JPH02292256A

JPH02292256A - ドーパミン受容体リガンド及び結像剤

Info

Publication number: JPH02292256A
Application number: JP2085071A
Authority: JP
Inventors: Hank F Kung; ハンク・エフ・クン; Raymond Murphy; レイモンド・マーフィ
Original assignee: University of Pennsylvania Penn
Current assignee: University of Pennsylvania Penn
Priority date: 1989-04-17
Filing date: 1990-04-02
Publication date: 1990-12-03
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: US5334728A; DE69030963T2; US5426189A; EP0393838A1; GR3024008T3; ES2103724T3; ATE154802T1; CA2011745C; US5122361A; DK0393838T3; AU622301B2; DE69030963D1; AU5229290A; HK1007745A1; CA2011745A1; KR900016192A; JPH0662560B2; EP0393838B1; KR930002491B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］＊発明は、ドーパミンＤ−２受容体につき選択性である
ペンズアミン誘導体、この種の化合物の製造方法、結像
剤（ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）としてのその利用
方法、並びにこの種のＤ−２受容体を製造する際の中間
体として有用な新規な化合物に関するものである。

［従来に技術］ドーパミンは神経伝達体、すなわち１つの脳細胞から他
の脳細胞までメッセージを送るために使用される化学物
質である。神経伝達体は錠前における鍵のように神経細
胞の膜における特殊な受容体蛋白に結合して、細胞内で
化学反応を開始させる。ドーパミンの産生と使用とにお
ける不均衡は、各種の精神障害に関与している。たとえ
ばドーパミンの不充分な産生は、米国においてｉ，　ｏ
ｏｏ，　ｏｏｏ人以上の人間に影響を及ぼすバーキンソ
ン氏病を引起こづ。その徴候は肢の振せん及び剛直を含
み、その治療はドーパミンを薬剤で置換し、或いはドー
パミン分泌組織を脳に移植することである。これに対し
ドーパミンの過剰産生は、思考障害、幻覚及び不適当な
感情応答を特徴とする精神分裂症の発生における主囚の
１つであると考えられる。

米国では推定して３，　０００，　０００人が精神分裂
症に罹患しており、精神病院における全患者の４０％を
含む。たとえば幻覚及び妄想を阻止するクロルブＯマジ
ン及びハロペリドールのような抗精神剤が、精神分裂症
を治療するために使用される。伺故なら、これらはＤ−
２ドーパミン受容体に結合して、過剰のドーパミンがこ
れら受容体を過度に刺戟しないよう防止するからである
。

たとえば精神分裂症及びバーキンソン氏病のような広範
な種類の異なる神経病及び精神病の治療には、脳化学に
影響を及ぼす薬剤及び物質の効果を監視しうることが望
ましい。たとえば、患者のドーパミン受容体を阻止すべ
く投与される薬剤の生化学作用を測定しうろことが極め
て望ましい。

少吊過ぎる薬剤を役与しても所望の阻止が生ぎず、また
多量過ぎる薬剤を投与すれば重大な副作用が生じうる。

生体内で生存する脳を評（ＩＩｉすることにより１１高
化学に影響を及ぼす薬剤及び物質の効果を監視しうる’
ｆｆｒ規かつ強力な結像法が最近開発ざれた。たとえば
ポジトロン放出断層躍影法（ＰＥＴ）及び単一光子断層
Ｉｌａ影法（ＳＰＥＣＴ）は、患者の脳における前シナ
プス性若しくは後シナプス性神経受容体に結合するりガ
ンドからなる放射性トレーサ物質を患者に投与すること
を含み、放出（主としてボジトロンから放出されるγ線
、又は放射性トレーサから放出される光子）を測定する
。これらの放出は、神経受容体の阻止程度を示す。神経
受容体の個数及び阻止程度は算術的モデルを用いて計算
され、かつ個人内若しくは個人間で比較して薬剤応答の
程度を決定する。その俊の薬剤による患者の治療は、行
なった比較に基づく。

一般に、ドーパミン受容体にはＤ−１及びＤ−２受容体
と称する２種類が存在すると認められている。最近の文
献が示唆したところでは、これら２種類の受容体は反対
の生化学作用を示す＝Ｄ−１作動体はアデニルシクラー
ゼ活性を刺戟するのに対し、Ｄ−２作動体は酵素活性を
阻止する。これら種類の受容体は互いに影響しあい、し
かも人体の生理学及び生化学に対し別々の顕著な機能を
示すことが明らかである。患者におけるＤ−２受容体の
監視は、ドーパミン発生系を評価すると共に最終的に患
者の管理に役立てるために重要である。

抗精神性及び抗嘔吐性を有する各種の置換ペンズアミド
誘導体が報告ざれている［Ｓ．０．０（ｌｒｅｎ、ｔｌ
．ｌ１ａｌｌ、Ｃ．Ｋｏｈｌｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．　１９８４、１０２、４５９　：　Ｌ
．　Ｆｌｏｒｖａｌ　Ｉ、Ｓ．Ｏｇｒｅｎ　，　Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８２、　２５、　１２８０　：　
　丁．ｄｅ　　Ｐａｕｌｉｓ　　，　　Ｙ．κｕｍａｒ
　　、Ｌ．　ＪＯｈａｎＳＳＯｎ　　等、　Ｊ．Ｈｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９８５　　、　２８　、　１２６３　：
１１．Ｈａｌｌ，　　Ｉ．Ｗｅｄｅｌ　　、　八Ｃｔａ
　　Ｐｌ１ａｍａＣＯｌ　．丁ｏｘｉｃｏｌ．１９８６
、５８、　　３６３：　丁．Ｈｏｇｂｅｒｇ　　、　Ｓ
．Ｒａｍｓｂｙ，　　Ｓ．Ｏｇｒｅｎ　　１Ｕ．Ｎｏｒ
ｉｎｄｅｒ，＾ｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１９８
７、２４、２８９］。

これら薬剤の薬理学的作用は、ＣＮＳ　　Ｄ−２ドーパ
ミン受容体を阻止することにより誘発されると推定され
る。この一連のペンズアミド誘導体において、Ｎ一エチ
ルービ口リジニルーメチルアミン塁を有する薬剤は最も
魅力的な拮抗剤で必ると思われ、ＣＮＳ　　Ｄ−２ドー
パミン受容体につき・最良の選択性と最高の親和性とを
示す。ラク口プライド［Ｃ．κｏｋｌｅｒ，　Ｓ．Ｏｇ
ｒｅｎ　，　Ｌ．Ｇａｗｅｌｌ、ＢｉＯＣｈｅｍ．　Ｐ
ｈａｒｍａＣＯＩ．　１９８５、３４、２２５１］　，
及びエヂクロプライド［Ｃ．κｏｈｌｅｒ、ｔｌ．ｌｌ
ａｌｌ、Ｌ．　Ｇａｗｅｌ　ｌ、ＥＬｌｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ＯｒｌｌｌａＣＯｌ．　１９８６、１２０、２１７　：
　ｌｌ．ＩＩａｋａｎ、Ｃ．　Ｋｏｈｌｅｒ、Ｌ．　Ｇ
ａｗｅｌ　Ｉ、Ｅｔｌｒ．Ｊ．Ｐｌ１ａｒｍａＣＯｌ．
　１９８５、１１１、１９月は特異的Ｄ−２拮抗活性を
示す２種の優秀な例であり、ラットの線条体組織調製物
にあける高い親和性と低い比特異的結合とを有する（第
１表参照）。放射性ペンズアミドは結像剤として潜在的
に有用である（Ｉ１２３により標識、Ｔ１／２＝１３ｈ
、γ線エネルギー＝１５９ｋｅＶ）だけでなく、インご
トロ及びインごボの条件下にてＤ−２ドーパミン受容体
を試験するための薬理学的手段としても極めて価値があ
る［１１２５により標識、Ｔ　１／２　＝　６０ｄ　，
　γエネルギー＝３０　〜６５ｋｅＶ　Ｊ。

