JPH02304080A

JPH02304080A - ６Ｈ―ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン―６―オン誘導体，その製法及び用途

Info

Publication number: JPH02304080A
Application number: JP12353789A
Authority: JP
Inventors: Hajime Nakayama; 一中山; Masatoshi Ishikura; 石倉　正俊; Yutaka Ueda; 裕上田; Kunihiro Imai; 今井　国弘; Megumi Terajima; 寺島　恵; Akio Suzui; 明男鈴井
Original assignee: TOYO PHARMA- KK; Daiso Co Ltd
Current assignee: TOYO PHARMA- KK; Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-05-17
Filing date: 1989-05-17
Publication date: 1990-12-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬品として有用で新規な６１Ｉ−ジベンゾ［
ｂ、ｄ］ピラン−６−オン誘導体に関する。。

〔従来の技術〕

食生活の欧米化に伴い近年糖尿病思考か激増し、その治
療対策は急務である。糖尿病治療薬としては従来よりイ
ンシュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿
病は単なる糖代謝異常のみ４１らず種々の合（Ｊｆ症を
随伴づる疾患でおるため、前記の薬物のみでは不十分で
ある。

網膜症、白内障、神経障害、腎症等の糖尿病に於（プる
各種合併症の成因どして、グル」−スの代謝経路である
ポリオール経路を介した細胞内ソルビＩ〜−ルの蓄積が
注目されている。このポリオール経路の第一段階である
アルドース・ポリ刺−ル間の変換を触媒する酵素をアル
ドース還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律
速酵素と考えられている。このアルドース還元酵素を■
害し、ソルビ１〜−ルの産生や蓄積を低下させることに
より、前）小のごとぎ糖尿病合併症の予防や治療が可能
である（Ｒ，Ｇ、ジ１ジルミツシュ等：ニコーイングラ
ンド・ジＶ−ナル・オブ・メデイスン（ＮｅＷＥｎｇ、
ＪＪｌｅｄ、）、　　　３０８１．　　１１９〜１２５
頁（１９８３）　：　Ｊ、　１１．キノシタ等：メタボ
リズム（ｆｌｅｔａｂｏｌｉｓｍ）　、　２８巻（１）
　、　　４６２〜４６９頁（１９７９）　）。

〔発明が解決しようとづ−る課題〕

本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元酵
素阻害作用に関゛する研究を行った結果、特定の６１１
−ジベンゾ［ｂ、旧ピランー６−オン誘導体がアルドー
ス還元阻害剤として有効であることを見出し本発明に到
達した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明はすなわち式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５゜Ｒ６，Ｒ
７，Ｒｅは水素原子、塩素原子、低級アルキル塁、低級
アル」キシ基又は式（Ｈａ、ＩＩｂ） −Ｏ３０３Ｍ　　　　　　　（ＩＩａ）−〇Ｃｌ−１２
Ｃ０２Ｍ　　　　（ＩＩ　ｂ　＞（但し、式中Ｍは水素
原子、アルカリ金属原子又はアンモニ【クム基である〉
で表わされる塁であり、かつＲ１−Ｒ８の中、少なくと
も１つは式（ＩＩａ、ＩＩｂ＞のいずれかで表わされる
基である〕で示される６１１−ジベンゾ［ｂ、ｄｉピラン−６−Δ
ン誘導体とその製法及び用途でおる。１Ｆ記式（Ｙ）化
合物は新規化合物であり次のようにして製造づることが
できる。Ｊなわら式（■）。

（但し、式中Ｘ１．Ｘ２．Ｘ３．Ｘ４．Ｘ５゜Ｘ８．Ｘ
７．Ｘ８は水素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、かつ×１〜ｘ
８の中の少くとも１つはヒドロキシ基である）で示されるヒドロキシ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラ
ン−６−オン誘導体を硫酸エステル化、もしくはグリコ
ール酸エーテル化を行うか、又は上記エステル化もしく
はエーテル化を行った物質にアルカリ金属イオンもしく
はアンモニウムイオンを作用することによって得られる
。なお本明細書において［゛低級」なる語は、この詔が
付された基の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以
下であることを意味する。

本発明化合物の原料となる式（Ｉｎ）の化合物は天然成
分として存在することもある。例えば３，４゜８、９．
１０−ペンタヒドロキシジベンゾ［ｂ、（ｌ］ピラン−
６−オン、ウロリチンＡ及びＢ　（Ｕｒｏｌｉｔｈｉｎ
Ａ、Ｂ）、オータムナリオール（Ａｕｔｕｍ　ｎａｒｉ
ｏｌ　＞　。

