JPH0228185A - セファロスポリン化合物及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた抗菌活性を有する新規セファロスポリン
化合物及びその合成中間体に関する。

〔従来の技術〕

従来、数多くのセファロスポリン系抗生物質が抗菌剤と
して知られており、例えば７β−（２−＜２−アミノチ
アゾール−４−イル）２−［（２−オキソピロリジン−
３−イル）オキシイミノ〕アセトアミドｌ−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート又はその３−　（３−又は４−ヒドロキシメチル−
１−ピリジニオ）メチル体が強い抗菌活性を有すること
が報告されている（特開昭５９−５１２９２号公報）。

〔発明の構成及び効果〕

本発明は次の一般式で示される新規セファロスポリン化
合物及びその薬理的に許容しうる塩に関する。

（以下余白） （但し、Ｒ１は水素原子、カルボキシ基で置換されてい
てもよい低級アルキル基又はオキソピロリジル基、Ｒ２
は水酸基、カルボキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基
及びカルボキシ低級アルカノイルアミノ基から選ばれる
１〜３個の置換基をそのＮ−６員環基部分が２個までの
カルボキシル基で置換されうるちのであり、Ｂは結合手
であるか、−ＣＨ−−ＣＨ−ＣＨ２−１又は本発明の新
規セファロスポリン化合物（Ｉ）もしくはその塩はダラ
ム陽性菌及びダラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に
対し優れた抗菌活性を有し、とりわけ前記公知化合物と
比較して緑膿菌（ＰｓｅｕｄｏＩＩｏｎａｓ　ａｅｒｕ
ｇｌｎｏｓａ）に対し、強力な抗菌活性を示すという優
れた特長を有する有用な医薬化合物である。例えば、シ
ュードモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｐ　Ｉ　−Ｇｌに対する最
小発育阻止濃度を調べたところ、本発明の目的化合物で
ある７β−＋２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイ
ミノ〕アセトアミド］　　−３−（１−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル基ン　−４−ヒ°リジニオ〕チオメチ
ルー３−セフェム−４−カルボキシレートは前記公知化
合物に対して１５倍以上の優れた抗菌活性を示す。

本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（Ｉ）に
於いて、Ｒ１が水素原子、カルボキシ基で置換されてい
てもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基等の低級アルキル基、２−オキソピロリ
ジル基、３−オキソピロリジル基等のオキソピロリジル
基である化合物をあげることができる。このうち薬効上
好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において　ＲＬがカル
ボキシイソプロピル基又は２−オキソピロリジル基、Ｒ
２が２，３−ジヒドロキシフェニル基又は３，４−ジヒ
ドロキシフェニル基であり、Ｂが結合手であるか又はエ
チレン基である化合物である。

また本発明における式 ％式％ で示される部分構造は、 別に定めない限り、 式 ％式％ （Ｚ）−異性体　　又は　（Ｅ）−異性体で示される幾
何異性体、あるいはそれらの混合物を意味するものとす
る。しかしながら、医薬として使用する場合、本発明の
目的化合物（１）は、オキンイミノ基が（Ｚ）−配置で
ある化合物がとわけ優れた生物学的性質を有する。

本発明によれば、目的化合物（１） 理的に許容しうる塩は、一般式 又はその薬 り （但し、Ｒ３は保護されていてもよいアミノ基、Ｘｌは
反応性残基を表わし、Ｒ１は前記と同一意味を有する） で示される化合物又はその塩と、 一般式 （但し、Ｒ２およびＢは前記と同一意味を有し、場合に
よってそのＮ−６Ｍ環部分は２個までのカルボキシル基
で置換されうるものとする）で示されるチオピリドンも
しくはチオピリジン化合物又はその塩とを反応させ、Ｒ
３が保護されたアミノ基である場合には、生成物からア
ミノ基の保護基を除去することにより製することができ
る。

原料化合物（ｎ）、　　（ＩＩＩ）及び（■）の塩とし
ては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、第
４級アンモニウム塩等を適宜用いることができる。また
原料化合物（ＩＩ）中、Ｒ３におけるアミノ基の保護基
としては、例えば、低級アルカノイル基、モノ−、ジー
又はトリハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルコキン
カルボニル基、置換もしくは非置換フェニル−低級アル
キル基、トリフェニル−低級アルキル基等をあげること
ができ、一方反応性残基Ｘ１としては、例えばカルバモ
イルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原
子等をあげることができる。

原料化合物（ｎ）と原料化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
との反応は溶媒中、室温〜加温下で好適に実施すること
ができる。反応溶媒としては、水、親水性貞機溶媒（例
えば、アセトニトリル）又はこれらの混合物をいずれも
好適に用いることができ、また反応は弱酸〜中性条件（
ｐＨ２〜８、とりわけ５〜８）で実施するのが好ましい
。また所望により、反応性を向上させるため、ハロゲン
化アルカリ金属、チオシアン酸アルカリ金属、炭酸水素
アルカリ金属、界面活性作用を有する第４級アンモニウ
ム塩（例えば、トリ低級アルキルベンジルアンモニウム
塩）、又はリン酸緩衝溶液等を添加してもよい。さらに
、Ｒ３が保護されたアミノ基である場合、当該保護基の
除去は常法に従って実施することができ、例えば、保護
基の種類に応じて加水分解、接触還元、酸処理等により
、またこれらを組み合わせて行うことができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容し
うる塩は、ダラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた
抗菌活性を有し、各種感染症治療剤として、人を含む醋
乳動物の化学療法剤として、或いは動物飼料の添加剤と
して用いることができる。例えば、目的化合物（１）は
とりわけシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐ、　ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むシュードモナス（Ｐｓｅｕｄ
ｏｉｏｎａｓ）属に属する細菌に対する強力な抗菌作用
を有するという特長を有するが、このほかスタフィロコ
ッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｌｃｈｌａ）属、サルモネラ（Ｓａ
ｌｉｏｎｅｌ　Ｉａ）属、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｌ
ｅｌ　ｌａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シ
トロバクタ−（Ｃ１ｔｒｏｂａｅｔｅｒ）属、エンテロ
バクタ−（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、セレイシア
（Ｓｅｒｒａｔ　Ｉａ）属などに属する広範囲の種々の
細菌に対しても優れた抗菌活性を示す。また、目的化合
物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩は、シゲラ
（Ｓｈｉｇｅｌ　Ｉａ）属あるいはエンテロコツカス（
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属などに属する細菌に対し
ても優れた抗菌活性を示す。