数種の沃素化されたペンズアミド誘導体、すなわちイオ
ドスルビリド［Ｈ．Ｐ．｝ｌａｒｔｒｅｓ　，　Ｎ．Ｓ
ａｌｅｓ　，Ｈ、Ｌ．Ｂｏｕｔｈｅｎｅｔ，　　　Ｊ．
Ｃ．ＳｃｈｗａｒＬｚ　　，　　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．　１９８５、１１８、２１１１　、イオド
アジドクレポプライド［Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｊ
．ＩＬＧｕａｎ、Ｈ．Ｂ．Ｎｉｚｎｉｋ，　Ａ．Ｄｕｍ
ｂｒｉｌｌｅ−Ｒｏｓｓ，　Ｐ．Ｓｅｅｍａｎ、Ｓ．Ｐ
ａｄｍａｎａｂｈａｎ　１０．Ｒ．ＥＩｍａｌｅｈ　．
　Ｊ．Ｈｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、４０５］、
イ・オドプライド［　Ａ．　Ｊａｎｏｗｓｋｙ，丁．ｄ
ｅ　　Ｐａｕｌｉｓ　　，　　Ｊ．Ａ．Ｃｌａｎｔｏｎ
　　，　　Ｈ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ　　、Ｈ．ｌｌ．Ｅｂｅ
ｒｔ　　，　　Ｒ．Ｈ．Ｋｅｓｓｌｅｒ　　、　Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｆ９８８、１５０、２０３
］　、及びＩ　Ｂ　Ｚ　Ｍ　［　｝Ｌ　Ｆ．　Ｋｕｎｃ
＋、Ｊ．Ｊ．８ｉｌ１ｉｎｇｓ，　　　Ｙ．Ｚ．ＧＩＪ
Ｏ，　　Ｘ．ＸＬＩ　、　Ｒ．　ｌ１．Ｈａｃｈ，｝１
．Ｂｌａｕ，　Ｒ．Ａ．Ａｃｋｅｒｈａｌｔ　、Ｎｕｃ
ｌ．Ｈｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８８、１５、　１９５　；
　Ｈ．　Ｆ．κｕｎｇＳＪ．Ｊ．Ｂｉｌｌｉｎｇｓ１Ｙ
．Ｚ．Ｇｕｏ、Ｒ．Ｈ，｝ｌａｃｈ，　Ｎｕｃｌ．｝ｆ
ｅｄ．Ｂｉｏ１．１９８８、１５、　２０３：Ｈ．Ｆ．
　κｕｎｇ　、　Ｒ．　Ｋａｓｌ　ｉｗａｌ　、　Ｓ．
Ｐａｎ　　，　　　Ｈ．Ｐ．Ｋｕｎｇ　　、Ｒ．ｌＩ．
Ｍａｃｈ，　　Ｙ．Ｚ．ＧＩＪＯ．　　、Ｊ．｝ｌｅｄ
．ｃｈｅｍ．　　１９８８、３１、１０３９］は、同じ
線条体膜調製物にてＤ−２ドーパミン受容体に対し極め
て高い親和性ど；式択性とを第１表ペンズアミドの化学構造及びインヒ１〜口結合定数イオドスルビリドラク口プライドコニチク口プライドＩＢＺＭＢＺＭイオドプライドイオドアジドクレボプライドｓｏ２　Ｎｌ１２Ｃ乏Ｃ２　＋１　５ ■ Ｈ ■ １．５１．１０．１７０．４３３１，１３，０９参ラツ１〜の線条体組織：Ａ製物の［Ｈ３］スビペロン
結合に対するＩＣ５０［Ｃ１　１　］ラク口プライド（Ｎ一エチル蟇で標識）
によりポジトロン放出断層蹟彰法（ＰＥＴ）と組合せた
じトにおけるＣＮＳ　　Ｄ−２ドーパミン受容体の結像
研究が報告ざれている［　１．．　Ｆａｒｄｅ、Ｅ．Ｅ
ｈｒｉｎ　，　Ｌ．Ｅｒｉｋｓｓｏｎ等、Ｐｒｏｃ．　
Ｎａｔｌ．ＡＣａ（１．３Ｃ（ｔｌｓＡ）　、１９８５
、８２、３８６３　；　Ｃ．Ｈａｌｄｉｎ１Ｓ．Ｓｔｏ
ｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ　、Ｌ．Ｆａｒｄｅ等、Ｊ．Ｌａ
ｂｅｌｃｄ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏ−ｐｈａｒｍ．　
１９８６、２３、１４０８　：　Ｅ．Ｅｈｒｉｎ　，　
Ｌ．Ｆａｒｄｅ、Ｔ．ｄｅ　Ｐａｕｌｉｓ等、Ｉｎｔ．
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄ．　Ｉｓｏｔ．　１９８５、３６
、２６９　；　Ｌ．Ｆａｌ’ｄｅ　ＳＨ．Ｈａｌｌ、Ｅ
．Ｅｈｒｉｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８６、２３１、
２５８　：　Ｌ．Ｆａｒｄｅ　ＳＨ．Ｈａｌｌ、Ｓ．　
Ｐａｕ　ｌ　ｉ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　
．１９８８、９４、４７１；Ｌ．ｒａｒｄｅ　　，　　
Ｆ．Ａ．Ｗｉｅｓｓｅｌ　　、　ｔｌ．ＨａｌｌＸ　Ｃ
．Ｈａｌｌｄｉｎ　　、Ｓ．Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅ
ｒ　、Ｇ．Ｓｅｄｖａｌｌ　、＾ｒｃｈ．　Ｇｅｎ、Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔ．１９８７　、４４、６７１］，生存す
ルヒト脳における非特異的な小脳結合に対する特異的線
条体の高比率が観察ざれた。平衡モデル及びスカツチ１
・−ドプロットを用いて、生存ヒト脳における親和定数
（Ｋ　　　７．１ｎ｝ｌ、Ｂｍａｘ　＝１５ｐモル／ｄ
）ｄ＝がＰＥＴ−により測定ざれた［Ｌ．Ｆａｒ（ｌｅ　，　
｝ｌ．）ｆａｌｌ、Ｓ．Ｐａｕ１ｉ等、Ｐｓｙｃｏｐｈ
ａｒｍａｃｏ１．１９８８、９４、４７１：し．Ｆａｒ
ｄｅ　　，　　Ｆ．Ａ．Ｗｉｅｓｓｌ、　Ｈ．ｌｌａｌ
ｌ、　Ｃ．ｌ１ａｌｌｄｉｎ　　，Ｓ．Ｓｔｏｎ−Ｅｌ
ａｎｄｅｒＸ　Ｇ．Ｓｃｄｖａｌｌ　　、　Ａｒｃｈ．
Ｇｅｎ．ｐｓｙｃｈｉａｔ．　１９８７、４４、６７１
１。ドーパミンＤ−２受容体密度に関する数値は、異な
る結像剤、すなわらＮ−メチルスピペａン（Ｋｄ＝　０
．０９７ｎＨ，８ＩＩＩａｘ＝１６．６ｐモル／（１　
）を用いて従前に測定された数値に匹敵した［　Ｈ．　
Ｎ．シｌａｇｎｅｒ１ｔｆ．［）．８ｕｒｎｓ　，Ｒ．
Ｊ．［）ａｎｎａｌｓ等、Ｓｃ　ｉｅｎｃｅ．　１９８
３、２２１、１２６４　；Ｄ．Ｆ．Ｗｏｎｇ、Ｈ．Ｎ．
Ｗａｇｎｅｒ１Ｒ刀’．ＯａｒｌｎａｌＳ等、Ｓｃ　ｉ
ｅｎｃｅ．１９８４、　　２２６、　１３９３　：　　
０．Ｗｏｎｇ１　Ａ．Ｇｊｅｄｄｅ，１１．ＮＪＪａｇ
ｎｅｒ，　Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．８１ｏｏｄ．Ｆｌｏｗ．Ｈ
ｅｔａｂ．　　１９８６、６、１３１］。静脈注射した
直後のＳ−［１１２３］１８２Ｍ（ここでＳ：活性異性
体、Ｒ：不活性異性体》を用いたヒトにおける平面結像
研究は、この薬剤が予想通り脳の基礎神経節にて高濃度
を示したことを示している。注射の１時間後に６ける正
常ヒト脳の単一光子放出コンピュータ断層圀影（ＳＰＥ
ＣＴ）結像は、明らかに脳の塁礎神経節における極めて
特異的な吸収を示す［　ＩＩ．　Ｆ．　Ｋｕｎｇ未公開
データ》。

放射能標識されたスビルペロンに填づく数種の他の有力
なＳＰＥＣ下及びＰＥＴドーパミン受容体結像剤又はそ
の誘導体が報告されている［．Ｓａｊｉ，　Ｉ．Ｎａｋ
ａｔｚｕｋａ　，　Ｋ．Ｓｈｉｂａ　，　Ｉ−ｉｆｅ．
ｓｃｉ．１９８７、４１、１９９９　：　Ｉ．Ｎａｋａ
ｔｚｕｋａ　、ｔｌ．ｓａｊｉ、Ｋ．Ｓｈｉｂａ　等、
Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．　１９８７、４１、１９８９　：Ｃ
．Ｙ．Ｓｈｉｎｅ，　　　Ｌ．Ｑ．８ａｉ，　　　１１
．１．丁ｅｎｇ　　等、　Ｊ．Ｎｕｃ　Ｉ　．｝ｆｅｄ
．１９８７，　　２８、　１１６４；Ｄ．Ｙ．Ｃｈｉ　
　，　　　Ｒ．丁．丁ｅｎｇ　　等、Ｊ．ＮｔｌＣｌ．
｝ｆｅ（１．　１９８７、２８、１１６４　：　Ｄ．Ｙ
．Ｃｈｉ　，Ｈ．Ｒ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，　Ｊ．Ａ．Ｋ
ａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ等、Ａｐｌ）　Ｉ　．
ｆ？ａｄｉａｔ．　ｆｓｏｔ．　１９８６、１２、１１
７３　：　Ｄ．　０．　Ｋ＋ｅｓｅｗｃｔｔｅｒ、シー
．Ｃ．Ｅｃｋｅｌｍａｎ，　　Ｒ．　レＪ．ＣＯｈｅｎ
　　Ｗ　、　Ａｌ）ｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．　Ｉｓｏｔ１
９８６、１２、１１８１　；　｝ｌ．Ｊ．Ｗｅｌｃｈ　
１Ｄ．Ｃｈｉ　，Ｃ．Ｊ．ＨａｔｈｉａＳ等、Ｎｕｃｌ
．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８６、１２、５２３：Ｎ．Ｓ
ａｔｙａｍｕｒｔｈｙ　　，　　Ｇ．丁．８ｉｄａ，　
　Ｊ．Ｉ？．Ｂａｒｒｉｏ等、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．８ｉ
ｏ１．　１９８＆　、　１３、　　６１　７　；　　Ｈ
．　Ｈ．　Ｃｏｅｎｅｎ　、Ｐ．Ｌａｕｆｅｒ，　Ｇ．
Ｓｔｏｅｃｋｌｉｎ等、Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ，　１９８７
、４０（１）　、８１　；　Ｃ．Ｄ．Ａｒｎｅｔｔ、Ｊ
．Ｓ．Ｆｏｗｌｅｒ，　Ａ．Ｐ．Ｗｏｌｆ１Ｌｉｆｅ．
Ｓｃｉ．　　１９８５、３６、１３５９　；　Ｆ．Ｏｗ
ｅｎ，　Ｊ．Ｃｒａｗｌｅｙ　，Ｈ．ＣｒＯＳＳ　　等
、　Ｂｒ．　Ｐｓｈｙｃｈｏｐｈａｒｍ．　Ｈｏｎｏｇ
ｒ．　　１９８５　、２１６、　２２７　；　Ｊ．Ｃ．
Ｗ．Ｃｒａｗｌｅｙ　，　Ｔ．Ｊ．Ｃｒｏｗ，Ｅ．　Ｃ
．　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ等、Ｎｕｃｌ．｝ｌｅｄ．ｃｏ
ｍｍ．　１９８６、７、５９９］。沃素化ざれた２′−
イオドースピペロン（２’−ＩＳＰ）の予備研究は、ス
ビベ０ン同族体が上記４−イオドースピベロンと対比し
てｉ秀なＤ−２特異性（Ｋｄ＝　０．２５ｎ｝ｌ　、ラ
ットの線条体）及びインビボ安定性を有することを示し
ている［Ａ．Ｌ．Ｇｕｎｄｌａｃｈ１Ｂ．Ｌ．Ｌａｒｇ
ｅｎｔ　，　Ｓ．Ｈ．Ｓｙｎｄｅｒ、Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ
．　１９８４、３５、１９８１］　．　２’　−　ＩＳ
Ｐに関するインビト口結合データは、（｝１２５］一Ｉ
ＢＺＭ（５％）で観察されるよりも高い比特異性結合（
４０％）を示すと思われる［ＨＪ．Ｋｕｎｇ、Ｒ．　Ｋ
ａＳｌ　ｉｗａｌ、Ｓ．Ｐａｎ，　　Ｋ．Ｐ．κｕｎｇ
　，　Ｒ．ｌｌ．Ｈａｃｈ，Ｙ．Ｚ．Ｇｕｏ，　Ｊ．｝
ｌｅｄ　，　Ｃｈｅｍ．　、１９８８、３１、１０３９
］。

