JPH02288867A - グリコシアミジン誘導体 - Google Patents
グリコシアミジン誘導体Info
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- JPH02288867A JPH02288867A JP2024134A JP2413490A JPH02288867A JP H02288867 A JPH02288867 A JP H02288867A JP 2024134 A JP2024134 A JP 2024134A JP 2413490 A JP2413490 A JP 2413490A JP H02288867 A JPH02288867 A JP H02288867A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は腎障害の診断用試薬として有用な新規グリコシ
アミジン誘導体及びその塩に関する。
アミジン誘導体及びその塩に関する。
（従来の技術）
尿毒症、慢性腎炎、尿路閉塞等の腎障害においては腎臓
の機能低下による糸球体濾過値の低下がみられるため、
腎障害の診断検査において、糸球体濾過値を測定する検
査法がよく用いられており、中でも血漿及び尿中のタレ
アチニン濃度を指標としたクレアチニンクリアランス試
験が繁用されている。
の機能低下による糸球体濾過値の低下がみられるため、
腎障害の診断検査において、糸球体濾過値を測定する検
査法がよく用いられており、中でも血漿及び尿中のタレ
アチニン濃度を指標としたクレアチニンクリアランス試
験が繁用されている。
本発明者らは、腎障害におけるタレアチニン等の代謝に
関して研究を行った結果、腎障害患者の尿中から新規な
化合物を単離同定した。この化合物は腎不全等の病態時
に産生亢進され体内蓄積が起こるものであり、血清、脳
を髄液等の体液及び尿中での該化合物の有無及びその里
を指標として腎不全など各種腎障害の診断を簡便に行う
ことができる。
関して研究を行った結果、腎障害患者の尿中から新規な
化合物を単離同定した。この化合物は腎不全等の病態時
に産生亢進され体内蓄積が起こるものであり、血清、脳
を髄液等の体液及び尿中での該化合物の有無及びその里
を指標として腎不全など各種腎障害の診断を簡便に行う
ことができる。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的は、腎障害の診断検査における標準品等の
試薬として有用なグリコシアミジン誘導体を提供するこ
とにある。
試薬として有用なグリコシアミジン誘導体を提供するこ
とにある。
（問題点を解決するための手段）
本発明グリコシアミジン誘導体は、下記の一般式（１）
で表される化合物である。
で表される化合物である。
−Ｒ３
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々同−
若しくは異なって水素又は低級アルキル基、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至３のアルキル基を表す。又、Ｒは
水素又はアセチル基を表す。
若しくは異なって水素又は低級アルキル基、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至３のアルキル基を表す。又、Ｒは
水素又はアセチル基を表す。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、互換異性体とし
て下記一般式（ＩＩ）又は（Ｉ［［）の形で表すことも
できる。
て下記一般式（ＩＩ）又は（Ｉ［［）の形で表すことも
できる。
モニア、有機アミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明グリコシア
ミジン誘導体より製造でき、或いは相互に変換すること
ができる。
ミジン誘導体より製造でき、或いは相互に変換すること
ができる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのＤＬ体、０体及びＬ体のいずれをも包含す
る。
本発明はそのＤＬ体、０体及びＬ体のいずれをも包含す
る。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
例えば、下記一般式（■）：
（ＩＩ） （Ｉ［［）〔式中、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３及びＲは前記一般式（１）と同じ基を表
す〕 本発明グリコシアミジン誘導体は、前記の−ｐＡ代（Ｉ
）で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、
例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシ
ウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニ
ウム等との金属塩、又は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機
酸との付加塩、或いはアン−Ｒ３ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記一般式（１）と同じ
基を表す。〕 で表される化合物の１位、３位及び／又は２位アミノ基
を、ｔ−ブトキシカルボニル等の一般に用いられている
アミン基の保護基で保護した後、四酢酸鉛等の酸化剤で
処理し、５位にアセトキシ基を導入する。
１、Ｒ２、Ｒ３及びＲは前記一般式（１）と同じ基を表
す〕 本発明グリコシアミジン誘導体は、前記の−ｐＡ代（Ｉ
）で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、
例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシ
ウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニ
ウム等との金属塩、又は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機