オータムナリニオール（Ａｕｔｕｍ　ｎａｒｉｎｉｏｌ
）　、アルテリナリオール（＾１ｔｅｒｉｎａｒｉｏｌ
）　、　フルーｒヌイソール（＾１ｔｅｎｕｉｓｏｌ）
　、ノアシカリフエロール（Ｆａｓｃｉｃｕｌｉｆｅｒ
ｏｌ　）等がある。またバー１−レイ（Ｈｕｒｔｌｅｙ
）縮合反応により、（置換）−２・−プロ七安息香酸と
レゾルシン、２−メチルレゾルシン、４−クロルレゾル
シン、オルシノール又は７０ログルシン等のポリヒドロ
キシベンゼンから合成することもできる（例えばり、Ｆ
ａｒｋａＳ、ｅｔ、ａｌ、。

Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１９７４．虱３８７４−７７　
＞　、またベンゾキノンカルボン酸メチルエステルとレ
ゾルシンモノメチルエーテルとの環化による合成法も知
られている（例えばＰ、　Ｍｕｅｌ　Ｉｅｒ、　ｅｔ、
　ａｔ、　、　ｔｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ。

１９７９Ｊ行２８３３−４０）。

式（ＩＩＩ）化合物を硫酸ニスデル化するには、通常の
硫酸化試薬、例えばり「ｌルスルボン酸、塩化スルフリ
ル、三酸化硫黄１〜リメヂルアミン錯体。

スルファミン酸、ピロ硫酸アルカリ等が用いられる。

硫酸エステル化を円滑に進行させるには、ピリジン、ジ
メチルアニリン、トリエチルアミン等の第３アミンの存
在が好ましい。

グリコール酸エーテル化するには、通常の方法で行われ
る。例えばアルカリとモノハロゲノ酢酸エステルとを用
いて反応したのち、加水分解する。

硫酸エステル化物、又はグリコール酸エーテル化物を鉱
酸でｐＨ５付近に調整すやことにより、夫々遊離酸とな
り、これを無機塩ｉでｐｔｔ　ａ付近に調整することに
より、夫々無機塩塩基となる。これらはいずれも公知の
方法、たとえば濃縮乾固その他の方法で単離し、再結晶
等で一製することがモきる。ここで用いる鉱酸としては
、塩酸、硫酸。

リン酸等があり、無機塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム
等の水酸化アルカ１ハ　（重）炭酸ナトリウム、（重）
炭酸カリウム、（重）炭酸アンモニウム等の（重）炭酸
アルカリ等がある。

化合物（Ｉ＞中、硫酸エステルは中性、特に酸性溶液で
は加水分解を受は易いが、アルカリ性溶液中ではかなり
安定である。またグリコール酸エーテルは酸性又はアル
カリ性溶液中どちらでもかなり安定である。これらの塩
類は一般に水溶性であり、メタノールにもかなり溶解す
る性質がある。

また本発明は式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬
品を；ｂ含む。このような医薬は通常用いられるキャリ
アーを用い、常法にしたがって錠剤。

カプセル剤、注射剤、散剤、火剤、顆粒剤、坐剤。

点ｉ剤等に使用してもよい。

本発明にかかわる式（Ｉ＞で示される化合物及びその出
発物質である式（ＩＩ）で示される化合物を例夾すると
次のごとくである。

なお第１表、第２表においてメチル基はエチル基、プロ
ピル基、ブチル基等と置換することができる。

次に実施例を挙げて本発明の化合物、その製造法及びア
ルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発明
は下記実施例に限定されるものではない。

実施例（化合物（ＩＩＩ）の製造・・・　ＨＬＩｒｔｌｅｙ法
）（置換）−２−プロ七礎息香酸０．０５モル、レゾル
シン、２−メチルレゾルシン、４−クロルレゾルシン、
オルシノール又はフロログリシン０．１モル、及びＮ−
ＮａＯＨ１１０ｍｆｆの混合物を撹拌加熱溶解し、１０
％Ｃｕ５Ｏａ溶液５ｄを加え１〜５時間還流した後、２
Ｎ−ＨＣｆｌｌｌｏｍｌを加え、ざらに３０分間還流す
る。冷接沈澱を枦取し順次水、１％ＮａＨＣＯ３溶液、
水で洗浄し、エタノール又はＤＭＦで再結晶し第１表Ａ
−Ｋに示される化合物を得た。