ざらに、スビペＯン自身、Ｎ−メチルスピベロン［Ｃ．
Ｄ．Ａｒｎｅｔｔ，Ｊ．Ｓ．Ｆｏｗｌｅｒ，　　八．Ｐ
．Ｗｏｌｆ，Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．１９８５、３６、１３
５９］　、Ｎ−フルオロアルキルースピベロン［Ｈ．Ｊ
．Ｗｅｌｃｈ　，　Ｄ．Ｃｈｉ　、Ｃ．Ｊ．ｔ｛ａｔｈ
ｉａｓ等、Ｎｕｃ　ｌ．｝ｌｅｄ．　Ｂｉｏｌ．　１９
８６、１２、５２３；ｈ．ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ　Ｓ
Ｇ．Ｔ．Ｂｉｄａ，　Ｊ．Ｒ．Ｂａｒｒ＋ｏ等、Ｎｕｃ
ｌ．｝ｌｅｄ．Ｂｉｏ１．１９８６、１３、　６１７　
；　Ｈ．ｌｌ．Ｃｏｅｎｅｎ、Ｐ．Ｌａｕｆｅｒ，　Ｇ
．Ｓｔｏｅｃｋｌｉｎ等、Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．　１９８
７、４０（１）　、８１　；　Ｃ．Ｄ．Ａｒｎｅｔｔ．
　Ｊ．Ｓ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ａ．Ｐ．Ｗｏｌｆ、Ｌｉｆｅ
．Ｓｃｉ．　１９８５、３６、１３５９］　、及び［Ｂ
ｒ７７］４−プロモスピペロンを包含する数種の新規な
Ｆ１８標識化合物が報告ざれている［　Ｉ’．　Ｏｗｅ
ｎ、Ｊ．Ｃｒａｗｌｅｙ　ＳＨ．Ｃｒｏｓｓ等、Ｂｒ．
　ｐｓｈｙｃｈｏｐｈａｒｍ．Ｈｏｎｏｇｒ．　１９８
５、２１６、２２７　：　Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｃｒａｗｌｅｙ
、Ｔ．Ｊ．Ｃｒｏｗ，　　Ｅ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ
　　等、　ＮｊｌＣｌ．Ｈｆ３ｄ．ＣＯｍｍ．１９８６
、７、５９９］。上記数種の化合物の４！’Ｓ造を第第
２表スピペロンに基づくドーパミン受容体の化学構造スピベ
ロン　　　　　　　　ＩＩ　　　　ＨＮ−メチルスピペ
ロン　　　ＣＩ１３　　　１１Ｎ−フルオロ　　　　　
Ｃｌ１２　ＣＨ２　Ｆ　　＋１エチルスピベロンＮ−フルオロ　　　　　　（ＣＨ２　）３Ｆ　　Ｈプロ
ビルスピベロン２′−イオドー　　　　　　ｔｌ　　　　Ｉスピペロン４−イオドースピペロン　　ＨＨ４−ブロ−モースビベロン　　ＩＩ　　　　Ｈ［１ｌ１ ■ ■ ８『最近、二環式ペンズアミド同族体の合成及び桑理学的検
討を記載した数種の特許が報告ざれている　［　ｏ．Ｌ
ｅｄｎｉｃｅｒ、　Ｊ．ｔｌ．Ｓｕｎ　　１　Ｅｕｒ．
Ｐａｔ．八ｐｐｌ．ＥＰ１４７０７７　Ａ２号、１９８
５年７月３日付け：　ｌ．．　Ｆｌｏｒｖａｌ　ｌ、Ｌ
．ＪＯｈａｎＳＳＯｎ　　，　　Ｙ．κｕｍａｒ　　，
　　■．ＤｅＰａｕｌｉｓ，　　Ｓ．Ｏｇｒｅｎ　　，
Ｂｒｉｔ．英国特許出願第２１７６７８５　Ａｌ号、１
９８７年１月１日付け］。特に興味あるものはジヒドロ
ペンゾフラン系であり、ブＯモ及びクロル誘導体がイン
ごトロ結合分析において高い薬理学的能力及び良好な受
容体親和性を示した。より高い受容体親Ｉ１性（データ
蓄積に関し脳における長い滞留時間、及び低いインビボ
代謝）を有する新規な沃素化ｌ〕−２ドーパミン受容体
結像剤がまだ要望ざれている。

［発明の要点］試験結果は、式■及び■のＶｆｒ現な化合物がＣＮＳ　
　Ｄ−２受容体につき極めて選択性であり、したがって
この種の受容体の評価に関する結像剤としての用途を有
することを示す。

式■　　　　　　　式■ ［式中、Ｙ及びＹ′は独立して水素及びドーパミン受容
体標的に対する分子の分子結合を実質的に阻害しない炭
化水素基よりなる群から選択ざれ、Ｚは１−１、ハロゲン（トＩａｊ　），Ｃ＝ＣＩ−１−
Ｈａ　Ｉｔ　：　Ｃ１〜Ｃｏｏアルキレン−Ｈａｊ：Ｃ
１〜Ｃ１ｏアルキレンーＣ＝ＣＨ−Ｈａｊ　；Ｃ１〜Ｃ
ｏｏアルキレンーフエニルーＨａｊ；若しくは０１〜Ｃ
＋ｏアルキレンーヘテロアリール−ｉｌａｆｆｉよりな
る群から選択ざれ、ただし式１の化合物にあいてＺはＣ
ｆｆｉ，Ｂｒ若しくはＦ以外であり、かつＡは２〜８個Ｎの炭素原子を有するアルキレン基である
］。

したがって、本発明は式■及びＨの新規な化合物、これ
らの製造方法、及びＣＮＳ　　Ｄ−２受容体を評価する
ための結像剤としての利用方法に関する。ざらに本発明
は、式■及び■の新規な化合物を製造するための中間体
として有用である式■及びＩＶの新現な化合物にも関す
るものである。

弐■　　　　　　　　式ＩＶ［式中、Ｘは３ｎ　（Ｒ）３、Ｓ　ｉ　（Ｒ＞３及びＨ
ｇＲよりなる群から選ＪＪ＜され、Ｒは０１〜Ｃ５アルキルであり、Ｙ及びＹ′は独立して水素及びドーパミン受容体標的に
対ずる分子の分子結合を実質的に阻害しない炭化水素塁
よりなる群から選択ざれ、かつＡは２〜８個の炭素原子を有するアルキレン基である］
。

式■〜ｔＶの新規な化合物は全てＮ一エチル−２−（ア
ミノメチル）ピロリジン基を有する。一般に、この種の
化合物は、ピロリジン化合物を所望のデヒドロペンゾフ
ラン若しくはナフタレンの酸クロライド誘導体と、化合
物ＩＢＺＭにつき前記したようにカップリングさせて製
造することができる［Ｈ．Ｆ．κｕｎｇ、Ｒ．　Ｋａｓ
ｌ　ｉｗａｌ、Ｓ．Ｐａｎ、Ｍ．Ｐ．　κｕｎｇ　　、
　Ｒ．ｌｌ．｝ｌａｃｈ，　　　Ｙ．２．　　Ｇｕｏ　
　、　Ｊ．Ｈｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、１０３
９］。

式■及びＩＶのナフタミド化合物は、反応式１〜３に示
したような方法又はこれに類似した方法で製造すること
ができる。それぞれ７−Ｂｒ及び７一Ｉナフタルアミド
互及び旦の合成を反応式１に氷酢酸中における過剰の臭
素による３−ヒドロキシ−２一ナフ１・工酸の処理は４
，７−ジブロモヒドロキシ！２を高収率で与える。ジブ
ロモＭ２は錫と酸とを用いて４一位置で選択的に脱臭素
化されて、７−プロモナフトエ酸旦を高収率で生成する
。メトキシエステル化合物庄は、ヒドロキシ１１３をア
セトン中で２当量の硫酸ジメチル及び過剰の粉末化無水
炭化カリウムと共に遠流させて製造される。エステル迭
をエタノール性水酸化物を用いて対応のメトキシ酸まで
加水分解し、次いでこの酸を触媒量のジメヂルホルムア
ミドを含有する乾燥クロロホルム中にて塩化チオニルで
対応の酸クロライド互まで完全に変換させる。７−プロ
モーナフトイルクロライド互と（Ｓ）−（−）−２−（
アミノメチル）ピロリジンとのクロロホルム中における
縮合は、所望のアミド６を８１％収率で与えた。次いで
、７−イオド化合物８をこのプロモアミド旦から安定か
つ有能な錫中間体を介して合成した。ハロゲン化物の相
互変換は、テトラキストリフェニルホスフインパラジウ
ムを用いる；！流乾燥トリエチルアミン中での１・リブ
チル錫によるアリールブロマイドのパラジウム触媒交換
と共に開始して［Ｈ．Ａｚｉｚｉａｎ　，　Ｃ．Ｅａｂ
ｏｒｎ，八．Ｐｉｄｏｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ
ｌ．Ｃｈｅｍ．　１９８ｔ、２１５、４９］、７−トリ
ブチルスタニルアミドＬを許゛容し−うる収率で与えた
［同様に、ＸがＳｉ（Ｒ）３若しくはＨｑＲである中間
体も、Ｒ３ＳｉＳｉＲ３若しくはＲト１（７Ｃ，！！と
の反応により製造することができる］，次いで、スタニ
ルアミド７は、単に屹燥クロロホルム中で室温にて沃素
と撹拌するだけでイオド誘導体旦まで８２％収率で変換
した。トリブチルスタニル中間体Ｌの使用をこの反応式
に示したが、たとえば式ｔＶの範囲内にあるような伯の
中間体も使用することができる。

７一位置が未置換であるナフチルアミド同族体反応式２反応式２に示した合成は、反応式１に使用したと同じ出
発物質（すなわち３−ヒドロキシ−２一ナフトエ酸ユ）
から始まる。ヒドロキシ酸ユを、５１ＬＭジメチル及び
粉末化ざれた無水炭酸カリウムと共にアセトン中で還流
させて徹底的にメチル化することにより、メトキシエス
テル９を生成させる。エステル旦を対応の酸まで加水分
解し、次いで乾燥クロロホルム及び触Ｉｓｄのジメチル
ホルムアミド中にて塩化チオニルにより酸クロライド■
まで直接に変換する。酸クロライド旦と（Ｓ）−　（−
）−２−　（アミノメチル）ピロリジンとのクロロホル
ム中での縮合は、所望の原ナフタミド同族体１ユを与え
る。

式■及び■の化合物の合成に用いた手法を、特に５−Ｂ
ｒ及び５−Ｉジヒドロペンゾフランアミ反応式３に示し
たように、５，７−ジブロ七一２．３−ジヒドロベンゾ
フラン１６が冷水酢酸中における２．２当量の臭素によ
る２，３−デヒドロペンゾフランの処理により侵秀な収
率で得られる。

フランの酸素原子の安定化作用を利用して、ジブロモベ
ンゾフラン１塁を乾燥テトラヒドラフラン中にて−７８
℃で１当量のｎ−ブチルリチウムによりリチウム化し、
次いでＣＯ２と酸とにより急冷して５−ブロモー７−カ
ノレボキシー２，３−ジヒドロベンゾフランよＬを鐙秀
な収率で生成ざぜる。

ブロモ酸１７から対応の酸クロライド１８への変換は、
触媒ｍのジメチルホルムアミドを有する還流クロロホル
ム中で塩化チオニルを用いて達成される。次いで、酸ク
ロライドをクロロホルム中で（Ｓ）−　（−）−２−　
（アミノメチル）ピロリジンと縮合ざぜて、所望の５−
プロモベンゾフランアミド旦を良好な収率で得る。５−
７ロモ化合物旦から５−イオド化合物（ＩＢＦ＞２１−
への変換は、５−スタニル誘導休２０を介するナフチル
系列につき記載したように達成される。５−ブロモ酸１
９をゼロ価の触媒テトラギス１〜リフエニルホスフィン
パラジウムとへキサブチルジ錫とで処理し、かつ乾燥ト
リエチルアミン中で故時間還流させて単離可能かつ精製
しうる５−１・リブチルスタニルーペンゾフランアミド
誘導体２０を中庸な収率で得る。（同様にＸがＳｉ（Ｒ
）３若しくはト１ｇＲである中間体もＲ３　Ｓ　ｉ　Ｓ
　ｉ　ｒ３若しくはＲＨＣＩＣ２との反応により製造す
ることができる）。５−イオドジヒド口ペンゾフランｇ
４体（ＩＢＦ）２１は、単にクロロホルム中にて至温で
沃素と共に撹拌するだけで１〜り／′ｆ−ルスタニル中
間体ｈ冒う得られる。