目的化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩は
また例えばエシェリキア・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｔ）ＭＬ
−１４１０−ＲＧＮｌ１２３　＋、：ヨＱ産出サレｙｙ
β−ラクタマーゼを含む種々のβ−ラクタマーゼに対し
高い安定性を示すと共に、長時間持続性の優れた感染防
御効果を示し、ｉｎ　ｖｉｖｏで高い抗菌活性を示すと
いう特徴も有する。加えて、目的化合物（Ｉ）もしくは
その薬理的に許容しうる塩は低毒性であり、医薬として
高い安全性を示す。

本発明の目的化合物（Ｉ）は医薬として使用する場合、
遊離化合物としても、またその薬理的に許容しうる塩と
しても使用することができる。かかる塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩、アルミニウム塩の如き非毒性金属塩ニトリアル
キルアミン（例えばトリエチルアミン）、ピリジン、エ
タノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミンの如き非毒性アミンとの塩；塩酸、硫酸、臭
化水素酸の如き無機酸との塩；シュウ酸、酒石酸の如き
有機酸との塩；グリシン、リジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸の如きアミノ酸との塩などがあ
げられる。また目的化合物（Ｉ）の塩は例えばアミノ基
、第４級アミノ基又はスルホン基を含むポリスチレン樹
脂又はカルボキシ基を含む樹脂、例えばポリアクリル酸
樹脂などで形成される樹脂との塩の形であってもよい。

更にまた塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウ
ム、塩化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土
類金属塩あるいは塩化アンモニウムなどのアンモニウム
塩との複塩であってもよい。従って、本発明の目的化合
物（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩はその分子内塩
、付加物、複塩、溶媒和物あるいは水和物などをいずれ
も含むものと解釈されるべきである。

目的化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩は
、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下
）にも投与することができる。目的化合物（Ｉ）もしく
はその薬理的に許容しうる塩の１日当りの投与量は、患
者の年令、体重、状態及び疾患の種類によっても異なる
が、通常、１日当りの投与量は体重１　ｋｇ当り約０．
００２〜約０．２ｇ。

好ましくは０．０１−０．０４ｇが適当である。また目
的化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩を医
薬として使用する場合、経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤、結合剤、滑沢剤等と共に使用することが
できる。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、カプセルの如き固型
剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であ
ってもよい。これら医薬製剤は殺菌されていてもよく及
び／又は安定剤、湿潤剤、乳化剤の如き補助剤を含むも
のであってもよい。

尚、本発明の原料化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は新規
化合物であり、この内原料化合物（Ｉｆｆ）は、ケリド
ン酸と一般式 ％式％ （但し、Ｒ４は保護されていてもよい水酸基、カルボキ
シ基及びアミノ基、ホルミルアミノ基並びにカルボキシ
低級アルカノイルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換
基を有するフェニル基を表わし、Ｂは前記と同一意味を
有する）で示されるアミン化合物とを加熱下で反応させ
て一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるピ
リドン化合物を製した後、基Ｒ４が保護されていない場
合には、これを保護して慣用の硫化剤（例えば、ローエ
ソン試薬）で処理し、次いで生成物から保護基を除去し
て製することができる。

この際、ケリドン酸とアミン化合物（Ｖ）との反応を高
温（例えば、１３０〜２００℃）に加熱すれば、脱炭酸
してＮ−６員環が非置換のピリドン化合物（Ｖ［）を、
一方、これより低温で反応させればＮ−６員環が２個ま
でのカルボキシル基で置換されたピリドン化合物を得る
ことができる。

一方、原料化合物（ＩＶ）は４−メルカプトピリジンと
一般式 ％式％（） （但し、Ｘ２は反応性残基を表わし、他の記号は前記と
同一意味を有する） で示されるフェニル化合物とを反応させるか、又は４−
ハロゲノピリジンと一般式 ％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を存する）で示されるチ
オール化合物とを反応させ、所望により、生成物から保
護基を除去して製することができる。

更に、Ｒ２がホルミルアミノ基又はカルボキシ低級アル
カノイルアミノ基で置換されたフェニル基である原料化
合物（１１１１）及び（ＴＶ）は対応するアミノフェニ
ル体を常法により、例えばギ酸又は低級アルコキシカル
ボニル−低級脂肪酸ハライドと反応させ、必要であれば
生成物を加水分解して製することもできる。

実験例 実験方法 検体の最小発育阻止濃度（Ｍ、１、Ｃ，、ｇ／ｍｌ）を
感性ディスク用培地−Ｎにラスイ社製）培地を使用して
寒天平板希釈法（日本化学療法学会標準法）により測定
した。

実験結果 下記第１表記載化合物のシュードモナス・アエルギノー
ザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）
Ｐ　ＩＯ２及びエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｌｃ
ｈｌａ　ｃｏｌｔ）ＭＬ−１４１０・ＲＧ　Ｎ　−８２
３に対するＭ、　１．　Ｃ，は全て０，０５ｇｇ／ｎａ
ｌ以下であった。

第　　　１　　　表 （Ｉ） （但し、式中、　（Ｚ）はイミノ基部分が（Ｚ）−配置
をとっていることを、（β）はセファロスポリン骨格の
７位炭素原子が（β）−配置をとっていることを表わし
、また下記表中、　（Ｓ）は２−オキソピロリジン−３
−イル基の３位炭素原子が（Ｓ）−配置をとっているこ
とを表わす。以下同様。）実施例　］ （１）　　ケリドン酸１８．７２ｇ、　４−アミノベラ
トロール１５．５８ｇ及びジメチルスルホキシド１００
ｍ１を１６０〜１７０℃に加熱後、溶媒を留去する。残
留物にクロロホルムを加え、希塩酸抽出し、抽出液をア
ルカリ性とした後、クロロホルムで再抽出する。

抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残留物にクロロホ
ルム−酢酸エチルを加え、結晶をン戸取して１−　（３
，４−ジメトキシフェニル）−４−ピリドン１Ｂ、３８
ｇを得た。

１１．１）、　１６８〜１７０℃ （２）上記（１）の生成物８．Ｏｇを塩化メチレン１０
０ｍ１に加えて冷却し、三臭化ホウ素１７．３８ｇを滴
下する。同温及び室温で攪拌後、再度冷却し、残留物に
メタノールを加え、溶媒を留去する。残留物をメタノー
ル−酢酸エチルから再結晶して１−（３，４−ジヒドロ
キジフェニル）−４−ヒドロキシピッジニウム・プロミ
ドを９．４０ｇを得た。