（化合物（Ｉ）の製造）例　１　（第２表″ＮＯイ）水冷撹拌下クロルスルホン！１２２．３３０　（０，０
２モル）を無水ピリジン４０７中に滴下し、３−ヒドロ
キシ−６８−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン（第
１表Ａ　＞　　２．１２（］’　（ｏ、　０１モル）を
加えた後、３時間撹拌加熱還流する。反応液を減圧１ｍ
後少量のエチルアルコールを加えて冷却する。析出物を
枦集後、枦果物を水に溶かしＮ−ＫＯＩ−１でｐ１１８
に調整した後、４５℃以下で減圧濃縮する。残渣を水−
エチルアルコールから再結晶して白色結晶□の６１１−
ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン＝３−硫酸至スチ
ルカリウム塩１．９５ｑを得た（第シ表Ｎｏ、１）。

ＭＰ　　　　２８４〜２８６℃　′□ ＩＲνＣｏ　：　１７４０ｃｍ−１ＲＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　＞　　　　　　　′７．２０
　　　＜　ＩＨ，ａｄ＞７．３０　　　　（ＩＨ，ｄ）７．５０〜８．２０　（３＋七ｍ’）　　　′８．４０
　　　　（２日、ｄｄ）例　２　（第２表Ｎｏ、１）例１において使用したクロルスルホン酸の代りに粉末化
したスルファミン酸１．９４ｇ（０，０２モル）を加え
３時間撹拌加熱還流する。以後例１と同様に処理して白
色結晶１．４８ｏＪだ。得られた化合物のＭＰ′及びＩ
Ｒは例１で得た化合物と一致した。

例　３　（第２表Ｎｏ、１　）′ 例１において使用したクロルスルホン酸の代りにピロ硫
酸カリウム５，１０　（０，０２モル）を加え１１００
℃で５時間攪拌する。減圧濃縮した残渣に過剰の硫酸バ
リウムを冷水に懸濁して加えた後、炭酸ガスを導入し、
析出する沈澱を枦去し、炉液を減圧濃縮する。これを例
１と同様に処理して上記エステルのカリウム塩１．３７
ｇを得た。この化合物のＭＰ及びＩＲは例１で得た化合
物と一致した。

例　４　（第２表Ｎ０．１）例１において使用したクロルスルホン酸の代りに三酸化
硫黄トリメチルアミン錯体３．　ＩＩＪ　（０，０２モ
ル）を加え室温で２４時間攪拌する。反応液を例１と同
様に処理することにより白色結晶１．７４ｇを得た。得
られた化合物のＭＰ及びＩＲは例１で得た化合物゛と一
致した＝　　　　　　□ 例　５　（第２表Ｎｏ、２　）例１において第１表Ａ化合物を３−ヒドロキシ−１−メ
チル−６日−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン（第
１表Ｂ＞　　２．２６ｇ（０，０トＥル）に代えて反応
させ、１−メチル−６■−ジベンゾ［ｂ′、ｄ１ピラン
−６−オン−３−硫酸ニスプルカリウム塩（第２表Ｎｏ
、２　＞　　２．００ｇを得た。

ＭＰ　　　　２９７〜２９８℃ １ＲνＣｏ　：　１７３０ｃｍ−１□ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＝ｄａ　）　　　　　”２．８（ｊ　
　　　（３１−Ｉ、　Ｓ’、　−〇Ｈ３）７．２０　　
　　（２１−１，ｄｄ、　ａｒｏｍａｔｉｃＨ）７．５
０〜８．４．　（４１−１，ｍ、　ａｒＯｍａｔｉｃＨ
）例　６　（第２表Ｎ０．３　）例１において第１表Δ化合物を１，３−ジヒドロキシ−
６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン（第１表Ｃ
）　　２．２８１１１　（０，０１モル）及びクロルス
ルホン酸３．５００　（０，０３モル）に代えて反応さ
せ、６１ドジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラン−６−オン−１，
３−ジ硫酸エステルカリウム塩（第２表Ｎｏ、３　）　
　２．１０ｇを得た。