反応式４に示した未置換ジしドロベンゾフランアミド同
族体一乙追．の合成は、２，３−ジじド［］べ反１芯式
　４反応式４に示したＪ；うに、７一位置にＪコＣプるジヒ
ドロペンゾフランの直接的かつ選択的リチウム化は、Ｔ
ＭＥＤＡ／テ１・ラヒドロフラン中にて−２３℃でｎ−
ブチルリチウムにより処理して達成される。２０分間後
のＣＯ２及び酸による反応混合物の急冷は所望の７−カ
ルボキシフランλ２を生成する。このカルボン酸をクロ
ロホルムージメチルホルム７ミド中にて塩化チオニルに
より対応の駿クロライドまで変換させ、次いで（Ｓ）−
（・一）一２−（アミノメチル）ピロリジンとクロロホ
ルム中で縮合させて未置換のベンゾフランアミド２３を
得る。

本発明の放射能標識ざれた化合物は、弐■若しくはＩＶ
の中間化合物を過酸化水素を酸化剤として用いる求電子
放射性ハロゲン化反応にかけて製造することができる。

実験室試験にはＩ１２５〜同位元素が有用であるが、一
般にこれらは実際の診断目的には有用でない。何故なら
、■１２５の半減明が比較的長ク（６０日）かつＴ線放
出が比較的低い（３０〜６５ＫｅＶ　）からである。同
位元素Ｉ１２３は１３時間の半減明とｆ５９１（ｅＶの
γ線エネルギーとを有し、したがって診断目的に使用す
べきリガンドの標識はこの同位元素で行なわれると予想
される。使用しうる他の同位元素はＩ１３１（半減期２
時間）を包含する。

本発明の化合物における置換基Ｙ及びＹ′は一般に水素
又は任意の炭化水素基であって、ドーパミン受容体標的
に対する分子の結合を実質的に阻害しないものである。

この種の置換基の例は、限定はしないがＣ１〜Ｃ５アル
キル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル及びＣ１〜Ｃ５アルキニル
基を包含する。

本発明の好適化合物は、弐工において独立して名しくは
組合せて，（　１　）　Ａが−Ｃ　ｔ−１２一Ｃ　Ｈ２
　−であるもの、（２）Ｙ及びＹ′がＨであるもの、（
３）７が５−位置に存在するもの、（４）Ｚが１、１１
２３、［１２５若しくはｌ１３１であるものである。ま
ｌ乙好適なものは、式■において独立して或いは組合せ
て、（１）ＹがＨである化合物、（２）Ｚが７一位置に
存在する化合物である。本発明の特に好適な化合物は化
合物２１、すなわら５−イオドー７　−　Ｎ　−　ｆ（
　１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］カルボキサ
ミドー２，３ジヒドロペンゾフランで必り、これは水明
細山でｒｌＢＦＪとも称する。

本発明の範囲内に包含される化合物の特定例を下記第３
表及び第４表に示す。

第３３表第３表（続己》５〜ＩＨ５−ＣＭ冑ＣＭ工５−ＣＭ−ＣＨＢｒ５−ＣＨ±ＣＨＣＩ５−ＣＨ，工５−Ｃ｝｛，ＣＨ２工５−ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ工５−ＣＨ，−Ｐｈ−工４−ＣＨ＝ＣＨ工４−ＣＨ＝ＣＨＢｒ４−ＣＨ−ＣＨＣＩ４−ＣＨ，エ Δ −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨ２ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ，− −Ｃ｝ｆ，ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ２− −ＣＨ２ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ２− −ＣＨ，ＣＨ， −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨ２ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ２− Ｈ６−ＣＨ諺ＣＨ，ＨＨ２−ＣＨ−ＣＨ，４−ＣＨ，ＣＨよ工４−ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨＸ４−ＣＨ，−Ｐｈ一工４−エ Δ −ＣＨ，ＣＨよ− −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＩ，− −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨよＣＨ，− −ＣＨ，Ｃ｝ｌ，ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ，−ＣＨ２ＣＨ２− −ＣＨ，ＣＨ，− −ＣＨ２ＣＨ，− −ＣＨ，ＣＨ，− −ｃＨユＣＨ，一第４表Ｄ−２ドーパミン受容体に対する本琵明の化合物の親和
性を、インビト口競合結合分析により倹討した。［１１
　２５　］　ＩＢＺＭを用いる競合結合ス７｛７−ＢｒフーＣＩＨ６−工６−Ｂｒ７−ＣＨ，■ ？−ＣＨ，Ｂｒ７−ＣＨ，ＣｌフーＣＨ−ＣＨＩ７−ＣＨ＝ＣＨＢｒ７−ＣＨヲＣＨＣ１７−Ｂｒ７−ＢｒフーＢｒ？−Ｂｒ第５表ラッｌ〜の線条体膜に対する［１１　２５　］　ＩＢＺ
Ｍ結合に関する各秒の化合物の明止定数１化合物＊＊　
　　　　　Ｋ　ｉ　（ｎｍ、平均＋ＳＥＭ）６　　　　
　　　　　　　　　８２．０　　±１２８　　　　　　
　　　　　１６８　　　　±１３１１　　　　　　　　
　　　　　３０．０　　±　４．２１９　　　　　　　
　　　　　３．８９±　０．６２２′Ｉ　　　　　　　
　　　　　　　Ｏ．３３±　０．０２２３　　　　　　
　　　　　　１３５　　　　　±２２＊＊傘比較ＣＤｄ．Ａ　　　　２８０　　　　±４７傘本本比較Ｃｐｄ．Ｂ　　　　５０７　　　　±２９＊：０．
１５　　〜　０．４０ト１の　［Ｉ１　　２　　５　　
］　　ＩＢＺＭを７〜１１種の濃度における上記化合物
及びラッ１・線条体からの膜調製物の存在下に培養した
。各数値は、３〜５回の測定の平均±ＳＥＭを示す。

＊＊：化合物Ｎｏは反応式１〜４に示した番号の化合物
を意味する。

＊＊＊：比較化合物Ａはヒドロキシナフチルアミドで必り、かつ比較化合物Ｂはイソナフヂルアミドである
。第５表にＪ５けるデータが示すように、ナフタレン系
列において効能の順序は−１−１（１１）＞−Ｂｒ　（
６）　＞−１　（旦）テおリ、Ｋｉ（ｎＭ）値はそれぞ
れ３０．０．　８２．０及び１６８．０である。このデ
ータは、分子のこの部分に対するＤ−２ドーパミン受容
体結合の嵩許容度が制限ざＶることを示唆している。３
−ヒドロキシナフタミド同族体及び２−メトキシ−１一
ナノチルアミド（比較化合物△及びＢ）に対する同じ結
合試験の結果は、僅かな構造変化が受容体親和性に影響
を及ぼしつる程度を示す。

ペンゾフラン系列は高い結合親和性を示し、−　（Ｈ）
（２３＞、Ｂｒ　（１９）及びーＩ（λユ）に関するＫ
ｉ値はぞれぞれ１３５、３．８９及び０．　２３ｎ｝ｌ
である。予想外に、沃素原子の添加は結合親和性を顕著
に向上させると思われる。イオド基は、競合結合親和性
を増大させるのに臭素原子よりも明らかに１６倍大きい
効果を有する。これは、ジヒドロベンゾフラン誘導体に
つき従来報告ざれていない。ここに報告したデータは、
分子のこの部分における嵩許容度及び恐らく沃素の存在
に基づく高い脂貿一溶解性が結合を向上させることを強
力に示唆している。

［Ｉ１　２５］　ＩＢＺＭ　（Ｒｅｆ．１４）につき上
記した高い親和性と同様に、［（１２５］Ｉ　Ｂ　Ｆ　
２　１も、インビト口にてラット線条体ボしゲネートに
競合的に結合した。第１図に示した飽和曲線は、極めて
低い非特異的結合（Ｋｄ５％）を示す。［１１２５］Ｉ
ＢＦの特異的結合は飽和可能であることが判明し、かつ
０．１０６±０．０１５ｎＨのＫｄを示した。この数値
は、同様な条件下で測定した［　Ｉ１２　５］　Ｉ　Ｂ
ＺＭ　（Ｋｄ＝　０．４２６ｍＮ）の数値よりも低い。

［１１２５］ＩＢＦ結合に関する種々の受容体リガンド
の競合データを第６表に示し、これは次の効能の順序を
示している：スピベロンｉＢＦ＞　ＩＢＺＭ＞　（＋）
ブタクラモール〉（±＞ＡＤＴＮ６．７＞ケタンセリン
〉ＳＣＨ　−　２３３９０＞プロパノロール。これらの
結果は、［Ｉ１２５］ＩＢＦがドーパミンＤ−２受容体
に対し特異的かつ選択的に結合することを確認第６表ラット線条体膜に対する［Ｉ１２５］ＩＢＦ結合に関する各種の化合物の阻止定数１化合物　
　　　　　　　｝（ｉ（ｏＩＩＩ、平均＋ＳＥＭ）スビ
ペロン　　　　　　０．０１５±０．００２Ｓ　（−）
ＩＢＺＭＳ　（−）ＩＢＦ（十）ブタクラモーノレ（±）ＡＤＴＮ６．７ケタンセリンドーパミンＳＣＨ−２３３９０プロバノ口ール０．２６１±０．０１８０．０８５±０．０１０１．１９０±０．１４６５．７±１３．０４９１　±４９８４３　±１５０８２０　±１６４＞１０．０００＊　：　　０．１５　〜０．３Ｏ　ｎＨの［Ｉ１２５　
］　　ＩＢＦを７〜１１種の′ａ度における上記化合物
及びラット線条体からの膜調製物の存在下に培養した。

各数値は、３〜５回の測定の平均±ＳＥ．Ｍを示す。

ＩＢＦ２１をインビポにおける詳細な生物分イｆｉ試験
にかけ、その結果を第７表に示す。

第７表におけるデータから売られるように、静脈注０’
ｊＦ２Ｇ，：　［　Ｉ　１　２　５　１　１　８　Ｆ　
２ユは、ラットニあいて良好な脳吸収を示した。注制し
てから２分後の初期吸収（０．９８％投与里／′器官〉
は、Ｃ　Ｉ１２５］　ＩＢＺＭ（　２．８７％投与量／
′器官》よりし低かった。その後の時点にて脳吸収は減
少し、注射してからｉ　ｔｉｉ間後に大部分の放射能が
脳から消出した（０．１７％投与涜／′器官）。ラット
にＪ＞ける脳の消出パターンｔよ［１１２５］ｉＢＺＭ
のそれと同様であった。

肺における高い初ｍ吸収（６．１４％投与量／′器官冫
もｈｑ察されたか、これは急速に消失した。

３０分間及び１２０分間にて、肺吸収はそれぞれ０．８
２％及び０．３７％まで低下した。肝臓吸収は晟初の１
時間にわたり高レベルに保たれたが、徐々に２時間の注
射後にて低下した。１時間の注躬後にあける比較的低い
甲状腺吸収（０．０２％》は、冶んど又は全くインビボ
にて［１２５　］　ＩＢＦλユの脱沃素化生じなかった
ことを示唆する。１時間の注射後における０．１％の甲
状腺吸収を示ず［１２５］ＩＢＺＭと比較して、新規な
沃素化されたＤ−２薬剤、すなわち［１１２５　］　Ｉ
ＢＦ２１は活性塁を持たない片香族環に沃素原子を有し
てインビポにおける良好な安定性を示す。

