JPH0228120A - ミオフィブロブラストの作用を緩和するためのｔｐ―受容体拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種の化学化合物とそれを含む組成物に関す
る。特にミオフィブロブラストの作用を緩和するＴＰ−
受容体拮抗剤の使用に関する。

〔従来技術とその問題点〕

ミオフィブロブラストは一つの細胞のタイプであって、
フィブロブラスト（＃！繊繊細細胞と平滑筋細胞の両方
の構造と機能性を有する。ミオフィブロブラストはヒト
および動物の組織中に見出され、創傷収縮から多くのタ
イプの癌にわたる種々の病変中に拡散する。

ミオフィブロブラストの、平滑筋細胞のような、収縮能
力は１組織の傷害が起った時の自然治癒過程において利
用される価値ある性質である。特に、ミオフィブロブラ
ストは傷害の部位に集って来る。

ここで収縮を起こし、それが傷の大きさを減少する。ミ
オフィブロブラストの収縮作用は、その傷害の場所にお
いて生産される他のミオフィブロブラストの形成の刺激
として作用し、より大きな収縮的効果を発揮する。

不幸にして、特に組織の傷害が起るとか、組織へのミオ
フィブロブラストの蓄積と拡散が過剰の収縮を惹起する
ことがある。この状況が起ると、それはしばしば好まし
からざる結果を惹起し、それに対して、今日までのとこ
ろ、治療法はない。

ミオフィブロブラスト細胞による収縮によって起され増
悪する状況は、ケロイドの形成、肥厚性創傷、傷害（特
に火傷）後の傷の収縮、手術後の割礼のまわりの狭窄、
移植物周囲の嚢状収縮、神経再生中の創組織の形成、傷
害後のＤｕｐｕｙｔｒｅｎ収縮、傷害後の口蓋の収縮、
眼の傷害の後の眼内損傷、皮膚移植後の収縮、肝臓傷害
（例えば肝硬変）に関連する門脈性高血圧等を含む。

本願発明者は驚くべきことに、　ＴＰ−受容体拮抗剤と
して作用する化合物がミオフィブロブラストの作用を緩
和することにおいて有利であるということを見出した。

より具体的に言えば、　ＴＰ−受容体拮抗剤はミオフィ
ブロブラストの収縮性を減少し、それ故に、医学および
獣医学の領域において、ミオフィブロブラスト細胞によ
る収縮によって起され、または増悪させられる状況の治
療と予防に有用であることを見出した、 〔発明の構成〕 かくて、本発明によれば、ミオフィブロブラスト細胞に
よる収縮によって惹起され、または増悪する症状の治療
または予防のための医薬の製造に有用なＴＰ−受容体拮
抗剤を提供する。

本発明はその一つの様相において、ミオフィブロブラス
ト細胞の収縮性を阻止し、減少させるに充分の量のＴＰ
−受容体拮抗剤を患者に投与することからなる。ミオフ
ィブロブラスト細胞によって惹起され増悪させられる状
況にさらされたヒトおよび動物の治療方法を提供する。

本発明は、その別の様相において、ミオフィブロ細胞に
よる収縮によって惹起され増悪される症状の治療および
予防のための一つのＴＰ−受容体拮抗剤の用途を提供す
る。

ＴＰ−受容体拮抗剤の投与によって改善される、ミオフ
ィブロブラスト細胞によって惹起され、増悪する症状は
、ケロイド形成、肥厚性創傷、傷害（特に火４ｓ）の後
の収縮、手術後の開口部周辺の収縮、移植物の周囲の嚢
状収縮、神経再生中の傷組織の形成、　Ｄｕｐｕｙｔｒ
ｅｎ収縮、傷害後の口蓋の収縮。

貫通性眼球傷害後の眼球内損傷、皮膚移植後の収縮、肝
臓障害（例えば肝硬変）に基づく門脈性高血圧等を含む
。ＴＰ−受容体拮抗剤の投与は移植後組織拡張装置のま
わりに形成される小嚢中のミオフィブロブラストによっ
て起される膨張への抵抗を最少にすることによって、組
織拡張装置のより急速な拡張を可能ならしめよう。

本発明の特定の実施態様において、組織損傷の場所にお
けるミオフィブロブラスト細胞による収縮によって惹起
され５増悪される症状の治療および予防のための医薬の
製造法が提供される。

本発明の別の実施態様においては、組織損傷の場所にお
いて、ミオフィブロブラスト細胞の収縮性を阻止または
減少するに充分な量のＴＰ−受容体拮抗剤を患者に投与
することからなる、組織損傷を有するヒトおよび動物の
治療法が提供される。

皮膚移植片（特に分割皮膚移植（ｓｐｌｉｔ−ｓｋｉｎ
ｇｒａｆｔ）または薄皮分割移植（ｔｈｉｎ−ｓｐｌｉ
ｔ　ｇｒａｆｔ）の場合）または組織拡張装置の適当な
構成要素を、皮膚移植または組織拡張装置を使用する移
植の、移植に先立ってＰＴ−受容体拮抗剤で処理してお
くのが適当であることが理解されるべきである。

かくて、本発明の別の実施態様において、皮膚移植手術
の場において、ミオフィブロブラストの収縮性を阻止ま
たは減少するに充分の量のＴＰ−受容体拮抗剤を含む皮
膚移植片を提供する。

本発明のさらに別の実施態様によれば、移植の場におい
て、ミオフィブロブラスト細胞の収縮性を阻止し、減少
させるに充分な量のＴＰ−受容体拮抗剤を含む組織拡張
装置を提供する。好適実施態様において、ＴＰ−受容体
拮抗体が組織拡張装置のプラスチック成分中に混合され
る。

本発明によるＴＰ−受容体拮抗剤は医薬組成物の形で使
用するのが好ましい。それゆえ、本発明はまた、ＴＰ−
受容体拮抗剤と、所望ならば、１種以上の薬学的担体ま
たは賦形剤からなる、ミオフィブロブラスト細胞による
収縮によって惹起され、増悪される症状の治療または予
防のための薬剤組成物を提供する。