１．１）、　２６０〜２６５°Ｃ（分解）（３）上記（
２）の生成物９．４０ｇ、無水酢酸１０．１ｇ及びピリ
ジン１００ｍ１を室温で攪拌後、溶媒を留去する。残留
物をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。残留物に酢酸エチル−へキサンを加え、析出晶を炉
取して１−　（３，４−ジアセトキシフェニル）−４−
ピリドン７．０６ｇを得た。

瓜、ｐ、　　ｌ［ｉ２〜１６５　℃ （４）上記（３）の生成物７．０ｇ、ジメトキシエタン
溶液１２０＋＋、１及びピリジン３０ｍ１を加熱し、さ
らにローエソン試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２
，４−ジスルフィド）　５．９２ｇを加え、還流する。

反応液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマト
〔溶媒：クロロホルム−メタノール（１５：１）　）で
精製し、生成物を酢酸エチルで洗浄して１−（３，４−
ジアセトキシフェニル）−４−チオピリドン４．６７ｇ
を得た。

１１１．１）、　１９３〜１９Ｂ　”Ｃ（５）上記（４
）の生成物０．５０ｇ、水４ｍｌ、メタノール６ｍｌ及
び炭酸水素ナトリウム０．３５ｇをアルゴン気流下で攪
拌する。反応液に塩酸を加え、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルクロマト〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（５：　１）　）で精製し、生成物を酢酸エチルで洗浄
して１−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−チ
オピリドンｏ、ａｏＫを得た。

ｍ、ｐ、　２５９〜２６１℃（分解） （Ｉ３）上記（５）の生成物０．４４４ｇ、７β−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（
２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕セファロスポラン酸・ジナトリウム塩０．８５８ｓ
−及びヨウ化ナトリウム２．２５ｉを水１５ｍ１及びア
セトニトリル１５ｍ１の混液に加える。混合物をアルゴ
ン気流下、６５〜７０℃で７時間攪拌後、減圧濃縮する
。濃縮液を非イオン性吸着樹脂〔商品名：ダイアイオン
ＨＰ−２０、三菱化成工業社製〕を充填したカラムに吸
着させ、水洗後、２０％メタノールで溶出する。溶出液
を濃縮後、残留物を凍結乾燥して７β−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（２−カルボ
キシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３［
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ピリジニ
オコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・モノナトリウム塩０．ｌｌ３０ｇを得た。

１．１）、　２００℃（徐々に分解） Ｉ　ＲＪ／　ｎｕｊ０’（ａ＋＋−１）　：　３３５０
（ｂｒ）、１７８基、１８Ｘ １Ｂ２０、 ６０Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．４７（Ｓ、ＯＨ）、３．５
２（ｄ、ＬＨ。

Ｊ”１７．５Ｈｚ）　、３．７０（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１７
，５Ｈｚ＞　、５．２２（ｄ　、　ＬＨ，Ｊ−４，８Ｈ
ｚ）、５．７３（ｄ、ＬＨ，Ｊ−４，８Ｈｚ）、８．８
８（ｓ、ｌＨ）、７．９０（ｄ、２Ｈ，Ｊ−［ｆ、３）
１２）、８．５０（ｄ、２８．Ｊ−８，３Ｈ２） 実施例　２ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　　
−２（Ｚ）−［（（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３
−イル）オキシイミノ〕アセトアミド〕セファ０スボラ
ン酸０．７８７．を水１５ｍ１及びアセトニトリル１５
ｍ１の混液に加え、炭酸水素ナトリウムでｐ！１６．４
に調整する。混合物に１−Ｕ、４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−チオピリドン０．４３９ｇ及びヨウ化ナトリ
ウム２．２５ｇを加え、アルゴン気流下６５〜７０℃で
７．５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に水
を加えて析出物を炉底し、更にテトラヒドロフランで洗
浄する。該析出物をメタノール２０ｍ１に懸濁し、室温
で１時間攪拌し、４５〜５０℃に加熱後、？戸数して７
β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
（Ｚ）−（（（ａｓ）−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセトアミド）　　−３−（１−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ピリジニオコチ
オメチル−３セフエム−４−カルボキシレート０．３９
２ｇを黄色粉末として得た。

■、ｐ、　２２０℃（徐々に分解） ｎｕｊｏｌ　　−１ １Ｒν（ａｍ　　）　　：３３００（ｂｒ）、１７７０
Ｓ１６９０、１８Ｘ ６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．１０〜２．５０（
ｎ。

２Ｈ）　　、　４．７２（ｔ、ＩＨ，Ｊ”７．８Ｈｚ）
、　５．０３（ｃｌ、ＩＨ，ノー４．９Ｈｚ）、５．８
０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−４，９及び８．３Ｈｚ）、６．７
７（ｓ、　ＩＨ）、８．１８（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６，０Ｈ
ｚ）、８．７６（ｄ　、　２ｉ（、Ｊ　−６、０Ｈｚ）
実施例　３〜８ （１）　　対応原料化合物を実施例１−　（１）〜（５
）と同様に処理することにより、下記第２表記載の化合
物を得た。

（但し、実施例４−　（１）では、４−アミノベラトー
ルに代えて４−アミノフェノールを、実施例５−　（１
）ではチラミン・塩酸塩を用いたため、実施例１−　（
２）の工程を行わなかった。また、実施例８−　（１）
では、原料化合物として２−アセトキン−５−アミノ安
息香酸メチルを用いたため、実施例］、　−（２）及び
（３）の工程を行わなかった。） （以下余白） 表 Ｓ　ＣＮ−Ｂ−Ｒ２ （ＩＩ［） （２）上記（１）の生成物を実施例１−　（８）又は実
施例２と同様に処理することにより、下記第３表記載の
化合物を得た。

（但し、反応は炭酸水素ナトリウムでｐＨを６．１〜６
．５に調整して行った。また実施例６−　（２）ではヨ
ウ化ナトリウムを加えずに反応を行った。）（以下余白
） 実施例　９ （１）５−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール、
ケリドン酸及びジメチルスルホキシドを実施例１−（１
）及び（４）と同様に処理して１−（２−フェニルベン
ゾオキサゾール−５−イル）−４−チオピリドンを得た
。

ｍ、ｐ、　２７０〜２７２℃ （２）上記（１）の生成物に濃塩酸を加えて還流し、冷
後活性炭を加えてン濾過する。ン戸液を濃縮後、残留物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出晶を炉
底する。該結晶をシリカゲルクロマト〔溶媒、クロロホ
ルム−メタノール（１５：２））で精製し、生成物をエ
タノールで洗浄して１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−４チオピリドン１．５１１ｇを得た。