脳の局部的切除技術を用い、線条体／′小脳（ＳＴ／’
ＣＢ）比（標的と非標的との比）は、経時的に急激な増
加を示した。すなわら、それぞれ２分、１５分、３０分
、６０分及び＋　２　０分にて２．０１３．８、６６２
、１８及び４８であった（第２図参照）。

標的と非標的との比の時間に対するこの種の顕著な増加
は、他の２種の領域（海馬隆起及び脂質）にはｒＩＡ察
されなかった（第２図冫。これらの結県は、非特異性結
合を有する領滅（すなわちドーパミン受容体の低い饋域
》にて薬剤が急速に洗出されるのに対し、線条体（ドー
パミン受容体が豊富）は艮時間の保持を示すことを示唆
する。この化合物の生体外放射線写真技術に関する予備
試験も、高い線条体吸収と低い小脳活性とを確認してい
る。

ざらに、このデータは猿のインビボ結像試験によっても
確認ざれている。平面画像は、ＣＮＳ−Ｄ２ドーパミン
受容体が存在する基礎神経節における高い吸収及び保持
を示した。

上記試験結果は、化合物［１１２５　］　ＩＢＦが［１
２５］ＩＢＺＭよりも優秀なインビボ及びインビトロの
性質を示し、かつ式Ｉ及び■により包含される化合物及
び椙造的上関連する化合物が適当に標識されると、たと
えばＳ　ｌ）　Ｅ　Ｃ　ｒのような周知の方法を用いて
生存ヒト脳におけるＤ−１受容体を結像するための有用
な結像剤となることを示唆している。１ヒ合物ＩＢＦは
、［１１２５］で標識されると、［１２５］ＩＢＺＭに
匹敵ずるインビボ及びインビトロの性質を示す。インビ
１〜口における極めて低い非特異的結合と組合せて、イ
ンビポの安定性及び高い標的と非標的との比は、ｉＢＦ
が薬理学的評価につきＤ−２結合剤としてＩＢ７Ｍより
も侵秀であることを示唆する。Ｄ−２受容体能力により
、式１及び■の新規な化合物はざらに、まだ未Ｆｉｆ！
．認の治療ＩＩＩｌｉ値をも有する。

［実施例］以下、限定はしないが実施例により本発明の化合物の製
造及び試験を一層詳細に説明する。実施例の全てにおい
て、プロトンＮ　Ｍ　ＲはバリアンＥＭ３６ＯＡ分光光
度計で記録した。化学シフトは、内部テトラメチルサリ
ン標準からのｐｐｍダウンフィールドで記録した。融点
はメルテンプ装置で測定し、未修正で示した。元素分析
はジョージャ州、ノルクロス在、アトランチック・マイ
クロラブス・インコーポレーション社によって行ない、
理論値の０．４％以内であった。

例　　１４．７−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフト工酸（
２）。

３−ヒドロキシ−２−ナフトＴ酸（１＞（１０（＋、０
．　０５３モル）を氷酢酸（　１００＋Ｊ＞に懸溝ざせ
、かつＯ℃まで冷却した。この機械撹拌ざれた混合物に
、氷酢酸（５０ｄ＞における臭素（２１ｇ、０．　１３
３モル）の溶液を滴加して、５℃未満の反応温度に維持
した。添加後、反応混合物を２時間にわたり遠流ざせ、
冷却しかつ氷水（１０００ｍｌ＞中に注ぎ入れた。固体
のジアムロ化ざれた生成物を濾過し、水洗し（　３ｘ　
１００ｍ／）　、かつエーテル（　１００ｔｒｔｌ”）
で洗浄し、さらに風乾して淡黄色固体（１６ｇ、８７％
）’ｒ得た。　ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２３　＞δ８
．４５　　（ｔＨ，　Ｓ）、８．３（フェノール　ＯＨ
，　ｂｓ）、８．０５　　　（Ｉｌｌ　、　ｄ　》　、
　　７．８１　　　（ＩＮ，　　Ｓ　　冫　、　　７．
７６（１ｌ１、ｄ》。

例　　２７−ブロモー３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３）。

ジブロモ酸（２冫　（７Ｑ、０．０２モル）を氷酢醒（
　１００ｄ）及び１２ＮのＨＣｆ！ｆ：２５ｍｆｆ）に
懸濁させ、かつ古錫（　２．３（１、０．０２Ｅル）を
添加した。反応混合物を３時間にねたり／Ｊｌｌ熱遠流
ざせ、冷却しかつ水（　１００ｍｆｆ＞で希釈した。黄
色固体生成物を濾過し、水洗し（３ｘｌ００　ｄ＞かつ
風乾して、７−ブロモ化合物（３　）　　（　５．１ｇ
、９６％）を１ｑた。

Ｈ１ＮＭＲ　（ＣＤＣｅａ　）δ８．３８　　（Ｉｌｌ
、Ｓ》、７．９５　　（ＩＨ、Ｓ》、７．５　（２１１
，　ｄ　＞、７．１６　　（ＩＨ、Ｓ）。この低分解質
１スペクトルはＭ　ヒークｍ／ｅ　２８０を示した。

分析　（　Ｃ１１　トｌｖ　　０３　　Ｂ＋”）　　Ｃ
，　　Ｈ，例　　３７−ブロモー３−メトキシー２−メチルナフト工一ト（
４）。

ブロモ酸（３　）　　（　５．００　，　　０．０１８
モ７Ｌｚ）　ト扮末化した無水炭酸カリウム（１２ｉ１
Ｊ　）とジメチル硫酸（　４．５ｉ；ｌ、０．０４１モ
ル）とを乾燥アセ］〜ン中で４時間にわたり還流させた
。この反応混合物を冷却しかつ水＜　５　ｍ（１　）を
添加しかつ２時間撹拌して、残留するジメチル硫酸を分
解させた。無機物質を濾過し、かつアセトンを減圧除去
した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で数回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過しかつ濃縮し
てメトキシエステル（４　）　　（，１．６（＋　、８
７％）を得た。

Ｈ１ＮＭＲ　（ＣＤＣｅ３）δ８．２１　　（ＩＮ、Ｓ
）、７．７９　　（１Ｎ，　Ｓ　）、７．３８　　（２
Ｎ，　Ｓ　）、７．１（ｌｌｉ、Ｓ｝、３．９２　　（
３Ｈ、Ｓ）、３．８７　　（３＋１、Ｓ）。

例　　４７−ブロモー３−メトキシー２−ナフトエ酸。

エステル（４　）　（　４．０ｇ、０．０１３６モル）
を工タノール性水酸化ナトリウム中に溶解し、かつ２時
間にわたり加熱還流さけた。反応混合物を冷五ロし、エ
タノールを減圧除去した。酸のナトリウム塩を２Ｎ　　
ＨＣＩ２で処理しかつ２０分間撹拌し、濾過し、、水洗
し（３ｘ５０威》かつ風乾して酸生成物を白色固体（３
．５ｑ　、９２％）として得た。

ト１１　　ＮＭＲ　　（ＣＤＣｊ　　３　＞　　δ　　
９．１（ＯＨ、　ｂｓ）　　、８．５５　　（ＩＨ，　
Ｓ　）、７．９２　　（１８，　Ｓ　）、７．６　（２
Ｈ，Ｓ〉、７．２１　　（ｌＨ、Ｓ）、４．１１　　（
３Ｈ、Ｓ）。

例　　５７−ブロモー３−メｌ〜キシー・２−ナフトエ酸クロラ
イド（５》。

上記で作成したｍ（１ｇ、０．　００３６モル》を乾燥
クロロボモム（２５ｄ＞に溶解させ、かつ塩化チオニル
（　１．２７ｇ、０．０１モル》と触媒墨のＮ．Ｎ−ジ
メチルホルムアミドとで処理した。この反応混合物を３
時間還流させ、かつ溶剤を減圧除去した。

残留物をトルエン（２５Ｉｎ！！）に溶解し、再び濃縮
して、残留する塩化ヂオニルを除去した。

８１ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ２３　）６８．３６　　＜１１
１ＸＳ　）、７．９　（ＩＨ，　Ｓ　）、　７．５１　
　（２Ｈ、Ｓ　）、　７．０５　　（１Ｈ、Ｓ　）、　
３．９５　　（３Ｈ、Ｓ　）。

例　　６Ｓ−（−）−７−ブロモー３−メトキシーＮ［（１−エ
チル−２−ピロリジニル》メチル１ナフチル−２−カル
ポキナミド（６）。

上記のように作成した酸クロライド（５）をクロロホル
ム（２５戒）に溶解し、かつ過剰のＳ一（−１２−アミ
ノメチル−Ｎ〜エチルピロリジンの溶液に徐々に滴加し
た。反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで減圧濃縮し
て黄色油状生成物を得た。この油状物を２Ｎ　　ＨＣｆ
２に溶解し、次いで溶液のＤＨを＠重に７に調整した。

生成吻をクロロホルム（３Ｘ３０ｄ＞中に抽出し、無水
Ｆ＋Ａａマグネシウムで脱水し、濾過し、かつ回転蒸発
させて黄色固体生成物を得た。この生成物をシリカゲル
でクロマトグラフにかけ［塩化メヂレンーメタノール（
８：２＞］、白色固体（　１．１５ｑ、８１％）を得た
。　ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ３》δ８．５９｛１｝１
，　Ｓ　）、８．５（ＮＵ、ｂｓ）、７．９　（．ＩＨ
，　Ｓ　）、７，５（２Ｈ、Ｓ　》、　７．１（ＩＨ　，　Ｓ　）、　４．
０（３Ｈ、Ｓ　）、２．５〜　３．８　（１１Ｎ　、ｍ
　）　　１．２５　　（３＋１、【）：Ｉ１＜（フィル
ム＞　３３９０　（ＮＨ）　、１８５０　（じ０〉。

分析値二計算値（Ｃｆ２高分解質量スペクトル》Ｃ１９
８２　３　Ｎ２　０２　Ｂｒ　（Ｍ＋！−｛）　　３９
１．１０２４。

実測値３９１．１０２１。

分析（０１９８２　３　Ｎ２　０２　Ｂ　ｒ　）　Ｃ，
　Ｈ。

例　　７７−トリーブチルスタニル−３−メトキシーＮ一（１−
エチル−２−ピロリジニルメヂル１ナノチノレ−２一カ
ノレボキサミド（７）。

ブロモ化合物（６）　　（　０．８ｇ、０．００２モル
）とへキサブチルジー錫（　１．４（Ｊ、０．００２４
　Ｅ−ル）と酢酸パラジウム（ＩＩ）　　（　０．０５
ｇ、２ｘｌＯ−４モル、０．１当量）とテトラキストリ
フエニルホスフィンパラジウム（０）　　（　０．１２
０（］、Ｉ　Ｘ　１　０−／１モル、０．０５当徂）と
を、火炎乾燥ざれた還流装置を装着したフラスコにアル
ゴン下で入れ、かつ乾燥トリエチルアミン（水素化カル
シウムから蒸溜し、かつ水酸化カリウム上で貯Ｍｔ，　
＞　　（３０ｍ　＞に溶解させた。反応混合物をアルゴ
ン下で８５℃にて２．５時間加熱し、冷却し、かつ溶剤
を減圧除去して黒色油状物を得た。粗生成物を塩化メチ
レン（　１００ｍ９）に溶解し、かつセライトで濾過し
て沈澱パラジウム金属を除去した。濾液を濃縮し、かつ
黄色油状残留物をシリカゲルで精製した。カラムを最初
にクロロホルムで溶出させて過剰のへギリ゛ブチルジ錫
とボスフィンとを除去し、次いで１０％のメタノール性
クロロホルムを添加して純粋な生成物を溶出させ、これ
は溶剤を除去すると黄色油私物としテ出現シタ（　０．
４（１　、１８％）。　Ｉ−１１ＮＭＲ（ＣＤＣａ　）
６８．５５　　（ＮＨ）、７．８　（ＩＨ，　Ｓ　）、
７．４５　　（２ｔｌ．　Ｓ　＞、７．０（１Ｎ、Ｓ）
、４．０＜３１ｔ、Ｓ）、３．８　〜１．８　（ＩＩＨ
　，　ｍ　）、１．７−０．８（３０Ｎ　．　Ｉｌｌ　
）。低分解貿早スペク１〜ルはＭ＋ビ〜クｒｙｖ／　ｅ
　６／　４を示した。