ｒＴＰ−受容体拮抗剤」という語は、本明細書において
、それによってトロムボキサンＡ２がその効果を誘起す
る受容体を阻止するすべての化合物を意味する。この受
容体はプロスタノイド受容体の一般分類においてＴＰ−
受容体と呼ばれている。ＴＰ−受容体阻止薬剤のための
活性は、心筋梗塞、冠状動脈血栓およびその他の血小板
付着等のモデル、虚血および再潅流不整脈、脳性血管痙
縮、蛋白尿、自家中毒ショックならびに抗原誘起気管支
収縮、等を含む広範囲の実験モデルにおいて見出されて
いる。しかしながら１本発明は、始めて、ＴＰ−受容体
阻止作用をミオフィブロブラストの作用ノ緩和と結びつ
けた。

ミオフィブロブラストの作用の制御におけるＴＰ−受容
体拮抗剤の効果は試験管内実験によって、例えば、Ｕ−
４６６１９（有力な安定トロムボキサン拮抗剤）の収縮
効果を阻止する能力を、高濃度のミオフィブロプラス１
−を含むヒトの組織の小片上で決定することによって示
される。（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓａｎｄ　Ｒｅ
１ａｔｅｄ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ−ａ　Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｅｄ、Ｃ，Ｂｅｎｅｄｅｔ
ｔｏ、　　Ｒ，Ｇ、ＭｃＤｏｎａｌｄ　　Ｇｉｂｓｏｎ
、　　Ｓ、Ｎｉｇａｍａｎｄ　　Ｔ、Ｆ、Ｓ１ａむｅｒ
、　１９８７、　１ＲＬ　　Ｐｒｅｓｓ、　０ｘｆｏｒ
ｄ　　ａｎｄＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ　ＤＣ，特に第１６
章“Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｐｒｏｓ−ｔａｎａｉｄ　
ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ”　
ｂｙ　Ｒ，Ａ　Ｃｏｌ−ｅｍａｎを見よ。）果粒組織、
ケロイド、組織拡張カプセル、Ｄｕρｕｙｔｒｅｎの結
節および索体、肥厚性裂傷が適切な組織の例であり、実
験は標準的器官浴接術、または過注入（ｓｕｐｅｒｆｕ
ｓｉｏｎ）等の技術（Ｒ，ＡＣｏｌｅｉ＋ａｎ　ｅｔ　
ａｌ、、Ｂｒ　Ｊ、　ＰｈａｒＩＩｌａｃ、（１９８１
）、　７３．７７３−７７８．　ｓ、ａ、　Ｊ、Ｈ，Ｇ
ａｄｄｕｍ、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏｌ。

（１９５３）、　８．３２１−３２６）。

本発明において使用することができるであろうＴＰ−受
容体拮抗物質の例は、 ＥＰ−Ａ−３２４３２，ＥＰ−Ａ−４３２９２，ＥＰ−
Ａ−４４７１１，ＥＰ−＾−６２９１８゜ＥＰ−Ａ−６
９８１０，ＥＰ−Ａ−７４８６１，ＥＰ−Ａ−８２６４
６，ＥＰ−Ａ−９４０８０゜ＥＰ−Ａ−９４２３９，Ｅ
Ｐ−Ａ−９４７９２，ＣＰ−Ａ−１０７９９５，ＥＰ−
Ａ−１２６０８８゜ＥＰ−Ａ−１２７９３０，ＥＰ−Ａ
−１３７４２６，ＥＰ−Ａ−１４０３０７，ＥＰ−Ａ−
１４０６８４゜ＥＰ−Ａ−１４２３２２，ＥＰ−Ａ−１
４２３２４，ＥＰ−Ａ−１４５２６０，ＣＰ−＾−１５
００１５゜ＥＰ−Ａ−１５０７０９，ＥＰ−Ａ−１５０
７１０，ＥＰ−Ａ−１５６２４５，ＥＰ−Ａ−１５９５
２８゜ＥＰ−Ａ−１６１９０４，ＥＰ−Ａ−１６２７６
２，ＥＰ−Ａ−１６３５６２，ＥＰ−Ａ−１７１１４６
゜ＥＰ−Ａ−１８３２３８，ＥＰ−＾−２０１３４９，
ＥＰ−Ａ−２０１３５０，ＨＰ−Ａ−２０１３５１゜Ｅ
Ｐ−Ａ−２０１３５２，ＥＰ−Ａ−２０１３５４，ＥＰ
−Ａ−２０１８１１，ＥＰ−Ａ−２０２０８４゜ＥＰ−
Ａ−２０２０８６，ＥＰ−Ａ−２０５８３４，ＥＰ−Ａ
−２０５８５７，ＥＰ−Ａ−２０７６８４゜ＥＰ−Ａ−
２１０６６４，ＥＰ−Ａ−２２０８４８，ＥＰ−Ａ−２
２１３４４，ＣＰ−Ａ−２２３５１８゜ＥＰ−Ａ−２２
６３４０，ＥＰ−Ａ−２２８８８７，ＥＰ−Ａ−２３２
９１２，ＥＰ−Ａ−２３４７０８゜ＥＰ−Ａ−２３９９
０７，ＥＰ−Ａ−２４２５１８，ＥＰ−Ａ−２４７０８
９，ＥＰ−Ａ−２５１０１１゜ＥＰ−Ａ−２５３２５７
，ＥＰ−Ａ−２５３３２１，ＥＰ−Ａ−２６２３９５，
ＥＰ−Ａ−２６６９８０゜ＥＰ−Ａ−２７０９２９，Ｅ
Ｐ−Ａ−２８４８９２，ＥＰ−Ａ−２８７２’７０．　
ＥＰ−Ａ−２８８２７９゜ＥＰ−Ａ−２８９９１１，Ｅ
Ｐ−Ａ−２９０２８５，ＥＰ−Ａ−２９６８０２，ＥＰ
−Ａ−２９７７６８゜ＧＢ−Ａ−２０２８８０５，［コ
ロ−Ａ−２０７０５８８，ＧＢ−Ａ−２０７５５０３，
Ｇ１３−Ａ−２０７９２８１゜ＧＢ−Ａ−２０８４１，
５０，ＧＢ−Ａ−２０８６３８４，ＣＢ−Ａ−２０９７
３９７，ＧＢ−Ａ−２！、０３６０８゜ＧＯ−Ａ−２１
１９３７５，ＧＢ−Ａ−２１２２９９７，ＧＯ−＾−２
］２７４０６．　ＧＢ−Ａ−２１３２１９９゜ＧＢ−Ａ
−２１３３０１４，ＧＢ−Ａ−２１３３７９１，ＧＢ−
Ａ−２１３６４２８，ＧＢ−Ａ−２１４５７１５゜Ｇｆ
３−Ａ−２１４６６４０，ＧＢ−Ａ−２１４６０２３，
ＧＢ−Ａ−２１４８２９３，ＧＢ−Ａ−２１４９７８６
゜ＧＢ−Ａ−２１５３３５２，ＧＢ−Ａ−２１５８０６
４，ＧＢ−Ａ−２１５９８１６，ＧＢ−Ａ−２１６２５
１２゜ＧＢ−Ａ−２１６５２３５，ＧＢ−Ａ−２１６５
５：３５．　ＧＢ−Ａ−２１６７４０２，ＧＢ−Ａ−２
１６７４０３゜ＧＢ−Ａ−２１６７４０４，ＧＯ−Ａ−
２１６８３４３，ＧＢ−Ａ−２１６９８９９，ＧＢ−Ａ
−２］７１０９ｇ。

