JPH02290822A - 医薬製剤 - Google Patents
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- JPH02290822A JPH02290822A JP2088111A JP8811190A JPH02290822A JP H02290822 A JPH02290822 A JP H02290822A JP 2088111 A JP2088111 A JP 2088111A JP 8811190 A JP8811190 A JP 8811190A JP H02290822 A JPH02290822 A JP H02290822A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、免疫グロブリン・コンジュゲート体に関する
ものであり、さらに詳細には、該コンジュゲート体を含
有する医薬製剤に関するものである。
ものであり、さらに詳細には、該コンジュゲート体を含
有する医薬製剤に関するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ツル
ニチニチソウ（Ｖ ｉｎｃａ ｒｏｓｅａ）から得られ
るアルカロイドは、抗腫瘍薬に関する化学において最も
豊富な領域の１つである。最初は、抽出によって植物の
葉から得られたいくつかのアルカロイドが活性であるこ
とが見いだされたにすぎなかった。
ニチニチソウ（Ｖ ｉｎｃａ ｒｏｓｅａ）から得られ
るアルカロイドは、抗腫瘍薬に関する化学において最も
豊富な領域の１つである。最初は、抽出によって植物の
葉から得られたいくつかのアルカロイドが活性であるこ
とが見いだされたにすぎなかった。
ピン力（ｖｉｎｃａ）植物の葉から直接得られたこれら
の活性の抗腫瘍性アルカロイドとしては、ビンブラスチ
ン（ビンカロイコブラスチンまたはＶＬＢ）、ピンクリ
スチン（ロイロクリスチン）、ロイロシン（ピン口イロ
シン）、ロイロシジン（ビンロシジン）、ロイロホルミ
ン（ホルミルロイ口シン）ならびにデオキシーＶＬＢ″
Ａ”および“Ｂ”（４゜−デオキシ−■ＬＢおよび４′
−デオキシ口イロシジン）が挙げられる。他のあまり豊
富ではない抗腫瘍性アルカロイドも見いだされた。天然
のアルカロイドに加えて、ツルニチニチソウ（Ｖ ｉｎ
ｃａ ｒｏｓｅａ）から得られたインドールージヒドロ
インドール・アルカロイドの化学的修飾によって、特に
、該分子のＣ−３、Ｃ−４゜およびＣ−４位での化学的
修飾に関して広範な種々の誘導体が生じた。
の活性の抗腫瘍性アルカロイドとしては、ビンブラスチ
ン（ビンカロイコブラスチンまたはＶＬＢ）、ピンクリ
スチン（ロイロクリスチン）、ロイロシン（ピン口イロ
シン）、ロイロシジン（ビンロシジン）、ロイロホルミ
ン（ホルミルロイ口シン）ならびにデオキシーＶＬＢ″
Ａ”および“Ｂ”（４゜−デオキシ−■ＬＢおよび４′
−デオキシ口イロシジン）が挙げられる。他のあまり豊
富ではない抗腫瘍性アルカロイドも見いだされた。天然
のアルカロイドに加えて、ツルニチニチソウ（Ｖ ｉｎ
ｃａ ｒｏｓｅａ）から得られたインドールージヒドロ
インドール・アルカロイドの化学的修飾によって、特に
、該分子のＣ−３、Ｃ−４゜およびＣ−４位での化学的
修飾に関して広範な種々の誘導体が生じた。
また、腫瘍関連抗原を規定するモノクローナル抗体が、
これらの免疫グロブリンと種々の腫瘍崩壊剤との共役コ
ンジ二ゲーションを用いる部位指向型療法に関して有効
なビヒクル剤であることがわかった。部位指向型化学療
法に関する、ビンカ・アルカロイドおよびその化学的誘
導体の重要性ならびにそれへの抗体のフンジュゲーショ
ン能力ニよって、ＶＬＢ，ピンクリスチンおよび他の抗
腫瘍剤は免疫グロブリンまたは他のたんぽ《と結合され
た。例えば、英国特許出願第２， ０ ９ ０， ８
３７Ａ号には、アミド形成によってビン力部分に共役結
合した免疫グロブリン・フンジュゲート体が開示されて
いる。米国特許第３，３９２，１７３号オヨヒ第３，３
８７，００１号ニハ、ＶＬＢ，ｌ：’７クリスチン、ロ
イロシジンなどのＣ−４エステル類が開示されている。
これらの免疫グロブリンと種々の腫瘍崩壊剤との共役コ
ンジ二ゲーションを用いる部位指向型療法に関して有効
なビヒクル剤であることがわかった。部位指向型化学療
法に関する、ビンカ・アルカロイドおよびその化学的誘
導体の重要性ならびにそれへの抗体のフンジュゲーショ
ン能力ニよって、ＶＬＢ，ピンクリスチンおよび他の抗
腫瘍剤は免疫グロブリンまたは他のたんぽ《と結合され
た。例えば、英国特許出願第２， ０ ９ ０， ８
３７Ａ号には、アミド形成によってビン力部分に共役結
合した免疫グロブリン・フンジュゲート体が開示されて
いる。米国特許第３，３９２，１７３号オヨヒ第３，３
８７，００１号ニハ、ＶＬＢ，ｌ：’７クリスチン、ロ
イロシジンなどのＣ−４エステル類が開示されている。
クロロアセチルエステルは、これらに含まれており、こ
の誘導体はたんぽ《とのフンジュゲートに使用された（
欧州特許出願第１２４．５０２号参照）。ティール等（
Ｔｅａｌｅ ｅｔには、たんぽ（ （Ｂ Ｓ Ａ）のア
ミン基、ホルムアルデヒドおよびビンブラスチンを用い
るマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応によるアルブミン
とビン力・アルカロイドとのコンジュゲーションが開示
されている。ジョンソン等（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａ
ｔ．， Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎ．，４４， ３７２ （
１９８１））には、アジドを介して抗−ＣＥＡ免疫グロ
ブリンと結合しているビンデシンの製造が開示されてい