酸との付加塩、或いはアン−Ｒ３ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記一般式（１）と同じ
基を表す。〕 で表される化合物の１位、３位及び／又は２位アミノ基
を、ｔ−ブトキシカルボニル等の一般に用いられている
アミン基の保護基で保護した後、四酢酸鉛等の酸化剤で
処理し、５位にアセトキシ基を導入する。
常法に従ってアミノ基の保護基を脱離し、例えばトリフ
ルオロ酢酸を用いてｔ−ブトキシカルボニルを脱保護し
た後、一般に行われている方法によってアセトキシ基の
還元を行うことによって、５−ヒドロキシグリコシアミ
ジン誘導体を得ることができる。
ルオロ酢酸を用いてｔ−ブトキシカルボニルを脱保護し
た後、一般に行われている方法によってアセトキシ基の
還元を行うことによって、５−ヒドロキシグリコシアミ
ジン誘導体を得ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、元素分析、
ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等により同定を行
った。
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、元素分析、
ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等により同定を行
った。
（実施例）
実施例１゜
（１）Ｌｏｇの１−メチルグリコシアミジン及び２９ｇ
のｔ−ブトキシカルボニル無水物を３０（１ｍ１のジメ
チルホルムアミドに溶かし、６０°Ｃで一晩攪拌した。
のｔ−ブトキシカルボニル無水物を３０（１ｍ１のジメ
チルホルムアミドに溶かし、６０°Ｃで一晩攪拌した。
反応溶液を濃縮乾固し、残渣に１００−の水を加え１０
（ｌｄの酢酸エチルで２度抽出した。有機層を減圧上濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１２．６ｇ
のＮ”−ｔブトキシカルボニル−１−メチルグリコシア
ミジンを淡黄色針状結晶として得た。
（ｌｄの酢酸エチルで２度抽出した。有機層を減圧上濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１２．６ｇ
のＮ”−ｔブトキシカルボニル−１−メチルグリコシア
ミジンを淡黄色針状結晶として得た。
融点ｉ １０９−１１０°Ｃ
同様にして以下の化合物を得た。
Ｎ２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルグリコシア
ミジン ３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ２−メチルグリコシア
ミジン １、Ｎ２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグリコシアミジ
ン（２）１１．６ｇのＮ２−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルグリコシアミジン及び３６．２ｇの四酢酸鉛
を３００−の乾燥ベンゼンに溶かし、９０分間還流した
。反応溶液を室温にもどし少量の水を加え、生じた沈澱
及び水層を除去後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
ミジン ３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ２−メチルグリコシア
ミジン １、Ｎ２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグリコシアミジ
ン（２）１１．６ｇのＮ２−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルグリコシアミジン及び３６．２ｇの四酢酸鉛
を３００−の乾燥ベンゼンに溶かし、９０分間還流した
。反応溶液を室温にもどし少量の水を加え、生じた沈澱
及び水層を除去後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
得られた溶液をシリカゲルショートカラムに通した後、
減圧上濃縮乾固し５−アセチル−Ｎ２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルグリコシアミジンを油状物として
得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
減圧上濃縮乾固し５−アセチル−Ｎ２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルグリコシアミジンを油状物として
得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
同様にして以下の化合物を得た。
５−アセチル−Ｎ２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メ
チルグリコシアミジン ５−アセチル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ２−メ
チルグリコシアミジン ５−アセチル−１，Ｎ２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
グリコシアミジン （３）上記生成物に１００ｍｆのトリフルオロ酢酸を加
え、室温で１時間攪拌して保護基を脱離し、５−アセチ
ル１−メチルグリコシアミジンを得、精製することなく
次の反応に用いた。
チルグリコシアミジン ５−アセチル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ２−メ
チルグリコシアミジン ５−アセチル−１，Ｎ２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
グリコシアミジン （３）上記生成物に１００ｍｆのトリフルオロ酢酸を加
え、室温で１時間攪拌して保護基を脱離し、５−アセチ
ル１−メチルグリコシアミジンを得、精製することなく
