JPH02288824A - 活動亢進状態の細胞小器官に関連する疫病の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、活動亢進状態の細胞小器官に関連する皮膚疾
患及び腫瘍の治療用組成物に関する。この種の容態には
広範囲の皮膚変調、たとえば炎症、感染症、細胞増殖及
び発癌が含まれる。本発明は、特に、この種の疾病を患
っている対象に投与するだめの治療用組成物に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題］活動亢
進状細胞機能によって特徴づけられる疾病のための治療
剤は、一般に、細胞内の蛋白質または酵素を物理的また
は化学的に操作することによってそれらの効果を達成す
る。多くの蛋白質及び酵素系が細胞内の小器官、たとえ
ば核、ミトコンドリア、リポソーム、ゴルジ体及び小胞
体で産生されるか包含されている。特殊化した細胞はそ
の細胞の特殊化した機能に対応した独特の小器官を含む
。−例にはメラニン細胞中の小器官であるメラノソーム
がある。

これらの蛋白質及び酵素系に到達するには、治療剤はま
ず、懸濁した糖蛋白質が分散したリン脂質二重層からな
る細胞表面の障壁を乗り越えなければならない。親油性
分子が脂質二重層に浸透して細胞内環境を変化させ、そ
の間に親水性を有する極めて大きな分子が糖蛋白質構造
と結合してその立体配置に変化を起こし、それによりア
デニルシクラーゼの［第二メツセンジャー」系の活性を
刺激する。他の分子が細胞壁内で代謝され、活性代謝生
成物が細胞内部に放出され、細胞内環境が変化する。

炎症、発癌、感染症等の皮膚の病気を引き起こす生理学
的プロセスに引き込まれた細胞は、活動充進状態の細胞
機能、即ち、活動亢進状態の細胞小器官によって特徴づ
けられる。このような状態にある細胞では、過度な細胞
増殖、あるいは、免疫作用に使われる抗体の合成を目的
として、活動亢進状態になった細胞小器官による、タン
パク質、酵素、核酸の合成が盛んに行われている。

例えば、皮膚にできる良性腫瘍の細胞は、際立った肥厚
、あるいは、過度な細胞増殖を特徴とし、また、悪性腫
瘍の細胞は、分化の喪失、異常な大きさと過度な細胞増
殖、細胞質に対する核の占める割合の増大、等の特徴を
有する。これらの特徴は、すべて、タンパク質及び核酸
合成の増加を必要とする為、核、ミトコンドリア、リポ
ソーム、ゴルジ体、小胞体等の細胞小器官の活動亢進状
態が引き起こされる。

細胞壁及び細胞内小器官壁の透過性は、活動亢進性の代
謝を有する細胞、たとえば炎症、増殖または発癌を起こ
している細胞、および外来のゲノムによって制御または
刺激された細胞で増大することが知られている。細胞の
エネルギー消費および酸素の吸収も増大する。多くの治
療剤はこの増大した透過性を利用して、細胞、および生
体の異常状態総体への治療剤の効果を最大とする。しか
し、多くのこの種の薬剤の効力は、これらの薬剤が細胞
小器官中に実質的に浸透できないことによって制限され
てきた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、特定の過カルボン酸が細胞小器官に対する
高度の浸透性を有することを知見した。

したがって、このような種を活動亢進状態の細胞小器官
に関連する疾病または異常を患っている患者に投与する
と、これらの種は細胞小器官によって制御または実行さ
れる異常な細胞過程を直接妨害する。その結果、これら
の種はこの種の疾病に対する著しく有効な治療剤となる
。

本発明は、上記知見に基づきなされたもので、次の治療
用組成物を提供するものである。

皮脂腺の疾病以外の細胞小器官の活動亢進状態に由来す
る疾病の治療上有効な量の次式：％式％） （式中、ＲはＣ２−Ｃ２，アルキル、Ｃｍ　　Ｃ２０ア
ルケニル、アリール、およびヘテロアリール、ならびに
ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ
，アルコキシ、およびカルボキシよりなる群から選ばれ
た少なくとも１個の置換基を有するそれらの誘導体より
なる群から選ばれ、そしてｎは１または２である。） を有する化合物、またはその酸ハロゲン化物もしくは無
水物を含有する治療用組成物 さらに、本発明者は、これらの種が治療的特性を有する
生理活性物質を標的とすることができることを見出した
。したがって、本発明の細胞小器官浸透物質（特定の過
カルボン酸）は、本発明の浸透物質を使用しなければ毒
性を呈するものを含めてこれらの治療剤のキャリヤとし
て使用するごとができ、たとえば浸透物質は治療物質を
細胞小器官内まで運搬し、そこで治療物質が異常な細胞
過程を制御、抑制または除去して治療作用を呈すること
ができる。要するに、細胞小器官浸透物質は毒性抑制能
力も示し、したかって、毒素、たとえば−例をあげると
りシンのＡ鎖も包含する治療剤のキャリヤとして有用で
ある。