る。他のこのようなビン力・アルカロイドまたはその化
学的誘導体と免疫グロブリンとのコンジュゲーションが
、米国特許第４．８０１，６８８号に詳細に開示されて
いる。
の誘導体はたんぽ《とのフンジュゲートに使用された（
欧州特許出願第１２４．５０２号参照）。ティール等（
Ｔｅａｌｅ ｅｔには、たんぽ（ （Ｂ Ｓ Ａ）のア
ミン基、ホルムアルデヒドおよびビンブラスチンを用い
るマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応によるアルブミン
とビン力・アルカロイドとのコンジュゲーションが開示
されている。ジョンソン等（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａ
ｔ．， Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎ．，４４， ３７２ （
１９８１））には、アジドを介して抗−ＣＥＡ免疫グロ
ブリンと結合しているビンデシンの製造が開示されてい
る。他のこのようなビン力・アルカロイドまたはその化
学的誘導体と免疫グロブリンとのコンジュゲーションが
、米国特許第４．８０１，６８８号に詳細に開示されて
いる。
該特許には、Ｃ−３またはＣ−４位に結合したヒドラジ
ド基を含有する抗腫瘍性インドールージヒドロインドー
ル●ビンカ赤アルカロイドと、アルデヒド基を含有する
酸化された糖たんぱくとの反応によって形成された一連
の免疫グロブリン・フンジュゲート体が開示されている
。該特許に記載されているように、これらのコンジニゲ
ート体は非経口的に投与するのが好ましい。しかし、凍
結乾燥した免疫グロブリン・コンジュゲート生成物が製
造工程の間および貯蔵中に凝集する傾向にあるという点
で、非経口用医薬製剤の製造は困難であった。本発明は
、免疫グロブリン・コンジュゲート生成物の凝集に対し
て安定化された非経口用製剤を提供することによって、
この問題点に対処する。
ド基を含有する抗腫瘍性インドールージヒドロインドー
ル●ビンカ赤アルカロイドと、アルデヒド基を含有する
酸化された糖たんぱくとの反応によって形成された一連
の免疫グロブリン・フンジュゲート体が開示されている
。該特許に記載されているように、これらのコンジニゲ
ート体は非経口的に投与するのが好ましい。しかし、凍
結乾燥した免疫グロブリン・コンジュゲート生成物が製
造工程の間および貯蔵中に凝集する傾向にあるという点
で、非経口用医薬製剤の製造は困難であった。本発明は
、免疫グロブリン・コンジュゲート生成物の凝集に対し
て安定化された非経口用製剤を提供することによって、
この問題点に対処する。
（課題を解決するための手段）
本発明は、酸化された糖たんぱくと、式［１］：Ｉ？３
［式中、Ｒ１はＨ，ＣＨ．またはＣＨＯである。
Ｒ４とＲ５が単独である場合、Ｒ５はＨであり、Ｒ″と
Ｒ４のうち一方はエチルであり、他方はＨまたはＯＨで
あり； Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一
緒になっている場合、それらはオキシラン環を形成して
おり、この場合、Ｒ３はエチルである。
Ｒ４のうち一方はエチルであり、他方はＨまたはＯＨで
あり； Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一
緒になっている場合、それらはオキシラン環を形成して
おり、この場合、Ｒ３はエチルである。
−Ｏ（Ｃ，−＝７ル＋ル）、ＮＨ，、− Ｎ Ｈ （Ｃ
，−，７ ルキル）、−ＮＨ−ＣＨ，ＣＨ，一Ｍ，１
−ビロリジニルまたは１−ピベリジニルである（ここで
、ｎは２〜４であり、ＹはＣＱ、−０ＣＨ３またハ−Ｓ
ＣＨ，である）。
，−，７ ルキル）、−ＮＨ−ＣＨ，ＣＨ，一Ｍ，１
−ビロリジニルまたは１−ピベリジニルである（ここで
、ｎは２〜４であり、ＹはＣＱ、−０ＣＨ３またハ−Ｓ
ＣＨ，である）。
Ｒｌは｝−｛、（Ｃ＋−３アルキル）−ＣＯ，クロロ置
換（Ｃ．，アルキル）一Ｃ○またはＲ６であるにこて、
Ｒ６は一Ｃ Ｏ Ｘ Ｃ Ｏ Ｎ Ｈ Ｎ Ｈ ＝であ
り、ＸはＣ，、４の直鎖状アルキレン、Ｃｔ−４の分技
鎖状アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ．−．アル
キニレン、Ｃ，〜。シクロアルキレン、フェニレン、ヒ
ドロキシ置換Ｃ，−４７ルキレンまたは結合手である）
。
換（Ｃ．，アルキル）一Ｃ○またはＲ６であるにこて、
Ｒ６は一Ｃ Ｏ Ｘ Ｃ Ｏ Ｎ Ｈ Ｎ Ｈ ＝であ
り、ＸはＣ，、４の直鎖状アルキレン、Ｃｔ−４の分技
鎖状アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ．−．アル
キニレン、Ｃ，〜。シクロアルキレン、フェニレン、ヒ
ドロキシ置換Ｃ，−４７ルキレンまたは結合手である）
。
但し、ＲｌがＲ８である場合、Ｒは一ＮＨＮＨｔではあ
り得ず、ＲかーＮＨＮＨ，である場合、Ｒ’はＲ８であ
り得ない。］ で示されるビン力・ヒドラジドとの免疫グロブリン・フ
ンジュゲート体、ならびに凝集安定化量のグリシンおよ
びマンニトールを混合してなる、凝集に対して安定化さ
れた非経口用医薬製剤を提供するものである。また、本
発明は、酸化された糖たんぱくと式［１］で示されるビ
ン力・ヒドラジドとの免疫グロブリン・フンジニゲート
体と、凝集安定化量のグリシンおよびマンニトールとを
１することによって、非経口用製剤における該免疫グロ
プリン・コンジュゲート体の凝集を減じる方法を提供す
るものである。
り得ず、ＲかーＮＨＮＨ，である場合、Ｒ’はＲ８であ
り得ない。］ で示されるビン力・ヒドラジドとの免疫グロブリン・フ
ンジュゲート体、ならびに凝集安定化量のグリシンおよ
びマンニトールを混合してなる、凝集に対して安定化さ
れた非経口用医薬製剤を提供するものである。また、本