Ｇｎ−Ａ−２１７１，４０５，ＧＢ−Ａ−２１７３７９
６，ＧＯ−Ａ−２１７３７９７，Ｇ１３−Ａ−２１７４
７０７゜ＧＢ−Ａ−２１７７０９１，ＧＢ−Ａ−２１７
７３９８，ＧＢ−Ａ−２１７８４３Ｑ、　ＧＢ−Ａ−２
１８３２３４゜ＧＲ−Ａ−２１９００８３，Ｊ５８０１
３５４８Ａ、　Ｊ５８０１３５５１Ａ、　Ｊ６０００４
１５／ＩＡ。

Ｊ６３１０１３２２Ａ、　Ｊ６３１８３５７４Ａ、　Ｊ
６３２２５３７５Ａ、　Ｊ６３２８４１５８Ａ。

米国特許４２３９７７８．４２５８０５８．４４４３４
７７、４５３６５１０．４５４２１Ｇ０゜４５５５５２
０、４５５５５２３．４５８２８５４．４５８８７４１
．４５９１６０３．４６０８３８６゜４６１１．００６
．４６２６５４８．４６３２９３１．４６３８０１．２
．４６４７５７３．４６５２５７８゜４６５４３５７、
４６５４３６４．４６６３３３７．４６７３６８５．４
６７５４０５．４７３４４２４゜４１３４４２５、４７
３４４２６．４７３５９６２．４７３８９７８．４７４
３６９７．４７４９７１５゜４７５２６１３、４７７５
６８０．４７８３４７３．　ドイツ特許公開公報３５］
８２７１および３５３９２１８．　ＷＯ−Ａ−８７０４
４２８，ＷＯ−Ａ−８８０３１３７゜特にＴＰ−受容体
拮抗剤として作用する化合物はＥＰ−Ａ−３２４３２，
ＥＰ−Ａ−７４８６１，ＥＰ−Ａ−１２７９３０，ＥＰ
−Ａ−２９６８０２゜ＧＢ−Ａ−２０２８８０５，ＧＢ
−Ａ−２０７５５０３，ＧＢ−Ａ−２０７９２８１，Ｇ
Ｂ−Ａ−２０９７３９７゜ＧＢ−Ａ−２１２７４０６，
ＧＢ−Ａ−２１４６０２３，ＧＢ−Ａ−２１５９８］６
．　ＣＢ−Ａ−２］、６５２３５゜ＧＢ−Ａ−２１６５
５３５，ＧＢ−Ａ−２１６７４０２，ＧＢ−Ａ−２１６
７４０３，ＧＢ−Ａ−２１６７４０４およびＧＢ−Ａ−
２１８３２３４に開示されている。

本発明に従って使用される特定の化合物は１３−アザブ
ロスタン酸； 〔２α、４α、５α、　（ｚ））−６−（２−（２−ク
ロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１
，３−ジオキサン−５−イルゴー４−ヘキセン酸； 〔ＬＳ−（］α、２β（Ｚ）、３α（Ｓ申）、５α））
−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）
アミノ］−６．６−シメチルビシクロ［３，１，１］ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘプテン酸； ａｓ−ｃｉα、２α（Ｚ）、３α、４αコ）−７−（３
−［［：［〔〔１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル
コアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ（２，２，１
）ヘプト−２−イル〕−５−へブテン酸； 〔ｌα、２β（Ｚ）、３α、４α〕−（±）−７−［３
−（１−［〔〔フェニルアミノ）チオキソメチル］ヒド
ラゾノ）ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
５−ヘプテン酸；〔ρ−（２−ベンゼンスルホンアミド
エチル）フェノキシ〕酢酸； ４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エ
チル〕ベンゼン酢酸； 〔ｌα（Ｚ）、２β、５β〕−（±）−６−［［２−（
−＼キサヒドロー１Ｈ−アゼピンー１−イル）−５−［
［２’−（ヒドロキシメチル）〔１，１′−ビフェニル
］−４−イル〕メ１−キシ］シクロペンチル］オキシ］
−４−ヘキセン酸およびそのｌＲ５ｌ５異性体；ならび
に 〔１Ｒ−［１ａ　（Ｚ）、２β、３ｐ、５ａコ］−（＋
）−７−（５−［〔〔１゜１′−ビフェニル）−４−イ
ルコメトキシコー３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロペンチルツー４−ヘプテン酸（以下化合物
Ａと呼ぶ）ならびに化合物Ａの生理的に許容される塩、
溶媒和物およびシクロデキストリン錯体である。

本発明に従って使用される特に好適な一つの化金物は化
合物Ａまたはその生理的に許容される塩、溶媒和物、シ
クロデキストリン錯体である。化合物Ａの特に好適な形
は　β−シクロデキストリン錯体であって、化合物Ａと
　β−シクロデキストリンのモル比がおよび１：１のも
のである。

本発明に従って使用される別の特に好適な化合物は、（
ｌα（Ｚ）、２β、５β〕−（±）−６−［：［２−（
ヘキサヒドロ−Ｉｌｌ−アゼピン−１−イル）−５−［
［２’−（ヒドロキシメチル）〔１，１′−ビフェニル
〕−４−イル］メトキシ］シクロペンチル］オキシ−４
−ヘキセン酸（以下化合物Ｂと呼ぶ）およびそのけおよ
び１乳異性体、その生理的に許容される塩、溶媒和物、
シクロデキストリン錯体である。