儂、ｐ、　２２２〜２２６℃ （３）上記（２）の生成物及び７β−［２−（２アミノ
チアゾール−４−イル）　　−２Ｃ’ｌ’）−ＣＣ＜３
８）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ
〕アセトアミド〕セファロスポラン酸を実施例１−＜８
）又は実施例２と同様に処理して７β（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）２　（Ｚ）−（（（３Ｓ）−
２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
トアミド）−３−（１（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−４ピリジニオ〕チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートを得た。

ｍ、ｐ、　２１０℃（徐々に分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）６：４．３８（ｄ、
１．）Ｉ、Ｊ−１４Ｈ２）　、４．５８（ｄ、ＬＨ，Ｊ
−１４）１ｚ）、４．８５（ｔ、ｌＨ，Ｊ−６，８）１
２）、５．０５（ｄ、ＬＨ，ｊ−４，４Ｈ２）、５．６
５（ｔ、ｉＨ，Ｊ−４，４Ｈ２）、Ｌ０４．（ｄ、２）
１．Ｊ−６１（Ｚ）、８．８８（ｄ、２１（、ノー６１
（ｚ）実施例　１０ （１）　　１．−　　（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−チオピリドンをギ酸中で還流し、酢酸エ
チルを加えて析出品をン戸数する。該結晶をジメチルホ
ルムアミド−イソプロピルエーテルがら再結晶して１−
　（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−
４−チオピリドンを得た。

ｎ、ｐ、　２３９〜２４０（分解） （２）上記（１）の生成物及び７β−Ｃ２−Ｃ２−アミ
ノチアゾール−４−イル）　　−２（Ｚ）−［（（３Ｓ
）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕
アセトアミド〕セファロスポラン酸を実施例１−（６）
又は実施例２と同様に処理して７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）２　（Ｚ）−［（（３Ｓ）−
２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
トアミド）−３−（１（３−ホルミルアミノ−４−ヒド
ロキンフェニル）−４−ピリジニオコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートを得た。

ｉ、ｐ、　１９０℃（徐々に分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δ：４．４４（ｄ、
ｌＨ，Ｊ−１５！（ｚ）　、４．６０（ｄ、ＬＨ，Ｊ−
１５Ｈｚ）、４．７７（ｔ、ＩＨ，Ｊ−６，８Ｈ２）、
５．０２（ｄ、ＬＨ，Ｊ−４，４１１２）、５．８１（
ｄ、ＩＨ，Ｊ−４，４Ｈｚ）、６．８２（ｓ、ＬＨ）、
８．１６（ｄ、２Ｈ，８，３Ｈｚ）、８．３７（ｓ、Ｉ
Ｈ）、８．７４（ｄ、２Ｈ。

Ｊ−６，３Ｈｚ） 実施例　１１ （１）６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾールを
実施例１−　（１）及び（４）並びに実施例９−　（２
）と同様に処理して１−（４−アミノ３−ヒドロキシフ
ェニル）−４−チオピリドンを得た。

１！、ｐ、　２ＪＢ〜２１９℃（分解）（２）上記（１
）の生成物及び７β−Ｃ２−Ｃ２アミノチアゾール−４
−イル）　　−２（Ｚ）−（（（３Ｓ）−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）オキシイミノ〕アセトアミド〕セ
ファロスポラン酸を実施例１（６）又は実施例２と同様
に処理して７β−〔２（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２（Ｚ）（（（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−
３−イル）オキシイミノ〕アセトアミド）−３−（１−
（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジ
ニオコチオメチル−３−セフェム−４・カルボキシレー
トを得た。

ｍ、ｐ、　２４５℃（徐々に分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ４．５０　（ｍ、２１１）　　、　　４．７２　（ｔ−
１１ｋｅ、ｌ１１）、５．０３（ｄ、１ＨＪ＝４．９Ｈ
ｚ）　　、５．６０　（ｄｄ−１１ｋｅ、ＬＨ）　　、
８．７７　（ｓ、ＩＨ）　　、８．１４　（ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ）　　、８．７３（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６，
４Ｈ２）、９．５４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，８Ｈ２）実施
例　１２ （１）１−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−
４−チオピリドンを実施例１Ｏ−（１）と同様に処理し
て１−　（４−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−チオピリドンを得た。

ｉ、ｐ、　２３２〜２３４℃（分解） （２）上記（１）の生成物及び７β−Ｃ２−Ｃ２−アミ
ノチアゾール−４−イル）　　−２（Ｚ）−［（（３Ｓ
）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕
アセトアミド〕セファロスポラン酸を実施例１（６）又
は実施例２と同様に処理して７β−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２（Ｚ）Ｃ（＜３８＞−２−
オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕アセトア
ミド）−３−（１−（４−ホルミルアミノ−３−ヒドロ
キシフェニル）−４ピリジニオ〕チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートを得た。

ｍ、ｐ、　２３０℃（徐々に分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０〜２．６（＋ｓ、２Ｈ）　、４．７２　（ｔ−１
１ｋｅ、１１１）、５．０５　（ｄ、１１１．Ｊ−４，
９１１ｚ）　、５．６３　（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ−７，８及
び４．９Ｈｚ）、６．７７　（ｓ、ＬＨ）　、７．０９
〜７．２７　（＋、３）１）　、８．１３　（ｄ、２）
１．Ｊ−８，４）１ｚ）、８．８５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−
６，４Ｈｚ）実施例　１３ （１）１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−
４−チオピリドン１．１２ｇ、炭酸カリウム１．２２ｇ
、ジメチルホルムアミドｌ０ｍ１及びエチルマロニルク
ロリド１．．２３ｇを室温で１時間反応後、溶媒を留去
し、残留物に水を加え、洗浄後水層に炭酸カリウム２．
Ｏｇを加えて加熱する。反応液を塩酸酸性とし１．析出
品をン戸数し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理後、塩
酸酸性とし、析出品をン戸数して１−Ｃ３−カルボキシ
アセチルアミノ）４−ヒドロキンフェニル〕　−４−チ
オビリドン０、ｌ３１１ｇを得た。