ＭＰ　　　　３００°Ｃ以上Ｉ　Ｒ）、ＩＣＯ：　１７２０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｓ　）７．３０　　　　（２１−１，ｄｄ、　ａｒｏｍａｔｉ
ｃＨ）７．５０〜８．１０　（２Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａ
ｔｉｃＨ）８．３０　　　　　　（１七　ｄ　ｄ、ａｒ
ｏｍａｔｉｃｌ−１）９．２０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、
　ａｒｏｍａｔｉｃＨ）例　７　（第２表Ｎ０．４　）１．３−ジヒドロキシ−６１−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラ
ン−６−オン（第１表Ｃ）　　２．２８ｇ（０，０１モ
ル）。

ブロモ酢酸エチル５．００ｇ（０，０３モル）及びヨウ
化す１〜リウム０．１ｇを無水エタノール６５７と金属
ナトリウム０．４６ｇ（０，０２アトム）からつくった
ナトリウム」二１〜キシド溶液に加え、６時間攪拌速流
する。

放冷後、濾過し、炉液を濃縮して得られる残留物をエタ
ノールから再結晶すると、式（ｉ）化合物４のエチルエ
ステルが得られた。

これを、１０％アルコール性水酸化カリウム２０ｄと１
時間還流した後、水４０ｒ／１ｅを加え塩酸酸′［（１
とし放冷する。析出した沈澱を炭酸水素す１〜リウム水
溶液で抽出し、抽出液を塩酸酸性として放冷り−る。

ここで得られた沈澱をＤＭＦ−水から再結晶覆ると、６
−オキソ−６旧−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラン−１，３−
ジイルオキシージ酢酸（第２表Ｎｏ、／ｌ　）１．５０
ｇが得られた。

ＭＰ　　　　２９３〜２９６℃ ＩＲνｃｏ　：　１７５０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）４．８０　　（２１−！、　Ｓ、　−０−ＣＨ２−Ｇｏ
＞４．９０　　（２１−１，８，−０−ＣＨ２−Ｇｏ＞
６．６０　　（２１−１，Ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃｌ−
１）７．４０−８．００　　（２［−１，ｍ、　ａｒｏ
ｍａｔｉｃ）−１）８．２０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　
　ａｒｏｍａｔｉｃＨ＞９．２０　　（ＩＩＩ、　ｄｄ
、　ａｒｏｍａｔｉｃＨ＞例　８　（第２表Ｎｏ、５　
）例１において第１表Ａ化合物を３−ヒト［ＩＡニジ−８
，９−ジメトキシ−６１１−ジベンゾ［ｂ、ｄ７ピラン
ー６−オン（第１表Ｄ）　　２．７２ｇ（０，０１モル
）に代えて反応さｔ！、８．９−ジメトキシ−６１］−
ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−３−硫酸エステ
ルカリウム塩（第２表Ｎｏ、５　＞　　２．０５（ＩＩ
を得た。

ＭＰ　　　　３００’Ｃ以上Ｉ　Ｒｌ／Ｃｏ　：　１７００ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｓ　）３．９０　　　　（３１−１，Ｓ、　０−ＣＨ３）４．
００　　　　（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ３＞７．１０−８．
３０　（５１−ｌ、　ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃＨ）例　
９　（第２表Ｎｏ、６　）例８においてＮ−Ｋ　０ｆ−１の代りにＮ−ＮａＯＨを
用いて同様に処理することにより白色結晶の８．９−ジ
メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラン−６−オン
−３−Ｆａ酸エステルナｌ〜リウム塩（第２表Ｎｏ、６
　）　　１．９０ｇを得た。ＭＰ、ＩＲ，ＮＭＲは前例
と同じである。

例１０　　（第２表Ｎ０．７）例８においてＮ−Ｋ　ＯＨの代りに希アンモニア水を用
いて同様に処理することにより淡黄色結晶の８，９−ジ
メトキシ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン
−３−硫酸エステルアンモニ「クム塩１．７２（Ｊ（第
２表Ｎ０．７）を得た。ＩＲ，ＮＭＲは前例と同様であ
る。