１３−アザブロスタン酸はＶｅｎｔｏｎ等によってＪ、
ＭｅｄＣｈｅａｐ、　２２．８２（１９７９）に記載さ
れた既知化合物である。〔ρ−（２−ベンゼンスルホン
アミドエチル）−フェノキシ〕酢酸はＰａｔｓｃｈｅｋ
ｅとＳｔａｇｍｅｉｅｒによってＴｈｒｏｍｂ、　Ｒｅ
ｓ、　３３．２７７（１９８４）に記載された既知化合
物であり、４−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル〕−ベンゼン酢酸はＰａｔｓｃｈｅｋｅ
等によってＴｈｒｏｍｂ　ＩＩａｅｍｏｓｔａｓｉｓ５
８．１８２（１９８７）に記載された。〔２α、４α、
５α（Ｚ）　）−６−（２−（２−クロロフェ二／［／
）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキ
サン−５−イル−４−ヘキセン酸はＡ、Ｇ、Ｒｒｅｗｓ
ｔｅｒ等によってＰｒｏｓｔａｇｌ、ａｎｃｆｉｎｓ　
３６（２）、１７３−１７８に記載された。

Ｃｌ５−（Ｉα、２β（Ｚ）、３α（Ｓｌ）、５α））
−７−（３−（シクロペンチルヒドロキシアセチル）ア
ミノ）−６，Ｇ−ジメチルビシクロ［３，１，月ヘプト
ー２−イル〕−５−へブテン酸はＭ、　Ｆｕｊｉｏｋａ
等によってＡｒｃｈ　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．３３４（
４）。

４６８−４７４に記載された。（Ｉｓ−［１α、２α（
Ｚ）、３α、４αコ）−７−［３−［［［〔〔１−オキ
ソヘプチル）アミノコアセチル］アミノ］メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，］］］］ヘプトー２−イル
］−５−ヘプテはＧ、Ｊ、Ｇｒｏｖｅｒ等によってＪ、
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１２
（６）、７０１−７０９に記載された。〔１α、２β（
Ｚ）、３α、４α〕−（±）−７−［３−（１−［〔〔
フェニルアミノ）チオキソメチルコ　ヒトラゾノ］エチ
ル〕ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸はＲ，Ａ、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ等によってＢ
ｒ、Ｊ、Ｐｈｏｒ［＋Ｉｃｏ１．８４（３）、５９５−
６０７に記載されている。

ここに記したＴＰ−受容体拮抗剤は本発明に従って他の
適当な治療剤、例えば、トロンボキサンシンターゼ阻止
剤とともに使用することができる。そして１本発明は、
ミオフィブロブラストの作用を緩和するために使用され
るとき、そのような組み合せをも包含するものであるこ
とが理解させるべきである。

化合物Ａとその生理的に許容できる塩ならびに７８媒和
物はＧＢ−Ａ−２０９７３９７およびＧＢ−Ａ−２１２
７４０６に記載されている。化合物Δのシクロデキスト
リン錯体は英国特許出願第８７２９８２３号および第８
８０／Ｉ４２２号に記載されている。これらのシクロデ
キストリン錯体は化合物Ａまたはその塩酸塩を水または
水混和性の有機溶媒（例えばメタノールのようなアルコ
ール）に溶解し、その溶液に、α−１β−またはγ−シ
クロデキストリン（またはその水和物）またはそのニな
いし三の混合物の溶液を水または水混和性の有機溶媒と
ともに、加えることによって調製される。その反応は０
〜８０℃の範囲のどんな温度でも起る。しかしながら、
混合物は好ましくは室温に保たれ、所望の錯体は混合物
を減圧下に濃縮し。

または混合物を冷却にまかせることによって調製される
。有機溶媒と水の混合比は、出発物質と生成物の溶解度
に従って適切に変えられる。好ましくは化合物Ａまたは
その塩酸塩１モルについて。

１〜４モルのシクロデキストリンが使用される。

化合物Ｂおよびその生理的に許容される塩、溶媒和物、
シクロデキストリン錯体はＥＰ−Ａ−２９６８０２に記
載されている。化合物Ｂの１ＲとＩｓ異性体は、ＩＥＰ
−Ａ−２９６８０２に記載されている一般的方法に従っ
て所望の立体異性形を有する出発物質から合成される。

化合物Ｂの１ＲおよびＩｓ異性体の製造例はこの明細書
に記載されている。

本発明の薬剤組成物は常法によって、所望により１種以
上の生理的に許容できる担体および／または賦形剤とと
もに処方される。例えば、上記特許出願および文献に記
載された化合物は、そこに記された方法で処方すること
ができる。そのように得られる組成物は医術において知
られている適当な方法で投与される９適当な投与方法は
経口、非経口（例えば、筋肉内、皮下、腹腟内または静
脈内）、局所投与または吸入による投与である。

化合物Ａのシクロデキストリン錯体を含む薬剤組成物は
、例えばＧＯ−Ａ−２０９７３９７およびＧＢ−Ａ−２
１２７４０６に記載した方法によって、１種以上の製薬
担体、賦形剤とともに調製される。

化合物Ａまたはその生理的に許容できる塩、溶媒和物、
シクロデキストリン錯体が水性処方、特に非経口（例え
ば、静脈内）用に使用される場合は、組成物はＧＢ−Ａ
−２０９７３９７およびＧＢ−Ａ−２１２７４０６に記
載された一般的方法によって調製される。或いは、その
水性組成物は、化合物Ａ、より好ましくはその塩酸塩を
α、β−またはγ−シクロデキストリン（またはその水
和物）またはそれらの２．３種の混合物を、所望ならば
、１種以北の製薬的担体または賦形剤とともに、常法に
より１例えば本川′＠１１の実施例に記載されているよ
うに、適当な媒質。

例えば水に混合することによって調製される。好ましく
は化合物Ａまたはその塩酸塩は水に溶解され、他の成分
がそれに加えられる。

液体組成物中における化合物Ａまたはその塩酸塩とシフ
ロブキス１へリンのモル比は適法１：■と１＝３の間で
ある。

好ましくは、水性組成物は化合物Ａの塩酸塩とβ−シク
ロデキストリン（またはその水和物）を、前者１モルに
つき後者少くとも約１．２（例えば１．２〜２）モルを
含み生理的ｐＨになっている。好ましくは化合物Ａの塩
酸塩とβ−シクロデキストリンのモル比は１　：　１．
４である。

