放置し結晶を析出させた。得量２１１．９（
収率８４．５チ）。
下に３時間放置し結晶を析出させた。得量２１１．９（
収率８４．５チ）。
本化合物は融点９０〜９１．５℃、〔α〕曾＝＋７４（
Ｃ＝ １．０、アセトン）のＳ−（＋）−ｊ、２−ジメ
シロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタンであった
。
Ｃ＝ １．０、アセトン）のＳ−（＋）−ｊ、２−ジメ
シロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタンであった
。
実施例４ Ｒ−←）−１，２−ジメシロキシ−１−（２
−クロロフェニル）エタンの合成 実Ｍ例３ノ８−（＋）−２−クロロフェニルエチレング
リコールに代、ｔて、Ｒ−（−）−２−クロロフェニル
エチレングリコールを用いて合成した。
−クロロフェニル）エタンの合成 実Ｍ例３ノ８−（＋）−２−クロロフェニルエチレング
リコールに代、ｔて、Ｒ−（−）−２−クロロフェニル
エチレングリコールを用いて合成した。
得られた化合物は、融点９０〜９１．５℃、〔α〕甘せ
−７１°（Ｃ：１．Ｏ、アセトン）の几−←）−１、２
−ジメシロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタンで
あった。
−７１°（Ｃ：１．Ｏ、アセトン）の几−←）−１、２
−ジメシロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタンで
あった。
実施例５ ８−（＋）−２−１０ロフエニルエチレング
リコールの合成 水素化クチ９ムアルミニウム５．Ｏｆｌ （ＣＬ１３モ
ル）を無水エーテル２００．ａｕに懸濁し、これにＳ−
（＋）−２−クロロマンデル酸１４．３ｇ（α０７６モ
ル）の無水エーテル８０ＷＬｔを、室温下１時間で滴下
した。滴下後、還流下に１時間攪拌した。
リコールの合成 水素化クチ９ムアルミニウム５．Ｏｆｌ （ＣＬ１３モ
ル）を無水エーテル２００．ａｕに懸濁し、これにＳ−
（＋）−２−クロロマンデル酸１４．３ｇ（α０７６モ
ル）の無水エーテル８０ＷＬｔを、室温下１時間で滴下
した。滴下後、還流下に１時間攪拌した。
水冷下に３ Ｎ −ＨＣ／水溶液で処理し、有機層を分
離後、水層をエーテルで抽出した。有機層と合わせ、飽
和ＮａＨＣＯ１水溶液で、次に食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ８０ａ ） 、濃縮して無色粘稠油状物を得た。得
量１五１ｇ（収率１ｏｏｅｓ）。本化合物はｎｏ ：
１．５５５０ ［（りｆ）’＝＋ ７５’ （Ｃ”
１．０ ％ ：ｒ−タノール）の８− （＋） −２−
クロロフェニルエチレングリコールであった。
離後、水層をエーテルで抽出した。有機層と合わせ、飽
和ＮａＨＣＯ１水溶液で、次に食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ８０ａ ） 、濃縮して無色粘稠油状物を得た。得
量１五１ｇ（収率１ｏｏｅｓ）。本化合物はｎｏ ：
１．５５５０ ［（りｆ）’＝＋ ７５’ （Ｃ”
１．０ ％ ：ｒ−タノール）の８− （＋） −２−
クロロフェニルエチレングリコールであった。
実Ｍ例６ Ｒ−（→−２−クロロフェニルエチレング
リコールの合成 実施例５の几−（−１−２−クロロマンｆｋＷを用いて
ｎＤ：１．５５５７、〔Ｃ１”Ｊ賃＝ニー ７５＠（Ｃ
：１−０゜！り／−ル）ＯＲ−（−）−２−クロロフェ
ニルエチレングリコールを得た（収率９５チ）。
リコールの合成 実施例５の几−（−１−２−クロロマンｆｋＷを用いて
ｎＤ：１．５５５７、〔Ｃ１”Ｊ賃＝ニー ７５＠（Ｃ
：１−０゜！り／−ル）ＯＲ−（−）−２−クロロフェ
ニルエチレングリコールを得た（収率９５チ）。
実施例７ （（転）−２−クロロマンデル酸の光学分割
（（転）−２−クロロマンデル酸１１ｚｙ（α６モル）
とｌ−エフェドリン［ｆｉ［１２１ｇ（ＣＬ６モル）を
エタノール５００ａｊに加え、室温下に、無水炭酸カリ
９ム粉末４１．４ｇ（１３モル）を少量づつ徐々に添加
した。その後、還流下に５時間攪拌を続けた。不溶物を
熱時濾過し、濾液を約２／３の容積となるまで濃縮した
後、水冷下に一夜放置して結晶を析出させた。得量８８
９（収率ａｔ７％）。これを濃塩酸で処理し、エーテル
で抽出した。有機層を濃縮し、得られた浅漬をベンゼン
より２回再結晶した。得ｉ ３５９ （収率５１．５チ
）、本化合物は融点１１９〜１２０℃、〔αハニー１５
６’（Ｃ：ｔｏ、アセトン）の几−（→−２−クロロマ
ンデル酸であっり。
とｌ−エフェドリン［ｆｉ［１２１ｇ（ＣＬ６モル）を
エタノール５００ａｊに加え、室温下に、無水炭酸カリ
９ム粉末４１．４ｇ（１３モル）を少量づつ徐々に添加
した。その後、還流下に５時間攪拌を続けた。不溶物を
熱時濾過し、濾液を約２／３の容積となるまで濃縮した
後、水冷下に一夜放置して結晶を析出させた。得量８８
９（収率ａｔ７％）。これを濃塩酸で処理し、エーテル
で抽出した。有機層を濃縮し、得られた浅漬をベンゼン
より２回再結晶した。得ｉ ３５９ （収率５１．５チ
）、本化合物は融点１１９〜１２０℃、〔αハニー１５
６’（Ｃ：ｔｏ、アセトン）の几−（→−２−クロロマ
ンデル酸であっり。
ＣＨ，０Ｈ
Ｃｏ、Ｈ
分別結晶母液を濃縮し、濃塩酸で処理後、エーテルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、
得られた残漬をベンゼンより３回再結晶した。得１４．
３ｇ（収率３α８チ）、本化合物は融点１１９〜１２０
℃、〔α〕ｔ＝＋１６１″（Ｃ２０，０、アセトン）の
Ｓ −（＋） −２−クロロマンデル酸であった。
出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、
得られた残漬をベンゼンより３回再結晶した。得１４．
３ｇ（収率３α８チ）、本化合物は融点１１９〜１２０
℃、〔α〕ｔ＝＋１６１″（Ｃ２０，０、アセトン）の
Ｓ −（＋） −２−クロロマンデル酸であった。
実施例８
本発明化合物
ポリエチレングリコール３００
を混合溶解して塗布用液剤とする。
実施例９
本発明化合物
ポリエチレングリコール４００
ポリエチレングリコール１５００
１部
９９部
２部
４０部
５８部
を加温下混合した後、冷却して軟膏とする。
実施例１０
本発明化合物 ２部１．２−プロ
パンジオール ５部グリセロステアレート
５部鯨ロウ ５
部イソプロピルミリステート １０部ポリソル
ベート ４部の混合物を加温し、冷
却し１次いで攪拌しながら水６９部を加えクリームとす
る。
パンジオール ５部グリセロステアレート
５部鯨ロウ ５
部イソプロピルミリステート １０部ポリソル
ベート ４部の混合物を加温し、冷