例１１　（第２表Ｎ０．８）例７において第１表Ｃ化合物を３−ヒドロキシ−８，９
−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、旧ピラン−６−オ
ン（第１表り化合物＞　　２．７２ｇ（ｏ、０１モル）
、ブロモ酢酸エチル２．５０（１（０，０１５モル）、
ヨウ化すｌ〜ツリウム、　０５ｇ及び無水エタノール３
５ｄと金属す］〜リウム０，２３ｇ（０，０１アトム）
からつくったナトリウムエトキシド溶液に代えて反応さ
せ、８．９−ジメトキシ−６−オキソ−６８−ジベンゾ
［ｂ、ｄ］ピラン−３−イルオキシ酢酸（第２表Ｎｏ。

８　）　　１．６６ｇを得た。

ＭＰ　　　　、２０１〜２１１℃ Ｉ　Ｒ））ｃｏ　：　１７６０．１７４０ｃｍ−１ＨＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−６６）３．９０　　　　（３Ｈ，Ｓ、　０−Ｃ）−１ｓ　＞４
．００　　　　（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ３）４．８０　　
　　（２Ｈ，Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−Ｇｏ）６．７０〜８．２
０　（５Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃｌ−１＞例１２　
（第２表Ｎ０．９）例１において第１表Ａ化合物を３−ヒドロキシ−８，９
−ジメトキシニ１−メヂルー６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌ
ピラシー６−オン（第１表Ｅ）３．１０ｇ（０，０１モ
ル）に代えて反応させ、８，９−ジメトキシ−１−メチ
ル−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−３−
硫酸エステルカリウム塩（第２表Ｎｏ、９＞　　２．２
５ｇを得た。、ＭＰ　　　　２７１〜２７３℃ Ｉ　Ｒｖｃｏ　：　１７００ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）２．９０　　　　（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ−Ｃｌ−１３＞３．
９０　　　　（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ３）４．００　　　
　（３Ｈ，Ｓ、　０−ＣＨ３）７．１０　　　　（２Ｈ
，ｄｄ、　ａｒｏｍａｔｉｃｌ−１）７．７０　　　　
（２Ｈ，ｄｄ、　ａｒｏｍａｔｉｃ）ｌ）例１３　（第
２表Ｎｏ、１０）　　　　　　’例１１において第１表
り化合物を３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−
メチル−６１１−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン
（第１表Ｅ＞　　３．１０ｇ（０，０１モル）に代えて
反応させ、８，９−ラメ１〜キシー１−メチルー６−オ
キソ−６１−ジベンゾ［ｂ。

ｄ」ピラン−３−イルオキシ酢酸（第２表Ｎ０．１０）
１．８５ｇを得た。

ＭＰ　　　　２２１〜２３１℃ Ｉ　Ｒｖｃｏ　：　１７４６．１７１８ｃｍ−１例１４
　（第２表Ｎ０．１１）例１１において第１表り化合物を３−ヒドロキシ−８，
９−ジメトキシ−４−メチル−６１ドジベンゾ［ｂ、ｄ
ｌピラン−６−オン（第１表Ｆ）　　３．１０ｇ（０，
０１モル）に代え□て反応させ、８，９−ラメ１〜キシ
ー４−メヂルー６−オキソー６１−ジベンゾ（ｂ。

ｄ１ピラン−３−イルオキシ酢酸（第２表Ｎ０．１１）
１．３５ｇを得た。　　　　　□ ＭＰ　　　　２６７〜２７２℃ Ｉ　Ｒｖｃｏ　：　１７３４．１７１８ｃｍ−１例１５
　（第２表Ｎ０．１２　）例１１において第１表り化合物を３−ヒドロキシ−８，
９−ジメトキシ−２−クロロ−６［１−ジベンゾ［ｂ、
ｄｌピラン−６−オン（第１表Ｇ＞　　３．２８９（０
，０１モル）に代えて反応させ、８．９−ジメトキシ−
２−クロロ−６−オキソ−６８−ジベンゾ（ｂ。

ｄ１ピラン−３−イルオキシ酢酸（第２表Ｎ０．１２）
２．４６（］を得た。

ＭＰ　　　　２８６〜２９６°９Ｔ　Ｒν（０：　１７４４．１７１６Ｃｍ−１例１６　
（第２表Ｎ０．１３）例６において第１表Ｃ化合物を１，３−ジヒドロキシ−
８，９−ジメトキシ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン
−６−オン（第１表Ｈ＞　　２．８８（］　（００，０
１モルに代えて反応させ、８，９−ジメトキシ−６１１
−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−１，３−ジ硫
酸エステルカリウム塩（第２表Ｎｏ、１３＞　　２．１
３ｇを得た。