Ｔ１１−受容体拮抗剤の局所投与製剤は軟膏、クリーム
、ローション、粉剤、ペッサリー、スプレィ、エアゾー
ル、点滴剤（例えば、眼、鼻用）として処方される。軟
膏とクリームは、例えば、水性または油性のベースに適
当な増粘剤、ゲル化剤等を加えて処方される。ローショ
ンは一般に、水性、油性のベースに１種以上の乳化剤、
分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤等を加えて処方される
。粉剤は適当な粉剤ベースの助けによって形成される。

点滴剤は水性、非水性ベースよりなり、ｌｆｉ！１以上
の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤を含む。エアゾール
スプレィは、適当な推進剤を使用した蓄圧充填容器から
便利に投与される。

投与されるべきＴＰ−受容体拮抗剤の正確な投与量は、
勿論、患者の年齢、体重、必要とされる治療の具体的条
件、重篤度、投与経路、等、多くの要因によって選ばれ
る。しかしながら、一般に、上記の特許明細書および文
献に記載されている投与量および投与間隔は、ミオフィ
ブロブラスト細胞による収縮によって惹起されまたは増
悪される状態の治療または予防にもまた適当である。か
くて例えば、化合物Ａまたはその生理的に許容できる塩
、溶媒和物またはシクロデキストリン、錯体の場合、有
効投与量は毎日、体重１ｋｇあたり、０．０５〜２０■
、好ましくは０．０５〜５Ｉｌ１ｇである。

化合物ＡのＤｕｐｕｙｔｒｅｎの結節（ｎｏｄｕｌｅｓ
）に対するＵ−４６６１９の収縮効果の阻止力は最近り
、　Ｊ、　Ｃｏｌｅｍａｎ等によってＢｒ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒ＋＊ａｃ、　（１９８９）、　９６．６５ｐに報
告され、そこでは化合物ＡはＧＲ３２１９１というコー
ド名で言及されている。

〔発明の実施態様〕

吏肌生よ ±−１−ブロモー４−２−シクロペンテン−１−イル）
史１Ｂ（圀 ２−シクロペンテン−１−オールＵ、　Ｌ、　Ｅｊｓｃ
ｈ　ｅｔ。

ａｌ、、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４４．５８
７　（１９７９））（６ｇ）、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム（Ｉｇ）、　４−ブロモベンジル・プロミド
（２３ｇ）をジクロロメタン（１００１ＷＲ）に溶解し
たものと７０％水酸化ナトリウム溶液（４０ｍ１２）の
混合物を２０℃で３日間撹拌した。さらに７．５匹の該
プロミドを加えて、さらに２４時間撹拌を続けた。混合
物を水とジクロロメタンで希釈し１層を分離した。水層
はジクロロメタンで抽出し、有機抽出物は水で洗い、・
乾燥し、蒸発させて油状物をｔ坪、それはシリカのフラ
ッシュ・カラム・クロマトグラフ法で始め石油エーテル
（ｂ、ｐ、　４０−６０℃）で溶離し、次に］９：］］
石油エーテＪＬｉ（ｂ、ｐ、　４０−６０℃）−エーテ
ル混合物で溶離して精製し、淡黄色油状の表題化合物を
得た。（１，４，１ｇ）分　　析 実測値　　　　　　Ｃ：５６．７；ＩＩ：５．０　（％
）Ｃ，２ＩＩ７．１３ｒＯとしてはＣ：５６．９；Ｉｔ
：５．２　（％）ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、Ｊ、
３．４ｇ）を１．５時間かけて中間体１のジクロロメタ
ン（２００ｍＭ）冷（０℃）溶液に撹拌下に加えた。混
合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を炭酸カリ
ウム（１５０ｇ）　、亜硫酸ナトリウム（５０ｇ）を水
（５００ｍＱ）に溶解した溶液で洗った。水層をジクロ
ロメタンで抽出し、有機抽出物に合せ、乾燥し、蒸発さ
せた。残渣はシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグ
ラフ法で溶離剤として石油エーテル（ｂ、ρ、　４０−
６０℃）を使用して精製し、表題化合物を油状物として
得た。

（５，６４ｇ） 分析 実測値　　　　　　　Ｃ：　５３．３２　；　Ｈ：　４
．８３　（％）Ｃ１２Ｈ□、　ＢｒＯ□としてはＣ：　
５３．５５　；　Ｈ：　４．８７　（％）中間体３ シ〕−５−へキサヒトロー１Ｈ−アゼピンー１−イル）
シクロペンタンー１−オール 中１（１１体２（５，４３ｇ）とへキサメチレンイミン
（２５ｍＯ）とブタン−１−オール（７５ｍ（１）の溶
液を′ａ流下に２２．５時間加熱した。減圧下の蒸留に
よって溶媒と過剰のへキサメチレンイミンを除去し、残
渣をトリエチルアミンで失活したシリカのフラッシュ・
カラム・クロマトグラフ法で、酢酸エチル：エタノール
（９：Ｉ）を溶離剤として晴製し、淡褐色油状物として
表題化合物を得た（６．６ｇ） 分　　析 実測値　　　　　　Ｃ：５９．０；ＩＩニア、３；Ｎ：
４．＋５Ｃ１１１Ｈ２，ＢｒＮ０□としてＣ：５８．７
；Ｈニア、１；Ｎ：３．８中間体４ （Ｉｔ（−（１α、２β、５β）］−２−（（４−ブロ
モフェニル）メトキシ）−５−（ヘキサヒドロ−１トア
ゼピン−１−イル）シクロペンタン−１−オール（Ｄ）
−ジベンゾイル酒石酸塩および クロペンタン−１−オール（Ｌ−ジベンゾイル　　酸中
量体３　（１５Ｈ）と（［、）−ジベンゾイル酒石酸（
１５，３３ｇ）の混合物を１．メタノールを加えた酢酸
エチル（２００ｎ＋Ｑ）中で溶解するまで加熱した。混
合物は放冷し、ａ、別捕集した。固体は１０％のメタノ
ールを含む酢酸エチルから［ｆ１結晶（メタノールの添
加によって全部溶解するまで溶解してから）した。