例　　８（Ｓ）−　（−１−７−−イオドー３−メトキシーＮ−
　［　（１−エチル−２−ピロリジニル》メチル］ナフ
チノレ−２一カノレボキリ−ミド（８）。

錫化合物（７）　　（　０．３ｇ、５ｘｌ叶４モル）を
乾燥クロロホルム（　３０ｆｎ！）に溶解し、沃素（　
ｏ．ａｇ、０．００３モル）で処理し、かつ室温でアル
ゴン下に１晩撹拌した。過剰の沃素を１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で処理し、有別層を水洗し（２ｘ２５戴
》、かつ無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去し
て粗生成物を黄色油秋物として得、これをシリカゲルで
″ｍ製してイオド生成物（　０．１８０（］　、８２％
）を得た。ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤ（ｄ３）６８．６（１
［１、Ｓ）、７．８１　　（ＩＮ．　Ｓ　）　　　７．
４５　　（２Ｈ、Ｓ》７．０５　　（１｝１，　Ｓ　）
、４．０４　　（３＋１、Ｓ）、３．８〜１．７　（１
１［１、ｍ　）、１．７へ．　０．７　（３０１１　、
…〉。

分析値：計算値（ＣＩ２高分解質吊スペクトル）Ｃ１９
Ｈ２　３　０２　　１　（Ｍ十Ｈ）　　４３９．０８８
６、実測値４３９．　０８８２。

例９３−メトキシー２−ナフトエ酸クロライド（１０〉。

メチルエステルの加水分解により作成した酸（３（］，
　　０．０１６モル）を乾燥クロロホルム（　　１００
ｄ＞に溶解し、かつ塩化チオニル（３．７Ｑ、０．０３
１モル》と触媒量のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミドとで
処理した。この反応混合物を３時間還流させ、かつ溶剤
を減圧除去した。残留物をトルエン（２５ｄ＞に溶解し
、再び濃縮して残留する塩化チオニルを除去した。

例　　１０（Ｓ）−　（−）−３−メトキシーＮ−［（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチル］ナフチルー２−カノレボ
キサミド（１１）。

上記のように作成した酸クロライド（１０）をクロロホ
ルム（３０７！）に溶解し、かつ過剰の２一アミノメチ
ルーＮ一エチルピロリジンの溶液に徐々に滴加した。反
応物を室温にて１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して黄色
油状生成物を得た。この油状物を２Ｎ　　ＨＣ（！に溶
解し、次いで溶液のｐ日を慎重に７に調整した。生成物
をクロロホルム（　３ｘ３０ｍ＞中に抽出し、照水硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ回転蒸発させて黄
色固体生成物を得た。この生成物をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ［塩化メチレンーメタノール（８：２
）］，褐色油状物（　４．６（１　、９２％）を得た。

ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤＣで３）δ８．５５　　（ＩＨ、
Ｓ》、８．３（Ｎ旧、７．８〜７．１（４Ｎ，…》、７
．０３　　（ＩＨ、Ｓ）、３．９１　　（３Ｎ、Ｓ）、
３．８　〜１．６　（ＩＩＨ　．　ｍ）、１．０８　　
＜３８、ｔ）：ＩＩ？（フイルム）　３３５０　（Ｎｌ
ｉ）、１６６０　（ＣＯ）。

分析値：計痺値（ＣＩ２高分解貿量スペクトル》Ｃ１９
Ｈ２　　４　　Ｎ２　　０２　　　（Ｍ　十　ト｛）　
　　３１３．１９１９　　、実測値３１３．　１９１６
。

例　　１１７−ブロモ−３−ヒドロキシーナフトエ酸クロライド（
１２）。

ヒドロキシ酸（３）　　（　２．０（１、０．００７５
モル》を乾燥クロロホルム（５０ｄ）に１濁させ、かつ
塩化チオニル（　２．６Ｑ、０．　０２３モル）とヒド
ロキシ酸を溶Ｓさせるのに充分なＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとで処理した。この反応混合物を３時間還流サ
せ、次いでクロロホルムを減圧除去した。

残留物をトルエン（２５ｍｌ＞に溶解させ、再び濃縮し
て残留する全ての塩化チオニルを除去した。ゴム質の固
体酸クロライドを精製することなく縮合反応に直接使用
した。

例　　１２（Ｓ｝　−　（−）−７−ブロモー３−ヒドロキシ−Ｎ
−　［　（１−エチル−２−ピロリジニル）メチノレ１
ナフチノレ−２−カノレボキサミド（１３）。

上記のように作成した酸クロライド（１２１Ｊ　）をク
ロロホルム（２５ｄ）に溶解し、かつ過剰の２ーアミノ
メヂルーＮ一エチルビロリジンに徐々に滴加した。反応
混合物を室温にて２時間撹痒し、かつ減圧濃縮した。残
留物を２Ｎ　　ＨＣ（！に溶解し、次いでｐＨを慎重に
７に調整した。生成物をクロロホルム（３Ｘ５０ｍｅ＞
中に抽出し、無水！ｉＡｍマグネウムで脱水し、濾過し
かつ減圧濃縮して黄色油状物を得た。この油秋物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにより精製し［塩化メチ
レンーメタノール（９：１）］、金色固体（　２．４３
（１、８６％）を得た。　ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆ
ｉ３）δ９．３（ＯＨ、ｂｓ）、８．２１　　（１８１
ｓ　）、７．９（１１１、Ｓ）、７．４２　　（２８，
　Ｓ　＞、７．１８　　（１｝１１ｓ　）、２．６〜３
．７　（ＩＩＨ　，　Ｉｎ　＞、１．３８　　（３ｔｌ
、ｔ）：ｌＲ（フィルム＞　３２７０　（Ｎ旧、１６６
０　（ＣＯ）。

分析値二計算値（Ｃｊ高分解貿岳スペク１・ル》０１８
８２　　１　Ｎ２　　０２　　８　　ｒ　　（Ｍ　＋　
ｔ−１＞　　　３７８．０８６８　　、実測値３７８．
　０８６４。

分析　（Ｃ１０１−１２　　１　　Ｎ２　　０２　　Ｂ
　　ｒ　）　　Ｃ　、　ト｛。

例　　１３２−メ［・キシ−１−ナフトエ酸クロライド（１４）。

２−メトキシー１−ナフトエ酸（３［Ｊ、０．０１６モ
ル）を乾燥クロロホルム＜　ｉｏｏｓ＞中に溶解し、次
いで塩化チオニル（３．７ｔＪ、０．０３１モル》と触
媒届のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとで処理し、た。

反応混合物を３時間遠流させ、溶剤を減圧除去した。残
留物を１〜ルエン（２５ｒｎ１）に溶解し、再び濃縮し
て残留する全ての塩化チオニルを除去した。

■−ユＡ２−メトキシーＮ−　［　（１−エチル−２−ピロリジ
ニル》メチノレコナフチル−１一カノレボキサミド（１
５》。

上記のように作成した酸クロライド（１４）をクロロホ
ルム（３０ｍｌ＞に溶解し、かつ過剰の２−アミノメチ
ルーＮ−エチルビロリジンの溶液に徐々に滴加した。反
応物を室温にて１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して黄色
油状生成物を得た。この油状物を２Ｎ　　ＨＣｅに溶解
し、次いで溶液のｐＨを慎重に７に調整した。生成物を
クロロホルム（３Ｘ３０ｄ）中に抽出し、無水ｉＪ　Ｋ
マグネシウムで脱水し、濾過しかつ回転蒸発ざＶて黄色
固体生成物を得た。この生成物をシリカゲルでクロマト
グラフにかけＬ塩化メチレンーメタノール（８：２）］
、褐色油状物（　４．２５Ｑ、８５％》を得た。

ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤ（１３　）δ７．８（ｉｌｌ、ｄ
）、７．１５　　（ＩＨ１ｄ　　）、　７．９　〜７．
３　（／ｉｌｌ、ｍ　）　、　６．５（ＮＨ）、　３．
８９　　（３Ｈ、Ｓ》、　３．８〜　１．６（１１１１
　、ｍ》、１．１　（３｝１，　ｔ　）　：　ＩＲ　（
フイルム＞　３３５０　（Ｎｉｌ）、１６６０　（ＣＯ
）。

分析値：計算値（Ｃｅ高分解スペクトル》Ｃ１９｝−１
２　４　Ｎ２　０２　　（Ｍ十Ｈ）　　３１３．１９１
９、実測値３１３．　１９１Ｂ。

例　　１５５．７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１
６）。

Ｏ℃の氷酢Ｍ　（１００ｍｆｌ＞における２．３−ジヒ
ドロベンゾフラン（１０ｇ、０．０８３モル）の溶液に
、３０分間かけて氷酢酸（５０Ｉｎ１＞中の臭素（４０
ｇ、０．２５モル）を滴加した。添加後、反応混合物を
室温にて１晩撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液
の添加により過剰の臭素を分解し、かつ酢酸を減圧除去
した。油状残留物を塩化メヂレン（　１５ｈ＋ｊ＞に溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（　３Ｘ５０ｄ）と水
（５０ｍ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した
。溶剤を減圧除去して黄色油状物（２１．５１；ｌ　、
９３％）を得た。ＨＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊａ　　）δ　
７．２８　　（Ｉｌｌ，　Ｓ　’）、　７．１８　　（
１｝１、Ｓ）、　４．６（２１、ｔ　）、　３．２１　
　（２＋１、【　）。

分析（Ｃ９　Ｈ７　０３　Ｂｒ）Ｃ、ｌ−１．肚一ユｌ５−ブロモー７一カノレボキシ−２．３−ジヒドロベン
ゾフラン（１７）。

乾燥テトラヒド口フラン（ナトリウム及びペンゾフエノ
ンから蒸溜）におけるジブロモベンゾフラン（１６）（
４（Ｊ、０．０１４モル）を、火炎乾燥ざれたフラスコ
中にアルゴン下で入れ、かつ−７８℃まで冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（　１．６Ｍヘキサン溶液の０．０１
４モル溶液、８．９ｄ）を反応混合物に注射器で滴加し
た。添加した直後、二酸化炭素を反応混合物中にバプリ
ングさせ、かつ溶液を室温にした。反応を水で停止させ
、かつ溶剤を減圧除去した。残留物に３Ｎ　　ＨＣｅ　
（　１００＋戒）を添加し、かつ混合物を１０分間撹拌
した。固体生成物を濾過し、水洗しかつ風乾してカルボ
ン酸（１　７）　　（　３．１ｏ　、９１％）を得た。

ＨＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　冫　δ　７．６５　　（
１｝１，　　Ｓ　　＞　　、　　７．４５　　（ｉｌｌ
，Ｓ）、５．６２　（２Ｈ、ｔ）、３．２５　（２Ｈ、
ｔ〉。低分解貿川スペクトルはＭ＋ピークｍ／ｅ　２４
２を示した。

例　　１７５−ブロモー７一カノレボキシ−２．３−ジヒドロベン
ゾフラン・酸クロライド（１８）。

カルポン酸（１　７）　　（　２．０（１、０．　００
８３モル）を乾燥クロロホルムに懸濁させ、塩化チオニ
ル（　２．９（］、０．０２４８モル）と触媒皐のＮ．
Ｎ−ジメチルホルムアミドとで処理し、かつ２時間還流
さけた。溶剤を減圧除去し、かつ半固体残留物をトルエ
ン（　３０ｒｎｌ）に溶解させ、再び濃縮して残留する
全ての塩化チオニルを除去した。

例　　１８５−ブロモー７−Ｎ−　［　（１−エチル−２−ビｌ−
１リジニノレ）メチノレ］カノレボキサミド−２，３−
ジヒドロベンゾフラン（１９）。

粗製酸クロライド（１８）を乾燥クロロホルム（２５ｍ
ｌ＞に溶解させ、かつクロロホルム（　１００／Ｉｄｌ
）中の過剰の（Ｓ）−２−アミノメチル−１−エチルビ
ロリジンに滴加し、さらに室温で２時間撹拌した。クロ
ロホルムを減圧濃縮し、かつ残留物を２Ｎ　　ＨＣｊに
溶解させた。この溶液を憤重に１０％Ｎ　ａ　Ｏ　Ｈに
よりｐＨ７となし、かつ生成物をクロロホルム（　３Ｘ
５０ｒｎｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、脱水しか
つ濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲル上で精製
［塩化メチレンーメタノール（９：１》］した後、白色
固体生成物（１９）　　（　２．３（＋　、７９％）を
得た，ＨＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）δ７．８５　　（Ｉ
ｌｌ、Ｓ）、７．７（ＮＨ、ｂｓ）、７．１５　　（Ｉ
ＩＩ、Ｓ）、４．６２　　（２Ｈ、１）、３．５　｛２
｝１％ＩＩＩ　）、３．２（２１１、ｔ）、２．４　〜
３．５（９Ｉ１、…）、１．０５　　（３Ｈ、ｔ）：Ｉ
Ｒ（フィルム）３４１０、３３２０　（ＮＨ）　；　１
６５５　（ＣＯ）。

分析値二計算値（（ｌ高分解質量スペクトル）Ｃ１６Ｈ
２　１Ｎ２　０２　Ｂ　ｒ　（Ｍ＋Ｈ）　　３５３．０
８６８、実測値３５３．　０８６４。

分析（Ｃ１６Ｈ２　１Ｎ２　０２　Ｂｒ）Ｃ，Ｈ。

例　　１９５−１〜リーブチルスタニル−７−Ｎ−　［　（１一エ
ヂルー２−ビａリジニル）メチノレ１カノレボキリ゛ミ
ドー２，３−ジヒドロベンゾフラン（２０）。

ブロモ化合物（１９）　　（　０．９６ｑ、０．００２
７モル》とへキリ゛ブヂルジ錫（　１．８７ｇ、０．　
００３２モル）と酢酸パラジウム（　Ｉｔ　｝　　（　
０．０６（＋、３ｘｌＯ−４モル、０．１当量》とテト
ラキストリフエニノレホスフィンパラジウム３　９　　
（　０．１５０（１、　１ｘｌＯ−４モル、０．０５当
Ｍ》とを、還流器を装着した火炎乾燥されたフラスコに
アルゴン下で入れ、かつ乾燥トリエチルアミン（水素化
カルシウムから蒸溜し、かつ水酸化カリウム上で貯蔵＞
（３０ｒｎＩｌ）に溶解させた。この反応混合物を８５
℃にてアルゴン下で２．５時間加熱し、冷却し、かつ溶
剤を減圧除去して黒色油状物を得た。この粗製生成物を
塩化メチレン（　１００ｄ＞に溶解し、かつｅライトを
介し濾過してｉ，ｔ？Ｒパラジウム金属を除去した。濾
液を濃縮し、かつ黄色油状残留物をシリカゲルで精製し
た。カラムを最初にクロロホルムで溶出させて過剰のへ
キサブヂルジ錫とボスフィンとを除去し、次いで１０％
メタノール性クロロホルムを添加して純粋な生成物を溶
出させ、これは溶剤を除去ずると黄色油状物（，　０．
７１０ｇ　、４６％）として出川した。

ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ３）６８．２（Ｎｌ１）、７
．８２（１１，　Ｓ　）、７．２９　　（１Ｎ，　Ｓ　
）、４．６２　　（２Ｎ，　ｔ）、３．２　（２Ｈ，　
ｔ　）、４．２　〜１．６　（１１Ｎ　、ｍ　）、１．
５　〜０．８　（３０Ｎ　、ｍ　＞　。低分解質橿スペ
クトルはＭ″−ビークｍ／ｅ　５６３を示した。

例　　２０５−イオドー７−Ｎ＝　［　（１−エチル−２−ビロリ
ジニノレ）メチノレ］カノレボギリーミド−２．３−ジ
ヒドロベンゾフラン、ＩＢＦ（２１＞。

錫化合物（２０）（　０．５（＋、９ｘｌＯ゛−４モル
）を乾燥クロロホルム（３０ｍ）に溶解させ、沃素（　
０．９１（Ｊ、０．　００３６モル）で処理し、かつ室
温でアルゴン下に１晩撹拌した。過剰の沃素を１０％の
チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、有機層を水（　２
ｘ２５ＩｒＩ１）で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで
脱水した。溶剤を除去して粗生成物を黄色油状物として
得、これをシリカゲル上で精製してイオド生成物（２　
１　＞　　（　０．２１０（１　、５９％）を得た。

ＨＩ　　ＮＭＲ　　ＣＣＤ（ｄａ　　）　　δ　　８．
１５　　　（Ｎｔｌ）　　、７．９１　　（ＩＨ１Ｓ　
＞、７．３２　　（ｉｌｌ，　Ｓ　＞、４．６１（２１
１、ｔ）、３．１　（２Ｈ，　ｔ　）、３．８〜１．６
（１１１１、ｍ）、１．２７　　（３１１、ｔ）。

分析値二計算値（Ｃｅ高分解貿吊スペクトル》Ｃ１６Ｈ
２　１　０２　１　（Ｍ＋Ｈ）　　４０１．０７３０　
．実測値４０１．　０７２６。

例　　２１７−カノレボキシ−２，３−ジヒド自ペンゾ７ラン（２
２》。

乾燥テトラヒド口フラン（３０ｍ（７）におりる−ｉｏ
℃の２，３−ジヒドロベンゾフラン（１（＋、０．　０
０８３モル）及び屹燥ＴＭＥＤＡ（１当量）の撹拌溶液
に、アルゴン下でｎ−ＢＬＩＬ　ｉ　（　　１．６Ｍヘ
キ１ナン溶液＞　　（　５ｄ，　　０．００８モル）を
添加した。

反応混合物をこの温度で２０分間維持し、次いで二酸化
炭素を反応混合物中にパブリングざぜ、その際に至温ま
で加温した。反応混合物を減圧濃縮して、黄色油状物を
得た。油状物を１０％水酸化ナトリウム（　１００ｄ）
に溶解させ、塩化メチレン（２Ｘ２５ｍ！！）で洗浄し
、かつＨＯｆｆで酸性化させた。白色固体生成物を濾過
し、水洗しかつ風乾させてカノレボン酸（２２＞　　（
　０．２２（１、１８％）を得た。

ＨＩ　ＮＭＲ　（ＣＤＣで３）δ７。３５　　（ＩＨ、
ｄ》、７．１１　　（ＩＨ、ｄ）、６．５９　　（１Ｎ
、し》、４．３７（２Ｈ，　ｔ　）、２．９９　　（２
１１、ｔ）。

例　　２２７−Ｎ−　［　（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ノレ１カノレポキサミド−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン（２３）。

カルボンｒ１ｉ（２２＞を乾燥クロロホルムに懸濁させ
、かつ塩化チオニル（　０．２５（１、０．００２モル
）及び数滴の乾燥ＤＭトで処理し、反応混合物を２時間
遠流させた。｝容剤を減圧除去して対応の酸クロライド
を黄色油秋物としてｊｑ、これをピロリジルアミンとの
縮合にｍ製することなく直接使用した。

粗製の酸クロライドを乾燥クロロホルム（５ｄ）に溶解
し、かつクロロホルム（２５ｒｎｌ）における過剰の（
Ｓｉ２−アミノメチル−１−エチルビロリジンの溶液に
滴加し、さらに室温にて２時間撹拌した。クロロホルム
を減圧溌縮し、残沼物を２Ｎ　　ＨＣｇに溶解させた。

溶液を憤重に１０％ＮａＯＨｒＤＨ７となし、かつ生成
物をクロ自ホルム（　３Ｘ２５１７＋１２）で抽出した
。有機抽出物を合し、脱水しかつ濃縮して黄色油状物を
得、これはシリカゲルでの精製［塩化メチレンーメタノ
ール（９：１）］の後に、Ｊ厚な透明油秋物（，　０．
２６り、６６％を与えた。Ｈ１ＮＭＲ　（ＣＤＣＬａ　
）６８．０５　　（ＮＨ）、７．７２　　（ＩＨ、＋１
）、７．１５　　（ＤＩ、ｄ）、６．７８　　（ＩＨ、
ｄ》、４．８５　　（２Ｈ、む）、３．１５　　（２Ｈ
％ｔ　）、３．７　〜１．６　（１１Ｈ　，　ｍ　）、
１．１４　　（３ＨＳｔ　）　：ＩＲ（フィルム＞　３
４００　（ＮＨ）、１６５０　（ＣＯ）。

分析値二計算値（高分解質闇スペクトル）Ｃ１６Ｈ２　
２　Ｎ２　０２　　（Ｍ＋Ｈ）　　２７５．１７６３、
実測値２７５．１７６０。

放射能標識過酸化水素水溶液（５０μｆｆ、３％Ｗ／′Ｖ）を、５
　０μ（の化合物２０　（Ｌｎ＋ｇ　／ｍＥ　ｔｏ＋−
１＞と！）Ｉ），ＵＱ　（７）０．１Ｎ　　ＨＣｊと５
１ｔ．（ｌの沃化［１１　２５］Ｊ　ｌ−ＩＪウム（２
〜３ｍＣｉ、キャリャ／フリー、Ｓｏ．Ａ　ｃ　ｔ　．
２，２００Ｃｉ／ミリモル）との密閉小壜における混合
物に添加した。反応を２３゜Ｃにて３０分間進行させ、
その後にこれを０．１成の重亜硫酸ナ１〜リウム（　３
００ｍｇ　／’　ｒｒｔｌ　）の添加によって停よさせ
た、，反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により
中和し、次いで酢酸エチル（３Ｘ１＊ｆ）で抽出した。