発明は、酸化された糖たんぱくと式［１］で示されるビ
ン力・ヒドラジドとの免疫グロブリン・フンジニゲート
体と、凝集安定化量のグリシンおよびマンニトールとを
１することによって、非経口用製剤における該免疫グロ
プリン・コンジュゲート体の凝集を減じる方法を提供す
るものである。
前述のとおり、本発明の製剤および方法において有用な
免疫グロブリン・コンジュゲート体は、米国特許第４，
８０１，６８８号（発行日二１９８９年１月３１日）に
開示およびクレームされており、本明細書において、こ
れを引用する。コンジュゲート体は、ｌまたはそれ以上
のアルデヒド基を含有する酸化された糖たんぽ《と、ビ
ンカ・ヒドラジドとの反応によって形成される。ヒドラ
ジド基は、Ｃ−３カルボキシヒドラジドまたは炭化水素
鎖を介して結合されたＣ−４ヒドラジド含有エステルの
いずれかであってよい。本発明で使用されるコンジュゲ
ート体の形成において用いられるヒドラジドは、該ヒド
ラジドがＣ−３またはＣ一４のいずれに結合しているか
によって製造方法が異なる。Ｃ−３ヒドラジドは、米国
特許第４，２０３，８９８号の方法によって製造され、
本明細書において、これを引用する。ヒドラジド基がＣ
一４鎖の部分である場合、４−デスアセチル出発物質は
、米国特許第３，３９２，１７３号、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．， ２２， ３９１ （１９７９）、米国特許
ＲＥ ３０， ５６０号、米国特許第４，３５７，
３３４号、米国特許第４，２０３，８９８号および米国
特許第４．６６７，０３０号の方法によって製造され、
本明細書において、これら各文献を引用する。
免疫グロブリン・コンジュゲート体は、米国特許第４，
８０１，６８８号（発行日二１９８９年１月３１日）に
開示およびクレームされており、本明細書において、こ
れを引用する。コンジュゲート体は、ｌまたはそれ以上
のアルデヒド基を含有する酸化された糖たんぽ《と、ビ
ンカ・ヒドラジドとの反応によって形成される。ヒドラ
ジド基は、Ｃ−３カルボキシヒドラジドまたは炭化水素
鎖を介して結合されたＣ−４ヒドラジド含有エステルの
いずれかであってよい。本発明で使用されるコンジュゲ
ート体の形成において用いられるヒドラジドは、該ヒド
ラジドがＣ−３またはＣ一４のいずれに結合しているか
によって製造方法が異なる。Ｃ−３ヒドラジドは、米国
特許第４，２０３，８９８号の方法によって製造され、
本明細書において、これを引用する。ヒドラジド基がＣ
一４鎖の部分である場合、４−デスアセチル出発物質は
、米国特許第３，３９２，１７３号、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．， ２２， ３９１ （１９７９）、米国特許
ＲＥ ３０， ５６０号、米国特許第４，３５７，
３３４号、米国特許第４，２０３，８９８号および米国
特許第４．６６７，０３０号の方法によって製造され、
本明細書において、これら各文献を引用する。
コンジュゲート体は、酸化された糖たんぽ《、好ましく
は免疫グロブリン、さらに好ましくは該クラスの内、［
ｇＧまたは［ｇＭのようなγ−グロプリンであるモノク
ローナル抗体を利用する。炭水化物を含有する免疫グロ
ブリン・フラグメントは、これらのフラグメントが誘導
される親の免疫グロブリンと同様に、これらのコンジュ
ゲート体を形成するために使用することができる。好ま
しい糖たんぱく、免疫グロブリン類は、目的の標的細胞
の抗原と反応するかまたは少なくとも該抗原を認識する
。目的の標的細胞の表面抗原を認識する糖たんぱくが特
に好ましい。例えば、たんぱく分解酵素消化または還元
的アルキル化によって抗体から誘導されたＦ ａｂ，
Ｆ ａｂ’、Ｆ （ａｂ’ ）ｔおよびＩｇＭモノマー
として表される免疫グロブリン・フラグメントを使用す
ることもできる。コンジュゲート体において有用な好ま
しい免疫グロプＩ／ンは、モノクローナル抗体ＫＳＩ／
４である。
は免疫グロブリン、さらに好ましくは該クラスの内、［
ｇＧまたは［ｇＭのようなγ−グロプリンであるモノク
ローナル抗体を利用する。炭水化物を含有する免疫グロ
ブリン・フラグメントは、これらのフラグメントが誘導
される親の免疫グロブリンと同様に、これらのコンジュ
ゲート体を形成するために使用することができる。好ま
しい糖たんぱく、免疫グロブリン類は、目的の標的細胞
の抗原と反応するかまたは少なくとも該抗原を認識する
。目的の標的細胞の表面抗原を認識する糖たんぱくが特
に好ましい。例えば、たんぱく分解酵素消化または還元
的アルキル化によって抗体から誘導されたＦ ａｂ，
Ｆ ａｂ’、Ｆ （ａｂ’ ）ｔおよびＩｇＭモノマー
として表される免疫グロブリン・フラグメントを使用す
ることもできる。コンジュゲート体において有用な好ま
しい免疫グロプＩ／ンは、モノクローナル抗体ＫＳＩ／
４である。
酸化された糖たんぱくとビン力・ヒドラジドとのコンジ
ュゲーションは、当技術分野において知られている標準
的な方法によって行われる。一般に、ジメチルホルムア
ミドのような水一混和性溶媒にビン力を溶解した溶液を
、酸化された糖たんぱくの冷却緩衝化水溶液に添加する
。約０〜８℃の温度が好ましく、通常、０．ＩＮ酢酸ナ
トリウム緩衝液を用いる。この反応は、不活性雰囲気下
、暗所で行うのが最良である。この反応は、通常、約１
０〜２４時間で完了し、得られたコンジュゲート体を、
セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）によるクロマトグ
ラフィーのような標準的な方法によって精製することが
できる。特に好ましいコンジュゲート体は、４−デスア
セチル−３−カルボキシヒドラジドーモノクローナル抗
体ＫＳ １／４である。
ュゲーションは、当技術分野において知られている標準