次の反応に用いた。
同様にして以下の化合物を得た。
５−アセチル−３−メチルグリコシアミジン５−アセチ
ル−Ｎ２−メチルグリコシアミジン５−アセチル−グリ
コシアミジン （４）溶媒を減圧上留去し、残渣にＩＮ塩酸を１００ｍ
ｐ、加え、室温で２日間攪拌した。反応溶液を減圧上濃
縮乾固し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄後、エタ
ノールから再結晶して８．１ｇの５−ヒドロキシ−１メ
チルグリコシアミジン塩酸塩（化合物１）を得た。
ル−Ｎ２−メチルグリコシアミジン５−アセチル−グリ
コシアミジン （４）溶媒を減圧上留去し、残渣にＩＮ塩酸を１００ｍ
ｐ、加え、室温で２日間攪拌した。反応溶液を減圧上濃
縮乾固し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄後、エタ
ノールから再結晶して８．１ｇの５−ヒドロキシ−１メ
チルグリコシアミジン塩酸塩（化合物１）を得た。
融 点；１９１°Ｃ（分解）
元素分析： Ｃ，Ｈ８Ｎ３０２Ｃｆ！、として０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ２９．０２ ４．８７ ２５．３８
実測値： ２９．１０ ４．８２ ２５．７０
Ｍａｓｓ（Ｅｌ ７０ｅＶ） ：ｍ／ｚ １２９ （Ｍ
”）、 １２７ １０１ ７３Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ６） ：δ−３，０１（３１１，ｓ）、 ５．１３
（ｉｌｌ、ｄＪ＝６１１ｚ）、 ７．６９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６１１ｚ）、９．２８（１ｔ１．ｓ）９．４２（Ｉ
Ｈｓ） 同様にして以下の化合物を得た。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ２９．０２ ４．８７ ２５．３８
実測値： ２９．１０ ４．８２ ２５．７０
Ｍａｓｓ（Ｅｌ ７０ｅＶ） ：ｍ／ｚ １２９ （Ｍ
”）、 １２７ １０１ ７３Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ６） ：δ−３，０１（３１１，ｓ）、 ５．１３
（ｉｌｌ、ｄＪ＝６１１ｚ）、 ７．６９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６１１ｚ）、９．２８（１ｔ１．ｓ）９．４２（Ｉ
Ｈｓ） 同様にして以下の化合物を得た。
５−ヒドロキシ−３−メチルグリコシアミジン塩酸塩（
化合物２） 融 点：１８６°Ｃ（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−３，０７（３
Ｈ，ｓ）、 ５．３５（］、Ｈ，ｄＪ＝９ｔｌｚ）、
７．４３（１１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、 ７．
８３（ｉｌｌｂｒ、ｓ）、 ８．４７（１１Ｌｂｒ、ｓ
）＋ ８．５４（ＩＨ，ｂｒ、５）５−ヒドロキシ−Ｎ
２−メチルグリコシアミジン塩酸塩（化合物３） 融 点：１７２°Ｃ（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ・２．９２（３
）１．ｓ）、 ５．３０＋５．３６（ＩＩＩ、ｓ）、
７．３９＋７．５４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ９．５４＋
９．６５（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ）、 ９．９７＋１０．５
０（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 １２．４８（ｌ）ｌ、ｂｒ
、５） ５−ヒドロキシグリコシアミジン塩酸塩（化合物４）融
点：２２０°Ｃ（分解） ＮＭＲ（Ｄ門５ｏ−ｄ６） ：δ・４．８２（１１１
，ｄ、Ｊ＝７．８１１ｚ）６．２１（ｉｌｌ ｄ Ｊ＝
７．８＋１ｚ） ７．０７（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）７．
６４（１１Ｌｂｒ、ｓ）、 ７．８３（ＩＩＩ、ｂｒ、
ｓ）（発明の効果） 本発明化合物１は腎不全患者において産生亢進及び体内
蓄積が認められた。血清、脳を髄液等の体液や尿中の化
合物１の定量は病態把握に重要であるが、特に腎不全患
者の血清中での該化合物の有無及び量的推移は腎不全の
診断に極めて有用であり、簡便な診断法を提供するもの
である。
化合物２） 融 点：１８６°Ｃ（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−３，０７（３
Ｈ，ｓ）、 ５．３５（］、Ｈ，ｄＪ＝９ｔｌｚ）、
７．４３（１１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、 ７．
８３（ｉｌｌｂｒ、ｓ）、 ８．４７（１１Ｌｂｒ、ｓ
）＋ ８．５４（ＩＨ，ｂｒ、５）５−ヒドロキシ−Ｎ
２−メチルグリコシアミジン塩酸塩（化合物３） 融 点：１７２°Ｃ（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ・２．９２（３
）１．ｓ）、 ５．３０＋５．３６（ＩＩＩ、ｓ）、
７．３９＋７．５４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ９．５４＋
９．６５（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ）、 ９．９７＋１０．５
０（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 １２．４８（ｌ）ｌ、ｂｒ
、５） ５−ヒドロキシグリコシアミジン塩酸塩（化合物４）融
点：２２０°Ｃ（分解） ＮＭＲ（Ｄ門５ｏ−ｄ６） ：δ・４．８２（１１１
，ｄ、Ｊ＝７．８１１ｚ）６．２１（ｉｌｌ ｄ Ｊ＝
７．８＋１ｚ） ７．０７（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）７．