本発明に開示した薬剤及び組成物の投与は、各種の方法
で行うことができる。投与が局所適用によって達成され
る場合には、細胞小器官浸透剤の単独または治療剤との
組合せの効力は、これらの薬剤を角質層への浸透を増大
するキャリヤと組合せることによって増大させることが
できる。

以下、本発明の治療用組成物について詳述する。

本発明の治療用組成物は、細胞小器官浸透物質としての
特定の過カルボン酸を含有するもので、過カルホン酸が
皮脂腺以外の疾病状態に有用なことを本発明者は見出し
た。

前記過カルボン酸は次式： ％式％） を有する化合物で、ここでＲはＣ２−Ｃ２ｏアルキル、
ＣＺ　　ＣＺＯアルケニル、アリール、およびヘテロア
リール、ならびにハロゲン、Ｃ＋　　Ｃｘアルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ，−Ｃ３アルコキシ、およびカルボキシよ
りなる群から選ばれた少なくとも１個の置換基を有する
それらの誘導体よりなる群から選ばれ、そしてｎは１ま
たは２である。

これらの過カルホン酸の酸ハロゲン化物および無水物も
本発明の範囲に包含される。

本発明で使用する場合には、「アルキル」、「アルケニ
ル」および「アルコキシ」という用語は直鎖基と枝分れ
鎖基の両方を含み、「アルケニル」とは１個以上の二重
結合を含む基のことを言う。「ヘテロアリール」という
用語は、酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個以上の
ヘテ［Ｉ原子を含有する複素環式芳香族基のことを言う
。２個以上のへテロ原子が存在するときは、それらが同
じても異なっていてもよい。「アリール」および「ヘテ
ロアリール」という用語は多環式化合物も含む。

本発明の過カルボン酸において、好ましいアリールおよ
びヘテロアリール基としては、酸素または窒素である単
一のへテロ原子を含む単環構造である。また、「カルボ
キシＪという用語は−Ｃ○ＯＨ基のことを言・う。

本発明の過カルボン酸は、通常の技術によって製造する
ことができる。たとえば、硫酸の存在下での過酸化水素
を用いた処理によってカルボン酸前駆物質を過酸化物に
転化すればよい。本発明の範囲内の過酸化物の前駆物質
の例としては以下のものがある（かっこ内は専門名）。

カプリル酸（オクタン酸） カプリン酸（デカン酸） ラウリン酸（ドデカン酸） ステアリン酸（ｎ−オクタデカン酸） 安息香酸 ３−クロロ安息香酸 ４−クロロ安息香酸 フラン−２−カルボン酸 マレイン酸（シスーブテンニ酸） フタル酸（オルトーベンゼンニ酸） イソフタル酸（メターヘンゼンニ酸） テレフタル酸（パラーベンゼンニ酸） アシヒン酸（ヘキサンニ酸） スヘリン酸（オクタンニ酸） アゼライン酸（ノナンニ酸） セバシン酸（デカンニ酸） ニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）本発明を実施
する際には、上述の化合物及び組成物は、局所的、経口
的、または非経口的に投与することができる。化合物は
好ましくは皮膚適用製剤の形態で局所的に適用する。皮
膚適用製剤には感染領域への活性成分の均一な拡散を可
能どする種々の公知の混合物および組合せがある。例と
しては、クリーム、ローション溶液、軟膏、シャンプー
、エアゾル、ゲル、パスタがある。

組成物を美容上許容できる形状とするために他の成分を
含有させることもできる。これらの成分としては、油、
脂肪、ワックス、アルコール、安定剤、保存剤、界面活
性剤、染料、香料およびコンディショナーがある。

さらに活性化剤、特に角質溶解剤も含有させることがで
きる。角質溶解剤の例としては、サリチル酸、硫黄、お
よびレチノイド誘導体がある。最適濃度は各種の角質溶
解剤によって変化する。たとえばサリチル酸は約０．５
％〜約５．０％で使用するのが好ましく、一方硫黄は約
２％〜約１０％で使用するのが好ましい。適当な範囲は
当業者に明らかであろう。

投与する製剤中の過カルボン酸の濃度は特に限定される
ものではない。製剤の種類および投与法に応じて、濃度
は一般に約０．１重量％〜約４０重景％の範囲で変化す
る。好適な濃度は約１０重量％〜約２０重量％である。