的な方法によって行われる。一般に、ジメチルホルムア
ミドのような水一混和性溶媒にビン力を溶解した溶液を
、酸化された糖たんぱくの冷却緩衝化水溶液に添加する
。約０〜８℃の温度が好ましく、通常、０．ＩＮ酢酸ナ
トリウム緩衝液を用いる。この反応は、不活性雰囲気下
、暗所で行うのが最良である。この反応は、通常、約１
０〜２４時間で完了し、得られたコンジュゲート体を、
セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）によるクロマトグ
ラフィーのような標準的な方法によって精製することが
できる。特に好ましいコンジュゲート体は、４−デスア
セチル−３−カルボキシヒドラジドーモノクローナル抗
体ＫＳ １／４である。
このような全てのコンジュゲート体の製造方法は、米国
特許第４，８０１，６８８号（前記）に詳述されている
。
特許第４，８０１，６８８号（前記）に詳述されている
。
本発明の非経口用製剤は、免疫グロブリン・コンジニゲ
ート体、ならびに凝集安定化量のグリシンおよびマンニ
トールを含有する。“凝集安定化量”とは、凝集に対し
て安定化された製剤を製造するグリシンおよびマンニト
ールの量を意味する。
ート体、ならびに凝集安定化量のグリシンおよびマンニ
トールを含有する。“凝集安定化量”とは、凝集に対し
て安定化された製剤を製造するグリシンおよびマンニト
ールの量を意味する。
“凝集に対して安定化された”とは、免疫グロブリン・
フンジュゲート体がグリシンおよびマンニトールの両者
の非存在下で製剤化される場合よりも、該コンジニゲー
ト体が凝集安定化量のグリシンおよびマンニトールを用
いて製剤化される場合のほうが、該フンジュゲート体の
凝集が少ないことを意味する。凝集に対して安定化され
た免疫グロブリン・コンジュゲート体の非経口用製剤は
、好ましくは、該コンジュゲート体、グリシンおよびマ
ンニトールを、各々、重量比１：１：ｌで含有するもの
である。これは好ましい製剤であるが、当業者には、３
つの成分のうちいずれか１つの量が凝集安定化量のグリ
シンおよびマンニトールを含有するこの好ましい重量比
以外である凝集に対して安定化された別の好ましい非経
口用製剤を製造できることは容易に理解されるであろう
。有効量の免疫グロブリン・コンジュゲート体を含有す
る、本明細書に記載の製剤は、例えば、ビンカ薬物部分
に換算して活性成分約０．０１〜１０ｊＩ９を含有する
ものである。
フンジュゲート体がグリシンおよびマンニトールの両者
の非存在下で製剤化される場合よりも、該コンジニゲー
ト体が凝集安定化量のグリシンおよびマンニトールを用
いて製剤化される場合のほうが、該フンジュゲート体の
凝集が少ないことを意味する。凝集に対して安定化され
た免疫グロブリン・コンジュゲート体の非経口用製剤は
、好ましくは、該コンジュゲート体、グリシンおよびマ
ンニトールを、各々、重量比１：１：ｌで含有するもの
である。これは好ましい製剤であるが、当業者には、３
つの成分のうちいずれか１つの量が凝集安定化量のグリ
シンおよびマンニトールを含有するこの好ましい重量比
以外である凝集に対して安定化された別の好ましい非経
口用製剤を製造できることは容易に理解されるであろう
。有効量の免疫グロブリン・コンジュゲート体を含有す
る、本明細書に記載の製剤は、例えば、ビンカ薬物部分
に換算して活性成分約０．０１〜１０ｊＩ９を含有する
ものである。
本製剤において使用されるコンジュゲート体は、アルデ
ヒド含有糖たんぱくとビン力・ヒドラジドとを反応させ
て細胞毒性ヒドラゾン・コンジュゲート体を形成するこ
とによって製造される。しかし、当業者には、糖たんぱ
くとインドールージヒドロインドール・アルカロイド（
米国特ａ’＋第４ ， ａ０１，６８８号において式［
■］で示されている）との結合に特定のタイプの化学的
結合を用いることが、本発明の非経口用医薬製剤に無関
係であることは理解されるであろう。すなわち、本発明
によれば、２つの部分の間に用いられる化学的結合とは
無関係に、インドールージヒドロインドール・アルカロ
イドと糖たんぱくとの免疫グロプリン・コンジュゲート
体を含有する製剤を凝集に対して安定化することができ
る。
ヒド含有糖たんぱくとビン力・ヒドラジドとを反応させ
て細胞毒性ヒドラゾン・コンジュゲート体を形成するこ
とによって製造される。しかし、当業者には、糖たんぱ
くとインドールージヒドロインドール・アルカロイド（
米国特ａ’＋第４ ， ａ０１，６８８号において式［
■］で示されている）との結合に特定のタイプの化学的
結合を用いることが、本発明の非経口用医薬製剤に無関
係であることは理解されるであろう。すなわち、本発明
によれば、２つの部分の間に用いられる化学的結合とは
無関係に、インドールージヒドロインドール・アルカロ
イドと糖たんぱくとの免疫グロプリン・コンジュゲート
体を含有する製剤を凝集に対して安定化することができ
る。
商業上利用できる好ましい製剤は、再調製用の凍結乾燥
（例えば、冷凍乾燥）した粉末の形態である。該製剤の
再調製は、医薬的に許容されるビヒクル剤の添加によっ
て行われる。このビヒクル剤としては、注射用蒸留水、
注射用静菌性水、注射用無菌水などが挙げられる。実際
の生成物の製造は、例えば、容器選択、滅菌法、充填お
よび密封、ならびに抗微生物剤、緩衝剤、抗酸化剤のよ
うな他の添加剤の混合を含めて、当該技術分野において
慣用的である。また、非経口用生成物製造に関する情報
は、レミントンズ・ファーマシューティカノいサイエン
シズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ （１９８５））のような標準的な学術論文から得る
ことができる。本明細書において、該文献を引用する。
（例えば、冷凍乾燥）した粉末の形態である。該製剤の
再調製は、医薬的に許容されるビヒクル剤の添加によっ