１１１．１）、　２４４〜２４７℃（分解）（２）上記
（１）の生成物及び７β−［２−（２〜アミノチアゾー
ル−４−イル）　　−２（Ｚ）−［（（３Ｓ）−２−オ
キソピロリジン−３−イル）オキシイミノ］アセトアミ
ド〕セファ０スポラン酸を実施例１−（６）又は実施例
２と同様に処理して７β−〔２〜（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２（Ｚ）（（（３Ｓ）−’２−オキソ
ピロリジンー３−イル）オキシイミノ〕アセトアミド）
−３−Ｎ　−（３〜（カルボキシアセチルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニオコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・モノナトリウ
ム塩を得た。

１−ｐ、　＞　２００℃（徐々に分解）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ： ４．５１３　　（ｒＩ、２Ｈ）　　、　５．０４　　（
ｄ、１１（、ノー４．９Ｈｚ）　　、５．８１　（ｄｄ
、ＬＨ，Ｊ−８，３及び４．９Ｈ２）、８．７７　（ｓ
。

ＬＨ）　、７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）　、８．２２（
ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，４Ｈｚ）、８．７８　（ｄ、２Ｈ，
Ｊ−６）１ｚ）実施例　１４ （１）４−メルカプトピリジン６．２ｇ、　６２％水素
化ナトリウム２，３ｇ及びジメチルホルムアミド４０ｍ
１を５〜１０℃で攪拌する。反応液にトルエンスルホン
酸３，４−ジメトキシフェネチルエステル１７．６ｇを
滴下し、室温で攪拌後、水に注ぎ、酢酸エチル抽出する
。抽出液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマ
ト（溶媒：酢酸エチル）で精製して４−　（３，４−ジ
メトキシフェネチル）チオピリジン９．８９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　４２〜４４℃ （２）上記（１）の生成物９．４ｇを実施例１−　（２
）と同様に処理して４−　（３，４−ジヒドロキシフェ
ネチル）チオピリジン７．５８ｇを得た。

ｒＡ、ｐ、　１２８〜１２９℃ （３）上記（２）の生成物及び７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（２−カルボキ
シプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕セファロ
スポラン酸うジナトリウム塩を実施例１−　（８）又は
実施例２と同様に処理して７β［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）２（Ｚ）−（２−カルボキシプロブ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］　　−３−（４−
（３，４−ジヒドロキシフェネチルチオ）−１−ピリジ
ニオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを
得た。

ｍ、ｐ、　２００℃（徐々に分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．４６　（ｓ、８）１）　、５．０４　（ｄ、１．Ｈ
，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．３０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１４Ｈ
ｚ）、５．２４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．
７８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−４，８Ｈｚ）　、ｆｉ、８Ｂ　
（ｓ、ＩＨ）、７．４８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　
、８．３８　（ｄ、２１１．Ｊ−［１１１ｚ）実施例　
１５ （１）４−クロロピリジン３．００．、３．４−ジメト
キシチオフェノール３．４０ｇ、炭酸カリウム５．６Ｃ
１ｇ及びジメチルホルムアミド４０ｍ１を室温で反応さ
せる。

反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマト（
溶媒：酢酸エチル）で精製して４（３，４−ジメトキン
フェニル）チオピリジン４．６７ｇを得た。

１１．１）、　　５９〜６１℃ （２）上記（１）の生成物４．８７．を実施例１−　（
２）と同様に処理して４−　（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）チオピリジン３．９２ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９２〜１９３℃ （３）上記（２）の生成物及び７β−（２−（２アミノ
チアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（２−カルボキシ
プロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕セファロス
ポラン酸・ジナトリウム塩を実施例１−　（６）又は実
施例２と同様に処理して７βＣ２−Ｃ２−アミノチアゾ
ール−４−イル）２（Ｚ）−（２−カルボキシプロブ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）　　−３−（４−（
３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−１−ピリジニオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得た
。

ｆｆｉ、り、　１９０℃（徐々に分解）ＮＭＲ（Ｄ２０
）δ： １．４５　（ｓ、８Ｈ）　、Ｌ１２　（ｄ、ＩＨｊ−１
７）１ｚ）、３．５８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ７Ｈｚ）　、
５．０［ｉ（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１５Ｈｚ）、５．２５（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．３４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−
＋５１１ｚ）、５．８１（ｄ、ＩＩＬＪ−４，９Ｈｚ）
、６．９０　（ｓ、ＩＨ）　　、７．４３（ｄ、２１１
Ｊ”６１１ｚ）　　、８．４５（ｄ、２１１．Ｊ−６Ｈ
ｚ）実施例　１６ （１）４−メトキシチオフェノール、４−クロロピリジ
ン・塩酸塩及び炭酸水素ナトリウムを実施例１５−（１
）及び実施例１−　（２）と同様に処理して４−　（４
−ヒドロキシフェニル）チオピリジンを得た。

＋！、ｐ、　２３６〜２３９℃ （２）上記（１）の生成物及び７β−［２−（２アミノ
チアゾール−４−イル）−２（Ｚ）［（（３３）　　−
２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ）アセ
トアミド〕セファロスポラン酸を実施例１−　（６）又
は実施例２と同様に処理して７β−［：２−（２−アミ
ノチアゾール−４イル）　　−２（Ｚ）　　−（（（３
Ｓ）　　−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイ
ミノ〕アセトアミド）−３−Ｃ４−（４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）−１−ピリジニオ〕メチルー３−セフェム
＝４−カルボキシレートを得た。

ｍ、ｐ、　２００°Ｃ（徐々に分解） ＮＭＲ（Ｄ　　Ｏ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８４　（
ｔ、Ｉｌｌ、Ｊ−８１１ｚ）　　、５．１０　　（ｄ、
ＩＨ，Ｉ−４，８１１ｚ）　　、５．７２　（ｄ、ＩＨ
，Ｊ−４，８Ｈｚ）　　、６．８２　（ｓ。

ＩＩＩ）　　、　７．４５　　（ｄ、２１１．Ｊ−６１
１ｚ）　　、　８．６８（ｄ、２１１゜ｊ−６１１ｚ） 実施例　１７及び１８ （１）対応原料化合物を実施例１４−（１）及び実施例
１−　（２）と同様に処理することにより、下記第４表
記載の化合物を得た。

（但し、トルエンスルホン酸３，４−ジメトキシフェネ
チルエステルに代えて実施例１７では４−メトキシベン
ジルクロリドを、実施例１８ではメタンスルホン酸４−
メトキシフェネチルエステルを原料化合物として用いた
。） （以下余白） 第 表 （２）上記（１）の生成物を実施例１−（６）又は実施
例２と同様に処理することにより、下記第５表記載の化
合物を得た。