却し１次いで攪拌しながら水６９部を加えクリームとす
る。
実施例１１
本発明化合物１部、ベンジルアルコール５部、エタノー
ル５０部、プロピレンクリコール４７部を混合溶解し、
次いでこの溶液に、ノ・イビスコーワ１０４を１部と精
製水１５部からなる水溶液を加え、均一な溶液を得た。
ル５０部、プロピレンクリコール４７部を混合溶解し、
次いでこの溶液に、ノ・イビスコーワ１０４を１部と精
製水１５部からなる水溶液を加え、均一な溶液を得た。
次いで攪拌下に、ジイソプロパツールアミン１部を加え
てケル剤を得た。
てケル剤を得た。
実施例１２
本発明化合物１部、ベンジルアルコール５部。
エタノール２０部、プロピレンクリコール５９部を混合
溶解し、次いでこの溶液に、精製水１５部からなる水溶
液を加え、液剤を得た。
溶解し、次いでこの溶液に、精製水１５部からなる水溶
液を加え、液剤を得た。
実施例１３
本発明化合物１部をベンジルアルコール５部とセバシン
酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５部、ステ
アリルアルコール６部、ソルビタンモノステアレート１
部及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
８部を加えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液
を７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し
、次いで攪拌をつづけながら冷却してクリーム組成物を
得た。
酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５部、ステ
アリルアルコール６部、ソルビタンモノステアレート１
部及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
８部を加えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液
を７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し
、次いで攪拌をつづけながら冷却してクリーム組成物を
得た。
尚、実施例８〜１３における部は重量部を表す。
本発明化合物は、常用の化学療法上許容される希釈剤又
は担体、及びＩ５Ｔｍによυ池の賦形剤と混合すること
ができ、液剤、クリーム、軟膏、座剤、錠剤等の剤形で
用いることができる。
は担体、及びＩ５Ｔｍによυ池の賦形剤と混合すること
ができ、液剤、クリーム、軟膏、座剤、錠剤等の剤形で
用いることができる。
本発明化合物を局所用塗布剤の形で抗真菌剤として用い
る場合、クリーム、軟膏、液剤等の剤形で用いることが
できる。
る場合、クリーム、軟膏、液剤等の剤形で用いることが
できる。
塗布剤として用いる場合の実用的濃度としては（１，１
％以上であろう。
％以上であろう。
試験例 白癖菌（Ｔｏｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅ
ｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓＩＦＯ−５８１０）及びカン
シタ菌（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ−ｃａｎｓ ＩＦＯ
−１２７０）に対する抗真菌活性ペプトン１０Ｐ、ブド
ウ［４０Ｊ’を水１ｔに溶解しｐＨｔｏに調整した後、
所定講度の有効成分（１チジメチルスルホキンド溶液）
を含むサブロー培地（８ａｂｏｕｒａｕｄ ｍｅｄｉｕ
ｍ ） ３ ｒｄを直径３．５画のシャーレに流し采大
平版培地を作製した。
ｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓＩＦＯ−５８１０）及びカン
シタ菌（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ−ｃａｎｓ ＩＦＯ
−１２７０）に対する抗真菌活性ペプトン１０Ｐ、ブド
ウ［４０Ｊ’を水１ｔに溶解しｐＨｔｏに調整した後、
所定講度の有効成分（１チジメチルスルホキンド溶液）
を含むサブロー培地（８ａｂｏｕｒａｕｄ ｍｅｄｉｕ
ｍ ） ３ ｒｄを直径３．５画のシャーレに流し采大
平版培地を作製した。
前培養した菌０．１ｍｇをシャーレに植え２８℃で４〜
６日間培養し、最低生首阻止−度（ＭＩＣ）を求めた。
６日間培養し、最低生首阻止−度（ＭＩＣ）を求めた。
結果を表１に示す。
表１
光学異性体の抗真菌活性
ＩＣ
（μｐ７ｍ）
２セミ体
０、００７８
２５、．０
几−（＋）体１
ｒＬ、００５５
２５．０
Ｓ−（９体”
〉５α０゜
純度９９
チ以上
５０μｌ／ｍ１以上では溶解せず。
以
上
ほか２名
Claims (4)
- （１）構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を意味する）で表される
Ｒ−（＋）−（Ｅ）−α−〔４−（２−クロロフェニル
）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−アセトニトリル及びその塩。 - （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示し、Ｒはメタンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル基又はｐ−トルエンスル
ホニル基を示す） で示され、かつアセトン溶液中で（＋）の旋光度を示す
光学活性な化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す） で表されるジチオレート塩とを反応させることを特徴と
する請求項第１記載のケテンジチオアセタール誘導体の
製造方法。 - （３）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す） で示され、かつエタノール溶液中で（＋）の旋光度を示
す光学活性なフェニルエチレングリコール誘導体と一般
式（Ｖ）： ＲＣｌ（Ｖ） （式中、Ｒはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基又はベンゼンスルホニル基を示す） で表される化合物を反応させ、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示し、Ｒはメタンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル基又はｐ−トルエンスル
ホニル基を示す） で示され、かつアセトン溶液中で（＋）の旋光度を示す
光学活性な化合物とし、これを式（III）：▲数式、化