て行われる。このビヒクル剤としては、注射用蒸留水、
注射用静菌性水、注射用無菌水などが挙げられる。実際
の生成物の製造は、例えば、容器選択、滅菌法、充填お
よび密封、ならびに抗微生物剤、緩衝剤、抗酸化剤のよ
うな他の添加剤の混合を含めて、当該技術分野において
慣用的である。また、非経口用生成物製造に関する情報
は、レミントンズ・ファーマシューティカノいサイエン
シズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ （１９８５））のような標準的な学術論文から得る
ことができる。本明細書において、該文献を引用する。
以下に実施例を挙げて、本発明を説明するが、該実施例
は本発明を限定するものではない。
は本発明を限定するものではない。
実施例１：４−デスアセチルＶＬＢ ３−カルボキシ
ヒドラジドーモノクローナル抗体ＫＳＩ／４コンジュゲ
ート体の製造 米国特許第４，８０１，６８８号に記載されている方法
を用いて、０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．
６）（酢酸ナトリウム２９．３９および酢酸２．４４
ｉｅに、充分に滅菌された水を添加して４ｇの緩衝液を
調製した）２０ｘＣに、ヒト腺癌細胞の表面抗原を認識
することができるモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）Ｋ
Ｓ １／ ４ ２ ０ ０ｍ９を溶解することによっ
て、溶液を調製した。この溶液を約Ｏ′Ｃで一晩貯蔵し
た（たんぱくの約１０％か溶解しなかった）。単一のバ
ッチ中、迅速に撹拌しながら、メター過ヨウ素酸ナトリ
ウム６８５ＪＩｇを添加した。
ヒドラジドーモノクローナル抗体ＫＳＩ／４コンジュゲ
ート体の製造 米国特許第４，８０１，６８８号に記載されている方法
を用いて、０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．
６）（酢酸ナトリウム２９．３９および酢酸２．４４
ｉｅに、充分に滅菌された水を添加して４ｇの緩衝液を
調製した）２０ｘＣに、ヒト腺癌細胞の表面抗原を認識
することができるモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）Ｋ
Ｓ １／ ４ ２ ０ ０ｍ９を溶解することによっ
て、溶液を調製した。この溶液を約Ｏ′Ｃで一晩貯蔵し
た（たんぱくの約１０％か溶解しなかった）。単一のバ
ッチ中、迅速に撹拌しながら、メター過ヨウ素酸ナトリ
ウム６８５ＪＩｇを添加した。
混合液を、暗所で、約Ｏ′Ｃで２１分間撹拌し、次いで
、滅菌水中のエチレングリコールの１２５Ｍ溶液１．２
Ｂｙ（ｌを５倍の過剰量（過ヨウ素酸の全量に対して）
添加することによって冷却した。
、滅菌水中のエチレングリコールの１２５Ｍ溶液１．２
Ｂｙ（ｌを５倍の過剰量（過ヨウ素酸の全量に対して）
添加することによって冷却した。
新しい混合液を、暗所で、Ｏ′Ｃで５分間撹拌し、次い
で、遠心分離して、透明の上清および白色のベレノトを
得た。上清をセファデックスＧ２５（中庸のメッシュ）
ゲルカラムにかけ、生成物を同じ酢酸ナトリウム緩衝液
で溶離した。溶出液を２８０ｎｍのＵＶ光線で観察した
。過ヨウ素酸塩をカラムから洗浄し、廃棄した。各溶出
画分において、酸化された生成物の濃度を２７９ｒ＋Ｉ
＋＋で評価した。
で、遠心分離して、透明の上清および白色のベレノトを
得た。上清をセファデックスＧ２５（中庸のメッシュ）
ゲルカラムにかけ、生成物を同じ酢酸ナトリウム緩衝液
で溶離した。溶出液を２８０ｎｍのＵＶ光線で観察した
。過ヨウ素酸塩をカラムから洗浄し、廃棄した。各溶出
画分において、酸化された生成物の濃度を２７９ｒ＋Ｉ
＋＋で評価した。
収量は、緩衝ｉ＆３９．９ａ＋Ｉ；ｊにおいて酸化され
たＭｏＡｂｌ７６ｍｇ（収率８８％）であった。
たＭｏＡｂｌ７６ｍｇ（収率８８％）であった。
米国特許第４，８０１，６８８号に記載の方法に？って
、ＤＭＦ（５３．７ｍｇ／ＲＱの溶液５．６ＮＩ２）に
４−テスアセチルＶＬＢ ３−カルポキシヒドラシド
２７４ｘ９を溶解した溶液を調製し、冷却緩衝化ＭｏΔ
ｂ溶液に滴下した。反応容器を窒素ガスでフラッシュし
、次いで密封した。反応混合液を、冷たくかつ暗い所で
、磁気撹拌によって２４時間撹拌した。次いで、反応容
器を開封し、透明な薄黄色の反応混合液を遠心分離した
。上清を、溶離液としても用いるｐＨ７．４リン酸塩緩
衝化食塩水（０．０ １Ｍ Ｈ３ＰＯ，、０．１ ５Ｍ
ＮａＣ■で予め平衡化したセファデックスＧ２５ゲル
によるクロマ１・グラフィーにかけた。コンジュゲート
体（ＭｏＡｂ上の炭水化物における３−カルポキシヒド
ラジド基とアルデヒド基との間でのヒドラゾン形成によ
って形成された）が最初に溶離され、次いて、未反応の
４−デスアセチルＶＬＢ ３−カルポキンヒドラジド
が溶離された。得られたコンジュゲート体の収量は１４
６ｘ９（収率８３％）であった。
、ＤＭＦ（５３．７ｍｇ／ＲＱの溶液５．６ＮＩ２）に
４−テスアセチルＶＬＢ ３−カルポキシヒドラシド
２７４ｘ９を溶解した溶液を調製し、冷却緩衝化ＭｏΔ
ｂ溶液に滴下した。反応容器を窒素ガスでフラッシュし
、次いで密封した。反応混合液を、冷たくかつ暗い所で
、磁気撹拌によって２４時間撹拌した。次いで、反応容
器を開封し、透明な薄黄色の反応混合液を遠心分離した
。上清を、溶離液としても用いるｐＨ７．４リン酸塩緩
衝化食塩水（０．０ １Ｍ Ｈ３ＰＯ，、０．１ ５Ｍ
ＮａＣ■で予め平衡化したセファデックスＧ２５ゲル
によるクロマ１・グラフィーにかけた。コンジュゲート
体（ＭｏＡｂ上の炭水化物における３−カルポキシヒド
ラジド基とアルデヒド基との間でのヒドラゾン形成によ
って形成された）が最初に溶離され、次いて、未反応の
４−デスアセチルＶＬＢ ３−カルポキンヒドラジド