（但し、実施例１．７−（２）においては、炭酸水素ナ
トリウムで反応液のｐＨを６．１〜６．５に調整して反
応を行った。） （以下余白） 実施例　１９〜２５ 対応原料化合物を実施例１−　（６）又は実施例２と同
様に処理することにより、下記第６表記載の化合物を得
た。

（但し、実施例２１．２４及び２５においては炭酸水素
ナトリウムで反応液のｐＨを６゜１〜６．５に調整し、
実施例２０及び２３ではリン酸緩衝溶液でｐＨを６．５
に調整して反応を行った。） （以下余白） 実施例　２６ （１）　　アセトン１００ｍ１中の２．３−ジメトキシ
−５−二トロベンズアルデヒド２２．２ｇの溶液に、水
２００ｍ１中の過マンガン酸カリウム２１．１．の溶液
を内温３５〜４５℃に保ちながら滴下して加えたのち、
■、５時間６０℃で攪拌する。反応液にメタノール１５
ｍ１を加え過剰の過マンガン酸カリウムを分離したのち
、ン濾過して不溶物を除き、濾過を濃縮してアセトンを
留去し、濃塩酸でｐ］１１に調整し、析出した結晶をｆ
ｆ５遇して取り出し、水洗、乾燥して２．３−ジメトキ
シ−５−ニトロ安息香酸２１．４ｇを得た。

１１、Ｉ）、　１７６〜１７７℃ （２）エタノール３３０ｍ１と酢酸７０ｍ１に溶解した
２、３−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸２０．４ｇの
溶液に、１０％パラジウム−炭素（湿潤触媒）　２．０
ｇを加え、２．０〜３．８気圧の水素圧下に３時間攪拌
し、触媒を濾過して除き、炉液を濃縮して得られる結晶
をヘキサン−イソプロピルエーテル混液で洗浄して２．
３−ジメトキシ−５−アミノ安息香酸１７．２ｇを得た
。

ｓ、ｐ、　　１５１〜１５２　℃ （３）メタノール４００　ｍｌ中の２．３−ジメトキシ
−５−アミノ安息香酸１７．１ｓｒの溶液に水冷下に塩
化水素ガスを１時間にわたり吹き込み、その後室温で３
時間攪拌した。メタノールを留去して得られる残渣に酢
酸エチル１．５ｇを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
でｐＨ８〜９に調節して酢酸エチル層を分液し、水洗、
硫酸マグネシウムでの乾燥ののち、酢酸エチルを留去し
２．３−ジメトキシ−５−アミノ−安息香酸メチルｌ１
１．１ｇを得た。

■、９．　８１〜６２℃ （４＞　　２．３−ジメトキシ−５−アミノ安息香酸メ
チル１８ｇ及びケリドン酸１ｇ、ｂｒを実施例１−　（
１）と同様に処理して１−　（３，４−ジメトキシ−５
−メトキシカルボニルフェニル）−４−ピリドン１４．
９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３７〜１３８℃ （５）　　１−（３，４−ジメトキシ−５−メトキシカ
ルボニルフェニル）−４−ピリドン１４．６ｇと４８％
臭化水素酸２００ｍ１の混合物を４時間還流加熱ののち
、半ユに濃縮して析出した結晶をン濾過て取り出し、エ
ーテルで洗浄後乾燥して１−　（３，４−ジヒドロキシ
−５−カルボキシフェニル）−４−ピリドン臭化水素酸
塩１４．２ｇを得た。

Ｌｐ、　２７３〜２７４．５℃ （６）　　メタノール３００ｍ１巾の１−　（３，４−
ジヒドロキシ−５−カルボキシフェニル）−４−ピリド
ン臭化水素酸塩１４．１ｇの溶液に水冷下に塩素水素ガ
スを１時間にわたり吹き込みその後１夜還流下に加熱し
た。溶媒を留去して得た残留物に重炭酸ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ８〜９に調節し、これをクロロホルム−
メタノールで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥ののち、溶媒を留去して１−　（３，４−ジヒドロ
キシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−４−ピリド
ンＩ０．６ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２５４〜２５５℃ （７）　　１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ
カルボニルフェニル）−４−ピリドン１０．５ｇ。

無水酢酸５３ｍ１及びピリジン１１０ｍ１の混合物を６
０℃で２晩攪拌ののち、溶媒を留去する。残留物をクロ
ロホルムに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルのカラムでクロロホルム−メタノ
ールを用いて精製し、カラメル状の１．−　（３，４−
ジアセトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−４
−ピリドン９，２ｇを得た。

（ｇ）　　１−（３，４−ジアセトキシ−５−メトキシ
カルボニルフェニル）−４−ピリドン３．０６ｇ及び三
塩化ホスホリル１０．２ｍｌの混合物を７０℃で１５分
間攪拌後、過剰の三塩化ホスホリルを完全に留去する。

この生成物に水冷下にクロロホルム４１ｍ１及び１８％
硫化水素ナトリウム水４１ｍ１を加え、１５分間激しく
攪拌ののち分液し、得られた有機層を水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥ののち溶媒を留去してカラメル状の１−　
（３，４−ジアセトキシ−５−メトキシカルボニルフェ
ニル）−４−チオピリドン２．６５ｇを得た。

（９）アセトニトリル２０ｍ１中の１−　（３，４−ジ
アセトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）４−チ
オピリドン０．７２　ｇの懸濁液に、アルゴン気流下に
水冷しながらＩＮ水酸化ナトリウム１０ｍ１を加え、室
温に３．５時間攪拌ののち、１０％塩酸でｐＨ７，０に
調整し、これに７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２（Ｚ）　　−［（（３Ｓ）２−オキソ
ピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕アセトアミド〕
セファ０スポラン酸０．８１　ｇ　、ヨウ化ナトリウム
２．２５ｇ及び水１０ｍ１を加え、酢酸でｐＨを６．８
に調整し、実施例１−　（６）と同様に反応させて、７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　　−
２（Ｚ）　　−（（（３Ｓ）　　−２−オキソピロリジ
ン−３−イル）オキシイミノ）〕アセトアミド）　　−
３−［１−（３，４−ジヒドロキシ−５−カルボキシフ
ェニル）−４−ピリジニオチオ〕メチルー３−セフェム
−４−カルボキシレート・モノナトリウム塩０．３６ｇ
を得た。

１１．１）、　＞　２２０℃（分解） ｎｕｊｏｌ　　−１ １Ｒν（ｃｍ　　）　　：３３３０．１７６０．１６９
０、１ａｘ １６２０．１６００ Ｍａｓｓ（Ｆ　Ａ　Ｂ　）ｍ／ｚ　：　７５０（ＭＨ”
　）　、７２ｇ（Ｍｔ（”　−Ｎａ）ＮＭＲ（Ｄ、、Ｏ
）δ。