冷蔵庫中に３６時間放置すると、灰色がかった結晶の大
きな塊が形成された。これを捕集し減圧Ｆに乾燥して表
題の（１Ｓ）塩を得た。（０，６ｇ）＋ｎ、ｐ、１５８
℃分解。上記の母液は２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基
性化し、エーテル中に抽出し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、
Ｊ縮した。濃縮物と（Ｄ）−ジベンゾイル酒石Ｍ（１１
，４５ｇ）を酢酸エチル：メタノール（ｔｏｉｌ）混合
物を、還流下に溶解（メタノールの添加によって完全に
溶解するまで）した。

冷蔵庫中で５６時間冷却すると灰色がかった結晶が形成
された。これらは濾別捕集し、減圧下に乾燥し表題の〔
１Ｒ）塩を得た。（１０，０２ｇ）　ｍ、ρ、Ｉ５５’
Ｃ分解。

史ＩＬ”５　Ｋ望 水酸化ナトリウム（２Ｎ、７５社）を中間体４の（ｉＲ
）塩（４，０４ｇ）に加え、混合物を塩が溶解するまで
撹拌した。相が分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍ
Ｍ）で抽出し、抽出液を有機層に合せ、　ＭｇＳＯ４で
乾燥して溶媒を蒸発させて無色油状の目的化合物を得た
。

（２，０８ｇ）。Ｔ、Ｌ、Ｃ，ＳｉＯ□［エーテル：ヘ
キサン（３：１）；Ｅｔ、Ｎでドープ］、　　Ｒｆ　Ｏ
，０４゜〔α〕ら’＝＋１．７２″′（エタノール） 水酸化ナトリウム（２Ｎ、７５　ｍ　Ｑ　）を、　５０
ｍＱのジクロロメタンに溶解した中間体４のｔＳ塩（４
，０４ｇ）に加え、混合物を溶解するまで撹拌した。相
は分離し水層をジクロロメタンで抽出し、有機層に合せ
た。

合せた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して
無色油状の表題化合物を得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，５１０２（
エーテル：ヘキサン（３：１）、　Ｅｔ、Ｎでドープ〕
。Ｒｆｏ、０４゜〔α］”＝−１，６４６（エタノール
）。

中間体５　（２，０２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド
に窒素雰囲気下で溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（
８０％浦中！！！濁、２６３ｍｇ）を加えた。混合物を
激しい水素の発生が起るまで加温した。発泡がやんだ時
、恕濁液を０℃に冷却し、（Ｚ）−１，１−ジメチル・
６−クロロ−４−ヘキセノアート（１，，８ｍＱ）を加
え、混合物を２時間撹拌し、水（］、ＯＯ＋Ｑ）で希釈
し、エーテルで抽出（５０ｍＱｘ　３　）　した。抽出
物を合せ。

Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を留去して、固体を得た。

クロマトグラフ法〔トリエチルアミンで予備処理しまた
ｌ’！、ｕｋａ　１ＩＦＺｓ４ｓ１０２）で分離し、エ
ーテル：ｌ＼キサン（３：〕〕→酢酸エチル：エタノー
ル（１：〕〕で溶離し、淡黄色油状の表題化合物を得た
。（１，２８ｇ）。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，５ｉ０２〔エーテル：ヘキサン（３：Ｉ）
、１ミＪＮでトープ〕。Ｒｆ　Ｏ，３５゜〔α）”＝−
ｏ、３７６（エタノ−ル） 井すＷ体」一 固体を１ｊ？た。クロマトグラフ法〔トリエチルアミン
で前処理したＦｌｕｋａＩ＋）２５４ｓｉ０２　〕で、
エーテル：ヘキサン（３：１）→エーテル：エタノール
Ｃ４：　Ｉ−）で溶離して無色油状の表題化合物を得た
（７８０ｍｇ）。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，Ｓｉｎ、　［エーテル：ヘキサン（３：ｌ
）、ＩＥｔ３Ｎでドープ］。Ｒｆ　Ｏ，３５゜〔α）２
′′＝＋０．５２″（エタノ−ル）。

中間体用 中間体６　（２，０５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド
（２０ｍＵ　に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（油
中に８０％ｊｌ濁、２７０■）を加えた。混合物を窒素
雰囲気下で水素の発生がやむまで約６０℃に加熱した。

この溶液に０℃で（Ｚ）−１，１′−ジメチルエチル・
６−クロロ−４−ヘキセノアート（１，８２ｉＱ）を滴
下して加え、２時間撹拌した。水（５０ｉＱ）とブライ
ン（５０ｉＱ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｉ
Ｑ　Ｘ　３　）。抽出物を合せ、水で洗い、ＭｇＳＯ４
で乾燥ル、溶媒を留去して中間体７（１，２４ｇ）　　
をエタノール（１５ｎＲ）に溶解した溶液に、水酸化ナ
トリウム（２Ｎ、　５ｍＱ）を加えた。溶液は室温に２
４時間放置してから、還流ｆに２時間加熱し、２Ｎ塩酸
で中和し、　ｐｌ！６．５の緩衝溶液で希釈した。水性
混合物はジクロロメタンで抽出した（５０ｓ＋Ｑ　ｘ　
３　）。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ｒ１ｊ媒
を留去して無色ガム状の表題化合物を得た（１．１６ｇ
）。Ｔ、１．Ｃ，ＳｉＯ□〔酢酸エチル：エタノール（
２：ｌ）、１％ＮＨ３）。Ｒｆ　Ｏ，１，、［α］ｂ０
＝＋３８．９８’ 吏訓丑艮 中間体８　（７４３■）のエタノール（］　００ｍ１２
溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３［ＩＩＱ）を加
え、混合物を室温に２４時間放置してから、還流下で２
時間加熱した。、混合物は２Ｎ　ｔｌｃｌで中和し、　
ｐＨ６，５の１１？＃液（５０ｎｃＱ）で希釈し、ジク
ロロメタン（５０ｉＱ　ｘ　３　）で抽ｌ　Ｌ、た。抽
出液は合してＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ、、で乾燥し、溶媒を留去
して無色のガム状の表題化合物（３９２ｍｇ）を得た。