局所適用した場合に上述の任意の過カルボン酸と組合せ
るのに有用な角質層浸透剤は当業界で公知のものから選
択することができる。角質層浸透剤の性質および組成は
特に限定されず、広範囲に変化することができる。例と
しては以下のものがある。

サリチル酸 ジメチルスルホキシド プロピレングリコール エチルアルコール 硫黄 エイゾーン（ＡＺＯＮＥ）　　Ｃ米国カリフォルニア州
アーヴイン（Ｉｒｖｉｎｅ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ　
）のネルソン研究所（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から市販〕トランスレヂ
オニン酸（Ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄ）〔
米国ニューシャーシー州ラリタン（Ｒａｒｉｊａｎ。

Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）のオーツ製薬（Ｏｒｔｈｏ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販〕 本発明が対象とする疾病状態は、細胞小器官の活動亢進
状態に起因するものである。前述したように、このよう
な状態の例としては、炎症性および感染性皮膚病ならび
に角質化障害、男性型禿頭症、良性および悪性皮膚癌、
ならびに前癌皮膚状態がある。

さきにも述べたように、本発明で説明した過カルボン酸
ならびに個々のジカルボン酸自体が、毒性の治療剤を細
胞小器官に運搬してその治療活性を発現させることによ
って、毒性の治療剤の毒性抑制キャリヤとして使用する
ことができる。この種の生理活性物質の例はりシンのＡ
ｔｆｉである。

上記作用に伴って、本発明の過カルボン酸は、細胞内の
小器官の濃度が低いがゆえに効力を十分に発揮できない
治療剤のキャリヤの役目を果たすこともできる。すなわ
ち、異常な活動亢進状態にある細胞およびその小器官に
特異的に浸透する、薬剤が結合したキャリヤによって事
情を好転させることができる。

本発明で説明した過カルボン酸を治療用組成物として治
療剤と組合せる場合は、両者を単に一緒に混合してもよ
く、共有結合（たとえばジサルファイド結合）、イオン
結合または水素結合による結合体として一緒に結合する
ことができる。

「治療上有効な量」という用語は、本明細書では、患部
に特定の期間にわたって繰返し適用したときに疾病状態
を実質的に改善する任意の量を示すものとして使用する
。量は治療する容態、容態の進行段階、そして適用する
製剤の種類および濃度によって変化する。所定の場合の
適当な量は当業者には容易に明らかとなり、日常的な実
験によって決定することもできるであろう。

以上の説明は、もっばら本発明を例示するために行った
ものである。当業者には、本発明の趣旨および範囲から
逸脱することなく、以上で言及していない数多くの改変
を、製剤及び使用法の両方に行うことができることが明
らかであろう。

〔発明の効果〕 本発明の治療用組成物は、活動亢進状態の細胞小器官に
関連する疾病に対する著しく有効な治療剤であり、また
毒性の治療剤の毒性抑制キャリヤとして使用することが
でき、さらに細胞内の小器官の濃度が低いがゆえに効力
を十分に発揮できない治療剤のキャリヤの役目を果たす
こともできる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮脂腺の疾病以外の細胞小器官の活動亢進状態に
   由来する疾病の治療上有効な量の次式：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿２−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿２−Ｃ
   ＿２＿０アルケニル、アリール、およびヘテロアリール
   、ならびにハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ、およびカルボキシよ
   りなる群から選ばれた少なくとも１個の置換基を有する
   それらの誘導体よりなる群から選ばれ、そしてｎは１ま
   たは２である。） を有する化合物、またはその酸ハロゲン化物もしくは無
   水物を含有する治療用組成物。
2. （２）ＲがＣ＿２−Ｃ＿２＿０アルキルで、ｎが１また
   は２である特許請求の範囲第（１）項記載の治療用組成
   物。
3. （３）（ａ）毒性と治療的活性の両方を有する生理活性
   物質によって制御可能な疾病の治療上有効な量の上記生
   理活性物質、および （ｂ）毒性抑制量の次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿２−Ｃ＿２＿０アルキル、Ｃ＿２−Ｃ
   ＿２＿０アルケニル、アリール、およびヘテロアリール
   、ならびにハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ、およびカルボキシよ
   りなる群から選ばれた少なくとも１個の置換基を有する
   それらの誘導体よりなる群から選ばれ、そしてｎは１ま
   たは２である。） を有する化合物、またはその酸ハロゲン化物もしくは無
   水物 を含有する治療用組成物。
4. （４）ＲがＣ＿２−Ｃ＿２＿０アルキルで、ｎが１また
   は２である特許請求の範囲第（３）項記載の治療用組成
   物。