JPH02288831A - 血管新生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血管新生の異常増殖を伴う各種疾患の予防・治
療に有効なアンスラサイクリン系配糖体の用途に関する
。

従来の技術 アンスラサイクリン系配糖体は、各種微生物の生産物と
して知られ、アンスラサイクリン骨格の７位に酸素原子
を介してアミノ糖を有することか特徴で、天然型やこれ
らの化学変換体は抗菌作用や抗腫瘍作用を有することか
報告されている（例えば、抗生物質大要〔第３版増補〕
、ｐｐ１５６１６５、東京大学出版会、１９８４年参照
）。

課題を解決するための手段 本発明者らは、血管新生阻害活性かより強力で副作用の
少ない血管新生阻害剤の創製を目的として、多数の微生
物を分離し活性物質の探索を試みた結果、アンスラサイ
クリン系配糖体、ＴＡＮ１１２０及びそれらの誘導体に
強力な血管新生阻害活性を見出し、さらに研究を進め本
発明者らは類縁のアンスラサイクリン系化合物も強い血
管新生阻害活性を有することを明らかにして本発明を完
成するに至った。

すなわち、本発明は、アンスラサイクリン系配糖体また
はその塩を含有してなる血管新生阻害剤を提供するもの
である。

本発明においては、天然型およびその化学変換体のいず
れのアンスラサイクリン系配糖体も用いうるが、例えば
−形式 Ｒ６とＲ７とがＮ及びＯ原子と一緒になって、Ｌ式中、
Ｒ１はＯＨ又はＯＣＨ３を、Ｒ２はＣＯＣＨ３，ＣＯＣ
Ｈ２０Ｈ又はＣ２Ｈ６を、Ｒ３は水素又はメトキンカル
ボニルを、Ｒ４は水素又はＯＨを、Ｒ６，Ｒｅは同じか
または異なって水素又はメチルを　Ｒ７はテトラヒドロ
ピラニル の環状構造を形成してもよい］て表わされる化合物が挙
げられる。

具体的には、ＴＡＮ−１１２０およびその還元体〔特願
平１−４１０３３号明細１書参照〕、ダウノマイシン（
タウノルピシン）〔アメリカ化学会誌（Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、　　８６．　５３３４　（１
９６４）３アドリアマイシン（ドキソルビシン）〔テト
ラヘドロン・レターズ（ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ
ｅｔｔ、）、　　ｌ　ＯＯ７（１９６９）〕、　　ビラ
ルビシン〔特公昭５６−４７１９４号〕、　　アクラン
ノマイシンＡ［ンヤーナル・オブ・アンチビオティクス
（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、　　３２７９１　
（１９７９）：］　、ババラマイシンンヤーナル・第ブ
・アンチビオティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
、　３０６１９　（１９７７）〕などが挙げられる。

更に血管新生阻害活性の期待されるアンスラサイクリン
系配糖体として、次の化合物か挙げられる。

１３−ジヒドロダウノマイシン、フォイドマイシン　１
１−デオキ／−１３−シヒトロタウノマイシン、１１−
デオキシタウノマイシン、１１デオキシ＝１３−デオキ
ソタウノマイシン、■ヒトロキ７−１３−’；ヒドロダ
ウノマイシン、ルポマイシンＢ、フォイドマイシンＢ、
カルミノマイシン１，１３−ジヒドロカルミノマイシン
１１３−チオキソ力ルノマインン、トリサルビシノール
、バクマイシンｃ、、ｃ２，１３−１ヒトロアドリアマ
インン　１１−デオキシアドリアマイシン　オキサウノ
マイシン、バウマイシンＡ、、Ａ２Ｂ、、Ｂ２．　　カ
ルミノマイシンＩＴ、　　ＩＩＩ、　　５Ｎ−７０６、
アクラシノマインンＢ、Ｙ、ＭＡ１４４ＬＩＭＡＩ／１
４Ｋ］、ＭＡ１４４Ｇｌ、ＭＡ１４４Ｍ１、ＭＡ１４４
Ｎ１．ＭＡ１４４Ｓ１．ＭＡ１４４０１、ＭＡ１４４Ｕ
５．ＭＡ１４４Ｕ６．ＭＡ１４４Ｕ７．ＭＡ１４４Ｕ８
．ＭＡ１４４Ｕ９゜１−デオキシピロマイシン、１３−
メチルアクラ７ノマインン、２−ヒトロキシアクランノ
マイシ７Ａ、オーラマインンＡ、Ｂ、　　スルファマイ
ンンＡ、Ｂ、　　シネルピンＡ、Ｂ、　　ピロマイシン
、ロジルビンＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、　　ミミマインン、コリ
ネマイシン、ルドルホマイシン、アルシンドロマイシン
、ＭＡ１４４Ｇ２．Ｒ２，Ｍ２．　　α、−口ドマイシ
ン、β−ロドマイシンＩＶ、　　β−ロドマインン５ｌ
ｌｌ、Ｓ２．　　Ｓ３．　　Ｓ４．　　ｏ　トフイシン
Ｘ、Ｉｌｌ：：ドロキンンネルビンＡ、β−インロドマ
インンロゼオルビシンＡ、Ｂ、４“−デヒドロロドマイ
ンンＹ、γ−ロドマインンｎ、ｍ、ｒｖ、ｙ、　セリル
ビンン　Ａ４４７Ｃ，Ｄ、　　コスモマイノンＡＢ、１
１−デオキシ−１４〜ヒドロキシカルミノマイシン、ビ
ラクロマイシン、サイトロジンＳ。