が溶離された。得られたコンジュゲート体の収量は１４
６ｘ９（収率８３％）であった。
該コンジュゲート体は、Ｋ Ｓ ｌ ／ ４ ＭｏＡｂ
１モル当たり４−デスアセチルーＶＬＢ−３一カルボ
キシヒドラゾンを約７，５モル含有していた。
１モル当たり４−デスアセチルーＶＬＢ−３一カルボ
キシヒドラゾンを約７，５モル含有していた。
免疫グロブリン・コンジュゲート体の非経口用製剤にお
ける本発明の凝集安定化効果を説明するため、以下の評
価を行った。
ける本発明の凝集安定化効果を説明するため、以下の評
価を行った。
実施例２
実施例ｌのコンジュゲート体、グリシンおよびマンニト
ールを下記第１表に示す重量比で含有する製剤を調製し
、これを非経口用バイアルに入れ、凍結乾燥した。製剤
を、２５゜Ｃで２カ月間、貯蔵庫中に維持し、サイズ排
除クａマトグラフィーによってコンジュゲート体の可溶
性凝集形成について３０日目および６０日目に検査した
。最初の検定は、凍結乾燥後に行った（第１表において
０日目として記す）。これらの評価の結果を第１表に示
す。
ールを下記第１表に示す重量比で含有する製剤を調製し
、これを非経口用バイアルに入れ、凍結乾燥した。製剤
を、２５゜Ｃで２カ月間、貯蔵庫中に維持し、サイズ排
除クａマトグラフィーによってコンジュゲート体の可溶
性凝集形成について３０日目および６０日目に検査した
。最初の検定は、凍結乾燥後に行った（第１表において
０日目として記す）。これらの評価の結果を第１表に示
す。
１：Ｏ：１ １４．４ １５．６ １
６．２１実施例ｌのコンジュゲート体．グリシン゛マン
ニトールの各重量比。
６．２１実施例ｌのコンジュゲート体．グリシン゛マン
ニトールの各重量比。
５金製剤が１０ｚＭ’Ｊン酸塩緩衝液を含有している。
０サイズ排除クロマトグラフィーによって決定された可
溶性凝集形成の割合。
溶性凝集形成の割合。
１試験しなかった。
第１表に示されたデータから明らかなように、実施例ｌ
のコンジュゲート体、グリシンおよびマンニトールを重
量比１：ｌ：１で含有する製剤は、グリシンを含まない
製剤よりも３０および６０日目の凝集が少なく、グリシ
ンおよびマンニトールの両者を含まない製剤よりも３０
日目の凝集が少なかった。
のコンジュゲート体、グリシンおよびマンニトールを重
量比１：ｌ：１で含有する製剤は、グリシンを含まない
製剤よりも３０および６０日目の凝集が少なく、グリシ
ンおよびマンニトールの両者を含まない製剤よりも３０
日目の凝集が少なかった。
製造の間に遭遇する条件の模擬条件下で維持した製剤に
ついて、本発明の凝集安定化効果を示すために、以下の
評価を行った。
ついて、本発明の凝集安定化効果を示すために、以下の
評価を行った。
実施例３
実施例１のフンジュゲート体、グリシンおよびマンニト
ールを下記第２表に示す重量比で含有する製剤（表示し
た量のリン酸緩衝液およびＮａＣｉ２も含有する）を調
製し、５゜Ｃで２４時間維持し、次いで凍結乾燥した。
ールを下記第２表に示す重量比で含有する製剤（表示し
た量のリン酸緩衝液およびＮａＣｉ２も含有する）を調
製し、５゜Ｃで２４時間維持し、次いで凍結乾燥した。
再調製の後、製剤を肉眼で観察し、サイズ排除クロマト
グラフィーによってコンジュゲート体の可溶性凝集形成
について検定した。得られた結果を下記第２表に示す。
グラフィーによってコンジュゲート体の可溶性凝集形成
について検定した。得られた結果を下記第２表に示す。
：Ｏ：０ １０ ０ 沈＃ １２．９
：Ｏ：０ ５０ ０ 沈Ｒ １１．８：
Ｏ：Ｏ ｔｏ ３ 沈ｉｌｌ １０．
９：１：１ ｔｏ Ｏ 透明 ７．８：１
：１ ５０ ０ 透明 ９．２実施例ｌ
のコンジュゲート体：グリシン：マンニトールの重量比
。
：Ｏ：０ ５０ ０ 沈Ｒ １１．８：
Ｏ：Ｏ ｔｏ ３ 沈ｉｌｌ １０．
９：１：１ ｔｏ Ｏ 透明 ７．８：１
：１ ５０ ０ 透明 ９．２実施例ｌ
のコンジュゲート体：グリシン：マンニトールの重量比
。
製剤中に存在するリン酸緩衝液の濃度（ＩＭ）。
濃度（Ｏ／Ｘの。
サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した可溶性
凝集形成の割合（％）。
凝集形成の割合（％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、酸化された糖たんぱくと、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾２はＨ、ＣＨ＿３またはＣＨＯである。 Ｒ＾４とＲ＾５が単独である場合、Ｒ＾５はＨであり、
Ｒ＾３とＲ＾４のうち一方はエチルであり、他方はＨま
たはＯＨであり； Ｒ＾４およびＲ＾５が、それらが結合している炭素原子
と一緒になっている場合、それらはオキシラン環を形成
しており、この場合、Ｒ＾３はエチルである。 Ｒは、−ＮＨＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、 −Ｏ（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）、ＮＨ＿２、−ＮＨ（
Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）、−ＮＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
−Ｙ、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである
（ここで、ｎは２〜４であり、ＹはＣｌ、−ＯＣＨ＿３
または−ＳＣＨ＿３である）。 Ｒ＾１はＨ、（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）−ＣＯ、クロ