ＭＰ　　　　３００℃以上ＩＲνＣｏ　：　１７４０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）３．９０　　　　（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ３）４．００　
　　　　　　　（３Ｈ，Ｓ、　　０−Ｃｔ−ｈ　　）７
．００〜８．３０　（４Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃＨ
＞例１７　（第２表Ｎｏ、　１４　）例１６においてＮ　−Ｋ　Ｏｌ−１の代りにＮ−ＮａＯ
Ｈを使用し、□同様に処理することにより白色結晶の８
，９−ジメトキシ−６［１−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン
−６−オン−１，３−ジ硫酸エステルナトリウム塩（第
２表Ｎｏ、１４）　　２．１１ｇを得た。ＭＰ、ＩＲ。

ＮＭＲは前例と同じである。

例１８　（第２・表Ｎｏ、１５ト例１６においてＮ−ＫＯＨの代りに希アンモニア水を使
用し、他は例１７と同様に処理することにより微淡黄色
結晶の８，９−ジメトキシ−’６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ
Ｊピラン−６−オン−１，３−′ジ硫酸エステルアンモ
ニウム塩（第２表Ｎｏ、１５＞　　１．８５ｇを得た。

ＭＰ、ＩＲ，ＮＭＲは前例と同じである。

例１９　（第２表Ｎ０．１６）例７において第１表Ｃ化合物を１，３−ジヒドロキシ−
８，９−ジメトキシ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン
−６−オン（第１表Ｈ・）　　２．８８ｇ（０，０１モ
ル）に代えて反応させ、６−オキソ−８，９−ジメト」
ニジ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−１，３−ジイ
ルオＡ−シージ酢酸（第２表Ｎｏ、１６）　　１．３２
ｑを得た。

ＭＰ　　　　　　　　　　　３００°Ｃ以」二Ｉ　Ｒ）
）ｃｏ　：　１７７８．１７４２ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭ
ＳＣＩ−ｄ６）３．９０　　　　（３１−１，Ｓ、　０−ＣＩ−ｈ　）
４．００　　　　　　　　（３Ｈ，Ｓ、　　０−ＣＩ−
１３＞４．８０　　　　　　　（２Ｈ，Ｓ、　　０−Ｃ
Ｈ２−Ｃｏ）４．８５　　　　（２ｉ−１，Ｓ、　０−
Ｃ１−（２−Ｃｏ）６．５〜８．７　（４１−（、ｍ、
　ａｒｏｍａｔｉｃｌ−１）例２０　（第２表Ｎ０．１
７）例１１において第１表り化合物を３−ヒドロキシ−８，
９，１０−Ｎ〜リメトキシ−６１１−ジベンゾ［ｂ、ｄ
］ピラン−６−オン（第１表１化合物＞　　３．０２ｇ
（ｏ、ｏｉモル）に代えて反応さゼ、８．９．１０−１
〜リメトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌ
ピラン−，３−、、−−イルオキシ酢酸（第２表Ｎｏ、
１７）　　１．６６ｇを得ｌこ。

ＭＰ　　　　　　　　　２０６〜２１０°ＣＩ　　Ｒν
Ｃ□　　：　　１７５０．　１７１８ｃｍ−１例２１　
（第２表Ｎ０．１８＞例１１において第１表り化合物を３−ヒト［−１キシ−
４〜メチ−ル−８．９．１０−、−１〜リメト二１ニジ
−６ｆｔ−ジベンゾＩｆ）、ｄ］ピラン−６−Δ′ン（
第１表、）化合物）３．１６ｇ（０，０１−Ｅ／Ｌ、）
　ニ代えて反応さｖ、　ａ、９，１ｏ−１〜リメトキシ
ー　４−メチル−６，−，−フ１キソ−６ｉ１−ジベン
ゾ［ｂ、ｄｌピラン−３−イルオキシ酢酸（第２表　Ｎ
ｏ、１８＞　　　１．８２ｇを得ｌこ。

ＭＰ　　　　２２４〜２３１℃ ＩＲνＣｏ　：　１７５４．１７３４ｃｍ−１例２２　
（第２表Ｎ０．１９）例７において第１表Ｇ化合物を１，３−ジヒドＬ１キシ
ー８．９．１０−１〜リメトキシー６［１−ジベンゾ［
ｂ。