学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す） で表されるジチオレート塩と反応させることを特徴とす
る請求項第１記載のケテンジチオアセタール誘導体の製
造方法。 - （４）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す） で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を有効
成分として含有することを特徴とする抗真菌剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1333097A JP3030780B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33462388 | 1988-12-29 | ||
| JP63-334623 | 1988-12-29 | ||
| JP1333097A JP3030780B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02275877A true JPH02275877A (ja) | 1990-11-09 |
| JP3030780B2 JP3030780B2 (ja) | 2000-04-10 |
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| JP1333097A Expired - Fee Related JP3030780B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 |
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| JP (1) | JP3030780B2 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997002821A3 (en) * | 1995-07-08 | 1997-02-20 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same |
| EP0848003A1 (en) * | 1996-12-10 | 1998-06-17 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Optically active (R)-(E)-(4-substituted-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-1-imidazolylacetonitrile derivative, and their use as fungicides |
| WO2007102242A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 外用の医薬組成物 |
| JP2008546761A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | クロピドグレルの製造方法及びこの方法に用いられる中間体 |
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| US8193233B2 (en) | 2009-02-13 | 2012-06-05 | Topica Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fungal formulation |
| US8268876B2 (en) | 2006-03-08 | 2012-09-18 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for external use |
| US8513296B2 (en) | 2007-09-05 | 2013-08-20 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
| US8952044B2 (en) | 2009-08-25 | 2015-02-10 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
| US9050271B2 (en) | 2009-04-09 | 2015-06-09 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
| JP5951864B1 (ja) * | 2015-06-05 | 2016-07-13 | 株式会社ポーラファルマ | 抗ジアルジア剤 |
| US9480678B2 (en) | 2007-09-05 | 2016-11-01 | Pola Pharma Inc. | Antifungal pharmaceutical composition |
| US9968591B2 (en) | 2007-09-05 | 2018-05-15 | Pola Pharma Inc. | Antifungal composition |
| US10130610B2 (en) | 2009-04-09 | 2018-11-20 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
-
1989
- 1989-12-22 JP JP1333097A patent/JP3030780B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2317615A (en) * | 1995-07-08 | 1998-04-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Antifungal agent compound therefor process for producing the same |
| GB2317615B (en) * | 1995-07-08 | 1998-09-02 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Antifungal agent compound therefor process for producing the same |
| US5900488A (en) * | 1995-07-08 | 1999-05-04 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Method for treating mycosis using imidazolylacetonitrile derivatives |