ロ置換（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）−ＣＯまたはＲ＾６
である（ここで、Ｒ＾６は−ＣＯＸＣＯＮＨＮＨ＿２で
あり、ＸはＣ＿１＿〜＿４の直鎖状アルキレン、Ｃ＿２
＿〜＿８の分枝鎖状アルキレン、Ｃ＿２＿〜＿４アルケ
ニレン、Ｃ＿３＿〜＿４アルキニレン、Ｃ＿３＿〜＿８
シクロアルキレン、フェニレン、ヒドロキシ置換Ｃ＿１
＿〜＿４アルキレンまたは結合手である）。 但し、Ｒ＾１がＲ＾６である場合、Ｒは−ＮＨＮＨ＿２
ではあり得ず、Ｒが−ＮＨＮＨ＿２である場合、Ｒ＾１
はＲ＾６であり得ない。］ で示されるビンカ・ヒドラジドとの免疫グロブリン・コ
ンジュゲート体、ならびに凝集安定化量のグリシンおよ
びマンニトールを混合してなる、凝集に対して安定化さ
れた非経口用医薬製剤。 ２、コンジュゲート体が４−デスアセチルＶＬＢ３−カ
ルボキシヒドラジド−モノクローナル抗体ＫＳ１／４で
ある請求項１に記載の医薬製剤。 ３、コンジュゲート体、グリシンおよびマンニトールが
重量比１：１：１で存在する請求項２に記載の医薬製剤
。 ４、凍結乾燥粉末の形態である請求項１、２または３の
いずれかに記載の医薬製剤。 ５、さらに医薬的に許容されるビヒクル剤を含有してい
る請求項１、２、３または４のいずれかに記載の医薬製
剤。 ６、酸化された糖たんぱくと、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾２はＨ、ＣＨ＿３またはＣＨＯである。 Ｒ＾４とＲ＾５が単独である場合、Ｒ＾５はＨであり、
Ｒ＾３とＲ＾４のうち一方はエチルであり、他方はＨま
たはＯＨであり； Ｒ＾４およびＲ＾５が、それらが結合している炭素原子
と一緒になっている場合、それらはオキシラン環を形成
しており、この場合、Ｒ＾３はエチルである。 Ｒは、−ＮＨＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、 −Ｏ（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）、ＮＨ＿２、−ＮＨ（
Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）、−ＮＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
−Ｙ、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである
（ここで、ｎは２〜４であり、ＹはＣｌ、−ＯＣＨ＿３
または−ＳＣＨ＿３である）。 Ｒ＾１はＨ、（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）−ＣＯ、クロ
ロ置換（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）−ＣＯまたはＲ＾６
である（ここで、Ｒ＾６は−ＣＯＸＣＯＮＨＮＨ＿２で
あり、ＸはＣ＿１＿〜＿４の直鎖状アルキレン、Ｃ＿２
＿〜＿８の分枝鎖状アルキレン、Ｃ＿２＿〜＿４アルケ
ニレン、Ｃ＿３＿〜＿４アルキニレン、Ｃ＿３＿〜＿６
シクロアルキレン、フェニレン、ヒドロキシ置換Ｃ＿１
＿〜＿４アルキレンまたは結合手である）。 但し、Ｒ＾１がＲ＾６である場合、Ｒは−ＮＨＮＨ＿２
ではあり得ず、Ｒが−ＮＨＮＨ＿２である場合、Ｒ＾１
はＲ＾６であり得ない。］ で示されるビンカ・ヒドラジドとの免疫グロブリン・コ
ンジュゲート体を含有する非経口用医薬製剤の凝集を減
じる方法であって、該コンジュゲート体と、凝集安定化
量のグリシンおよびマンニトールとを混合することから
なる方法。 ７、コンジュゲート体が４−デスアセチルＶＬＢ３−カ
ルボキシヒドラジド−モノクローナル抗体ＫＳ１／４で
ある請求項６に記載の方法。 ８、コンジュゲート体、グリシンおよびマンニトールが
重量比１：１：１で存在する請求項７に記載の方法。 ９、製剤が凍結乾燥粉末の形態である請求項６、７また
は８のいずれかに記載の方法。 １０、医薬製剤がさらに医薬的に許容されるビヒクル剤
を含有している請求項６、７、８または９のいずれかに
記載の方法。 １１、請求項１に記載の免疫コンジュゲート体と、グリ
シンおよびマンニトールとを混合することからなる非経
口用医薬製剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US333154 | 1981-12-21 | ||
| US33315489A | 1989-04-04 | 1989-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02290822A true JPH02290822A (ja) | 1990-11-30 |
Family
ID=23301547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2088111A Pending JPH02290822A (ja) | 1989-04-04 | 1990-04-02 | 医薬製剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0392717A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02290822A (ja) |
| KR (1) | KR900015760A (ja) |
| AU (1) | AU5252090A (ja) |
| CA (1) | CA2013600A1 (ja) |
| HU (1) | HUT54308A (ja) |