ｄ］ピラン−６−オン（第１表Ｋ）に代えて反応させ、
８，９．１０−トリメ１〜ニドシー　６−オキシ−６−
オキソ−６１ドジベンゾ［ｂ、旧ビラン−１，３−ジイ
ルオキシージ耐酸（第２表Ｎｏ、１９）　　１．７７ｇ
を得た。。

ＭＰ　　　　２４５−〜２５５°ＣＩＲνＣＯ：　１７３６．１６６８ｃｍ−１＝　２５− （アルドース還元酵素阻害作用）７週齢のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを　
。

エーテル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出しＩこ。

水晶体は１．０ｍ１Ｖｌ　２−メルカプトエタノール及
び１．０ｍＭ　ＮＡＤＰ　　（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａ
ｍｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を含む１００ｍＭナトリウム−カ
リウム−リン酸緩衝液（ｐＨ６，８）にてホモジナイズ
した。ついで１２．０００ｒｌ）ｍで１５分間遠心分離
、その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体とした
。また以上の操作はすべて４°Ｃで行い検体は一８０°
Ｃで保存した。

アルドース還元酵素の活性の測定はカドア（、ＫＡＤＯ
Ａ）らの方法（Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　８（１９７８）　８１−８５参照）に準じて行
った。すなわち補酵素として０．１ｍＭ　ＮＡＤ円１（
還元型ｎｉｃＯ１ｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及び基質
として２．ＯｍＭ　　ＤＬ−グリセルアルデヒドを含む
１００ｍＭすｉ〜リウムー力ツリウム−リン酸緩衝液ｆ
）Ｈ６，２）　　９７０μｇに、本発明化合物の各種濃
度溶液を１０ｇｇ添加し、ついで上記検体２０μ℃を加
え、２５°Ｃで反応を行った。対照として基質のみを欠
いたものを用い、３４０ｎ＋ｎにおいて吸光度の減少を
２００秒間測定した。また、試料溶液を加える代りに溶
媒のみを加えて、１−記と同様に反応させ測定したもの
をコントロール値とした３、吸光度の測定はＵＶ−２６
０（株式会社島津製作所製）を用いた。その結果、アル
ドース還元酵素に対Ｊ８阻害活性は第３表に示したよう
に５０％阻害時の−しル濃度２〜１００　　（ＩＸｌｏ
−８Ｍ）が認められた。

第３表（急性毒性）上記各個で得られた６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−
６−オン誘導体試料の経口投与での急性試験をウィスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）系ラットを用いて行ったところ、Ｌ
Ｄｓｏはいずれもｌｏ／ｋｏ以上であった。

〔発明の効果〕

以上の結果から明らかなように、本発明の６１−ジベン
ゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン誘導体はアルドース還元
酵素阻害活性を有し、かつ安全性の高い糖尿病合併治療
薬として有用である。

出願人　　東洋フフルマー株式会社ダイソー株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔但し、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８は水素原子、塩素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基又は式（IIａ、IIｂ） −ＯＳＯ＿３Ｍ（IIａ） −ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（IIｂ）（但し、式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアン
モニウム基である）で表わされる基であり、かつＲ＿１
〜Ｒ＿８の中、少なくとも１つは式（IIａ、IIｂ）のい
ずれかで表わされる基である〕で示される６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン
誘導体。
（２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（但し、式中Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｘ＿５
、Ｘ＿６、Ｘ＿７、Ｘ＿８は水素原子、塩素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシ基であ
り、かつＸ＿１〜Ｘ＿８の中の少くとも１つはヒドロキ
シ基である）で示されるヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラ
ン−６−オン誘導体を硫酸エステル化、もしくはグリコ
ール酸エーテル化を行うか、又は上記エステル化もしく
はエーテル化を行った物質にアルカリ金属イオンもしく
はアンモニウムイオンを生ずる物質を作用させることを
特徴とする上記式（ I ）で示される６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］ピラン−６−オン誘導体の製法。
（３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔但し、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８は水素原子、塩素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基又は式（IIａ、IIｂ） −ＯＳＯ＿３Ｍ（IIａ） −ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（IIｂ）（但し、式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアン
モニウム基である）で表わされる基であり、かつ少なく
ともＲ＿１〜Ｒ＿８の中、１つは式（IIａ、IIｂ）のい
ずれかで表わされる基である〕で示される６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン
誘導体を有効成分として含有するアルドース還元酵素阻
害剤。