２．３０　（ＬＨ，ｍ）　　、２．５２　（ＩＨ，ｍ）
　、３．３７（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−１７，６Ｈｚ）　　、３．４２　（２Ｈ，ｉ）　　
、３．７１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７．６Ｈｚ）　　、４．２５　（ｌＨ，ｄ、Ｊ−
１４，６Ｈｚ）、４．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈ
ｚ）　、４．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ）、
５．２０　（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝４．６１１ｚ）　　、５
．７５　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−４，６１１ｚ）　　、６．
９３　（ｌｔｌ、ｓ）　　、７．１２　（Ｈｌ、ｓ）　
　、７．４１（ＬＨ，Ｓ）、７．８４　（２１１，ｄＪ
−８，１Ｉｌｚ）　、８．４６（２）Ｉ。

ｄ、Ｊ＝８．１１１ｚ） 実施例　２７ （１）水７００ｍ１中のケリドン酸ＩＧ、２ｇと４−ア
ミノベラトロール１２．３ｇの混液をおだやかに２４時
間還流加熱ののち、減圧下に濃縮する。残留物にメタノ
ールを加え析出物をン濾過して取り出し、この析出物を
温水４００ｍ１に溶解し、活性炭素で処理したのち再度
濃縮し、メタノールを加えて析出する結晶を濾過して取
り出し乾燥して１−　（３，４−ジメトキシフェニル）
−２，６−ジカルポキシー４−ピリドン１７．２ｇを得
た。

ｍ、ｐ、　１７０〜１７５℃ （２）　　１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，
６−ジカルポキシー４−ピリドン３．１９ｇを実施例１
−　（２）及び（３）と同様に処理して得た生成物をジ
メチルホルムアミド３０ｍ１に溶解ｌ、て氷冷した。こ
れにヨウ化メチル１１．４ｇ及び炭酸カリウム６．９ｇ
を加え、室温で１８時間攪拌後酢酸エチル及び水を加え
て分液した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥ののち、溶媒を留去して得た残留物をシリカゲル
のカラムを用いて精製（溶出液酢酸エチル−クロロホル
ム）　Ｌ、１−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２
，８−ジメＩ・キシカルボニル−４−ピリドン！、５５
．を得た。

ｍ、ｐ、　１１０−１１２℃ （３）　　１−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２
，６−シメトキシカルボニルー４−ピリドン５．３５ｇ
を実施例１−（４）と同様に処理して１−　（３，４−
ジアセトキシフェニル）−２，６−シメトキシカルボニ
ルー４−チオピリドン５．０４ｇを得た。

膳、９．１５０〜１５１℃ （４）メタノール１５ｍ１−水１０ｍ１中の１−　（３
，４−ジアセトキシフェニル）−２，８−ジメトキシカ
ルボニル−４−チオピリドン２．１０ｇ及び炭酸カリウ
ム２．７８ｇの溶液を４時間還流下に加熱し、次いで減
圧下に濃縮する。残留物をクロマトグラフィーで精製し
粗製の１−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，
６−ジカルポキシー４−チオピリドン１．３８ｇを得た
。

（５）上記のようにして得た粗製の１−　（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２，８−ジカルボキシ−４−チ
オピリドン０．８ｇと７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）　　−２（Ｚ）−［（（３Ｓ）　　−
２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
トアミド］セファロスポラン酸１．０５．とを実施例１
−　（８）と同様に反応させて、７β−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）（（（３Ｓ）　
　−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ）
〕アセトアミド）−３−（１−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２，６−ジカルポキシー４−ピリジニオコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジ
ナトリウム塩０．６６ｇを得た。

ｇｌ、Ｉ）、　１６０℃（分解） Ｉ　Ｒνｎｕ”’　（ｃｍ−’）　：　３３００〜３２
００．１７８０、ａｘ １６８０．１６４０．１５９５ Ｍａｓｓ（Ｆ　Ａ　Ｂ　）ｓ／ｚ　：　７９４（ＭＨ−
Ｎａ＋Ｈ）ＮＭＲ（δ、Ｄ２０）： ２．２〜２．４（ＩＨ，ｍ）、２．５〜２．７（ＬＨ，
ａ）、３．３〜３．５（２１１，ｒＡ）　、３．４８及
び３．７７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）　、４．
２５及び４．３４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）、５
．０６（１１１，ｄｄ、Ｊ−７及び８１１ｚ）、５．２
５（１１１，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）、５．８２（１１Ｌｄ
、Ｊ−５１２）、６．８４（１１１，ｄｄ、Ｊ−１，５
及び８１１ｚ）、６．９６（１１１，ｄ、Ｊ−１，５１
１２）、６．９８（１１１，ｄ、Ｊ−８１１２）、７．
０７（２１１，８）、７．０８（ｌＩｌ、ｓ）実施例　
２８ （１）アセトン２７０ｍ１中の４−ヒドロキシピリジン
２０ｇ、炭酸カリウム４９．１ｇ及びブロム酢酸メチル
エステル４０．３ｇの混合物を５時間還流下に加熱した
。冷却後無機物を濾過て除き、炉液から溶媒を留去して
得られた残留物にクロロホルム−酢酸エチルを加え、可
溶性物質を溶出させた。クロロホルム−酢酸エチルを留
去して得られた結晶をクロロホルム−メタノール−イソ
プロピルエーテルより再結晶して１−メトキシカルボニ
ルメチル−４−ピリドン１１．５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１８４〜１６７℃ （２）テトラヒドロフラン６０ｍ１中で１．６Ｍのｎ−
ブチルリチウム４４．３ｍｌ及びジイソプロピルアミン
７、Ｏｇから調製したリチウムジイソプロピルアミドの
溶液に、アルゴン気流下において一４０℃でヘキサメチ
ルホスホリルトリアミドｌｏＯｍｌに溶解した１−メト
キシカルボニルメチル−４−ピリドン１１．０．の溶液
を滴下して加え、添加後室温まで徐々に昇温した。この
溶液を再び一４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン６０
ｍ１中の３．４−ジメトキシベンジルクロリドＨ，３ｇ
の溶液を滴下して加え、添加後室温で一晩攪拌した。混
合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥ののち、溶媒を
留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムで精製（
溶出液はクロロホルム−メタノール）ｌ、、１−〔１−
メトキシカルボニル−２−（３，４−ジメトキンフェニ
ル）エチル〕　−４−ピリドン５，７ｇを結晶として得
た。