有機層を合して無水硫酸ナトリウムカラム（　ｏ．２ｃ
ｍｘ５ｃｍ　＞に通過させ、かつ窒素流により蒸発乾固
させた。残留物を１００％エタノール（５０〜１００μ
ｌ）に｝ｄ解し、所望生成物［ｉ１２５］ＩＢＦ２１を
未反応化合物２０から１１　離し、かつ少量の未知の放
射性不純物をｌ」Ｐ　Ｌ　Ｃにより逆層カラム（ＰＰＰ
−１、ハミノレ１〜ン・インコーポレーション社）によ
り分離し、９０％アセＩ〜ニトリル／′１０％（ｐＨ　
　７．０）緩衝液（　５　ｎ｝ｆの３．３−ジメヂルグ
ルタル酸》の等張溶剤から分離した。適するフラクショ
ンを集め、凝縮ざせ、かつ酢酸エチル（　ＩＸ　３ｄ＞
で再抽出した。キャリャが添加ざれてない生成物を含有
する溶液を濃縮乾固させ、かつ１００％エタノール（純
度９９％、仝収率７５％）まで再溶解させた。塩水で希
釈した後、この物質をインビボ及びインビ］・口試験に
使用した。

ラットにおける生物分布餌及び水を自由に与えた雄スプラグドーリ一種ラット（
２２５〜３００ｔｌ　）をインビポの生物分布試験に使
用した。ハロセイン麻酔の下で、０．２戒の［１１　２
　５　］　ＩＢＦ２１　＜　ｇ〜１０μＣｉ）を含有す
る塩水溶液を大腿静脈に直接注割し、かつラットを種々
の注射後時点でハロセイン麻酔Ｆで心臓切除により殺し
た。興味ある器官を別出し、秤墨し、かつ放射能をベツ
クマンγ線自動計数機（モデル４０００型）を用いて計
数した。１器官当りの投与椿％を、適当に希釈された注
射物質の階に対する組織計数と比較して計算した。血液
及び筋肉の全活性を、これらがそれぞれ全休市の７％及
び４０％と仮定して計算した。

ラットにおける局部的脳分布を［−ｉ１２５］ＩＢＦ２
１の静脈内注射の後に得た。種々異なる脳領１４．（脂
質、線条体、海馬隆起及び小脳）からの試料を切除し、
秤量しかつ計数することにより，各試料の投与但％／′
ｑを初期希釈投与量の計数と比較して計綽した。各領域
の吸収比を、各領域の％投与１／ｇを小脳のそれで割算
して得た。

組織調製物雄スブラグドーリ一種ラット（２００〜２５０ｇ）を断
頭し、かつ脳を除去し、水中に入れた。線条体組織を切
除し、貯蔵し、かつ１００容吊（ｗ　／　ｖ　）の氷冷
されたトリスーＨＣで緩衝液（５０ｎＨ、ＤＨ１．４》
でホモゲナイズした。ホモゲナイズ物を２０，０００ｘ
　ｇにて２０分間にわたり遠心分離した。得られたベレ
ットを同じ緩衝液にて再びホモゲナイズし、再び遠心分
離した。最終ベレットを、次のものを含有する分析用緩
衝液に再懸濁させた：５０ｍ旧〜リス緩衝液（ｐＨ　７
．４）　、１２０ｍ｝ｔ　ＮａＣｆｆ、５ｍｌ　　Ｋ（
１　、　２ｍＨ　　ＣａＣｊ　２　及び１ｍＨＭ　ｇＣ
ｅ　２　。

ざらに、次の結合分析につき−２０℃で保存）シＩこ。

結合分析４０〜６０μ９の蛋白を含有する５０μｅの組織調整物
を適当量の１〜１２５標識リガンド及び競合体と共に０
．２ｄの全容積の分析緩衝液で培養して結合分析を行な
った。３７℃（撹拌下）にて１５分間培養した後、これ
ら試料を迅速にセルハーベスタ（ブランデルＭ−２４Ｒ
型）にて減圧下でワットマンＧ　Ｆ　ｙＢガラス繊維フ
ィルタを通して濾過し、このフイタルは予め０．２％の
プロタミン塩基で予備すると共に３ｘ　５ｍｅの冷（４
℃）５０ｍＭトリスＨＣ（！緩衝液（ｐＨ７．４＞で洗
浄した。非持異的結合が１０μＭのスピペロンの存在下
で得られた。これらフィノレタをＴ線カウンタ（ベツク
マン５５００型）にて７０％の効率で計数した。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物（ＩＢＦ）の飽和曲線図であって、５−
イオドー７−Ｎ−　［　（エチル−２−ピロリジニノレ
）メチノレ］カノレボキサミド−２．３−ジヒドロベン
ゾフラン（ＩＢＦ）のインビト口におけるラットの線条
体ホモゲネートに対する低い非特異性結合を示し、第２図は［Ｉ１２５］ＩＢＦの局部的脳吸収の比（％投
与量／９基づく）を示す棒グラフである（ＣＸ　：皮質
、ＳＴ二線条体、Ｃ８：小脳、ＨＰ：海馬状隆起）。 −ム勾．ｌ一ノワ（．２補正の対象明細書の特許請求の範囲の欄補正の内容別紙の通り手続補正書平成２年６月１５日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ▲数式、化学
式、表等があります▼式II （式中、Ｙ及びＹ′は独立して水素及びドーパミン受容
体標的に対する分子の分子結合を実質的に阻害しない炭
化水素基よりなる群から選択され、ＺはＨ、ハロゲン（Ｈａｌ）、Ｃ＝ＣＨ− Ｈａｌ；Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキレン−Ｈａｌ；Ｃ＿
１〜Ｃ＿１＿０アルキレン−Ｃ＝ＣＨ−Ｈａｌ；Ｃ＿１
〜Ｃ＿１＿０アルキレン−フェニル−Ｈａｌ；若しくは
Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキレン−ヘテロアリール−Ｈａ
ｌよりなる群から選択され、ただし式 I の化合物にお
いてＺはＣｌ及びＢｒ以外であり、かつは２〜８個の炭素原子を有するアルキレン基である］の化合物よりなる群から選択される化合物。
（２）式 I を有する請求項１記載の化合物。
（３）Ａが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である請求項２記載の
化合物。
（４）Ｙ及びＹ′のそれぞれがＨである請求項２記載の
化合物。
（５）Ｚが５−位置に存在する請求項３記載の化合物。
（６）Ｚが４−位置に存在する請求項３記載の化合物。
（７）ＺがＩ、Ｉ＾１＾２＾３、Ｉ＾１＾２＾５及びＩ
＾１＾３＾１よりなる群から選択される請求項２記載の
化合物。
（８）Ｙ及びＹ′のそれぞれがＨである請求項３記載の
化合物。
（９）Ｚが７−位置に存在する請求項８記載の化合物。
（１０）ＺがＩ、Ｉ＾１＾２＾３、Ｉ＾１＾２＾５及び
Ｉ＾１＾３＾１よりなる群から選択される請求項９記載
の化合物。
（１１）５−イオド−７−Ｎ−［（１−エチル−２−ピ
ロリジニル）メチル］カルボキサミド−２，３−ジヒド
ロベンゾフランで請求項１０記載の化合物。
（１２）式IIを有する請求項１記載の化合物。
（１３）ＹがＨである請求項１２記載の化合物。
（１４）Ｚが７−位置に存在する請求項１２記載の化合
物。
（１５）ＺがＨ、Ｂｒ及びＩよりなる群から選択される
請求項９記載の化合物。
（１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼式III▲数式、化学
式、表等があります▼式IV ［式中、ＸはＳｎ（Ｒ）＿３、Ｓｉ（Ｒ）＿３及びＨｇ
Ｒよりなる群から選択され、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであり、Ｙ及びＹ′は独立して水素及びドーパミン受容体標的に
対する分子の分子結合を実質的に阻害しない炭化水素基
よりなる群から選択され、かつＡは２〜８個の炭素原子を有するアルキレン基である］の化合物よりなる群から選択される化合物。
（１７）式 I を有する請求項１６記載の化合物。
（１８）Ａが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である請求項１７記
載の化合物。
（１９）Ｙ及びＹ′のそれぞれがＨである請求項１７記
載の化合物。
（２０）Ｘが５−位置に存在する請求項１８記載の化合
物。
（２１）ＸがＳｎＢｕ＿３である請求項１７記載の化合
物。
（２２）Ｙ及びＹ′のそれぞれがＨである請求項１８記
載の化合物。
（２３）Ｙ′が５−位置に存在する請求項１８記載の化
合物。
（２４）ＸがＳｎＢｕ＿３である請求項２３記載の化合
物。
（２５）５−トリブチルスタニル−７−Ｎ−［（１−エ
チル−２−ピロリジニル）メチル］カルボキサミド−２
，３−ジヒドロベンゾフランで請求項２４記載の化合物
。
（２６）式IIを有する請求項１６記載の化合物。
（２７）ＹがＨである請求項２６記載の化合物。
（２８）Ｘが７−位置に存在する請求項２６記載の化合
物。
（２９）ＸがＳｎＢｕ＿３である請求項２６記載の化合
物。
（３０）Ｚ＝Ｉである請求項１記載の化合物を製造する
に際し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼式III▲数式、化学
式、表等があります▼式IV ［式中、ＸはＳｎ（Ｒ）＿３、Ｓｉ（Ｒ）＿３及びＨｇ
Ｒよりなる群から選択され、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルであり、Ｙ及びＹ′は独立して水素及びドーパミン受容体標的に
対する分子の分子結合を実質的に阻害しない炭化水素基
であり、かつＡは２〜８個の炭素原子を有するアルキレン基である］の化合物よりなる群から選択される化合物を実質的に無
水の条件下で沃素と反応させることを特徴とする請求項
１記載の化合物の製造方法。
（３１）ＺがＩ＾１＾２＾３、Ｉ＾１＾２＾５及びＩ＾
１＾３＾１よりなる群から選択される請求項１記載の化
合物を製造するに際し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼式III▲数式、化学
式、表等があります▼式IV ［式中、ＸはＩであり、Ｙ及びＹ′は独立して水素及びドーパミン受容体標的に
対する分子の分子結合を実質的に阻害しない炭化水素基
よりなる群から選択され、かつＡは２〜８個の炭素原子を有するアルキレン基である］の化合物をＮａ［Ｉ＾１＾２＾３］、Ｎａ［Ｉ＾１＾２
＾５］及びＮａ［Ｉ＾１＾３＾１］から選択される化合
物と酸化剤の存在下に接触させることを特徴とする請求
項１記載の化合物の製造方法。
（３２）酸化剤が過酸化水素水溶液である請求項３１記
載の方法。
（３３）Ｈａｌが放射性同位元素である請求項１記載の
化合物からなるドーパミン受容体結像剤。
（３４）患者におけるドーパミンＤ−２受容体を結像す
るに際し、前記患者に有効量の請求項３３記載のドーパ
ミン受容体結像剤を投与し、かつそこからγ線若しくは
光放出を測定することを特徴とするドーパミンＤ−２受
容体の結像方法。