４−デメトキシタウノマイシン、４−デメトキシアドリ
アマインン 本発明に用いられるアンスラサイクリン系配糖体は酸付
加塩としても使用することかでき、酸付加塩としては、
例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、ギ酸
、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、クエ
ン酸、コハク酸、酒石酸、リンコ酸なとの有機酸との塩
なと、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明のアンスラサイクリン系配糖体は強力な血管新生
阻害活性を示し、先に述へた血管新生の異常増殖に基く
多（の疾患例えば、糖尿病性網膜症、トラコーマ、リュ
ウマチ関節炎なとの予防治療薬として極めて有用である
。

該化合物は経口的または非経口的に哺乳動物（例えば、
ラット、うさぎ、さる及びヒト）に錠剤顆粒剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、散剤、注射剤。

局所投与のクリームまたは点眼薬なとの形態に調剤され
て投与される。形削により活性物質と共に用いられる製
薬組成物には、慣用されている適当な添加剤（製剤原料
）１例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤２着色剤、
矯味剤、安定化剤なとか含まれていてもよい。また組成
物は徐放性ポリマーなどを用いた５ｕｓｔａｉｎｅｄ　
　ｒｅｌｅａｓｅの手法を用いて投与をされてもよい。

例えば組成物をｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｖｉｎｙｌ　ａｃｅ
ｔａｔｅ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　ｐｅｌｌｅｔに取す込
ませて、このペレットを治療すべき組織中に外科的に移
植することかできる。

例えば、リュウマチ関節炎や糖尿病性網膜症の治療に用
いる場合、薬理学的に許容されるキャリヤーを含有する
組成物を経口的または静脈内注射て投与される。さらに
具体的には、患者の状態、疾患の程度によるか、たとえ
ば１日１０μｇ＝１０ｍｇを２〜３回に分けて経口的又
は非経口的に投与するのか望ましい。」−記網膜症及び
トラコーマの治療には点眼薬としても用いられ、患者の
状態により日に１〜４回の頬度で眼に滴下作用すること
かできる。

（１）−四 本発明化合物の血管新生阻害活性を、無殻鶏胚漿尿膜（
Ｓｈｅｌｌ−１ｅｓｓ　ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉ
ｃ　　ｍｅｍｂｒａｎｅ。

ＣＡＭ）を用い、Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎらの方法［Ｒ，
Ｃｒｕｍｅｔ、　ａｌ；　　５ｃｉｅｎｃｅ　２３０　
１３７５（１９８５））を若干改変した方法によって測
定した。すなわち、３日間培養した鶏受精卵の卵殻を割
って、得られた鶏胚をプラスチック製カップ内でポリ塩
化ビニリデンを用いてハンモック状につるし無菌的にさ
らに５日間培養を続けた。

検定試料の調製は以下の通りに行った。すなわち無菌的
に調製した本発明化合物のメタノール溶液と１％メチル
セルロース水溶液を等容にまぜ合姐、その混合溶ｌ夜１
０μρをテフロンブレート」二に静かに滴下して、これ
を無菌的に風乾すると、試料を含有する直径約４ｍｍの
メチルセルロース・ディスクが得られる。卵割後培養５
日目の鶏胚上に、上記の方法で調製したメチルセルロー
ス・ディスクを静かにのせて、さらに鶏胚の培養を無菌
的に続け２４時間後及び４８時間後に、ディスクの周辺
に形成された血管新生阻止ゾーンを顕微鏡下（Ｘ２０．
ＳＭＺ　−］　０．　Ｎ１ｋｏｎ）に観察した。

血管新生阻害活性（％）は、試験に用いた全ディスクの
数当り、血管新生阻害ゾーンが認められたディスクの比
で算出した。

ＴＡＮ−１１２０ ０，０３ｎｇ／ディスク ０１　　　〃 ＴＡＮ−１１２０還元体 ｏ、ｘｎｇ／ディスク １０　　〃 タウノマイシン ０３　μ已／イイ入り ０．３　μｇ／ディスク ア１゛リアマインン　１０　〃 ビラルビシン ０３　μｇ／ディスク １０　　〃 アクラシノ マイシンＡ ０３　μｇ／ディスク １０　　〃 バウマインンＡ ０．３ｎｇ／ディスク １０ノＩ に雛制す 点眼薬 ＴＡＮ−”１１２０還元体　　　　　　　１ｍｇバラヒ
ドロキシ安息香酸メチルエチル　０．２５ｇパラヒドロ
キシ安息香酸ピロピオニルエステル０、１５ｇ リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　４．０ｇアンス
ラサイクリン系配糖体またはその酸付加塩は、血管新生
阻害作用を示し、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患の
予防・治療に有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. アンスラサイクリン系配糖体またはその塩を含有してな
   る血管新生阻害剤。