ｆｆｉ、ｐ、　１９３〜１９５℃ （３）１−［１−メトキシカルボニル−２−（３，４−
ジメトキンフェニル）エチル〕　−４−ピリドンを実施
例１−　（２）及び（３）と同様に処理して１〔１−メ
トキンカルボニル−２−（３，４−ジアセトキシフェニ
ル）エチル〕　−４−ピリドン６６５ｇを粉末状の生成
物として得た。

（４）　　１−［１−メトキシカルボニル−２−（３，
４−ジアセトキシフェニル）エチル〕　−４−ピリドン
４．９ｇを実施例１−　（４）と同様に処理して１〔１
−メトキシカルボニル−２−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）エチル〕　−４−チオピリドン３．２ｇを結晶
として得た。

ｍ、ｐ、　１２１〜１２３℃ （５）水２０ｍ１とアセトニトリル１５ｍ１中に溶解し
た１−〔１−メトキシカルボニル−２−（３，４−ジア
セトキシフェニル）エチルＪ−４−チオピリドン０．７
８ｇ及び炭酸水素ナトリウム０．５８ｇの溶液を、アル
ゴン気流下に６０°Ｃて２時間の間撹拌し、冷却後酢酸
でｐＨ６，７０に調整し、これに炭酸水素ナトリウム０
．１３ｇ及び水２０ｍ１に溶解した７β−〔２（２−ア
ミノチアゾール−４イル）−２（Ｚ）（（（３Ｓ）　　
−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシイミノ〕ア
セトｒミド〕セファロスポラン酸０．７９ｇの溶液、及
びヨウ化ナトリウム２．２５ｇを加え、酢酸でｐＨ６，
３０として実施例１−　（６）と同様に反応させて７β
−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　　−２
（Ｚ）　　−［（（３Ｓ）　　−２−オキソピロリジン
−３−イル）オキシイミノ〕アセトアミド）−３−（１
−（１−カルボニル−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル）−４−ピリジニオ〕　−チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・モノナトリウム塩
０．４２ｇをジアステレオマーの混合物として得た。

１！、ｐ、　＞　２００℃（分解） Ｉ　Ｒν””’（ａｍ−’）　：　３３００　（ｂｒ）
　、１７８０、自ａＸ １６９０．１６２５　（ｂｒ） Ｍａｓｓ（Ｆ　Ａ　Ｂ　）ＴＩ／ｚ　：　８００（ＭＮ
ａ　）　、７７８（Ｍｌ白ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
： ２．００〜２．８０　　（’２Ｈ，＋ａ）　　、　３．
１０〜３．６０　　（ｆ３Ｈ，１１）　　、４．３０〜
５．１０　（５Ｈ，ｍ）　　、５．６０　（ＬＨ，砿）
　　、８．３０（ＬＨ，ｔ−１１ｋｃ）、θ、４２〜６
．５４　（２Ｈ，ｍ）　、６．７５及び６．７７　（Ｌ
Ｈ，５Ｘ２）、７．２８　（２Ｌｂｒ）、７，９９（３
Ｈ，ｍ）　　、８．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ
）　　、８．６０〜９．２０　（２Ｈ，ｂｒ、＋ｇ）、
９，５３及び９．５７　（ＩＨ，ｄＸ２゜Ｊ−７，８Ｈ
ｚ及び７．８ｆ（ｚ） 特許出頭人　田辺製薬株式会社

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子、カルボキシ基で置換されて
   いてもよい低級アルキル基又はオキソピロリジル基、Ｒ
   ＾２は水酸基、カルボキシ基、アミノ基、ホルミルアミ
   ノ基及びカルボキシ低級アルカノイルアミノ基から選ば
   れる１〜３個の置換基を有するフェニル基、Ａは▲数式
   、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基で、場
   合によって そのＮ−６員環基部分が２個までのカルボキシル基で置
   換されうるものであり、Ｂは結合手であるか、−ＣＨ＿
   ２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、又は▲数式、化学式、
   表等があります▼で示される基を表わす） で示されるセファロスポリン化合物又はその薬理的に許
   容しうる塩。
2. （２）Ｒ＾１が水素原子、メチル基、カルボキシイソプ
   ロピル基又は２−オキソピロリジル基である請求項１記
   載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
3. （３）Ｒ＾１がカルボキシイソプロピル基、２−オキソ
   ピロリジル基、Ｒ＾２が２，３−ジヒドロキシフェニル
   基又は３，４−ジヒドロキシフェニル基である請求項２
   記載の化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （但し、Ｒ＾１は水素原子、カルボキシ基で置換されて
   いてもよい低級アルキル基又はオキソピロリジル基、Ｒ
   ＾３は保護されていてもよいアミノ基、Ｘ＾１は反応性
   残基を表わす） で示される化合物又はその塩と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） または ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ＾２は水酸基、カルボキシ基、アミノ基、ホ
   ルミルアミノ基及びカルボキシ低級アルカノイルアミノ
   基から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基、
   Ｂは結合手であるか、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−、又は▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
   れる基を表わし、そして場合によってそのＮ−６員環部
   分が２個までのカルボキシル基で置換されうるものとす
   る） で示されるチオピリドンもしくはチオピリジン化合物又
   はその塩とを反応させ、Ｒ＾３が保護されたアミノ基で
   ある場合には、生成物からアミノ基の保護基を除去し、
   そして必要によって生成物を薬理的に許容しうる塩に変
   換することにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＢは前記と同一の意味を
   有し、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基で、場
   合によって そのＮ−６員環基部分が２個までのカルボキシル基で置
   換されうるものを表わす） で示されるセファロスポリン化合物又はその薬理的に許
   容しうる塩を製造する方法。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２は水酸基、カルボキシ基、アミノ基、ホ
   ルミルアミノ基及びカルボキシ低級アルカノイルアミノ
   基から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基、
   Ｂは結合手であるか、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−、又は▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
   れる基を表わし、そして、場合によってそのＮ−６員環
   部分が２個までのカルボキシル基で置換されうるものと
   する） で示されるチオピリドン化合物又はその塩。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２は水酸基、カルボキシ基、アミノ基、ホ
   ルミルアミノ基及びカルボキシ低級アルカノイルアミノ
   基から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基、
   Ｂは結合手であるか、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−、又は▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
   れる基を表わし、そして、場合によってそのＮ−６員環
   部分が２個までのカルボキシル基で置換されうるものと
   する） で示されるチオピリジン化合物又はその塩。