| IL (1) | IL93986A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA902519B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010514737A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 室温で安定している、半合成ビンカアルカロイドと炭水化物の凍結乾燥注射用医薬組合せ |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9418092D0 (en) * | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
| FR2853551B1 (fr) * | 2003-04-09 | 2006-08-04 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante pour compositions d'immunoglobulines g sous forme liquide et sous forme lyophilisee |
| EP1532983A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
| TWI398272B (zh) | 2005-03-08 | 2013-06-11 | Intervet Int Bv | 化學定義的安定劑 |
| JP5623743B2 (ja) | 2006-10-20 | 2014-11-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | 安定なポリペプチド製剤 |
| JP6078344B2 (ja) | 2010-02-04 | 2017-02-08 | ツェー・エス・エル・ベーリング・アクチエンゲゼルシャフト | 免疫グロブリン製剤 |
| EP2361636A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-08-31 | CSL Behring AG | Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation |
| HUE052280T2 (hu) | 2014-12-03 | 2021-04-28 | Csl Behring Ag | Immunoglobulinokat tartalmazó megnövelt stabilitású gyógyszerészeti termék |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1254057A (en) * | 1969-04-24 | 1971-11-17 | Louisette Olivier | Improvements in or relating to therapeutical composition containing vincamine |
| ZA873600B (en) * | 1986-05-27 | 1988-12-28 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
| ZA89524B (en) * | 1988-01-27 | 1990-09-26 | Lilly Co Eli | Antibody conjugates |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
-
1990
- 1990-04-02 IL IL93986A patent/IL93986A0/xx unknown
- 1990-04-02 HU HU902047A patent/HUT54308A/hu unknown
- 1990-04-02 ZA ZA902519A patent/ZA902519B/xx unknown
- 1990-04-02 EP EP90303509A patent/EP0392717A1/en not_active Ceased
- 1990-04-02 JP JP2088111A patent/JPH02290822A/ja active Pending
- 1990-04-02 AU AU52520/90A patent/AU5252090A/en not_active Abandoned
- 1990-04-02 CA CA002013600A patent/CA2013600A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-03 KR KR1019900004553A patent/KR900015760A/ko not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010514737A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 室温で安定している、半合成ビンカアルカロイドと炭水化物の凍結乾燥注射用医薬組合せ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0392717A1 (en) | 1990-10-17 |
| ZA902519B (en) | 1991-12-24 |
| IL93986A0 (en) | 1991-01-31 |
| KR900015760A (ko) | 1990-11-10 |
| HU902047D0 (en) | 1990-08-28 |
| AU5252090A (en) | 1990-10-11 |
| HUT54308A (en) | 1991-02-28 |
| CA2013600A1 (en) | 1990-10-04 |
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