Ｔ、Ｉ−Ｃ，５ｊ０２（酢酸エチル：エタノール（２：
Ｉ）ニート ｎ−ブチル・リチウム（１，６Ｍ、６ｆｆｌＱ）を窒素
雰囲気下で、撹拌ドに冷した（−１０℃）シクロヘキシ
ルイソプロピルアミン（］　、６４ｎ＋Ｑ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１０１１ＩＱ）溶液に５分間かけて加
えた。５分後、溶液を一７８℃に冷し、さらに１５分後
、酢酸ｔ−ブチル（１，３５ｍ１２）を５分間かけて加
えた。、２０分後に、シス−１，４−ジクロロ−２−ブ
テン（４＋ｉＲ）を加え、混合物を１０℃に暖め４時間
放置した。混合物を塩酸（ＩＮ、２５ｍ１２）で希釈し
、エーテルで抽出した（３０＋ｗ（ｌ　ｘ　３　）。

抽出物は合して塩酸（ＩＮ・２Ｑｏ＋Ｑ）ブライン（２
０＋ｓＱ）と重炭酸ナトリウム（８％、　２０ｍ１２）
で洗い、乾燥し、減圧下で蒸発させて淡黄色の油状物を
得た。過剰のジクロロブテンをクーゲルロール蒸留管で
蒸留（９０°Ｃ／　１３　ｎｎ　）　して除去して黄色
油状物を得た。シノ力のフラッシュ・カラム・クロマト
グラフ法で、石油エーテル（４０〜６０℃）、ジグロロ
メタンー石油エーテル混合物、最後にジクロロメタンで
溶離、表題化合物を無色の液体として得た。０．６６ｇ
　Ｔ、Ｌ、Ｃ。

Ｓｉｎ、　（ジクロロメタン〕。Ｒｆ　Ｏ，４８゜１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メトキシ〕シクロペンチｙ
上も±シュー４−へ一１乙醪 中ｒａｔ体９　（２５０■）をジメトキシエタン（８，
５ｍβ）に溶解した溶液に、炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ
、　３．５軸Ｑ）、１．３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ
−２，１−ペンゾキサボロール（１７０ｒｗ、）とテ］
−ラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（
２３■）を加えた。混合物を窒素雰囲下で３時間加熱し
た。冷却後、溶液を硫酸（ＩＮ、　７０ｍ１２）で希釈
し、エーテルで洗い、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液、つい
でｐｌ＋６．５の緩衝溶液で中和し、ジクロロメタンで
抽出した（５０ｍＱＸ　３　）。抽出液を合してＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を留去して固体を得た。ジグロロメ
タン：エタノール：アンモニア（１００：　１００　：
　１　）を７容離剤としてクロマトグラフ法（Ｆｌｕｋ
ａ　ＯＦ２，４ＳｉＱ２．］　でＭ製して白色泡状物と
して表題化合物】９０１１１ｇを得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，Ｓ
ｉＯ□〔ジクロロメタン：エタノール（１：　ｌ）、１
％ＮＨ，）。ＲｆＯ６５５゜〔α〕′Ｄ。＝＋２７．８
８’　（クロロホルム）。　Ｔｌ１（Ｎｕｊｏｌ）３３
００．１７２０、Ｉ　５７５　ｃｙｎ　−”アゼピン−
１−イル−５−Ｃ２’−（ヒドロキシメチル−け４中間
体ｔｏ（２５０ｍｇ）と１，３−ジヒドロ−１−ヒドロ
キシ−２，１−ペンゾキサボロール１７０■を用い、実
施例１で採用されたのと同一の条件で、ただしアンモニ
アの代りにトリエチルアミンを用いた追加のクロマトグ
ラフ法により１表題化合物１５０■を白色の泡の形で得
た。　Ｔ、Ｌ、Ｃ，ＳｉＯ□〔ジクロロメタン：エタノ
ール（１：　１）、１％Ｎ１１．］、　Ｒｆ　Ｏ，５５
゜〔α〕２０ニ−　２９．７７°（クロロホルム）。１
Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）３３１０．１７２０．１５７５ａｎ−
” 化へ　への塩酸塩からなる　　口゛　　人　Ｊ−勿菫 （ｉ）　５０■の塩基に相当する化合物への塩酸塩水和
β−シクロデキストリン　　１４３■　１６６■　２３
８１ｍｇ水酸化ナトリウム溶液で　　　ｐＨ７ｐ）Ｉ　
７　　ｐＨ７注射用水で　　　　　　　　　５軸Ｑ　　
５０ｍＱ５０ｄ化合物Ａの塩酸塩が３５軸Ｑの注射剤用
水に溶解され、β−シクロデキストリンが加えられた。

この溶液に、０．０２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下し
てｐＨ７にし、注射用水で容量を調整した。

溶液は濾過によって滅菌し、ヴアイアルまたはアンプル
に充填した。

（ｉ）　５０■の塩基に相当する化合物Ａの塩酸塩水和
β−シクロデキストリン　　　　　　　　　１６６Ｎ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　４５０■ｐ
ｌ！　７．０リン酸塩綬衝液　　　　　　　　　　　　
２．５軸Ｑ水酸化ナトリウム溶液で　　　　　　　　　
　ｐ１１７注射用水で　　　　　　　　　　　　　　　
　５０ｄ化合物Ａの塩酸塩は約２５ｍＱの注射用水に溶
解された。β−シクロデキストリンをそれに？容量し、
得られる溶液に０．０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴
下してｐＨ６とし、リン酸塩緩衝溶液を加えた。

さらにこの溶液に塩化ナトリウムを加え、水酸化ナトリ
ウムでρ１１７とした。注射用水で容量を調整した。こ
の溶液をガラスのヴアイアルに入れ、ゴム栓を施し、金
属の上蓋をっけ、オートクレーブ処理した。

（ｉｉ）　５０■の塩基に相当する化合物Ａヒドロキシ
プロピルーβ−シクロデキストリン　１７０■マンニト
ール　　　　　　　　　　　　　　　２・抛ＰＨ６，０
のリン酸塩緩衝液　　　　　　　　　　５．０ｍυ水酸
化ナトリウム溶液で　　　　　　　　　　　ρ１１６注
射用水で　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｒｎ
Ｑ化合物Ａの塩酸塩を約２５ｍ１２の注射用水に溶解し
、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを加え
た。マンニトールを加え、　　０．０２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液を滴下してｐＨ６とした。リン酸塩緩衝溶液を
加え、注射用水を加えて容量を調整した。溶液を濾過し
て滅菌し、ガラスのヴアイアルに入れゴム栓を施こし、
金属の上蓋をつけ、オートクレーブ処理した。