６４（１１Ｌｂｒ、ｓ）、 ７．８３（ＩＩＩ、ｂｒ、
ｓ）（発明の効果） 本発明化合物１は腎不全患者において産生亢進及び体内
蓄積が認められた。血清、脳を髄液等の体液や尿中の化
合物１の定量は病態把握に重要であるが、特に腎不全患
者の血清中での該化合物の有無及び量的推移は腎不全の
診断に極めて有用であり、簡便な診断法を提供するもの
である。
従って、本発明化合物は腎不全、尿毒症、慢性腎炎、尿
路閉塞等の各種腎臓障害の診断検査における標準品等の
試薬として有用である。
路閉塞等の各種腎臓障害の診断検査における標準品等の
試薬として有用である。
Claims (1)
- （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は各々同一若しくは
異なって水素又は低級アルキル基、Ｒは水素又はアセチ
ル基を表す。〕 で表されるグリコシアミジン誘導体及びその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-24669 | 1989-02-01 | ||
| JP2466989 | 1989-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288867A true JPH02288867A (ja) | 1990-11-28 |
| JP2957217B2 JP2957217B2 (ja) | 1999-10-04 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0381628B1 (ja) |
| JP (1) | JP2957217B2 (ja) |
| AT (1) | ATE115951T1 (ja) |
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| DK (1) | DK0381628T3 (ja) |
| ES (1) | ES2066181T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011136228A1 (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | シスメックス株式会社 | 腎臓病診断用マーカー及びその利用 |
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|---|---|---|---|---|
| TW221689B (ja) * | 1991-08-27 | 1994-03-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| US7101902B2 (en) * | 2003-11-21 | 2006-09-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-guanidinylimidazolidinedione compounds and methods of making and using thereof |
| WO2017142821A1 (en) * | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds for the treatment of malaria |
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|---|---|---|---|---|
| DE251937C (ja) * | ||||
| US4657922A (en) * | 1985-05-24 | 1987-04-14 | Mcneilab, Inc. | Anxiolytic 4,5-dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl urea derivatives |
-
1990
- 1990-01-30 US US07/472,494 patent/US4957936A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1990-01-31 ES ES90810073T patent/ES2066181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-01 JP JP2024134A patent/JP2957217B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011136228A1 (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | シスメックス株式会社 | 腎臓病診断用マーカー及びその利用 |
| US8927221B2 (en) | 2010-04-27 | 2015-01-06 | Sysmex Corporation | Diagnostic marker for kidney diseases and use thereof |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2066181T3 (es) | 1995-03-01 |
| ATE115951T1 (de) | 1995-01-15 |
| US4957936A (en) | 1990-09-18 |
| EP0381628A3 (en) | 1991-05-02 |
| EP0381628B1 (en) | 1994-12-21 |
| DK0381628T3 (da) | 1995-05-01 |
| EP0381628A2 (en) | 1990-08-08 |
| DE69015220T2 (de) | 1995-05-11 |
| DE69015220D1 (de) | 1995-02-02 |
| JP2957217B2 (ja) | 1999-10-04 |
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