| ES2137888A1 (es) * | 1995-07-08 | 1999-12-16 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Agente antifungico, compuesto para el mismo procedimiento para su produccion y metodo para su utilizacion. |
| AT407832B (de) * | 1995-07-08 | 2001-06-25 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Fungizides mittel, eine verbindung hierfür, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zu ihrer verwendung |
| DE19681478B4 (de) * | 1995-07-08 | 2006-09-21 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril,Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| WO1997002821A3 (en) * | 1995-07-08 | 1997-02-20 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same |
| EP0848003A1 (en) * | 1996-12-10 | 1998-06-17 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Optically active (R)-(E)-(4-substituted-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-1-imidazolylacetonitrile derivative, and their use as fungicides |
| US6127397A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-03 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Optically active (R)-(E)-(4-substituted-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-1-imidazolylaceto nitrile derivative, antifungal composition comprising the same, and method for producing the same |
| CN1075071C (zh) * | 1996-12-10 | 2001-11-21 | 日本农药株式会社 | (r)－(e)－(4－取代苯基－1,3－二硫杂环戊烷－2－亚基)－1－咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法 |
| JP2008546761A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | クロピドグレルの製造方法及びこの方法に用いられる中間体 |
| US8058303B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-11-15 | Nihon Nohyaku Co, Ltd | Pharmaceutical composition for external use |
| US8268876B2 (en) | 2006-03-08 | 2012-09-18 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for external use |
| WO2007102242A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 外用の医薬組成物 |
| US8349882B2 (en) | 2006-03-08 | 2013-01-08 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for external use |
| US8513296B2 (en) | 2007-09-05 | 2013-08-20 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
| US9480678B2 (en) | 2007-09-05 | 2016-11-01 | Pola Pharma Inc. | Antifungal pharmaceutical composition |
| US9968591B2 (en) | 2007-09-05 | 2018-05-15 | Pola Pharma Inc. | Antifungal composition |
| US8193232B2 (en) | 2009-02-13 | 2012-06-05 | Topica Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fungal formulation |
| US8362059B2 (en) | 2009-02-13 | 2013-01-29 | Topica Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fungal formulation |
| US8193233B2 (en) | 2009-02-13 | 2012-06-05 | Topica Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fungal formulation |
| US9050271B2 (en) | 2009-04-09 | 2015-06-09 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
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| US8952044B2 (en) | 2009-08-25 | 2015-02-10 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
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