（ｉｒ）　５０■の塩基に相当する化合物Ａの塩酸塩水
和β−シクロデキス１−リン　　　　　　　　　１６６
■マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　２．
５ｇ酸性リン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　１
１６■無水リン酸二ナトリウム　　　　　　　　　　　
５１ｕｇ水酸化ナトリウム溶液で　　　　　　　　　　
　ρ■６注射用水で　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０−化合物Ａの塩酸塩が約２５＋ｎＱの注射用水に
溶解された。それにβ−シクロデキス１−リンとマンニ
トールを溶解し、０．０２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴
ドしてｐ１１６とした。酸性リン酸ナトリウムと無水リ
ン酸二す１−リウムを注射用水に溶解し、この溶液を耐
記のバルク溶液に加え、注射用水で容量を調整した。こ
の溶液を濾過して滅菌し、ガラスアンプルに充填して封
じオートクレーブ処理した。

（ν）　５０ｍｇの塩基に相当する化合物Ａの塩酸塩−
ｇ−Ω’　　　ｐ−一九Ｊ− シクロデキストリン　　　１４３ｍｇ　　１９０ｏｇ　
　１１９．　１３６ｍ＜マンニトール　　　　　　２．
５ｇ　　　２．５ｇ　　　　　２．５ｇｐｔ＋６．ｏリ
ン酸緩衝液　　　５．０ｍ１２　５．Ｏｎ＋Ｑ５．Ｏｄ
水酸化ナトリウム溶液で　ｐＨ６ｐＨ６ＰＨ６注射用水
で　　　　　　　５０ｄ　　　５０ｄ　　　　　５０ｄ
化合物Ａの塩酸塩を約２５ｍＱの注射用水に溶解し、シ
フロブキス１−リンを加えた。マンニトールを加え、溶
液を０．０２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐ１１６にした
。リン酸塩緩衝液を加え、注射用水で容量を調整した。

溶液を濾過し、ガラスのヴアイアルに充填し、ゴム栓を
施し、金属の上蓋をつけた。

化合物Ａの塩酸塩を含む経口シロップ　剤の例２．５ｒ
ｖ：の塩基に相当する化合物Ａの塩酸塩水和β−シクロ
デキストリン　　　　　　　　　　　９■クエン酸で　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｐＨ４，５メチ
ル・ヒドロキシベンゾアート・ナトリウム　　５ｍｇプ
ロピル・ヒドロキシベンゾアート・ナトリウム　２■液
体オレンジフレーバー　　　　　　　　　　　　適量シ
ョ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３．２５ｇ純水を加えて　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．０−ショ糖を最少量の水に溶解する。化合物
Ａの塩酸塩を加え、さらに　β−シクａデキストリンを
撹拌下に加え、クエン酸でｐ）Ｉを４．５にする。撹拌
を続けつつ、ヒドロキシ安息香酸塩溶液を加え最後にフ
レーバーを加えた。水を加えて容量を調整し撹拌した。

ｐＨを調べ、必要ならばクエン酸でｐＨを４．５に調整
する。水で容量を特徴する特許出願人　　グラクツ・グ
ループ・リミテッド代理人　弁理士松井政広（外１名） 手続補正書 平成１年８月１１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　毀 １、・１１件の表示 平成１年　特許願第８８２１６号 ２、発明の名称 ミオフィブロブラストの作用を緩和するためのＴＰ−受
容体拮抗剤の使用 ３、補正をする者 １ｆ件との関係　　特許出願人 名　称　グラクツ・グループ・リミテッド・１１代理人
（〒１６４） 住　所　　東京都中野区本町１丁目３１番４号シティー
ハイムコスモ１００３号室 電話（０３）３７３−５５７１（代） 氏名　弁理±７１１９松井政広

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ミオフィブロブラスト細胞による収縮によって惹起
   され、または増悪される症状の治療または予防のための
   薬剤の製造におけるＴＰ−受容体拮抗剤の使用。 ２、組織損傷の場所においてミオフィブロブラスト細胞
   による収縮によって惹起され、または増悪される症状の
   治療または予防のための薬剤の製造におけるＴＰ−受容
   体拮抗剤の使用。 ３、ＴＰ−受容体拮抗剤が〔１￥Ｒ￥−〔１α（￥Ｚ￥
   ），２β，３β，５α〕〕−（＋）−７−〔５−〔〔（
   １，１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
   ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル
   〕−４−ヘプテン酸（化合物Ａ）またはその生理的に許
   容される塩、溶媒和物またはシクロデキストリン錯体で
   ある請求項１または２に記載の使用。 ４、化合物Ａが塩酸塩の形である請求項３に記載の使用
   。 ５、ＴＰ−受容体拮抗剤が〔１α（￥Ｚ￥），２β，５
   β〕−（±）−６−〔〔２−（ヘキサヒドロ−１￥Ｈ￥
   −アゼピン−１−イル）−５−〔〔２′−（ヒドロキシ
   メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メトキ
   シ〕シクロペンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸（化合
   物Ｂである請求項１また２に記載の使用。 ６、ＴＰ−受容体拮抗剤が化合物Ｂの１￥Ｒ￥異性体で
   ある請求項５に記載の使用。 ７、ＴＰ−受容体拮抗剤が化合物Ｂの１￥Ｓ￥異性体で
   ある請求項５に記載の使用。 ８、薬剤が経口または非経口投与に適する形である上記
   のいずれかの請求項に記載の使用。 ９、上記請求項１ないし７に記されたＴＰ−受容体拮抗
   剤を皮膚移植手術の場においてミオフィブロブラスト細
   胞の収縮性を阻止また減少にするに充分な量で含む皮膚
   移植片。 １０、ＴＰ−受容体拮抗剤と、所望ならば、１種以上の
   製剤上の担体または賦形剤を含む、ミオフィブロブラス
   ト細胞によって惹起または増悪される症状の治療または
   予防のためのヒトまたは動物のための薬剤組成物。 １１、患者にＴＰ−受容体拮抗剤をミオフィブロブラス
   ト細胞の収縮性を阻止または減少するに充分な量で投与
   することからなるミオフィブロブラストによって惹起ま
   たは増悪される状況におかれたヒトまたは動物の治療方
   法。 １２、ミオフィブロブラスト細胞による収縮によって惹
   起または増悪される症状の治療または予防のためのＴＰ
   −受容体拮抗体の使用。